JPS5912650B2 - フエニル脂肪族飽和カルボン酸の塩類の製造法 - Google Patents

フエニル脂肪族飽和カルボン酸の塩類の製造法

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JPS5912650B2
JPS5912650B2 JP50027557A JP2755775A JPS5912650B2 JP S5912650 B2 JPS5912650 B2 JP S5912650B2 JP 50027557 A JP50027557 A JP 50027557A JP 2755775 A JP2755775 A JP 2755775A JP S5912650 B2 JPS5912650 B2 JP S5912650B2
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    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はフエニル脂肪族飽和カルボン酸と塩基性アミ
ノ酸との新規な塩類の製造法に関する。
この発明の目的物は鎮痛剤及び消炎剤として使用である
。この発明による新規な塩類とは次の一般式を有する化
合物である。
式中Ｒ１とＲ２は同一又は異なつていてもよく、水素原
子又は低級アルキル基；Ｒ，はハロゲン原子若しくは５
個までの炭素原子を含むアルキル基で、そのアルキル基
は直鎖状又は分枝状（例えばイソブチル基）であつても
よい、又はアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロ
アルキル基（例えばシクロヘキシル基）、又はフエニル
基、フエノキシ基、ベンゾイル基で、それらの芳香族核
は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい；Ｒ４
は水素原子、ハロゲン原子若しくは５個までの炭素原子
を含み直鎖状若しくは分枝状であつてもよいアルキル基
、又はアルコキシ基、アルケニルオキシ基若しくはシク
ロアルキル基、又はフエニル基、フエノキシ基若しくは
ベンゾイル基で、これらの芳香族核は１以上のハロゲン
原子で置換されていてもよい：又はＲ３とＲ４と共にメ
トキシーブタジエニル基、即ちメトキシ置換分を含有す
る縮合芳香族環を表わす：Ｂは第１級、第２級もしくは
第３級アミノ基、又はグアニジノ基；ｎは５より大きく
ない整数。
〔例えばＢがアミノ基でｎが３（オルニチン）、Ｂがア
ミノ基でｎが４（リジン）、Ｂがグアニジノ基でｎが３
（アルギニン）がある〕０この発明による新規な塩類の
代表例として、２−（４−イソブチルフエニル）プロピ
オン酸のリジン塩、２−（４−イソブチルフエニル）プ
ロピオン酸のアルギニン塩、即ち２−（４−イソブチル
フエニル）プロピオン酸〔イブプロフエン〕と２つの周
知の天然に存在する塩基性アミノ酸とから導かれた塩類
が挙げられる。
この発明の新規な塩類の製造に使用すべきフエニル脂肪
族飽和カルボン酸は文献公知のもので、その中でいくつ
かの化合物は、価値ある薬理学的活性、例えば鎮痛、消
炎、下熱作用を有し、そのため例えばリウマチ性関節炎
の治療に臨床上使用されているものがある。
しかしながら、これら公知のフエニル脂肪族飽和カルボ
ン酸は、本質的に水に不溶性であること、酸性であるこ
と及びある程度毒性が強いために欠点がある。
かくして、水に不溶性であることは使用可能性が制限さ
れる、即ち例えば乳幼児や青年期の人に特に適当な方法
である注射剤として非経口投与することや滴剤として経
口投与することができず、同時に経口投与後の生体での
利用度が制限され且つ比較的低く不完全で不均一な吸収
しかされないことになる。その上公知のフエニル脂肪族
飽和カルボン酸はその酸度のためしばしば不耐性効果を
まねき、特異体質の患者に対し強い出血の危険を伴つて
胃腸粘膜の潰瘍を生じ兼ねない。
アスピリン、フエニルブタゾン、メフエナミン酸の誘導
体及びインドメサシンのような一連の他の酸性の消炎剤
はより改良された型でも好ましからざる副作用を示すこ
とが知られている。
フエニル脂肪族飽和カルボン酸の急性毒性は、薬理学的
使用及び人への臨床的使用の何れでも非常に低いとみら
れるが、ごく稀れではあるが血清トランスアミナーゼが
時々増大し、黄だんが現われ且つ他の副作用が出現する
ので、この系統のある種の誘導体には元来肝の色素機能
を害する患者の長期治療においてはある程度の注意を必
要とし肝障害の可能性が示唆されるのである。
そこで我々は、フエニル脂肪族飽和カルボン酸のこれら
欠点が塩基性アミノ酸と塩を形成さすことにより実質的
に避けられ、得られた塩は安定で且つ非常に水によく溶
