JPH03128343A - 改良治療特性を有する抗炎症薬の新規亜鉛誘導体 - Google Patents

改良治療特性を有する抗炎症薬の新規亜鉛誘導体

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JPH03128343A
JPH03128343A JP2175154A JP17515490A JPH03128343A JP H03128343 A JPH03128343 A JP H03128343A JP 2175154 A JP2175154 A JP 2175154A JP 17515490 A JP17515490 A JP 17515490A JP H03128343 A JPH03128343 A JP H03128343A
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Vinas Antonio Buxade
アントニオ・ブクサデ・ビニャス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、非ステロイド性抗炎症薬の新規亜鉛誘導体に
関する。特に、抗炎症性及び粘膜保護活性を有する一般
式ＣＩ）の新規亜鉛誘導体に関する。
（Ｗ　−（ＣＲ’　　Ｒ２）、−Ｃｏｏ”）、、Ｚｎ”
”（Ｉ） 更に、本発明は、一般式（Ｉ）の新規亜鉛誘導体の製造
方法、及び活性成分として一般式（１）の化合物を含む
薬学組成物に関する。
［従来の技術］ 亜鉛は生物体に必須の痕跡元素であり、生理過程、及び
従ってヒトの病理学に極めて重要である。
非ステロイド性抗炎症薬は、多くの種類の化学基を有す
る広い範囲の化合物及びそれ自体又はその塩、基本的に
はナトリウム塩形態を形成し、抗炎症性及び抗すュウマ
チ特性で知られている。
この重要な治療作用にも拘らず、薬による異なる程度の
胃毒性は最も頻繁な副作用の一つであり（Ｂｒｉｔｉｓ
ｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ、　２９２．１１
９０．１９８８）、従ってこの毒性は該治療薬の限度で
ある。従って、これらの治療薬の副作用、特に胃粘膜に
対する毒性の除去又は減少を、その抗炎症治療作用を減
少させないで遠戚する方向の研究が重要である。制酸又
は抗分泌剤による処置が該作用を妨げないと考えられる
場合、特に治療の抑制が望ましくない場合に急性抗炎症
又はリュウマチ過程を受ける患者にこれらの作用が生じ
る場合の処置に・、上記研究が特に重要である。
［発明の説明］ 本発明の目的は、新規化合物自体としての式（１）の新
規亜鉛誘導体である。
本特許の他の目的は、抗炎症及び抗すュウマチ活性及び
粘膜保護活性を有する非ステロイド性抗炎症性亜鉛誘導
体である。
本発明の他の目的は、該式（Ｉ）誘導体の製造方法であ
る。
本発明の更に他の目的は、活性成分として式（Ｉ）の亜
鉛誘導体を含む薬学組成物である。
本発明の更に他の目的は、アニオン部分の望ましくない
作用を減少又は抑制する観点で示される粘膜保護作用に
亜鉛の充分の量を含む式（１）の亜鉛誘導体の有効量を
、適切な組成物によって、患者に投与することを包含す
る抗炎症治療を必要とする患者の処置のために有用と考
えられる方法である。
本発明は、式（Ｉ）の抗炎症薬の新規亜鉛誘導体に関す
る。
（Ｗ−（ＣＲ’　Ｒ２）、−Ｃｏｏ”）ｍ　Ｚｎ””（
１） 式中、ｍは、有機部分のカルボキシル基の全体数がそれ
ぞれ１又２はであるかに応じて、２又は１であり得る、 ｑは、０（義酸誘導体が形成される）、１（酢酸誘導体
）、２（プロピオン酸誘導体）、又は３（醋酸誘導体）
であり得る。更にｑが２又は３である場合に、炭素は共
に二重結合で結合してビニル又はアクリル誘導体を形成
し得る、 Ｗは、環状又は複素環状部分で、次の式Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ
及びＥのいずれかで表され得る。
Ｒ４Ｒ４Ｒ５Ｒ４ 式中、Ｘ、Ｙ及びＱは同時に同−又は異なるものである
ことができ、 Ｘは、 −ＣＨ−−ＣＲ’ −ＣＲ’ −ＣＲ％ −Ｃ−ＣＨ−Ｒ６ （シス又はトラン ス）　、−ＮＨ−（例えば、Ｄでインドールを形成し、
Ｄでカルバゾールを形成する）、−Ｎ−であり、 Ｙ及びＱは、−ＣＨ−−ＣＲ３ −ＣＲ’　−−ＣＲ’　−−Ｎ−−ＮＨ−−Ｎ−Ｒ７−
０−−５−であり、 ＡＳＢＳＣＳＤ及びＥの式を判り易く示すためにＸ及び
Ｙは特定の位置で示しであるが、Ｘ及びＹの相対位置は
、１，２．１，３．１，４及び１゜５であることができ
る。
Ｘ及びＹが共に−ＣＨ−である場合には、Ａ及びＢはそ
れぞれベンゼン及びナフタリンである。
ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６、及び Ｒ７は、同−又は異なることができ、独立に水素、ハロ
ゲン（弗素、塩素、臭素、又は沃素）、カルボキシル基
、直鎖又は分岐鎖の低級（ＣＩ　　Ｃ５）アルキル基（
イソプロピル、２−メチルプロピル等）、直鎖又は分岐
鎖の低級（ＣＩ　−Ｃｓ　）アルコキシ基（イソプロピ
ル、２−メチルプロピオニル等）、アリール基、アリー
ルオキシ基、アルコイル基、アロイル基、又は複素環基
であることができる。アルキル基又はアルコキシ基は全
部又は−部がハロゲンで置換されていることができる（
例えば、トリフルオロメチル、２，２．２−）−リフル
オロエチル、等）。
Ｒ３Ｒ４、及びＲ５は、式（１）の（ＣＲＩＲ２）　　
−ＣＯＯ（−ゝ基に対し異なる位置で環又は複素環に付
くことができる。
Ｒ３Ｒ４、及びＲ５は、直接又はＺ基を介してＡＳＢ、
Ｃ，Ｄ及びＥ系にも付くことができ、そしてＲ３はＲ，
３Ｚ−であり、Ｒ４はＲＩ　　Ｚ−であり、及びＲ５は
Ｒ，’　Ｚ−であり、これらの場合に、Ｒ，３Ｒ，’　
、及びＲ１′はそれぞれＲ３Ｒ４、及びＲ５と同一であ
り、Ｚは−ＣＨ−−（ＣＨｚ）　　　　［ｐは０，１．
２であることができる］　　　−ＮＨ−−Ｎ−−ＣＯ−
−Ｏ−−Ｓ−であることができる。
また、該アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリ
ロキシ基、アルコイル基、及びアロイル基、及び上記の
複素環化合物は、１又は２のハロゲン基、直鎖又は分岐
鎖の低級（ＣＩ　　Ｃｓ）アルキル基（イソプロピル、
２−メチルプロピオニル等）、直鎖低級（ＣＩ　　Ｃ４
）又は分岐鎖（ＣｒＣ４）のアルキルスルフィニル基、
直鎖又は分岐鎖の低級アルコキシ（ＣＩ　　Ｃｓ）基（
イソプロピル、２−メチルプロピオニル等）又は第１級
又は第２級アミノ基を持つことができる。
アルキル基又はアルコキシ基は全体的又は部分的にハロ
ゲンで置換されることができる（例えば、トリフルオロ
メチル、２．２．２−トリフルオロエチル、等）。
本発明によると、新規式（Ｉ）化合物は、対応抗炎症薬
の他の塩、又は遊離酸と異なり、改良された治療特性、
即ち抗炎症性抗すュウマチ活性及び胃粘膜保護活性を有
する。この付加的保護活性は、特に重要である。慢性関
節炎過程を患う患者の長引く処置において、胃粘膜に対
する毒性作用の結果として処置を中断しなければならな
いことがしばしば起こるからである。
式（１）の化合物の他の利点として、これらが消滅する
のを待つことなく、該副作用を防ぐためにこれらを用い
る可能性が見込まれることである。
更に、式（１）の化合物のいずれの投与量も投与すべき
亜鉛の量に関して実質的に考慮すべきことを強調するこ
とも重要である。即ち、保護作用を示すために１日当り
７ＩＩ１ｇ以上で１５０ｒＡｇ未満の亜鉛投与量が基準
にされる。この亜鉛の範囲内で、対応アニオンは抗炎症
作用を有効にするのに充分の量が存在しなければならな
いことをも考慮すべきである。
また、新規式（１）の化合物の別の利点は、単一活性成
分に結合された治療活性を提供する２分子部分を可能に
することである。これによって、ナトリウム、塩化物、
硫酸塩、カルボン酸等のような該理由のために投与が必
要なものは別として、他の生理的又は他の目的のイオン
の投与を避けられる。
本発明の新規式（１）化合物の製造方法は、式（Ｉ　Ｉ
） （Ｗ−（ＣＲ’　Ｒ２）　　−ＣＯＯＨ（Ｉ　Ｉ）（式
中、ＱＳＷＳＲ’、及びＲ２は前に定義したと同様であ
る） の対応酸を、亜鉛の酸化物、水酸化物、炭酸塩、又は塩
と反応させ、又は対応酸の塩（アンモニウム、アルカリ
、アルカリ土類塩であることができる）を、塩化物、硝
酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩等のような亜鉛塩と反応
させることを特徴とする。
反応体は、等モル量でも、また基体に対して過剰又は欠
乏しても存在し得る。
アルカリ又はアンモニウム塩（それ自体又はその場で形
成して）及び等モル量の塩化亜鉛又は硝酸亜鉛を用いる
ことが好ましい。
反応は、極性溶媒又は極性溶媒の混合物中、好ましくは
水中、又は水と、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール等の低分子量アルコールとの混合物中で行うこと
ができる。
反応温度は、０℃から該溶媒の還流温度又は溶媒混合物
の還流温度までの間、好ましくは室温と該溶媒又は溶媒
混合物の還流温度との間の温度で行うことができる。
亜鉛反応体は、固体として少しずつ、該反応体が可溶性
である場合には同一溶媒に溶解して、及び同一溶媒中に
