JPS59216899A - ２′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 る抗腫瘍剤に関する。

２′−ヂオ＋シー５−トリフルオロメチルウリジ、７（
以下［Ｆ３ＴｄＲＪという）は、ハイデルバーガー　（
Ｈｅｉｄｅｒｂｇｒｇｇｒ　）らによって初めて合成さ
れた化合物である〔ジャーナル　オづ　ザ　アメリカシ
　ケミカル　ソ寸イエティ　第８４巻、第３５９７頁（
１９６２年）〕。

該化合物は、抗腫瘍作用を有し、そのアデノカルシノー
マ（Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｒｎａ　　７５５　）に
対する治療係数は、２′−プオ士シー５−フルオロウリ
ジ：７（以下「ＦｔＬｄＲ」　　という）よりも優れて
いる旨の報告がある〔中ヤシサー　リサーチ　第２４巻
、第１９７９頁（１９６４年）〕。また該Ｆ３ＴｄＲは
強い抗ウィルス作用を有することも知られている〔＋ヤ
シサー　リサーチ　第３０巻　第１５４９頁（１９７０
年）〕。

王妃の点よりＦ３７ｄＲは、その医薬品としての有用性
の検討が種々重ねられて来たが、臨床的に期待される効
果を奏し得す、抗腫瘍剤としての発展は現在尚見い出さ
れていない。

シル、シトシシアラビノシド等とけ異る作用機序を有す
ることに着目し、この点より該Ｆ３ＴｄＲの抗腫瘍性の
強化向上、薬剤の腫瘍到達性の向上等を企るべく鋭意検
討を重ねた。その結果該Ｆ３ＴｄＲの糖部水酸基をアル
］＋シ基で置換した新規な化合物が優れた制癌作用を発
揮し、抗腫瘍剤として有用であるととを見い出し、ここ
に本発明を守成するに至った。

即ち、本発明は一般式 ０Ｒ３ （式中Ｒ□は水素原子またはベシゾイル基を示す。

Ｒ２及びＲ３け一方が水素原子で、他方が低級アル十ル
基またはベシジル基を示す） で表わされる２′−デオ十シー５−トリフルオ０メチル
ウリ！；シ誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する
抗腫瘍剤に係る。

上記一般式（Ｔ）中低級アル＋ル基としては、炭素数１
〜６の低級アル＋ル基、例えばメチル、工千ル、づ０ヒ
ル、ｎ−づ千ル、ペシチル、へ＋シル基等を例示するこ
とができる。

以下本発明誘導体の製造方法につき詳述する。

本発明の上記一般式（Ｉ）で表わされる誘導体は、各種
方法により製造できる。その具体例としては、上記一般
式（Ｉ）中のＲ工で定義される基の種類に応じて次の通
りである。即ち一般式（Ｉ）中Ｒ□がベシリイル基を示
す本発明化合物は、例えばＦ、ＴｄＲを出発原料とし、
これに安息香酸ハライドを反応させて得られる一般式 で表わされる３−ベルジイル−２′−ダオ十シー５−ト
リフルオロメチルウリジシと一般式％式％（） （式中Ｒは低級アル＋ル基またはべ、７ジル基を示し、
Ｘは臭素原子または沃素原子を示す）で表わされるアル
＋ルパライドを反応させることにより得られる。

上記において原料とする式（ＩＩ）で表わされる化合物
の製造、即ちＦ３ＴｃＬＲと安息香酸ハライドとの反応
は通常の方法に従い実施することができる。

その詳細は後記参考例に示す。

上記式（■）で表わされる化合物と一般式（■）で表わ
されるアル＋ルハライドとの反応は、通常連光な溶媒中
、触媒の存在下に行なわれる。ここで用いられる溶媒と
しては反応に影響を与えないものである限り限定されな
いが、具体的には、アセトシ、メチルエチルケトン、３
−ペシタノυ等のケトン類；アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホ＋サイド等の極性溶媒類
等を例示することができる。また触媒としては、この種
反応に通常用いられる各種のものをいずれも使用でき、
特に例えば酸化銀、酸化バリウム、酸化水銀等の金属酸
化物が好適に用いられる。アル＋ルハライド（ｍ）の使
用割合は３−ベシリイルー２′−ヂオ十シー５−トリフ
ルオＯメチルウリジン（ＴＩ）に対して、通常１〜１０
倍モル比、好ましくは３〜５倍七ル比とされるのが適当
である・。反応温度は特に制限されるわけではないが、
通常室温から１００℃前後、好ましくは５０〜８０℃程
度とするのが良い。かくして一般式ｍ中Ｒ□がベシリイ
ル基を示す本発明誘導体を収得できる。