け実質的に中性な水溶液を与えることを見出した。
我々が当初考えたフエニル脂肪族飽和カルボン酸の塩類
はアルカリ金属との塩であるが、これらは水によく溶解
するものの、強い塩基性ＰＨのために治療用には適しな
いことが証明され且つ特に必要とされる高い用量レベル
を得るにはかなりの量のアルカリ金属塩を投与しなくて
はならずそのようなことは禁忌とされることが多いので
ある。
この発明による新規な塩類の重要な特性としては、水に
非常に高い溶解性を有し、ある場合には４０〜５０％以
上である。そのため、特に鎮痛の場合とか、直接の干渉
を必要とする例えば高熱であるとか、うわごとを言つた
り、意識不明で非常に緩和で非効果的な他の投与法では
駄目で、迅速な効果的作用を必要とする全ての場合に注
射剤で投与することができる。しかしながら、新規塩類
の経口投与をさまたげるものではない。それどころか、
新規塩類の溶解性により、技術的及び医薬的見地からい
つて、しばしば血申レベルが改善さ坤てれ且つ効果の増
大を伴う滴剤の型で経口的に投与される製剤の製造を可
能ならしめるのである。新規塩類の作用の例証として、
２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸のリジン
塩で行つた薬理学的テストの実験結果を次の表で示す。
消炎及び鎮痛作用を決めるために、９０〜１１０ｔの体
重を持つオスのウイスタ一系ラツトを用い、これに１％
カラゲニン溶液０．２ｍ１を足の裏に注射し、１時間後
にテスト化合物を投与した。投与後の一定時間に、処置
した足の大きさと圧力下における痛みへの感度を評価し
た。表の１、２、３は２−（４−イソブチルフエニル）
プロピオン酸のリジン塩を経口投与した際、対応する遊
離酸の当量投与と同じ活性か又は強く、フエニルブタゾ
ンの２倍投与と同じ効果であることを示す。次の表４か
ら、２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸のリ
ジン塩がその遊離酸ならびにフエニルブタゾンの両者よ
り１０倍少ないオーダー８争の投与量でも明らかに活性
でより早く作用することが見出されるので静脈内投与を
することが有利であることが分るであろう。
一般的に言つて、この発明の新規塩類の他の重要な特性
としては、それらの水溶液が実質的に中性でそれは殆ん
ど濃度に影響されずそのため非経口投与に適するという
ことである。
その上、新規塩類は血液の電解像をそこなうような金属
イオンを含まず且つ代謝に必須である塩基のみを導入す
るので通常の塩類より長所を有するのである。
即ち事実リジンやアルギニンのようなアミノ酸は殆んど
の蛋白質の構成成分であり、従つて生理的物質であると
みなすことができるのである。この発明の新規塩類を使
用する場合には、恐らく７エニル脂肪族飽和カルボン酸
の酸性が中和されるため、胃不耐性の人に付随する副作
用がかなり低減され、加えて潰瘍障害のケースがかなり
少なくなる。
非経口投与の際に期待された耐性の改善が、経口使用で
も確認され且つ水溶性塩類が生体によく利用されるため
投与量が低減されるという付随的利点がある。アルギニ
ン塩の場合には更に他の利点がある。即ち、アルギニン
は窒素物質の代謝サイクルでの必須物質でありそのため
治療上過アンモニア症、各種中毒症や一般的肝機能不全
の場合に使用されることが知られている。従つてその肝
保護作用が、フエニル脂肪族飽和カルボン酸の長期投与
に相関関係がありうる肝毒効果を防止したり又は矯正す
るのに特に有用である。この発明の新規塩類は、一般式
（式中Ｒ１〜Ｒ４は前記と同一意味） で示されるフエニル脂肪族飽和カルボン酸又はその塩と
一般式（式中Ｂとｎは前記と同一意味） で示される塩基性アミノ酸又はその塩と反応さすことに
よつて製造することができる。
この発明の新規塩類は、２−（４−イソブチルフエニル
）プロピオン酸のような適当なフエニル脂肪族飽和カル
ボン酸とリジンやアルギニンのような適当な塩基性アミ
ノ酸との直接塩形成によつて製造するのが好ましい。
しかし、２重分解法を使用することも可能である。例え
ば、フエニル脂肪族飽和カルボン酸の塩（例えばナトリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩）との塩基性アミノ酸の
塩（例えば塩酸塩のような鉱酸塩）とを、好ましくは反
応によつて生成した塩（例えば塩化ナトリウム）を沈澱
させ沢過して除去しうるように、低含水量の溶媒を用い
て反応さす方法が挙げられる。何れの製造法を使用する
にせよ、アミノ酸は、加水分解蛋白質から得ることがで
きる天然の左旋性（Ｌ）型よりラセミ（Ｄ．Ｌ）型を使
用した方が好結果を与えることが多いことを見出した。
かくして得られた生成物は、Ｌ−アミノ酸の対応する塩
