JPS6345678B2

JPS6345678B2 -

Info

Publication number: JPS6345678B2
Application number: JP57198305A
Authority: JP
Inventors: Deratsukua Erunani; Burutsutsuese Teiperio; Fuerari Rorentsuo
Original assignee: ETSUSE PEE AA SOC PURODOTSUTEI ANTEIBIOTEICHI SpA
Current assignee: ETSUSE PEE AA SOC PURODOTSUTEI ANTEIBIOTEICHI SpA
Priority date: 1981-11-12
Filing date: 1982-11-11
Publication date: 1988-09-12
Also published as: EP0079639A1; US4461768A; EP0079639B1; IT1168064B; IT8124993A0; DE3264936D1; JPS5890584A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗炎症及び鎮痛活性を有する新規な
ベンゾチアジン誘導体に関する。鎮痛及び抗炎症活性が付与されたベンゾチアジ
ン構造を有する化合物類については、米国特許第
3591584号及び米国特許第4074048号にその記載が
ある。そこには、３，４−ジヒドロ−４−ケト−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
ミド−１，１ジオキシド化合物類の系列及びそれ
らの互変異性構造によつて構造的に関係する４−
ヒドロキシ誘導体類が報告されている。４−位の
ヒドロキシル基をエステル化してそのアセチル誘
導体類を形成することについては、J.Med.Chem.
16、44、1973にその記載があり、認められている
が、かような化合物類（表Ｉ、化合物２及び７）
の抗炎症活性は、かなり低下する。したがつて、
結果として互変異性体のエノール型が安定化され
るエステル結合を形成することは、出発化合物類
の薬剤活性に関して逆の効果をもたらすと考える
べきである。本願発明者は、式で表わされる熟知のＮ−（２−ピリジル）−２−メ
チル−４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキサミド−１，１ジオキシド
を出発原料として多くのアセチル化誘導体を製造
し、かような結論を実験的に確認した。一般に、その活性−毒性の観察に関して、出発
原料から得られたものと同等以上の生物学的成果
をもたらすためには、エステル結合が弱すぎる場
合を除いて、製造した全ての化合物は治療的効能
の著しい低下を示した。その結果、出発原料に比べて毒性の低い及び／
又は、胃に対する損傷度の少ないベンゾチアジン
誘導体を得るべく試みられるアシル化による方法
は、実現不可能な方法と思われた。本願発明者は、特許請求の範囲中に記載された
式で表わされるＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−
４−シンナモイルオキシ−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド−１，１ジオキシ
ドである新規なエステル化合物においては、驚く
べきことに、上に記したエステルの欠点が取り除
かれ、かつ、出発原料と比較して高い許容性及び
抗炎症−鎮痛活性が付与され、出発原料より著し
く高い治療指数を示すことを見いだした、そして
これが、本発明の目的である。本発明の目的である化合物（Ｉ）は、文献に記
載されたことのない新規な化合物である。これ
は、融点157−158℃を有する無色の結晶性の固体
で、水、酢酸エチル、エタノール、ジエチルエー
テルにはわずかに溶解し、ジクロルエタン又は、
ジメチルホルムアミドには溶解する。特許請求の範囲に記載された化合物は、いくつ
かの異なる方法によつて合成することができる。出発原料Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４
−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド−１，１ジオキシドのエステ
ル化工程は、たとえば、シンナモイルクロリドと
反応させることによつて実施され、好ましくは、
エステル化工程中に生成する塩化水素の受容体と
してピリジン又は、トリエチルアミンの存在下に
実施される。反応溶媒として、過剰の有機塩基を
用いることができ、この場合に、ジメチルホルム
アミド等の特別な溶媒を用いることができる。反
応温度は、０℃乃至使用する溶媒の沸点までの範
囲とし、好ましくは、室温よりやゝ高い温度であ
る。反応時間は、他の条件によつて異るが、15分
乃至２時間の範囲であるが、まれに反応時間が12
時間に及んだこともあつた。得られた生成物は、
該分野の技術に熟達した者によつて知られている
方法、たとえば、反応混合物に過剰の水を加え、
固体生成物を沈澱させ、ついでろ過することによ
つて回収する等の方法で分離される。つぎの工程
を実施しないでも、その生成物は、高水準の純度
で得られるが、もし必要ならば、更に酢酸エチル
等の適切な溶媒から結晶化させることによつて精