また一般式ｍ中Ｒ工が水素原子を示す本発明誘導体は１
例えば上記反応に従って得られる。一般式（Ｔ）中Ｒ□
がベシリイル基を示す化合物に酸またはアルカリを作用
させて脱ベシリイル化反応させることにより製造するこ
とができる。上記脱ベシリイル化反応に利用される酸オ
たはアルカリとしては、通常のものをいずれも使用する
ことができる。好ましい酸としては例えば塩酸等の鉱酸
類及びスルホン酸類を例示することができ、アルカリと
しては例えば水酸化ナトリウム、アンモニア等の無機塩
基及びアル＋ルア三シ類等の有機塩基の他金属アルコラ
ード等を例示することができる。

これらのうちで特にアシモニアが好適に利用できる。上
記脱ベニ７リイル化反応は、通常水、アルコール等の適
当な溶媒中で行なわれる。反応温度としては通常的０〜
６０℃、好４１〜〈は宰温もしくけその前後の温度範囲
が奸才しく採用される。かくして一般式（■）中Ｒ□が
水素原子を示す本発明誘導体を収得できる。

十記各方法で製造される本発明化合物は、通常公知の分
離精製手段、例えば再結晶、カラムクロマトづラフイー
等の手段により単離精製することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる２′−ヂオ＋シー５
−トリフルオ０メチルウリジシ誘導体は、抗腫瘍剤とし
て、また抗ビールス剤として有用である。本発明誘導体
は、これを上記医薬として用いるに肖っては、通常薬理
的に許容される適嶋々担体と組合わせて、その投与経路
に適した製剤形態に調製される。利用される相体として
は、公知慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊
剤等でよく、その製剤形卯としては経口投与に適した経
口剤例えば錠剤、力づセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等、
静脈内注射等の非経口投与に適した剤型例えば注射剤等
を例示でき、また直腸内投与に適した坐剤とされてもよ
い。各製剤の単位形態当りの有効成分Ｃ本発明化合物）
含有量は、その形態に応じて適宜に決定すればよく、特
に通常の医薬品におけるそれらと大巾に異なるものでは
寿い。

好ましい有効成分含有量は、１単位当り約２５〜５００
ｍｇとされるのが一般的である。上記各製剤形態への調
製方法は、常法に従えばよい。

かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これを投与さ
れる患者の症状、体重、年令等により異なり、−概に限
定することはできないが、通常成人−日当り、有効成分
が約１（１０〜２０００■投与される侶−とすればよく
、これは−日に１〜４回に分けて投与することができる
。

以下本発明化合物の抗腫瘍効果及び毒性の整理試験結果
を示し、その値より算出した治療係数の比較により本発
明化合物の有用性を説明する。

〈薬理試験〉 実験方法 α）抗腫瘍活性値の測定方法： マウス可移植性腫瘍ザルコーマ１８０細胞５×１０６個
を雄性ＩＣＲ／ＪＣＬマウス（２７〜３０ｆ）の背部皮
下に移植した。検体は０．１　％ツイーシ８０−０．５
ＣＩ６ＣＭＣ溶液に溶解又は懸濁した形で、該液を一群
７匹のマウスに１．０ｍ／／　Ｉ　ＯＯｆ体重となる容
積割合で、腫瘍移植日の翌日より１日１回連日７日間経
ロ投与した。また対照群には、検体を含寸ない上記溶液
の１．０ｍ／／　Ｉ　ＯＯｆ体重を同様に１日１回達ロ
ア日間経ロ投与した。

移植から１０日目に各検体についてそれぞれの投与量で
の平均ｎ瘍重量を測定し、これらを対照群における平均
腫瘍重量と対比し、各投与量での対照群に対する腫瘍増
殖抑制率を夫々求めた。とれらの実験値より腫瘍増殖抑
制率が５０チを示す投与量を求め各化合物の抗腫瘍活性
値とした。

ｈ）毒性値の測定方法： 従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法としては被検動
物の死亡数（ＬＤ５ｏ）をもって算出する方法が大部分
であつ喪が、この実験法であると臨床での薬剤の使用状
況とはあまりにもかけはかれた重篤な条件下にての測定
であり、真の薬剤の宿性に対する評価がなし得ないため
、本実験においては化合物の宿性活性の測定方法として
抗悪性腫瘍剤のもつ代表的な毒性である蓄積前件に考慮
を払い、その毒性のより鋭敏な検出方法として、被検動
物の体重増加抑制を指標として測定した。すなわち、上
記α）の項の抗腫瘍活性値を測定する実験を行なう際、
各化合物のそれぞれの投与量群について、−瘍移植日よ
り連日、投与直前に各動物の体重を測定した。