類がペースト状で容易に結晶化しないかもしれないが、
結晶性であり且つ一般に比較的高い収率で容易に精製さ
れる。なお、新規塩類はその光学活性がこの発明の目的
上重要でない際は、表現の簡便さから光学的異性及びＤ
又はＬの立体配置を示さず表わされるのであろう。直接
の塩形成反応は溶媒中好ましくは水性溶媒中、室温附近
の緩和な温度で、１〜２時間程度の時間行われることが
多い。
水性媒体に不溶なカルボン酸を化学当量の塩基性アミノ
酸の溶液又は部分的な懸濁液に加えると塩形成が進行し
徐々に溶液となる。
最後に、生成物は例えば凍結乾燥又は適当な溶媒での沈
澱化により単離できる。反応は、炭素数１〜４個のアル
コールやアセトンのような有機溶媒の過剰量の存在下で
行われることが多く、この場合には形成された塩が沈澱
するか水性アルコール又は水性アセトン媒体より直接結
晶化する。全ての場合に非常に高収率で目的物が得られ
る。この発明の新規塩類は、無色の物質で水に溶解する
が、アセトン、エーテル、ベンゼンなどには不溶で、ア
ルコール類には種々の溶解度を示す。
この発明による新規塩類は、固体、液体又は半液体の医
薬用希釈剤又は賦形剤と混ぜて経口又は非経口投与用の
各種製剤で使用することができる。かような組成物の例
としては、錠剤、発泡錠、糖衣丸、カプセル、散、経口
用水性溶液、経口用シロツプ、並びに注射溶液、局所の
炎症の場合に便利な局所用の軟膏、又はチンキがある。
これらの全ての場合に新規塩類は医薬的に受容な固型又
は液体賦形剤の適量で希釈され、適宜他の活性物例えば
抗生物質と合せて製剤化される。更に説明．を加えれば
、経口投与用の固形製剤としては、圧縮錠、ピル、散剤
、顆粒が含まれ、このような製剤には、新規塩類の１つ
が少なくとも１種の不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム
、澱粉、アルギン酸、乳糖と混合される。
これには常法に従つて、ステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑剤即ち希釈剤以外の付加物質を加えてもよい。経
口用の液体製剤には、医薬的に受容な乳化液、溶液、懸
濁液、シロツプ及びエリキサがありこれらには水や液体
パラフインのような当該分野で通常使用される不活性希
釈剤が用いられ、更に湿潤剤、懸濁剤、甘味剤や矯昧剤
を加えてもよい。経口投与用の製剤には、新規塩類の１
つを含有し、希釈剤を加えずして、ゼラチンのような吸
収性物質のカプセルが含まれる。非経口用製剤には、減
圧の水性又は非水性の溶液、懸濁剤又は乳化剤が含まれ
る。
非水性の溶媒又は懸濁媒の例としては、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような
植物油及びオレイン酸エチルのような注射用有機エステ
ル類が含まれる。湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補
助剤をこれらの製剤に含めてもよい。これらは細菌除去
沢過器を通したり、殺菌剤を加えたり、照射や加熱によ
つて滅菌することができる。又このような製剤は減圧固
体製剤として作り、使用直前に滅菌水や他の滅菌注射用
媒体に溶解しノて用いるようにすることもできる。
各製剤中の活性物質のパーセントは、種々変えることが
でき、所望の治療効果を与えるに必要な適用量が得られ
るように含有さすことが必要である。
一般にこの発明による製剤は、経口又は非経口で鎮痛及
び／又は消炎効果を期待する人に投与される。次にこの
発明を実施例によつて説明するが、それによつてこの発
明は限定されるものではない。
実施例 １２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン
酸７４Ｖをエタノール７００ｍ１に溶解し、Ｄ−Ｌリジ
ンの５０％水性液の１０５７（アミノ酸５２．５ｆに相
当）とエタノール５００ｍ１とからなる溶液を滴下する
。
反応が進行すると大量の沈澱が生成する。反応混合物を
室温で更に１時間更に氷室で２時間撹拌し、その後懸濁
した生成物を沢取し、少量のエタノールで洗浄し、減圧
乾燥する。２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン
酸Ｄ・Ｌリジン塩約１１６ｙを融点１７６〜１７７℃の
無色結晶性物質として得る。
このようにして得た製品は、酸及び塩基の滴定で９９．
５％以上を示し、実質的に純品で更に精製する必要がな
いものである。
その赤外線吸収スペクトルは第１図に示される通りで、
原料物質に存在するカルボキシリツクＣ＝０の約１７１
０ｃｍ−１における伸縮振動がない、又生成物の物理化