ペースト又は懸濁液の形態で添加できる。
該化合物は、結晶化又は沈殿によって単離できる。その
後、濾過又は乾燥される。
［実施例コ 次に本発明の式（Ｉ）化合物の製造方法の例を示す。
例１：式（ＩＩＩ）の（２−（６−クロロカルバゾール
−２−イル）プロピオン酸亜鉛［ＬＶ−２３８と略称］
の製造。
１０８ｉ１の０．ＩＮ水酸化ナトリウム及び５８０＋ａ
ｌの水を、３．０ｇ　（１１，０ｍモル）の２−（６−
クロロカルバゾール−２−イル）プロピオン酸に加えた
。こうして得られた懸濁液を約６５℃に加熱して鎖酸を
溶解させた。
並行して、１．．５０ｇ　（１１，０ｍモル）の無水塩
化亜鉛を１５０１１＋Ｉ水に溶解した別の溶液を調製し
、この溶液を徐々に前のものに加えた。添加の終に、６
５℃で１時間攪拌しながら放置して反応させた。その後
、固体を濾過し、洗浄し、室温で２４時間乾燥した（又
は定量に下がった）。
この方法で得られた生成物、白色又はアイポリ白色固体
は、更に精製を必要としない充分に純粋の結晶形態であ
った。
室温で乾燥して、無水物（ＫＦ又はデシケート損失）と
して得られ、これは真空及び／又は高温で脱水できるが
、これは極めて迅速に水和し、これを得て無水物として
同定するのが好ましい。
融点：　＞３１０℃。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　３４１３．２９ｇ７．１
５４９．１４Ｂ２゜１４２０、１３３Ｂ、　１，２７５
．１２４５．１０Ｂ２．８７２．　　及び５８２ＣＩｌ
−′ 元素分析　Ｃ３０Ｈ２６Ｃ１２Ｎ２０６　Ｚ　ｎとして
：ＣＨＮ　　　　　Ｚｎ 計算（％’）　　５５．７１　４．０５　４．３３　１
０．１１実測（％）５５．３４　４．２４　４．３８　
１０．１５例２：式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の（２−（８−クロ
ロカルバゾール−２−イル）プロピオン酸亜鉛［ＬＶ−
２３８と略称コの製造。
５０ｉ１のエタノール、５０ｍ１の水及び１３３ｍｇ（
０，６０ｍモル）の酢酸亜鉛シバイドレートを、５００
ｍｇ（１，８ｍモル）の２−（６−クロロカルバゾール
−２−イル）プロピオン酸に加えた。この反応混合物を
８０℃で数時間（４〜１０時間）撹拌した後、濾過し、
固体をエタノール／水混合物で洗浄し、室温で乾燥させ
た。
前の例と同一の特性を有する白色固体が得られた。
例３：式（ＩＩＩ）の（２−（８−クロロカルバゾール
−２−イル）プロピオン酸亜鉛［ＬＶ−２３６と略称］
の製造。
１００ｍ１のの水及び４５１℃１ｇ（０，５５ｍモル）
の酸化亜鉛を、４００ｍｇ（１，４ｍモル）の２−（６
−クロロカルバゾール−２−イル）プロピオン酸に加え
た。この反応混合物を数時間（４〜１０時間）還流下撹
拌した後、６０℃に冷却し、撹拌及び４０〜６０℃の間
の温度に更に３０分間維持しながら１００ｍ１のエタノ
ールを加えた。この混合物を濾過し、固体をエタノール
／水混合物で洗浄し、室温で乾燥させた。
前の例と同一の特性を有する白色固体が得られた。
例４：式（Ｉ　Ｖ　）　ノ（Ｚ）−（５−フルオロ−２
−メチル−１−（４−メチル−スルフィニル−ベンジリ
デン）インデン−３−イル）酢酸亜鉛［ＬＶ−２３７と
略称］の製造。
１０１１１（１，０ｍモル）の０．ＩＮ水酸化ナトリウ
ム及び５０閉１の水を、３５７Ｂ（１，０ｍモル）の　
（Ｚ）−＜５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチ
ル−スルフィニル−ベンジリデン）−インデン−３−イ
ル）酢酸に加えた。この混合物を６０℃に加熱し、７０
１１ｇ（０，５ｍモル）無水塩化亜鉛の２５ｍ１水中の
溶液に加えた。添加の終に、同一温度で１時間撹拌しな
がら反応させた後、固体を濾過し、洗浄し、室温で２４
時間乾燥した（又は定量に下がった）。
こうして水和黄色固体が得られた。
融点＝１８１〜１８５℃。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　３４２４．１６０２．１
４６Ｂ、　１４００゜１２７２、１１７０．１０２８．
１０１０．及び８５９ｃｍ−’水含量：６．５〜７．５
％。亜鉛含量ニア、９〜８．１％。無水生成物中の亜鉛
測定：８．３〜８．５％（理論値：８．４２％）。
例５：式（Ｖ）の　（１−（４−クロロベンゾイル−５
−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル））酢酸
亜鉛［ＬＶ−２３８と略称］の製造。
１４０＋ｎ１（１４，０ｍモル）の０．ＩＮ水酸化ナト
リウム及び４００旧の水を、５．００ｇ（１４，０ｍモ