腫瘍重り判定日に各検体についてそれぞれの投与量での
腫瘍移植日からの実質平均体重増加量を測定し、これら
を対照群における実質平均体重増加量と対比し、各投与
量での対照群に対する実質体重増加率を夫々求め、これ
らの実験値より体重増加抑制率が、５０％を示す投与量
を求め、これを各化合物の拷性値とした。

Ｃ）治療係数の算出法： 一ヒ記α）の項及びｂ）の項で求めた各化合物について
の抗腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値（Ｂとする）とよ
り、下式に従い治療係数（Ｃとする）を求めた。

ここで得られた各化合物の治療係数の値が犬であればあ
るほどその化合物の効果と前件のバラシスが良く有用性
が高いことを示している。

後記する各実施例で得られた本発明化合物（化合物扁は
各実施例に示すそれｆ合致するものであり、以下同じと
する）並びに比較のためＦ３ＴｄＲを検体（供試化合物
）として、得られた上記試験結果を下記第１表に示す。

第　　１　　表 上記第１表より明らかな通り、本発明化合物は、Ｆ、Ｔ
ｄＲに比し％前件の面では略々間等であるか又は優れて
おり、抗腫瘍活性の面ではとりわけ優れている。これを
治療係数で対比すれば本発明化合物は、非常に有用性の
高いことが明らかである。

次に本発明化合物の製剤例を示す。

製剤例１　　ｔ３づセル剤 化合物７、乳糖、結晶セルロース及びトウモロコシでん
ぷんを前記の割合に混合し、更に下記の割合にステアリ
シ酸マタネシウムを加え混合する。

この混合物を適当な力づセル充填機を用いて１カつセル
あた秒約２９３■になるように充填し、製品とする。

化合物７　　　　　　　　　　２００．０乳糖　　　　
　　３０．０ 結晶セルロース　　　　　　　　　　５０．０トウモ０
コシでんぷん　　　　　　　　　　１０．０ステアリシ
酸マづネシウム　　　　　　　　　　３．０２９３．０ 製剤例２　顆粒剤 化合物１０、乳糖、結晶セルロース及びトウモロコシで
んぷんを下記の割合に混合する。これにしドロ士シ’ｌ
［］ヒルセルロースの１０％エタノール溶液を加え練り
合わせたのち、適当な造’Ｉｔ装置を用い和粒とする。

これを乾燥後１２〜４２メツシユに整粒する。この整粒
したものについて適当なコーテイシク装置を用いて下記
の割合にヒト０十シ″′５０ピルメチＩＩ／セルロース
のネ皮膜を施す。

１２〜４２メツシユに整粒後製品とする。

化合物ｔ　ｏ　　　　　　　　　　　２ｎｎ、。

乳糖　　　　　　２０（’）、０ 結晶セルロース　　　　　　　　　　３１１．０トウを
口］シでんぷん　　　　　　　　　２００．ＯＬドＯ牛
シづｒ３ピ１しセルロース　　　　　　　　１０．０ヒ
トＯ＋シづロヒルメチルセルロース　　　　　　　７０
．０脂肪酸七ノグリセリド　　　　　　　　　　３．５
二酸化チタ、７５．５ １０００．０ 製剤例３　錠　剤 化合物７、トウ七ａコシでんぷん及び繊維素グリコール
酸カルシウムを下記の割合に混合する。

これにヒドロ中シー５ｃ＋ピルセル０−スの１０％エタ
ノール溶液を加え練、り合わせ適当な造粒装置で造粒後
、乾燥し、これに下記の割合にステアリシ酸マクネシウ
ム及び無水ケイ酸を加え混合したものを適当な打錠機を
用いて打錠しこの錠剤にヒト０＋シづ０ヒルメチルセル
ロースの被膜を施し、製品とする。

化合物７　　　　　　　　　　　２００．０トウｔロコ
シでんぷん　　　　　　　　　　　５．０＃維素シリコ
ール酸カルシウム　　　　　　２０．０しド０＋シづＯ
ヒルセル０−ス　　　　　　　　　　　　２．５ステア
リシ酸マづネシウム　　　　　　　　　　２．５無水ケ
イ酸　　　　　　　　　　　２，５ヒト０＋シつロヒ１
しメチルセルロース　　　　　　　　　１９．９９９マ
クロ１−ル６０００　　　　　　　　　　　　０．００
１酸化チタシ　　　　　　　　　　　　２．０製剤例４
　坐　剤　　　　　　　　　　２５４ウイテづリールｙ
−３５（商標名、タイナマイトノーベル社製）を約６０
℃で溶かしたのち約４５℃に保つ。これに、化合物１０
を下記の割合に混合したのち、適当な平削製造装置を用
いｌｖの平削に成型する。

