CN116891453B - 一种富马酸伏诺拉生的制备方法及其在组合物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药合成领域，具体为公开了一种伏诺拉生的制备方法。本发明以5‑（2‑氟苯基）‑1H‑吡咯‑3‑甲醇为起始物料与3‑吡啶基磺酰氯进行缩合反应得到中间体1，再用N,N‑羰基二咪唑（CDI）对羟基进行活化形成活性酯中间体2，然后与甲胺进行缩合得到伏诺拉生游离碱，最后成富马酸盐得到目标产物富马酸伏诺拉生。本发明与现有文献报道的方法比较，反应步骤短，反应条件简单，产生的工艺杂质较少，质量控制较好，原料简单易得，大生产成本低，因此本发明制备的富马酸伏诺拉生原料药，在药物组合物中应用较好。

Description

一种富马酸伏诺拉生的制备方法及其在组合物中的应用
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体为一种富马酸伏诺拉生的制备方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生片是国内首个获批的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），通过阻断H+，K+-ATP酶的K+通道，竞争性阻滞K+与该酶的结合，可长时间停留于胃壁细胞，从而快速抑制胃酸的分泌。伏诺拉生通过竞争性阻滞K+与H+/K+-ATP酶的结合，因其高度的酸稳定性可长时间停留于胃壁细胞中，加之半衰期长，具备快速、高效、持久抑酸的特点，这款药物将为RE患者带来全新治疗体验。伏诺拉生可快速达峰、强效抑酸，4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周愈合率相当。
富马酸伏诺拉生片不是前体药物，不需要食物激活，也不受饮食影响，饭前饭后服均可。伏诺拉首剂全效、强效持久抑酸的特点为PPI面临的黏膜愈合率低、夜间症状等临床难题提供了解决方案。
2019年12月18日，富马酸伏诺拉生片获得国家药品监督管理局(NMPA)正式批准，用于治疗反流性食管炎(RE)，商品名为沃克，是首款获批进入中国市场的钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，其化学结构式为：
。
国内外有文献和专利报道伏诺拉生有多种的制备方法，较为典型的方法如下：
现有技术1专利CN101300229(WO200726916)报道的合成路线如下：
。
该路线步骤较长，反应总收率低。其中酯还原为醇后，再氧化为醛基，操作繁琐，使用昂贵的催化剂四正丙基过钌酸铵。总的来说不利于工业化大生产。
现有技术2专利CN101300229还公开了另外一种制备方法：
；
该路线采用了酯还原为醇后，再氧化为醛基，操作繁琐，反应不容易控制，使用了昂贵的2-氟苯硼酸，不利于工业化生产。
现有技术3 CN102421753报道了一种制备方法：
；
该路线需要用到钯碳加氢反应和雷尼镍加氢反应，成本较高和操作有一定的危险性，使用了剧毒的丙二腈试剂，该路线不利于工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于对富马酸伏诺拉生现有制备技术的不足，提供一种工艺简单、收率高、避免吡啶环上产生过度还原杂质，获得产品纯度高，适用工业化大生产的方法。
为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明以市售的5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-甲醇为起始原料，制备富马酸伏诺拉生，其路线如下：
。
1）步骤1吡啶-3-磺酰化的反应式如下：
；
其中，步骤1中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺，二异丙基乙基胺中的一种或几种，较优选二异丙基乙基胺或三乙胺；
其中所述的溶剂I为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或几种，较优选为四氢呋喃或乙腈；
其中反应溶剂I的用量一般是起始物料的5～10倍的质量；
其中，步骤1将起始物料5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-甲醇溶于反应溶剂中，加入DMAP，加入吡啶-3-磺酰氯于40～80℃下反应1～10h（优选50～60℃，反应5～6h），起始物料与吡啶-3-磺酰氯的摩尔比为1:1.0～3.0（优选1:1.1～1.5）。
2）步骤2羟基活化的反应式如下：
；
其中，步骤2中所述的溶剂II为四氢呋喃，甲苯，乙腈中的一种或几种，较优选为四氢呋喃；
其中，反应溶剂II的用量为中间1的15～20倍的质量；
其中，步骤2将中间体1 溶于反应溶剂中，加入CDI于40～100℃下反应1～15h（优选70～90℃，反应5～6h），中间体1与CDI的摩尔比为1:1.0～2.0（优选1:1.1～1.3）。
3）步骤3伏诺拉生游离碱的反应式如下：