ル）の　（１−（４−クロロベンゾイル−５−メトキシ
−２−メチルインドール−３−イル））酢酸に加えた。
この混合物を６０℃に加熱して酸を溶解し、０．７６ｇ
　（５，６ｍモル）無水塩化亜鉛の１５０ｍ１水中の溶
液に加えた。添加終了時に、反応混合物を同一温度で１
時間撹拌した後、濾過し、固体を洗浄し、室温で２４時
間乾燥した（又は定量に下がった）。
こうして、次の特性を有する白色水和固体が得られた。
融点：２２７〜２３３℃。
Ｉ　　Ｒ（Ｋ　　Ｂ　　ｒ　）　　：　　３３８４．　
２９３５．　１６７７、　１５８８゜１４７Ｂ、　１４
０１．１３５４．１３２９．１２３３．１１５０．９１
Ｂ、及び７５８ｅａ＋−’ 元素分析　Ｃ３８Ｈ３４Ｃ１２Ｎ　２０　、ｏＺ　ｎと
して二ＣＨＺｎ 計算（％）５Ｂ、００　　４．２１　　８．０２実測（
％）　　５５．７４　　４．５４　　７．９８５例６：
式（Ｖ１）の２−（（３−（トリフルオロメチル）−フ
ェニル）−アミノ）安息香酸亜鉛［ＬＶ−２３９と略称
コの製造。
２１９ｍ１（２１，９ｍモル）の０．ＩＮ水酸化ナトリ
ウム及び４００ｉ１の水を、６．１６ｇ（２１，９ｍモ
ル）の２−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル
）−アミノ）安息香酸に加えた。この混合物を６０℃に
加熱し、１．５０ｇ　（１１，０ｍモル）無水塩化亜鉛
の１５０ｍ１水中の溶液を加えた。添加終了時に、反応
混合物を同一温度で１時間撹拌した後、濾過し、固体を
洗浄し、室温で２４時間乾燥した（又は定量に下がった
）。
こうして、白色又は淡黄色固体が得られた。減圧下、８
０℃で５酸化燐上で乾燥すると、次の特性を示した。
融点＝１６２〜１６６℃。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　３３１５．１８０９．１
５８５．１５０１＋。
１４００、１３３２．１２７８．１１ｆｔ７．１１２１
．９２７．及び７９０ＩＤＩ 元素分析　Ｃ２８ＨＩ８Ｆ６　Ｎ２０４　Ｚ　ｎとして
二ＣＨＺｎ 計算（％）　　５３．７３　　２．９０　　１１．４５
実測（％）　　５４．０８　　３．２２　　１０．５７
例７：式（ＶＩＩ）の（＋）−２−（６−メドキシー２
−ナフチル）プロピオン酸亜鉛［ＬＶ−２１８と略称］
の製造。
１７．５Ｉｌｌの０．ＩＮ水酸化ナトリウムを、４．０
ｇ　（１７，４ｍモル）の（＋）−２−（８−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸の３００ｍ１水中の懸濁
液に加えた。この溶液を６０℃に加熱し、すべての酸が
溶解したときに、１．１８ｇ　（８，７ｍモル）の無水
塩化亜鉛の１００ｉ１水中の溶液を加えた。添加が終了
した時に、撹拌及び温度を１時間維持した後、混合物を
冷却し、濾過し、固体を洗浄し、４０℃で乾燥した。
こうして、白色又はアイポリ白色結晶固体を得た。亜鉛
分析（１１，７５％、ｅｏｍｐｌｅｘｏｉｅｔｒｙ　）
、本測定（６，５％、Ｋ、Ｆ、又は１１０℃でデシケー
ション）、及び無水試料との比較で、シバイドレートで
あることが示された。
この化合物は、５酸化燐の存在下で８０℃減圧で脱水し
た後、次の特性を示した。
融点＝２３４〜２３６℃。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　２９３６．１６３４．１
８０Ｇ、　１５５０゜１４Ｂ０．１４２３．１３９２．
１２６８．１０３２．及び８５３Ｃ口ＵＶ、　　　ｗａ
ｘ、　　　（０，ＩＮ　　Ｎａ０Ｈ）：　　　　２８２
　±　２；　　２７２　±　２Ｈｍ（α）　２２．　ｍ
　＋５５±３０ （ｃ−２，４％エタノール、燐酸中） 元素分析　Ｃ２８Ｈ２６０６Ｚ　ｎとして；ＣＨＺｎ 計算（％）　　８４．１９　　５．００　　１２．４８
実測（％）　　８３．９Ｂ　　　４．９８　　１２．５
５例８：式（ＶＩＩ）の（＋）−２−（８−メトキシ−
２−ナフチル）プロピオン酸亜鉛［ＬＶ−２１８と略称
］の製造。
１．５ｇ　（１５，０ｍモル）の水酸化亜鉛を、２．３
ｇ　（１０，０ｍモル）の（＋）−２−（８−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸の３００ｍ１９６．５’
エタノール中の溶液に加えた。この混合物を還流下に１
時間保った。これを濾過し、濾過物を冷却させ、結晶化
した。固体を濾過し、洗浄し、４０℃で乾燥させた。
こうして、白色結晶固体を得た。８０℃、減圧下５酸化
燐の存在下で乾燥後、例７で得られた化合物のと同一の
分析特性が示された。
例９：式（ＶＩＩＩ）の（２−（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロピオン酸亜鉛［ＬＶ−２１９と略称］の製造。