化合物＋　０　　　　　　　　　　４０ｎ、０ウイテつ
リールｖ−３５６ｏｎ、。

１０００．０ 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。又
各実施例で得られた本発明化合物の化学構造を第２表に
、また物理化学的定数（核磁気共鳴スペクトル分析結果
、ＮＭＲ，δｐｐｖｎ　）を第３表に示す。但し第３表
中のＮＭＲはＤＭＳＯ−ｄ６中で測定したものである。

実施例　１ ３−ベンゾイル−２′−ヂオ十シー５−トリフルオロメ
チルウリジン２Ｆをア七トン２０ｍ／に溶解し、これに
ヨウ化エチル２．３ｆ及び酸化銀５．８ｆを加えて５時
間加熱還流する。反応液を濾過後エバポレイトして、残
渣をシリカゲルカラムク０マドづラフイー（溶媒；り０
０ホルム〜エタノール２０：Ｉ）で分離する。

上記により３−べ′Ｊジイルー２′−ヂオ＋シー５′−
０−エチル−５−トリフジオ０メ千ルウリジシ（化合物
Ｔ）９８０η（収率４６チ）及び分離後エタノールより
再結晶した〜３−ベシリイルー２′−ヂオ十シー３′−
〇−１千ルー５−トリフルオロメチルウリジン（化合物
２）３４０■（収率１６係）を得る。化合物２けｍＰ１
５６〜１５７℃であった。

実施例　２ ３−べ′Ｊリイルー２′−デオ＋シー５′−〇−エチル
ー５−トリフルオロメチルウリ、；シ（化合物ｌ）！２
をエタノール２０ｍ１に溶解し、これに３０４ア、７モ
ニア水’ｌ　ｍｌを加えて室温で１時間攪拌する。

反応液をエバポレイト後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：ベシゼンーアセト、７５：１）
で分離し、次いでエタノールより再結晶して２′−デオ
牛シー５′−〇−エチルー５−トリフルオ０メチルウリ
ジシ（化合物７）３２０■（収率４３チ）を得る。ｆｆ
ｉ／＞１８８〜１８９．５℃。

実施例　３ ３−べ２／リイルー２′−ヂオ士シー５−トリフルオ０
メチルウリジシ４ｆをアセト、７２０ｍ１に溶解し、と
れにヨウ化エチル７．８１及び酸化銀６．９ｆを加えて
５時間加熱還流する。反応液を濾過後工バポレイトし、
残渣をエタノール２０ｍ１に溶解する。３０チア、７′
ｆ：ニア水２ゴを加えて室温で１時間攪拌した後、エバ
ポレイトし、残渣をシリカゲルカラムク０マドづラフイ
ー（溶媒；クロロホルム−エタノール２５：ｌ）で分離
する。エタノールより再結晶して２′−デオ＋シー３’
−０−エチルー５−トリフルオロメチルウリジン（化合
物８）２９０■（収率９係）を得る。

ｍＰＩ３３〜１８４℃。

実施例　４ ３−ベンゾイル−２′−デオ牛シー５−トリフルオ０メ
チルウリ、ｗ　、７０　ｆを、メチルエチルケトυ６０
ｍ１に溶解し、これに臭化ベシジル７，７Ｆ及び酸化＠
８．７ｆを加えて２時間加熱還流する。反応液を濾過後
、エバポレイトし、残渣をシリカゲルカラムクロマドグ
ラフイー（溶媒：べ、７ゼシーアセトシｌｏ：１）で分
離する。それぞれべ′Ｊ１！シから再結晶して％３−ベ
シリイルー３′−〇−ベシジル−２′−イオ牛シー５−
トリフルオ０メチルウリジシ（化合物５）３．２４ｆ（
収率４４係、ｍ１１６０．５〜１６２．５℃）及び３−
ベシリイルー５′−−〇−ベンジル−２′−デオ十シー
５−トリフルオロメチルウリジシ（化合物４　）　０．
７り（収率９．５チ、ｍｐＩ５３．５〜１５５℃）を得
る。