其中，步骤3中所述的溶剂III为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，较优选为甲醇或乙醇；
其中，反应溶剂III的用量为中间2的5～8倍的质量；
其中，步骤3将中间体2溶于反应溶剂中，加入甲胺溶液于30～60℃下反应1～8h（优选35～45℃，反应5～6h），中间体2与甲胺的摩尔比为1: 1.0～3.0（优选1:1.5～2.0）。
4）步骤4伏诺拉生富马酸盐反应式如下：
；
其中，步骤4中所述的溶剂IV为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃中的一种或几种，较优选为乙酸乙酯或乙醇；
其中，反应溶剂IV的用量为伏诺拉生游离碱的8～15倍的质量；
其中，步骤4将伏诺拉生游离碱溶于反应溶剂中，加入富马酸于50～90℃下反应2～6h（优选55～75℃，反应2～4h），伏诺拉生游离碱与富马酸的摩尔比为1: 1.0～1.5（优选1:1.1～1.3）。
本发明步骤较短，操作方便，利于大生产。
本发明制备过程中条件温和，避免使用硼氢化钠等还原剂，工艺杂质产生较少，以及不会产生过度还原的有关杂质，制备得到的富马酸伏诺拉生纯度＞99.9%。
本发明的有益效果：本发明提供了一种富马酸伏诺拉生的制备方法，与现有工艺技术相比，具有绿色环保，原料易得，操作简单，收率较高，产生杂质少，产品纯度高等特点，制备得到的富马酸伏诺拉生纯度＞99.9%。
具体实施例
为了进一步的理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的富马酸伏诺拉生的其制备方法进行详细的说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为了进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
1）5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇（中间体1）的制备
将100g（0.52mol）起始物料5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-甲醇溶于1000ml四氢呋喃中，依次加入三乙胺159g（1.56mol），DMAP 63.5g（0.52mol），3-吡啶基磺酰氯111g（0.62mol），加热至60℃反应5h，反应完成，减压旋干溶剂，剩余物加入纯化水800ml，用乙酸乙酯500ml×3萃取，合并有机层后用饱和食盐水500ml洗1次，分层得到有机层，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压旋干溶剂得到白色固体155.3g，收率90%。
2）羟基活性酯（中间体2）的制备
将50g（0.15mol）5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇溶于1000ml的四氢呋喃中，加入N,N-羰基二咪唑29.1g（0.18mol），升温至回流反应，
反应完成后，减压旋干溶剂，剩余物中加入500ml的丙酮，在室温条件下打浆1h，过滤，烘干，得到白色固体69.4g，收率92%。
3）伏诺拉生游离碱的制备
将100g（0.23mol）中间体2溶于800ml的乙醇中，加入40%的甲胺溶液26.8g（0.35mol），升温至45℃反应3h，反应完成，减压旋干溶剂后，加入纯化水500ml，用乙酸乙酯500ml×3萃取，合并有机层后用饱和食盐水500ml洗1次，分层得到有机层，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压旋干溶剂得到白色固体75.3g，收率93%。
4）富马酸伏诺拉生的制备
将伏诺拉生50g（0.145mol）溶于500ml无水乙醇中，加入富马酸20.2g（0.174mol），升温至65℃，保温反应1h，反应完成后，冷却至15℃，搅拌1h后过滤得到固体，烘干得到富马酸伏诺拉生60.2g ，收率90%，纯度99.95%。
实施例2：
1）5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇（中间体1）的制备
将100g（0.52mol）起始物料5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-甲醇溶于1000ml四氢呋喃中，依次加入三乙胺113.4g（1.04mol），DMAP 63.5g（0.52mol），3-吡啶基磺酰氯111g（0.62mol），加热至60℃反应6h，反应完成，减压旋干溶剂，剩余物加入纯化水800ml，用乙酸乙酯500ml×3萃取，合并有机层后用饱和食盐水500ml洗1次，分层得到有机层，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压旋干溶剂得到白色固体152g，收率88%。
2）羟基活性酯（中间体2）的制备