２０ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウムを、５．１ｇ（２０，
０ｍモル）の（２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オン酸の２５０ｍ１蒸留水中の溶液に加えた。−旦鎖酸
が完全に溶解して、１．３７ｇ（１０，０ｍモル）の塩
化亜鉛の１５０ｍ１水中の別の溶液を前の溶液に徐々に
加えた。添加が終了した後、反応混合物を１時間撹拌し
、濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下５酸化燐の存在下
で乾燥させた。乾燥し、粉砕後に、次の特性を有するア
イポリ白色園体が得られた。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　３０Ｂ１．１Ｂ５７．１
５９８．１４１５゜１３１８、１２８３．７１８．　　
及び８４４ｃｍ−’ＵＶ　ＩＩａｘ（０，１Ｎ　　Ｎａ
０Ｈ）：２８３±２．２２０±２ｎ１１ 元素分析　Ｃ）２Ｈ２６０６Ｚ　ｎとして：ＣＨＺｎ 計算（％）　　６４．Ｌ９　５．００　１２．１８実測
（％）　　８３．９Ｂ　　４．９８　１２．５５薬物学
活性 前述したように、抗炎症活性及び保護活性が、ここに記
載した例で製造された式（１）の化合物、ＬＶ−２１８
、ＬＶ−２１９、ＬＶ−２３６、ＬＶ−２３７、ＬＶ−
２３８、ＬＶ−２３９に結合されている。
これらの新規化合物の５及び２５０　ｍｇ／ｋｇの投与
量でエタノール誘導潰瘍に対するラットの保護活性が８
５％までの抑制水準に達したことが特記される。
投与量（ｍｇ／ｋｇ）　　最大抑制（％）ＬＶ−２１８
１００−２５０８５ ＬＶ−２１９１０−３０５０ ＬＶ−２３８５−１５８５ ＬＶ−２３７２５−５０７０ ＬＶ−２３８５−１５４１ ＬＶ−２３９２５−５０５４ 次の試験は、これらの化合物の薬物生活性を示す試験結
果をより明確に示すものである。
Ａ）　抗炎症効果 式（１）の各種化合物の抗炎症活性を、体重が１５０及
び２００ｇの間のウイスタラット（Ｖｉｓｔａｒｒａｔ
）を用い、ウィンダ等の記載した（Ｗｉｎｔｅｒ　ｅｔ
　ａｌ、；　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｌｏ
ｌ、　Ｍｅｄ、　Ｉｌｌ：５４４．１９６２）カラゲニ
ン水腫（ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ　ｅｄｅｍａ）につい
て検討した。炎症は足裏（ｐａｗ　ｐａｄ）にカラゲニ
ン懸濁液の皮肉（Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａ１）注射で誘発
し、足の量はプレチスモグラフ（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇ
ｒａｐｈ）で測定した。抗炎症効果は、対照に対して処
置群の炎症の抑制のパーセントを計算して評価した。
式（Ｉ）の各種化合物で得られた結果は、所定の投与量
で次の表に示すように高い炎症抑制水準を示す。
投与量　　　　抑制 （ｍｇ／ｋｇ）　　　　（％） （＋）−２−（８−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸　　　　　　　１５０　　　　　７３ＬＶ−２１８
１７７７８ ２−（３−ベンゾイルフェニル） プロピオン酸　　　　　　　　２０５５Ｖ−２１９ ２ １ （２−（８−クロロカルバゾール−２−イル）プロピオ
ン酸　　　　　　　　１０ ４ Ｖ−２３６ ２ ５ （Ｚ）−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチ
ル−スルフィニル−ベンジリデン）−インデン−３−イ
ル） 酢酸 ０ ０ Ｖ−２３７ ４ ８ （１−（４−クロロベンゾイル− ５−メトキシ−２−メチルインドール −３−イル）〉酢酸　　　　　　　１０４７ＬＶ−２３
８１２４４ ２−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ア
ミノ）安息香酸　　　　　３０５６ ＬＶ−２３９Ｈ５５ Ｂ）　細胞保護（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔ　１ｖｅ）効
果ロバート等の記載した（Ｒｏｂｅｒｔ　ｅｔ　ａｌ、
；　Ｇａ５ｔｒ。
ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　７７：４３３．１９７９）絶対