実施例　５ ３−ベンゾイル−３′−〇−べ、７．；ルー２′−チオ
４’！／−５−トリフルオ０メ千ルウリジシ５５７■を
エタノール−アセトＶ（５：１）１２屑ｌに溶解し、こ
れに３０％アシｆニア水１．２ｍｌを加えて、室温で２
．５時間攪拌する。反応液を濾過後、エバポレイトして
、残渣をシリカゲルカラムク０マドづラフイー（溶媒；
べ、７ゼシーアセトシ１０：１）で分離し、ベシゼシよ
り再結晶して３′−〇−ベシジルー２７−ヂオ十シー５
−トリフジオ０メチルウリジシ（化合物１０）２３５■
（収率５３．６係）を得る。ｍＰ　Ｉ　５７〜１５８．
５℃第　　２　　表 Ｒ３ 上記実施例で原料と１−て用いた３−べ、７ジイルー２
′−ヂオ十シづ一トリフル訓り釦の製造例を、下記参考
例に示す。

参考例　１ ３−べ、７リイルー２′−ヂオ十シー５−トリフルオロ
メチルウリ、；ンの製造 ２′−ヂオ十シー５−トリフルオロメチルウリジ′Ｊ１
２９をじメチルアセトアミド３０ｍ１に溶解し、トリエ
チルアミシ８ｍｌを加えた後、氷水冷却下にペンリイル
クロライド５．６２を加えて一晩攪拌する。反応液を濾
過後、母液をエバポレイトし、残渣をエーテルにとかし
た後、攪拌しながら徐々に水を添加する。析出した沈殿
を戸数して、エーテル−石油エーテルにて再結晶する。

（収量８．Ｏｆ　）ｍｐ１４４．５〜１４６℃。

（以　上） 徳島県板野郡北島町鯛浜字犬西 ４−１４ 手続補正口（自発） 昭和５９年４月３日 特許庁長官　　若　杉　和　夫　殿 １　事件の表示 昭和５８年特許願第９１１９０号 ２　発明の名称 ２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン誘導
体、その製法及びそれを含む抗腫瘍剤３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 ４代理人 自発 ６　補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 ７　補正の内容 別紙添付の通り 補正の内容 １）明ｉｌｌ書第２０頁第１行に「ヒドロキシプロピル
セルロース　２．５」とあるを「ヒドロキシプロピルセ
ルロース　２．０」と訂正する。

２）明細書第２９頁第３表中化合物Ｎｏ、６のＮＭＲｒ
−ＯＣＨ２Ｊ　（０項にｒ３．３０　　とＳ　　」 あるを削除する。

３）明細書第３０頁第３表中化合物Ｎｏ、５のＮＭＲｒ
その他Ｊの項（空白欄）に、 ｒ３．３０．　　ＯＣＨ３を追加スル。

Ｓ　　　　　　　　　　」 （以　上） １−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中Ｒ□は水素原子まｆｃはベンジイル基を示す。 Ｒ２及びＲ３１ｊニ一方が水素原子で他方が低級アル十
   ル基またはベシジル基を示す） で表わされることを特徴とする２′−ヂオ牛シー５−ト
   リフルオロメチルウリ、；シ銹導体。 ０式 で表わされる３−べ、１７リイルー２′−ヂオ＋シー５
   −トリフルオ０メチルウリジシと一般弐Ｘ （式中Ｒは低級アル＋ル基またはベシジル基を示し、Ｘ
   は臭素原子または沃素原子を示す）で表わされるアル＋
   ルハライドとを反応させることを特徴とする一般式 （式中Ｒ２及びＲ３は一方が水素原子で他方が低級アル
   ＋ル基またはべ′Ｊジル基を示す）で表わされる３−ベ
   ルジイル−２フーヂオ＋シー５−トリフルオ０メチルウ
   リ、；シ誘導体の製造法Ｏ ■　一般式 （式中Ｒ２及びＲ３は一方が水素原子で他方が低級アル
   ＋ル基またはベシジル基を示す）で表わされる３−べ２
   ／ジイル−２′−デオ十シー５−トリフルオ０メチルウ
   リジン誘導体を酸またはアルカリと反応させることを特
   徴とする一般式 （式中Ｒ２、Ｒ３け前記に同じ） で表わされる２′−ヂオ十シー５−トリフルオロメ千ル
   ウリ、；シ誘導体の製造法。 ■　一般式 （式中Ｒ□は水素原子またはべ、７ザイル基を示す。 Ｒ及びＲ３け一方が水素原子で他方が低級アル　　　十
   ル基またはべ、７ジル基を示す） で表わされる２′−デオ十シー５−トリフルオ０メチル
   ウリ、；ン誘導体を含有する抗腫瘍剤。