将100g（0.3mol）5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇溶于1500ml的四氢呋喃中，加入N,N-羰基二咪唑63.2g（0.39mol），升温至回流反应，
反应完成后，减压旋干溶剂，剩余物中加入800ml的丙酮，在室温条件下打浆1h，过滤，烘干，得到白色固体116.7g，收率91%。
3）伏诺拉生游离碱的制备
将200g（0.46mol）中间体2溶于1000ml的乙醇中，加入40%的甲胺溶液53.6g（0.70mol），升温至50℃反应3h，反应完成，减压旋干溶剂后，加入纯化水1000ml，用乙酸乙酯700ml×3萃取，合并有机层后用饱和食盐水700ml洗1次，分层得到有机层，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压旋干溶剂得到白色固体143g，收率90%。
4）富马酸伏诺拉生的制备
将伏诺拉生150g（0.434mol）溶于1200ml无水乙醇中，加入富马酸55.4g（0.477mol），升温至60℃，保温反应1h，反应完成后，冷却至10℃，搅拌1h后过滤，固体烘干得到富马酸伏诺拉生182g ，收率91%，纯度99.94%。
本发明方法制备得到的吲哚布芬成品，应用于相应的制剂处方研究，具体处方研究实施例见实施例3
实施例3：
伏诺拉生药物组合物的制备
处方
富马酸伏诺拉生 12.25g
甘露糖醇 2165g
微晶纤维素 270g
羟丙基纤维素 81g
交联羧甲基纤维素钠 113g
硬脂酸镁 22.5g。
制备方法：
简言之，将实施例1或实施例2得到的富马酸伏诺拉生12.25g，甘露糖醇2165g和微晶纤维素270g混合，加入羟丙基纤维素水溶液进行制粒，加入交联羧甲基纤维素钠113g和硬脂酸镁22.5g混合均匀后，将该混合粉末制片，得到素片（每个片剂300mg）。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例，但不限于以上实施例，可以多种变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或者想到的变形，均应该认为是本发明的保护范畴。

Claims (6)

1.一种伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：
；
其中，溶剂I为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、DMF中的一种或几种；
所述的溶剂II为四氢呋喃，甲苯，乙腈中的一种或几种；
所述的溶剂III为甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；
所述的溶剂IV为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的制备方法，步骤1反应式如下：
；
其中，碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺，二异丙基乙基胺中的一种或几种；
其中，溶剂I为四氢呋喃或乙腈；
其中，反应溶剂I的用量是5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-甲醇的5～10倍的质量；
其中，步骤1将起始物料5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-甲醇溶于反应溶剂中，加入DMAP，加入吡啶-3-磺酰氯于50～60℃下反应5～6h；
其中，5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-甲醇与吡啶-3-磺酰氯的摩尔比为1:1.1～1.5。
3.如权利要求1所述的制备方法，步骤1的碱为二异丙基乙基胺或三乙胺。
4.如权利要求1所述的制备方法，步骤2反应式如下：
；
其中，所述的溶剂II为四氢呋喃；
其中，反应溶剂II的用量为中间体1的15～20倍的质量；
其中，步骤2将中间体1 溶于反应溶剂中，加入CDI于70～90℃下反应5～6h；
其中，中间体1与CDI的摩尔比为1:1.1～1.3。
5.如权利要求1所述的制备方法，步骤3反应式如下：
；
其中，步骤3中所述的溶剂III为甲醇或乙醇；
其中，反应溶剂III的用量为中间体2的5～8倍的质量；
其中，步骤3将中间体2溶于反应溶剂中，加入甲胺溶液于35～45℃下反应5～6h；
其中，中间体2与甲胺的摩尔比为1: 1.5～2.0。
6.如权利要求1所述的制备方法，步骤4反应式如下：
；
其中，步骤4中所述的溶剂IV为乙酸乙酯或乙醇；
其中，反应溶剂IV的用量为伏诺拉生游离碱的8～15倍的质量；
其中，步骤4将伏诺拉生游离碱溶于反应溶剂中，加入富马酸于55～75℃下反应2～4h；
其中，伏诺拉生游离碱与富马酸的摩尔比为1: 1.1～1.3。
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