JPS5827796B2 - テオフイリニルメチルジオキソラン誘導体およびその製法 - Google Patents

テオフイリニルメチルジオキソラン誘導体およびその製法

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JPS5827796B2
JPS5827796B2 JP56056896A JP5689681A JPS5827796B2 JP S5827796 B2 JPS5827796 B2 JP S5827796B2 JP 56056896 A JP56056896 A JP 56056896A JP 5689681 A JP5689681 A JP 5689681A JP S5827796 B2 JPS5827796 B2 JP S5827796B2
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dioxolane
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theophyrinylmethyldioxolane
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シルバーノ・スピネリ
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（■）： （式中、ＸおよびＹはたがいに異なり、メチレン基また
は酸素原子、Ｒはピロリジノ基またはモルフォリノ基を
表わす）で表わされる新規なテオフイリニルメチルジオ
キソラン誘導体およびその製法に関する。
本発明の誘導体として具体的に江、４−ピロリジノメチ
ル−２−（７′−テオフイリニルメチル）ジオキソラン
４−モルフォリノメチル−２（７′−テオフイリニル
）−ジオキソラン、２−モルフォリノメチル−４−（７
′−テオフィリニルメチル）−ジオキソランなどがあげ
られる。
本発明の誘導体は、−膜力ｎ）： （式中、ＸおよびＹは前記と同じ。
Ｒ１は塩素原子を表わす）で表わされる化合物を、ピロ
リジンまたはモルフォリンを用いて求核置換せしめるこ
とによりえられる。
たとえば−膜力■）においてＸが酸素原子でＹがメチレ
ン基である化合物は、２−（７’−テオフイリニルメチ
ル）−４−クロロメチルジオキソラン（デ マルチイス
（Ｄｅ Ｍａｒｔｉｉｓ ） によって合成されてい
る（ Ｒｅｎｄ 、Ｉ ｓｔ 、 Ｓ ｕｐｅｒ 、
５ａｎｉ ｔａ、２６（１０〜１１）、７７０（１９６
３）参照））を、Ｒに対応する塩基性化合物と無溶媒下
または溶媒の存在下に反応させることによってえられる
うまた４−（７′−チオフィニルメチル）−２−クロロ
メチル−ジオキソランを反応物質として用いるときには
、一般式（Ｉ）においてＸがメチレン基でＹが酸素原子
である化合物かえられる。
本発明の誘導体はすぐれた鎮咳作用を示しまた毒性も低
く、医薬の有効成分としてすぐれたものである。
鎮咳剤として製剤する際には、通常の賦形剤およびキャ
リヤを用いることができる。
つぎに実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はそれらの実施例のみに限定されるものでは
ない。
実施例 １ （４−ピロリジノメチル−２−（７’−テオフィリニル
メチル）−ジオキソラン（一般式（Ｉ）においてＸが酸
素原子、Ｙがメチレン基およびＲがピロリジノ基を表わ
す化合物）の製造） ２−（７’−テオフイリニルメチルノー４−クロロメメ
ル−ジオキソラン５？（０，０１５９モル）およびベン
ゼン３０ ｍｌにピロリジン２．８４Ｔｌｌ（０，０３
２モル）を溶かした溶液を加圧下において１２５°Ｃで
２０時間加熱した。
冷却の際、反応液に酢酸１．９２Ｐ（０，０３２モル）
を含む水２０ｍ１を加えてはげしく振り混ぜた。
えられた水層を活性炭を用いテ脱色し、水酸化すｌ−’
Ｊウムを用いてアルカリ性としたのちベンセン１０７７
１．ｌを用いて３回抽出した（ベンゼンの全使用量は３
０ｍ０゜えられたベンゼン層を集めて炭酸カリウムによ
り乾燥後、減圧下に濃縮した。
えられた残渣をイソプロパツールから結晶化させること
により無色の結晶を３．４１えた。
融点二８０℃ 元素分析値：Ｃ１０Ｈ２３Ｎ５０４ （分子量３４９と
して） 計算値（％）：Ｃ５５，０１Ｈ６，５９ Ｎ２０．１１ 実世Ｉｊ値（％）：Ｃ５４８５Ｈ６５７ Ｎ１９．８４ 実施例 ２ （４−モルフォリノメチル−２−（７’−テオフイリニ
ルメチル）−ジオキソラン（一般式（Ｉ）においてｘｂ
：酸素原子、Ｙがメチレン基およびＲがモルフォリノ基
を表わす化合物）の製造） ピロリジンに代えてモルフォリンを用いたほかは実施例
１と同様に行なって結晶性の生成物をえた。
再結晶溶媒：イソプロパツール 融点：１０４〜１０６℃ 元素分析値：Ｃ１０Ｈ２３Ｈ５０５（分子量３６５とし
て） 計算値（％）：Ｃ５２６０Ｈ６，３Ｏ Ｎ１９．１７ 分析値（％）：Ｃ５２，９０Ｈ６，４１ Ｎ １８．９８ 実施例 ３ （２−モルフォリノメチル−４−（７’〜テオフイリニ
ルメチル）−ジオキソラン（一般式（１）においてＸが
メチレン基、Ｙが酸素原子およびＲがモルフォリノ基を
表わす化合物）の製造）２−（７′−テオフイリニルメ
チル）−４−クロロメチル−ジオキソランに代えて２−
クロロメチル−４，−（７’−テオフイリニルメチル）
−ジオキソランを用い、ピロリジンに代えてモルフォリ
ンを用いたほかは実施例１と同様に行なって結晶性の生
成物をえた。
再結晶溶媒：イソプロパノール 融点二１４９〜１５０℃ 元素分析値： Ｃ１０Ｈ２３Ｈ５０５（分子量３６５と