エタノール誘導潰瘍の実験モデルを用いて、該亜鉛誘導
体の細胞保護活性を、等モル投与の対応酸及びビヒクル
を受けた対照群とも比較した。
次の表は、検討群の障害指数（！ｅｓ１ｏｎ　１ｎｄｅ
ｘｅｓ。
ｅｎ　ｕｌｃｅｒａｔｅｄ　ｉｓ）及び処置群対対照の
抑制パーセンテージ（平均値上平均の誤差）を示す。
投与量　　障害 （ｍｇ／ｋｇ）　　（ｍ１１） 対照　　　　　　　　　　　８１．５±９．８（＋）−
２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸　　
　１５０　７３．５±４．４ＬＶ−２１８１７７２８，
８±７．５１・”　５３．２抑制 （％） 対照 ２−（３−ペンゾイルフ プロピオン酸 Ｖ−２１９ １１８，１±５．９ エニル） ２０　１０４．０±４．５　　１１．９２２　８３．４
＋９．３　’＝ｂ２９．４対照 （２−（８−クロロ力 プロピオン酸 Ｖ−２３８ １１２Ｊ± ルバゾールー２−イ １０　８５．０± １２　４８．１± ８．５ ル） Ｂ １１．８’＝’　５８．９ ２４．３ 対照　　　　　　　　　　９５．２±７．６（Ｚ）−（
５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチル−スルフ
ィニル−ベンジリデン）−インデン−３−イル）酢酸　
　３０　８９．３±６．５８．１ Ｖ−２３７ ３４５８，９±９．７ ３８．２ 対照　　　　　　　　　１０２．０±８．７（１−（４
−クロロベンゾイル− ５−メトキシ−２−メチルインドール −３−イル〉）酢酸　　　１０　１０４．７±５．４０
ＬＶ−２３８１２８３，Ｂ±７．３　”１１７．９対照
　　　　　　　　　　１０２．０±１０．２２−（（３
−（）リフルオロメチル〉−フェニル〉−アミノ）安息
香酸　３０　　Ｈ，４±６．５　　　８．３ＬＶ−２３
９３３７４，９±８．２°１Ｂ０．１注：　を試験：　
　１）＜０．００１ｖｓ対照。
ｐｒｏ、５ｖｓ酸。
上記の表から分かるように、一部の対応酸は一定の程度
まで絶対エタノール誘導腫瘍を抑制するが、亜鉛誘導体
では対照及び対応酸で処置した群に対して抑制が優れ、
統計的」こ有意義な効果がある。
薬学形態 治療のために、本発明の新規式（１）亜鉛化合物は、必
須活性成分として該化合物のいずれかの単独又は薬学的
ビヒクルと共に投与されるのが通常である。
薬学的ビヒクルは例えば固体、液体又は混合ビヒクルを
用いることができる。固体ビヒクルの例には、ラクトー
ズ、白土（ｔｅｒｒａ　ａｌｂａ）、サッカローズ、タ
ルク、ゼラチン、カンテン、ペクチン、アラビアゴム、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等がある。液
体ビヒクルの例には、シロップ、ビーナツツ油、オリー
ブ油、水等がある。
従って、広範囲の薬学形態が用いられることが分かる。
即ち、固体ビヒクルを用いる場合、硬質ゼラチンカプセ
ルに入れた錠剤、粉末、顆粒、錠剤等として調剤するこ
とができる。
液体ビヒクルを用いる場合には、式（Ｉ）の活性化合物
の調剤は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプ
セル、殺菌注射用溶液の形態、水薬として又は水性又は
非水性液体懸濁液中等で用いることができる。
混合ビヒクルを用いる場合には、クリーム、軟膏、座薬
等の形態で提供できる。
上述の固体、液体、又は混合医薬ビヒクルのいずれのタ
イプでも、本発明の活性化合物も遅延経口又は局所形態
で処方することができる。
薬学形態は、所望の調剤に適当な成分の混合、粒状化及
び圧縮、分散又は溶解のような方法が用いられる通常の
ガレン技術で調製できる。
活性化合物は、薬学形態において、各患者の条件及び医
師の基準に基づき、選択された特定の亜鉛誘導体に応じ
て、］−日当り亜鉛７〜１５０ｍｇを提供されることを
許容する有効量で存在する。投与経路についての制限は
なく、特に経口、非経口、直腸、局所等であり得る。
単の薬理学的活性化合物も同一薬学形態に含ませること
ができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ）の亜鉛誘導体。 （Ｗ−（ＣＲ＾１Ｒ＾２）＿４−ＣＯＯ＾（＾−＾））
    ＿ｍＺｎ＾（＾＋＾２＾）（ I ） 式中、ｍは、有機部分のカルボキシル基の全体数がそれ
    ぞれ１又２はであるかに応じて、２又は１であり得る、 ｑは、０（義酸誘導体が形成される）、１ （酢酸誘導体）、２（プロピオン酸誘導体）、又は３（
    酪酸誘導体）であり得、かつｑが２又は３である場合に
    、炭素は共に二重結合で結合してビニル又はアクリル誘