製することができる。式（Ｉ）で表わされる新規な化合物の生物学的
活性を、それ自身臨床的に用いられている出発原
料（）及び熟知の抗炎症剤及び鎮痛剤と比較し
た。化合物（）をスイスマウス（18−20ｇ）の一
群に対して７日間経口投与し、一方、対照として
の一群に対して、出発原料（）を同様の実験条
件下に与えた。化合物（）については、LD₅₀＞200mg／Kgで
あり、出発原料（）は、LD₅₀＝250mg／Kg
（192−325）を示した。化合物（）の鎮痛活性については、ヘンダー
シヨツト（Hendershot）によるフエニルキノン
苦悶法（the phenylquinone “writhing”
method）〔J.Pharm.Exp.Therap.、125、237、
1959〕によつてマウスを使つて検査した。薬剤投
与（５mg／Kg経口投与）から１時間後の動物に対
する防護パーセントは、50％であることが認めら
れた。この値は、対照である化合物（）の同量
を投与した場合と比べて同等以上のものである。一方、ランダル−セリツト（Randall−
Selitto）による古典的な方法〔Arch.Int.
Phamac.、CXI、409、1957〕を用いて、ラツト
を使つて鎮痛活性を評価したところ、エステル化
合物（）は、化合物（）より高い効能を示し
た。実際に、薬剤を同一投与量で用い、同一実験
時間について比較したところ（10−40mg／Kg経口
投与；１−５時間）、化合物（）についての疼
痛限界値（炎症を起した足の疼痛耐性）は、対照
化合物（）より高かつた。抗炎症活性を、ウインター（Winter）の方法
により、検査した（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、
111、544、1962）。１％カラゲエニンの0.2mlをラ
ツトの足の裏の腱膜に浮腫を起させるために注射
し、同時に、浮腫を防ぐために、生成物を10−40
mg／Kgの投与量で経口投与を行つた。化合物の効能を、所定の時間（１−５；24時
間）にプラチスモグラフイー（Platismography）
によつて確かめた。化合物（）について得られ
た結果は、少くとも対照化合物として用いた出発
原料（）の結果と比較して優れたものであつ
た。上述のテストの結果からも、また、補助的な
活性である解熱活性及び許容性（ラツトにおける
亜急性の毒性）からも、化合物（）は、出発原
料（）と比較して薬理学的大要において優れて
いることが認められる。一方、この化合物につい
て強調すべきことは、化合物（）を得るために
出発原料（）をエステル化すると、出発原料
（）の潰瘍遺伝因子効果が著しく低下すること
である。よく知られている抗炎症化合物類、多く
のコルチコステロイド類、アセチルサリチル酸、
インドメタシン、フエニルブタゾン、フエニルア
ルカン酸類等の全ては、好ましくない派生的な効
果を示すが、ほとんどのものが、一定の潰瘍遺伝
因子効果としての副作用を有している。又、化合
物（）に関連するベンゾチアジン誘導体類も類
似の効果を示す。つまり、薬剤に対して中程度の
不耐性を有している場合、胃〓囃等が、次第に胃
潰瘍発生に進み、素因を与えられた患者において
は、出血を導く。新規な化合物（）の胃損傷効果を、24時間絶
食したラツトを使つて検査した。薬剤を経口投与
してから５時間後、動物を殺し、それらの胃の粘
膜について、出血の条痕、病変又は潰瘍の証拠を
観察した。他の化合物についてもかような試験を
行い、特に対照化合物（）との比較を行つたと
ころ、対照化合物（）は、0.5−１mg／Kgで明
らかに潰瘍遺伝因子効果を示したが、化合物
（）は、２倍の投与量においても完全にその効
果を示すに至らなかつた。上に揚げたデータか
ら、本発明の化合物は、経口、直腸、局所等の用
途に適した製薬調合品として投与するか、又は、
適当に溶解させて、非経口的な投与を行うことに
よつて、多くの病理学上の症候群の治療に臨床的
に広く用いることができることが明らかとなつ
た。最適な投与量は、投与の方法、病気の重さ等に
よつて明らかに変化するが、１乃至50mg／１人を
１日１回又は２回投与する。該化合物は、適切な
製剤組成物に製剤された場合、他の薬品との関連
において投与される。経口投与の場合は、薬剤
は、錠剤、カプセル、粒状剤、シロツプ、水性懸
濁液に製剤される。錠剤を製造する場合、好まし
いキヤリアーとしては、通常の成分の他に澱粉及
び潤沢剤、特にステアリン酸マグネシウムが使用
される。カプセルは、硬い又は軟かいゼラチンを
使つて製造し、活性薬剤のみからなる場合と、各
種の希釈剤、たとえば、ラクトース、タルク、高
分子量のポリエチレングリコール等の混合物を含
む場合がある。通常の粒状剤又は沸騰粒状剤は、
独りずつの服用容器に分配することができるので
便利である。液状配合物の場合、化合物を砂糖
（シロツプのため）、カルボキシメチルセルロース
等の懸濁剤、エタノール及びグリセリン等のアル
コール類、乳化剤及び賦香料等と混合して水溶液
とするか又は懸濁粒子の形とする。直腸投与の場
合は、通常の賦形剤とは異なる直腸投与のための
賦形剤を混合し、ココバター、脂肪酸グリセリド
類が使用されるのであろう。局所用の配合物とし
ては、軟膏、クリーム及びローシヨンがあり、一
方、非経口投与用の配合物の場合は、塩の形成又
は、製薬上認容しうる物質と水溶性複合体を形成
させることによつて又は、適切な溶媒を用いて、
殺菌消毒された活性成分を含む溶液としたもので
