JPS604189B2 - 抗菌剤およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は普通セフアロスポリンと称される級の抗菌剤の
製法に関する。

セフアレキシンは人の治療に使用され、遊離酸の一水物
（即ち、双生イオン）として販売されている抗菌剤であ
る。

それは、例えば、Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．１２、３１０〜
３１３（１９６９）およびＪ．仇ｇＣｈｅｍ．３母９１
、１２５９〜１２６７（１９７１）中ならびに米国特許
３５０７８６１、英国特許１１７４３３５およびカナダ
特許８５６７８６中記載されている。セファレキシンの
製造および精製（遊離酸として）のため多数の別法の開
示がある。

例にはベルギー特許６９６０２６（Ｆａｒｍｄｏｃ２９
４９４）、オランダ特許６９０５０７３（Ｆａｒｍｄｏ
ｃ４０２２８）、ベルギー特許７３７７６１（Ｆａｒｍ
ｄｏｃ１２６２１Ｒ）、南アフリカ特許１２６０／６７
（Ｆａｒｍｄｏｃ２８６５４）、オランダ特許７０１０
９７７（Ｆａｒｍｄｏｃ２４１４庇）、オラ ンダ特許
７０１０９７８（Ｆａ皿ｄｏｃ２４１４１Ｓ）および日
本特許公告１６８７１／６６（Ｆａｒｍｄｏｃ２３２３
１）が包含される。この技術のすべては一般的な表現（
常法によって）でのみセフアレキシンナトリウムおよび
セフアレキシンカリウムの製造を記載し、塩の製造につ
いて特定の方向を示していない（水素化の間のように水
性溶体中の製造に含まれるようなものを除いて）。これ
らの塩が単離されるかその特定の性質が記載されたこと
はない。特に、セフアレキシンナトリウムに対してもセ
フアレキシンカリウムに対しても結晶性の形または水和
の程度の記載はない。セフアレキシン遊離酸の結晶性の
形および水和物に関してのみ種々の開示が、例えば、Ｊ
ｏｍＭ１ｏｆ Ｐｈａｍａｃｅ山ｉｃａＩ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ．５９（１２）、１８０９〜１８１４（１９７０
）、米国特許３５０２６筋、３５３１４８１および３６
５５６５６（すべてＦａ皿ｄ的７８５０７Ｒ）およびカ
ナダ特許８８１１９５（ならびにベルギー特許７私０５
５：ＦａｎｎｄＭ６０２３１Ｓ）に示されている。

本発明は、特定の結晶形のセフアレキシンナトｌｊウム
ー水物およびセフアレキシンカリウムー水物ならびにそ
の製法を提供する。これらの化合物は動物の治療（人を
含む）に有用な抗菌剤であり、良好な安定性を有し、経
口および非経口共に投与の際有効な皿中濃度を与える。
これらの正確かつ再生可能な化学的および物理的性質に
よりこれらは効率のよい商業的製造および次の処方に非
常に適している。かくして本発明は、本質的に次のＸ線
粉末回折図データ：を示す結晶性セフアレキシンカリウ
ムー水物を提供する。

本発明はまた、本質的に次のＸ線粉末回折図データ：を
示す結晶性セフアレキシンナトリウムー水物を提供する
。

本発明はまた、本質的に次のＸ線粉末回折図データ：を
示す結晶性セフアレキシンカリゥムー水物または次のＸ
線粉末回折図データ：を示す結晶性セフアレキシンナト
リウムー水物の製法を提供し、この製法は少なくとも１
当量の塩基の存在下にセフアレキシンを有機溶媒に溶解
して溶液を形成させ、該溶液を強溶媒可溶性ナトリウム
またはカリウム塩基の予め形成させた溶液と反応させて
所望の結晶性生成物を製造し析出させることを特徴とす
る。