    導体を形成し得る、 ｗは、環状又は複素環状部分で、次の式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ
    及びＥのいずれかで表され得る。▲数式、化学式、表等
    があります▼￥Ａ￥▲数式、化学式、表等があります▼
    ￥Ｂ￥▲数式、化学式、表等があります▼￥Ｃ￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥Ｄ￥▲数式、化学
    式、表等があります▼￥Ｅ￥ 式中、表示にも拘らず、Ｘ及びＹの相対位置は、１、２
    、１、３、１、４及び１、５であることができ、 Ｘ、Ｙ及びＱは同時に同一又は異なるものであることが
    でき、 Ｘは、＝ＣＨ−、＝ＣＲ＾３−、＝ＣＲ＾４−、＝ＣＲ
    ＾５−、＝ＣＣＨ−Ｒ＾６（シス又はトランス）、−Ｎ
    Ｈ−、＝Ｎ−であり、 Ｙ及びＱは、＝ＣＨ−、＝ＣＲ＾３−、 ＝ＣＲ＾４−、＝ＣＲ＾５−、＝Ｎ−、−ＮＨ−、＝Ｎ
    −Ｒ＾７、−Ｏ−、−Ｓ−であり、 Ｘ及びＹが共に＝ＣＨ−である場合には、Ａ及びＢはそ
    れぞれベンゼン及びナフタリンであり、Ｒ＾１、Ｒ＾２
    、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、及びＲ＾７は、同
    一又は異なることができ、独立に水素、ハロゲン（弗素
    、塩素、臭素、又は沃素）、カルボキシル基、直鎖又は
    分岐鎖の低級（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルキル基、直鎖又は
    分岐鎖の低級（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ基、アリー
    ル基、アリールオキシ基、アルコイル基、アロイル基、
    又は複素環基であることができ、 アルキル基又はアルコキシ基は全部又は一部がハロゲン
    で置換されていることができ、 Ｒ＾３、Ｒ＾４、及びＲ＾５は、式（ I ）の（ＣＲ＾
    １Ｒ＾２）＿４−ＣＯＯ＾（＾−＾）基に対し異なる位
    置で環又は複素環に付くことができ、 Ｒ＾３、Ｒ＾４、及びＲ＾５は、直接又はＺ基を介して
    Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ系にも付くことができ、そしてＲ
    ＾３はＲ＿１＾３Ｚ−であり、Ｒ＾４はＲ＿１＾４Ｚ−
    であり、及びＲ＾５はＲ＿１＾５Ｚ−であり、これらの
    場合に、Ｒ＿１＾３、Ｒ＿１＾４、及び＿Ｒ１＾５はそ
    れぞれＲ＾３、Ｒ＾４、及びＲ＾５と同一であり、Ｚは
    −ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−［ｐは０、１、２であ
    ることができる］、−ＮＨ−、−Ｎ−、−ＣＯ−、−Ｏ
    −、−Ｓ−であることができ、該アルキル基、アリール
    基、アルコキシ基、アリロキシ基、アルコイル基、及び
    アロイル基、及び上記の複素環化合物は、１又は２のハ
    ロゲン基、直鎖又は分岐鎖の低級（Ｃ＿１−Ｃ＿５）ア
    ルキル基、直鎖低級（Ｃ＿１−Ｃ＿４）又は分岐鎖（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４）のアルキルスルフィニル基、直鎖又は分
    岐鎖の低級（Ｃ＿１−Ｃ＿５）アルコキシ基又は第１級
    又は第２級アミノ基を持つことができ、 アルキル基又はアルコキシ基は全体的又は部分的にハロ
    ゲンで置換されることができる。２）ｍが２である請求
    項１に記載の亜鉛誘導体。 ３）Ｒ＾１がメチル、Ｒ＾２が水素、ｑが１である請求
    項１及び請求項２に記載の亜鉛誘導体。 ４）Ｒ＾１及びＲ＾２が共に水素で、ｑが１である請求
    項１及び請求項２に記載の亜鉛誘導体。 ５）ｑが０である請求項１及び請求項２に記載の亜鉛誘
    導体。 ６）化合物が２−（６−クロロカルバゾール−２−イル
    ）プロピオン酸亜鉛である請求項１、請求項２及び請求
    項３に記載の亜鉛誘導体。 ７）化合物が２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピ
    オン酸亜鉛である請求項１、請求項２及び請求項３に記
    載の亜鉛誘導体。 ８）該化合物が（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフ
    チル）プロピオン酸亜鉛である請求項１、請求項２及び
    請求項３に記載の亜鉛誘導体。 ９）該化合物が（Ｚ）−（５−フルオロ−２−メチル−