ある。活性化合物の合成を次の実施例によつて説
明するが、これによつて本発明が限定されるもの
ではない。実施例１ 150mlの無水ピリジンに、室温で、撹拌下に9.9
ｇ（0.03mol）のＮ−（２−ピリジル）−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキサミド−１，１ジオキシドを
加えた。透明な溶液が得られた時、５ｇ
（0.03mol）のシンナモイルクロリドを加え、室
温で２時間撹拌を続けた。反応混合物を水（900ml）に注ぎ、無色の結晶
である沈澱物（13.4ｇ）を回収した。酢酸エチル
（11vol）から結晶化することによつて、ほゞ純粋
なＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−シンナ
モイルオキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド−１，１ジオキシドが得られ
た。これは、結晶化により更に純度を高めること
ができ、このようにして分析用試料を得た。 m.p157−158℃；TLC、シリカゲル吸着剤
Merck F₂₅₄、溶離剤：ジクロルメタン−メタノ
ール（98：２）、R_f＝0.69 元素分析：計算値 C₂₄H₁₉N₃O₅S、
C62.46％；H4.15％；N9.11％；S6.94％実測値 C₂₄H₁₉N₃O₅S、
C62.34％；H4.36％；N8.81％；S6.87％実施例２ジメチルホルムアミド（75ml）に５ｇ
（0.015mol）のＮ−（２−ピリジル）−２−メチル
−４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド−１，１ジオキシドを溶
解した溶液に、2.51ｇ（0.015mol）のシンナモイ
ルクロリドを加えた。混合物に1.19ｇ
（0.015mol）の無水ピリジンを加え、室温で１時
間撹拌し、ついで、500mlのジエチルエーテルで
希釈した。沈澱した固体をろ過により回収し、エ
チルアルコールと混練することにより洗浄した。
4.9ｇの乾燥した化合物（）を得たが、この生
成物は、実施例１の生成物と比較して、その物理
化学的定数において優れていた。実施例３ジメチルホルムアミド（50ml）に５ｇ
（0.015mol）のＮ−（２−ピリジル）−２−メチル
−４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド−１，１ジオキシドを溶
解した溶液に、2.51ｇ（0.015mol）のシンナモイ
ルクロリド及び1.52ｇ（0.015mol）のトリエチル
アミンを加えた。この混合物を室温で30分撹拌し
た。式（）で示される最終生成物をジエチルエ
ーテル（500ml）を加えて沈澱させ、ろ過により
回収し、エチルアルコールと混練することにより
２回洗浄し、ろ過し、そして最後に乾燥した。無色の結晶性生成物（m.p.155−157℃）の収量
は、5.15ｇであつた。物質の融点は、（）の基
準試料と混合しても降下しなかつた。つぎに本発明による化合物の優れた効果を、以
下の試験例によつて示す。試験例各種神経痛・炎症誘発剤によるラツト足底浮腫
に対する疼痛耐性ウインターの方法に従い、ラツトの足底に各種
神経痛・炎症誘発剤を注射して炎症を起こさせ、
本発明化合物及び式（）で表わされる比較化合
物（piroxicam）の経口投与による疼痛耐性を測定した。疼痛耐性は、本発明化合物または、比較化合物
を投与しない場合の耐性に対する耐性の増加の割
合（％）で示した。結果を下記表１〜４に示す。【表】【表】【表】【表】

Claims

【特許請求の範囲】１次式（Ｉ）で表わされるＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−
４−シンナモイルオキシー2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド−１，１ジオキシ
ドである化合物。２桂皮酸又はその官能基を有する誘導体を、適
切な無水有機溶媒に溶解したＮ−（２−ピリジル）
−２−メチル−４−ヒドロキシ−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１ジ
オキシドと縮合させる次式（Ｉ）で表わされるＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−
４−シンナモイルオキシー2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド−１，１ジオキシ
ドの製造方法。３桂皮酸の官能基を有する誘導体が、シンナモ
イルクロリドである特許請求の範囲第２項記載の
方法。４用いる溶媒が、ピリジン及びジメチルホルム
アミドからなる群より選択される特許請求の範囲
第２項記載の方法。５反応混合物中に、ピリジン又はトリエチルア
ミン以外の塩化水素受容体が存在する特許請求の
範囲第３項記載の方法。６治療的に容認しうる適切なキヤリアーとの混
合物中に、次式（Ｉ）で表わされるＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−
４−シンナモイルオキシ−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド−１，１ジオキシ
ドをその治療的有効量において含有する抗炎症
剤、鎮痛剤及び解熱剤として使用される薬剤組成
物。