本発明の方法においてセフアレキシン出発物質は最も好
適にはその一水物の形である。

セフアレキシンを有機溶媒−好適には乾燥しており、ま
た好適には塩化メチレン、クロロホルムまたはテトラク
ロロェタンのようなハロゲン化炭化水素であるかあるい
は例えばィソプロパノールのような脂肪族アルコールで
ある一に溶解する。このセフアロスポリンおよび有機溶
媒に少なくとも１当量の塩基−好適には有機ァミン、最
も好適にはトリェチルアミンのような三級アミンである
−を添加する。上の溶液に強溶媒可溶性ナトリウムまた
はカリウム塩基、好適には酢酸、酪酸またはカプロン酸
のような有機酸のナトリウムまたはカリウム塩あるいは
ナトリウムまたはカリウムｔーブトキサイドのようなナ
トリウムまたはカリウムアルコキサィドの予め形成させ
た溶液を添加することにより結晶性ナトリウム、または
カリウム塩を生成させる。本発明の方法中使用するのに
最も好適な塩基は、入手可能性および有機溶媒中適当な
溶解性の故に２−エチルヘキサン酸ナトリウムおよびカ
リウムである。このナトリウムまたはカリウム塩基を好
適には無水溶媒、最も好適には無水のインプロピルアル
コール、メタノール、エタノールまたはｔ−プチルアル
コールのようなアルコールに溶解する。人の細菌感染の
処置に際して、本発明の化合物は、抗生物質投与のため
の常用の操作に従って局所、経口および非経口的に、５
〜１２５の９／ｋ９／日、好適には１５〜５０雌／ｋ９
／日の量を分服で、例えば１日３〜４回投与される。

それらは、適当な生理的に使用可能な担体または賦形剤
と共に、例えば、１２う ２５０、５００「 １０００
、なるびに２０００の夕の活性成分を含有する投薬単位
で投与される。投薬単位は溶液、分散液、乳濁液のよう
な液剤の形または錠剤、カプセル等のような固体の形で
あることができる。これらの実施例は、本発明の例示と
して（限定としてではない）与えられる。

すべての温度は摂氏の度である。「スケリソルブＢ」は
、本質的にｎ−へキサンより成るｂｐ６０〜６８００の
石油エーテルフラクションである。例１ セフアレキシンナトリゥムー水物の合成 ２５００においてインプロピルアルコール（ＩＰＡ）ｌ
ｏｏ似中セフアレキシン１２夕（０．０３２７モル）に
トリヱチルアミン（ＴＥＡ）１６机（０．１１３モル）
と脱イオン水１６の上とを添加した。

透明な溶液にインプロピルアルコール１００のとを添加
し、５分間に亘つてインプロピルアルコール中エチルー
ヘキサン酸ナトリウムの３０％溶液２０の【（０．０３
６モル）を添加した。２５ｏｏ（室温）において３船ご
間蝿枠後、インプロピルアルコール２００汎‘を添加し
た。

０℃において１時間擬杵後、反応混合物を炉過し、沈殿
を真空炉中２０ｑｏ〜２５つ○（室温）において１５〜
２即時間乾燥した。

乾燥後このものは白色結晶性粉末であり、収量１１．４
５夕、収率９０％、ＩＲ、ＮＭＲ、元素分析および生物
学的定量は符合していた。Ｃ，６日，６Ｎ３Ｓ０４・Ｎ
ａ・拡○として計算値：Ｃ、４９．６０：日、４．６６
；Ｎ、１０．８５：日２０、４．６５。

実験値：Ｃ、４９．３９；日、４．７６；Ｎ、１０．６
４：日２０、５．２５。理論的生物力価：８９７ｍｃｇ
′雌。

実験的生物力価：９１５ｍｃｇ／雌。

結晶形：フットボールないし短針形。

融点：１７５〜２２５ｑ０（分解）。

このようにして生成したセファレキシンナトリウムを使
用して経口および非経口投薬形、即ち粉末、カプセルお
よびフオィルを処方している。

例２セフアレキシンカリウムー水物の合成 ２５００においてセフアレキシン一水物１２夕（０．０
３２７モル）にトリヱチルアミン１６叫（０．１１３モ
ル）と脱イオン水１２机上とを添加した。

透明な溶液にインプロピルアルコール１００の‘を添加
し、５分間に亘つてィソプ。ピルアルコール中エチル−
へキサン酸カリウム（ＫＥＨ）の３０％溶液２２の【（
０．０３６モル）を添加した。２５℃（室温）において
３０分間損枠後インプロピルアルコール２００叫を添加
した。