して） 計算値（％）：Ｃ５２，６０Ｈ６３Ｏ Ｎ１９．１７ 実測値（％）：Ｃ５３゜００ Ｈ６，４８Ｎ１９．２
０ 前記のごとく、本発明の化合物は顕著な鎮咳作用を有し
、しかも毒性が非常に低いものである。
つぎに、一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の生
物学的性質について述べる。
（Ａ） 急性毒性試験 急性毒性試験は平均体重２０〜２２ｙ′を有するオスの
マウス（イタリアチャールスリハー社より入手）を用い
て行なった。
本発明の化合物は胃からの吸収を利用した経［」投与か
もしくはインシュリン注射器を用いる腹腔内投与によっ
て投与した。
供試化合物はそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロ
ース水溶液に懸濁してえられたものをマウスの体重１０
グに対しＯ，１ｍｌ投与した。
供試化合物を体重１ｋｇあたり５００■投与したときの
結果を第１表に、体重１ ｋｇあたり１０００７％’投
与したときの結果を第２表に示す。
また２−（７’−テオフィリンメチル）−１・３ジオキ
ソラン（以下、ドキソフイリン （Ｄｏｘｏｆｙｌｌｉｎｅ ）という）およびアミ／フ
ィリンを比較用の化合物として用い、その結果も示す。
（Ｂ） 抗気管支けいれん活性および鎮咳活性本発明
の化合物の抗気管けいれん活性および鎮咳活性はモルモ
ットを使用し、シャルリエール（ｃｈａｒｌｉｅｒ ）
らの方法（Ａ ｒｃｈ 、 Ｉ ｎｔｅｒＰｈａｒ
ｍａｃｏｄｙｎ 、 、１３４．３０６（１９６１））
を実質的に利用して評価した。
その方法は、被験動物を７．５％クエン酸エアゾル中に
さら１−１供試化合物の経口投与前と経口投与後の実験
動物の咳の回数を測定する方法である。
また咳を生じさせ測定するために用いる装置は、１つの
側面にエアゾルデフユーザに連結されているカニユーレ
と、上面にポリク゛ラフのトランスデューザに連結され
ている別のカニユーレを有する密封されたプレキ（ｐｌ
ｅｘｉ ）グラス製の箱（２０ｃｒｒＬＸ ２０ｃＩ′
ｒｌＸ １５ｃｍ）からなっている。
１２時間絶食させた体重が３５０〜４００Ｆでオスのふ
ちのモルモットを試験に使用し、供試化合物の投与前の
咳の回数と１ｋｇあたり供試化合物を１０ｒｒ１９経口
投与した３時間後の咳の［ｒ１１数を測定した。
それらの結果を第３表に示す。またコントロールとして
何も投与しなかったばあいの結果と比較化合物としてド
キンフイリンおよびアミノフィリンを用いたときの結果
も第３表に示す。
つぎにＣｏ１１ｉｅｒ Ｈ，Ｏ，Ｊ、（Ｂｒｉｔ、Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
、１５．２９０（１９６０））によって修正されたＫｏ
ｎｚｅｔｔおよびＲｏｓｉｅｒ（Ａｒｃｈ、Ｅｘｐ−Ｐ
ａｔｈ、Ｐｈａｒｍａｋ、 、１９１．７］、（１９４
０））に記載された方法に準じて気管支けいれんの抑制
活性を調べた。
被験動物としてオスのモルモットを用い、本発明の化合
物を静脈内設リーシた。
気管支けいれんを誘発せしめるためアセチルコリンクロ
ライドを０．２ｍ９７ｋｇ静脈に投与した。
評価は気管支内の圧力変化（％）によって行なった。
結果を第４表に示す。
なお比較のためドキソフイ リンおよびアミン フイ ノンについても同様の試１験を行なった。
第３〜４表から明らかなように試験に供した本発明のジ
オキソラン誘導体は、ドキンフイリンおよびアミノフィ
リンにくらべてずぐれた活性を有していることがわかる
。
また急性毒性試験における本発明の化合物とドキソフイ
リンおよびアミノフィリンの比較から、本発明の化合物
がきわめて毒性が少なくとくにすぐれたイイ用性を有し
ていることがわかる。
本発明の化合物は医薬の形態、たとえば錠剤、カプセル
、糖衣錠などに製剤でき、製剤の際通常使用される賦形
剤またはキャリヤを配合することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １一般殉Ｉ）： （式中、ＸおよびＹはたがいに異なり、メチレン基また
    は酸素原子を表わし、ＲはピＤ ＩＪジノ基マたはモル
    フォリノ基が表わす）で表わされるテオフイリニルメチ
    ルジオキソラン誘導体。 ２４−ピロリジノメチル−１−（τ−テオフィリニルメ
    チル）−ジオキソランである特許請求の範囲第１項記載
    の誘導体。 ３４−モルフォリノメチル−２−（７’−テオフイリニ
    ルメチル）−ジオキソランである特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。 ４２−モルフォリノメチル−４−（τ−テオフイリノメ
    チル）−ジオキソランである特許請求の範囲第１項記載
    の誘導体。 ５ 一般式（ＩＩ） ： （式中、ＸおよびＹはたがいに異なり、メチレン基また
    は酸素原子を表わし、Ｒ１は塩素原子を表わす）で表わ
    される化合物を、ピ０１Ｊジンまたはモルフォリンを用
    いて求核置換せしめることがらなる一般式＜Ｉ）： （式中、ＸおよびＹは前記と同じ、Ｒはピロリジノ基ま
    たはモルフォリノ基を表わす）で表わされるチオフィニ
    ルメチルジオキソラン誘導体の製法。
JP56056896A 1980-04-15 1981-04-14 テオフイリニルメチルジオキソラン誘導体およびその製法 Expired JPS5827796B2 (ja)

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