    １−（４−メチル−スルフィニル−ベンジリデン）−イ
    ンデン−３−イル）酢酸亜鉛である請求項１、請求項２
    及び請求項４に記載の亜鉛誘導体。 １０）式（II） （Ｗ−（ＣＲ＾１Ｒ＾２）＿ｑ−ＣＯＯＨ（II）（式中
    、ｑ、Ｗ、Ｒ＾１、及びＲ＾２は請求項１に定義したと
    同様である） の対応酸を、酸化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、又は亜
    鉛塩と反応させ、又は酸（II）の対応塩（アンモニア、
    アルカリ、アルカリ土類であることができる）を、亜鉛
    の塩化物、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩等の亜鉛塩
    と反応させることに従い、該反応は極性溶媒又は極性溶
    媒の混合物中で０℃及び該溶媒又は溶媒混合物の還流温
    度の間の温度で行う、一般式（ I ） （Ｗ−（ＣＲ＾１Ｒ＾２）＿ｑ−ＣＯＯ＾（＾−＾））
    ＿ｍＺｎ＾（＾＋＾２＾）（ I ） （式中、ｍ、ｑ、Ｗ、Ｒ＾１、及びＲ＾２は請求項１に
    定義したと同様である） の抗炎症剤の新規亜鉛誘導体の製造方法。 １１）該極性溶媒が水であり、該溶媒混合物が水及び低
    分子量アルコールである請求項１０に記載の方法。 １２）反応温度が室温及び該溶媒又は溶媒混合物の還流
    温度の間の温度である請求項１０及び請求項１１に記載
    の方法。 １３）該亜鉛反応体が酸化亜鉛、水酸化亜鉛である請求
    項１０、請求項１１及び請求項１２に記載の方法。 １４）該亜鉛塩が塩化物、硝酸塩、又は酢酸塩である請
    求項１０、請求項１１及び請求項１２に記載の方法。 １５）該出発酸が２−（６−クロロカルバゾール−２−
    イル）プロピオン酸であり、得られる化合物が２−（６
    −クロロカルバゾール−２−イル）プロピオン酸亜鉛で
    ある請求項１０、請求項１１、請求項１２、請求項１３
    及び請求項１４に記載の方法。 １６）該出発酸が２−（３−ベンゾイル−フェニル）プ
    ロピオン酸であり、得られる化合物が２−（３−ベンゾ
    イル−フェニル）プロピオン酸亜鉛である請求項１０、
    請求項１１、請求項１２、請求項１３及び請求項１４に
    記載の方法。 １７）該出発酸が（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナ
    フチル）プロピオン酸であり、得られる化合物が（＋）
    −２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸亜
    鉛である請求項１０、請求項１１、請求項１２、請求項
    １３及び請求項１４に記載の方法。 １８）該出発酸が（Ｚ）−（５−フルオロ−２−メチル
    −１−（４−メチル−スルフィニル−ベンジリデン）−
    インデン−３−イル）酢酸であり、得られる化合物が（
    Ｚ）−（５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチル
    −スルフィニル−ベンジリデン）−インデン−３−イル
    ）酢酸亜鉛である請求項１０、請求項１１、請求項１２
    、請求項１３及び請求項１４に記載の方法。 １９）活性成分として請求項１の亜鉛化合物のいずれか
    の有効量及び薬学的受容性ビヒクルを包含する抗炎症性
    及び胃粘膜保護特性を有する薬剤。 ２０）該亜鉛化合物が２−（６−クロロカルバゾール−
    ２−イル）プロピオン酸亜鉛である請求項１９に記載の
    薬学組成物。 ２１）該亜鉛化合物が２−（３−ベンゾイル−フェニル
    ）プロピオン酸亜鉛である請求項１９に記載の薬学組成
    物。 ２２）該亜鉛化合物が（＋）−２−（６−メトキシ−２
    −ナフチル）プロピオン酸亜鉛である請求項１９に記載
    の薬学組成物。 ２３）該亜鉛化合物が（Ｚ）−（５−フルオロ−２−メ
    チル−１−（４−メチル−スルフィニル−ベンジリデン
    ）−インデン−３−イル）酢酸亜鉛である請求項１９に
    記載の薬学組成物。 ２４）請求項１に記載のいずれかの亜鉛誘導体を含み、
    請求項１９、請求項２０、請求項２１、請求項２２又は
    請求項２３に従った薬学組成物を、１日当り７及び１５
    ０ｍｇの間の亜鉛を提供するに充分の量で抗炎症治療を
    必要とする患者に投与する患者の処置方法。
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