０℃において１時間燈枠後反応混合物を炉適し、沈殿を
真空炉中２０℃〜２５℃（室温）において１５〜２畑時
間乾燥した。

乾燥後このものは白色結晶性粉末であり、収量１１．８
５夕、収率８９％、ＩＲ、ＮＭＲ、元素分析および生物
学的定量は符合していた。Ｃ，６日，６Ｎ３Ｓ０４・Ｋ
・比○として計算値：Ｃ、４７．６０；日、４．４７：
Ｎ、１０．４０：日２０、４．４８。

実験値：Ｃ、４８．４０：日、４．３９；Ｎ、１１．０
８；日２０、３．６９。理論的生物力価：８６仇ｈｃｇ
／の９。

実験的生物力価：８６４ｍｃｇ／地。

結晶形：ロゼット。

融点：１９０〜２３０００（分解）。

このようにして生成したセフアレキシンカリウムを使用
して経口および非経口製品、例えば粉末およびカプセル
を処方した。

例３ セフアレキシンナトリウムー水物の合成 ２５ｑ０においてアセトニトリル２５．０の【中セフア
レキシンー水物５５０の９（１．５ミリモル）をスラリ
とする。

懸濁液に水１．２５の‘（５％）を添加する。トリェチ
ルアミン１．０の‘（７ミリモル）を添加することによ
って溶解を達成した。透明な溶液をこの点において迅速
に炉過してよい。アセトン中エチル−へキサン酸ナトリ
ウムの３０％溶液１．０泌（１．８ミリモル）を滴加す
ることによりナトリウム塩を生成させた。固体が迅速に
溶液から析出した。得られた系を酢酸エチル７５．０の
‘で希釈した。１時間後白色結晶を炉遇し、酢酸エチル
で先浄した。

乾燥すると４７０の９の収量、理論値の８９％が得られ
た。ＩＲおびＮＭＲスペクトルはこの構造と符合してい
た。Ｃ，６日，６Ｎ３Ｓ０４Ｎａ・日２０として計算値
：Ｃ、４９．６０：日、４．６９；Ｎ、１０．８５：Ｓ
、８．２８：日２０、４．６を実験値：Ｃ、４９．４９
；日、４．６２；Ｎ、１０．９９：Ｓ、８．５７；比○
、４．６ん理論的生物力価：８９７ｍｃｇ／柵。

実験的生物力価：９０８ｈｃｇ′の９。

結晶形：短榛および針状。

このようにして生成したセフアレキシンナトリウムを経
口お．よび非経口投薬形、即ち粉末、錠剤、カプセルお
よびフオィルを処方する際使用している。

例４ セフアレキシンナトリウムー水物に対する操作Ａ ＳＥ
Ｈ−ＩＰＡ一日２０の製造ＳＥＨ−ｍＡ（３８．９％Ｓ
ＥＨ）（ＫＦ 日２０＝０．２５％）を２５％のＳＥＨ
および１０％の含水量に次のようにして調製する：６４
４の‘のＳＥＨ−ＩＰＡ（３８．９％ＳＥＨ）を燈拝し
、１００肌の脱イオン水を添加する。

ィソプロパノールの添加によりこの溶液を１０００の‘
に調製する。この保存溶液を結晶化のために使用する。
Ｂ セフアレキシンカリウムー水物の製造１ セフアレ
キシン（無水形）１０００夕（２．８８モル）を２５０
０において乾燥塩化メチレン（ＭｅＣ１２）８リットル
とＴＥＡ６００の上（４．２８モル）に対して濃拝する
（１．５モルのＴＥＡ／１モルのセフアレキシン）。

溶液が得られるまで鷹梓を継続する。わずかのくもりが
認められることがあるが、溶液はきわめて容易に得られ
る。２ 溶解が完了して後、活性炭（「ダルコＫＢ」）
２００夕を添加し、スラリを１５分間損拝する。

３ スラリを炉過し、ケーキを塩化メチレンで洗浄して
生成物を完全に転溶させる。

約１２リットルの容量が得られる。４ 塩化メチレン溶
液を３８〜４０ｏｏに加溢する。

この点において系は沸点に近い。塩化メチレン溶液にメ
タノール６００の‘に添加して後直ちに数分間に亘って
前に調製したＳＥＨ−ｍＡ−日２０溶液２０００の‘を
添加する。大量の濁りが生じないようなゆるやかな添加
速度とする（ただし結晶化が直ちにおこらない場合には
分解がおこり、低力価の生成物が得られる故になるべく
迅速に）。添加完了後わずかの濁りが認められる。５
４〜５分間に亘つて酢酸エチル６リットルを添加する。

添加の間温度を約３８ｑｏに保持する。この溶液にセフ
アレキシンナトリウムの結晶を接種し、結晶化をきわめ
て迅速に開始させる。結晶化が５分後現われない場合に
は、酢酸エチル１．５リットルを添加する。

このスラリを２０分間糟拝し、更に酢酸エチル４．５リ
ットルを数分間に亘つて添加する（全酢酸エチル１２．
０リットル）。６ スラリを３５〜３８００において１
５分間礎拝し、温度を３び分間に亘つて２０こ０までゆ
るやかに低下させる。

スラリを２０ｑ０において１時間蝿拝する。７ スラリ
を炉過し、ケーキを酢酸エチル−ＭｅＣ１２（５０−５
０）１２リットル、次に酢酸エチル１２リットルで洗浄
する。

ケーキを真空炉中約２５ｑｏにおいて乾燥する。実験室
においては、ケーキを真空デシケータ中一夜乾燥した。

（ケーキは高真空下３０ｏｏにおいておそらく乾燥する
ことができる。）８ 収量はナトリウム塩約１０００夕
（８８〜９０％）である。

セフアレキシンナトリウムー水物およびセフアレキシン
カリウムー水物のＸ線粉末フィルム上記材料のＸ線回折
図を直径１１４．６帆のデバィーシャーラー粉末カメラ
で撮影した。

使用した照射はヴァナジゥムで炉過したＣ船をであった
。粉末（２００メッシュ）を直径０．３肋のりンデマン
毛細管中支持した。面間間隔〔ｄ（Ａ）〕ならびに目で
計った線の相対密度を下に示す。セフアレキシンカリウ
ムー水物 次に本発明の実施の態様を摘記する。

‘１ｌ 三級ァミンの存在下セフアレキシン一水物をハ
ロゲン化炭化水素または脂肪族アルコールから選択され
る乾燥有機溶媒に溶解して溶液を形成させ、無水溶媒中
強溶媒可溶性カリウムまたはナトリウム塩基の予め形成
させた溶液と該溶液を反応させる方法であり、該塩基は
有機酸のナトリウムまたはカリウム塩であるかナトリウ
ムまたはカリウムアルコキサイドであることより成る特
許請求の範囲記載の方法。

【２）セフアレキシン一水物をトリェチルアミンの存在
下塩化メチレン、インプロピルアルコールまたはアセト
ニトリルから選択される有機溶媒に溶解し、次に該セフ
アレキシン溶液をインプロピルアルコールまたはアセト
ン中２−エチル−へキサン酸ナトリウムまたはカリウム
の予め形成させた溶液と反応させることより成る特許請
求の範囲記載の方法。

脚 本質的に次のＸ線粉末回折図データを示す結晶性セ
フアレキシンカリウムー水物。

‘４｝ 本質的に次のＸ線粉末回折図データを示す結晶
性セフアレキシンナトリウムー水物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも１当量の塩基の存在下にセフアレキシン
   を有機溶媒に溶解して溶液を形成させ、該溶液を強溶媒
   可溶性のナトリウムまたはカリウム塩基の予め形成させ
   た溶液と反応させて所望の結晶性生成物を製造し析出さ
   せることを特徴とする本質的に次のＸ線粉末回折図デー
   タ：▲数式、化学式、表等があります▼ を示す結晶性セフアレキシンカリウム一水物または本質
   的に次の粉末Ｘ線回折図データ：▲数式、化学式、表等
   があります▼ を示す結晶性セフアレキシンナトリウム一水物の製法。