学的特性は塩の性質に一致する。
水に４０％のオーダーで溶解性を有し、安定であり且つ
実質的に中性のＰＨを示す。実施例 ２ ２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸とＬ−リ
ジンとを実施例１に記載したと同様の方法で反応させる
。
反応は実施例１に記載したように進行し、２−（４−イ
ソブチルフエニル）プロピオン酸のＬ−リジン塩を得、
このものは実施例１で得た生成物と同じ溶解性・安定性
及びＰＨを有する。融点１５０〜１５８℃、〔α〕＝＋
１３．１点。
その赤外線吸収スペクトルは第２図の通りで、塩の構造
を確認する。実施例 ３ 蒸留水５０ｍ１中のリジン５．１ｙの溶液に２−（４−
イソブチルフエニル）プロピオン酸８ｆ７を分けて混合
し、反応混合物を攪拌すると、リジンの塩基性が中和さ
れ完全な溶液が得られる。
未反応物質を沢去し、沢液を活性炭で脱色し、再び沢過
する。水を減圧下低温で蒸去するか、沢液を凍結乾燥す
る。得られる残渣は、２−（４−イソブチルフエニル）
プロピオン酸のリジン塩からなり、必要によりジエチル
エーテルで洗浄又は９５％エタノールからの再結晶で精
製することができる。実施例 ４５０％水性液の型のＤ
Ｌ−リジン８．７ｙをエタノール６０ｍ１中の２−（４
−イソブチルフエニル）酢酸５．８ｙの溶液に攪拌下に
滴下する。
次いで反応混合物をイソプロバノール５０ｍ１で希釈す
る。大量の沈澱物が得られる。４℃で２時間放置した後
、生成物を▲取、少量のイソプロパノールで洗浄し、減
圧乾燥する。
２−（４−イソブチルフエニル）酢酸のリジン塩を好収
率で得、このものは無色の結晶性固体で、水に溶解する
。
融点１８４〜１８６℃。その赤外線吸収スベクトルは第
３図の通りで、塩構造を確認する。実施例 ５ ２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸とその化
学当量のリジンとを実施例１に記載したと同様な方法で
反応させ、２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン
酸のリジン塩を水溶性の結晶性固体として得る。
実施例 ６ ２−（２・４−ジクロロフエノキシ）フエニル酢酸とリ
ジンとを実施例１に記載したと同様に反応させて、対応
する２−（２・４−ジクロロフエノキシ）フエニル酢酸
のリジン塩を得、このものは水溶性で無色結晶性固体で
ある。
実施例 ７ ２−（６−メトキシ−β−ナフチル）プロピオン酸を当
量のＤ−Ｌ−リジンの５０％水性液と反応させる。
実施例１と同様に反応が進行し、２一（６−メトキシ−
β−ナフチル）プロピオン酸のＤ−Ｌ−リジン塩が高収
率で得られ、このものは水に溶け、無色結晶性固体であ
る。実施例 ８ ２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸１６ｆ７
をアセトン１００ｍ１と水３０Ｗｔの混合物に溶解し、
それに攪拌下Ｄ−Ｌ−アルギニン１３．５ｆを含む飽和
水溶液を滴下する。
反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いで更にアセ
トンノ２００ｍ２を加え、その後１時間撹拌を継続する
。
得られる沈澱物を沢過、アセトンで繰り返し洗浄し、再
び沢過、減圧乾燥する。２−（４−イソブチルフエニル
）プロピオン酸のＤ−Ｌ−アルギニン塩１７７を融点１
７４〜１７６゜Ｃの無色結晶性固体として得る。
分析及び赤外線吸収スペクトル（第２図）で化合物の構
造を確認する。この塩は水に適度に溶解し、中性に近い
ＰＨ値を持つ安定な溶液を与える。実施例 ９ ２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸とＬ−ア
ルギニンを実施例８に記載したと同様の方法で反応させ
、２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン酸のＬ−
アルギニン塩を得、その水性溶液中での溶解性、安定性
及びＰＨ値は、実施例８の生成物と類似である。
実施例 １０ ２−（３−クロ”ロー４−アリルオキシフエニル）酢酸
と化学当量のアルギニンとを実施例８と同様に反応させ
、水に適度に溶解する無色結晶性塩である２−（３−ク
ロロ−４−アリルオキシフエニル）酢酸のアルギニン塩
を得る。
実施例 １１ ２−（４−シクロヘキシルフエニル）プロピオン酸と化
学当量のアルギニンとを実施例８と同様に反応させて、
水に適度に溶解し、無色結晶性の２−（４−シクロヘキ
シルフエニル）プロピオン酸のアルギニン塩を得る。
実施例 １２ ２−（３−フエノキシフエニル）プロピオン酸と化学当
量のアルギニンとを実施例８と同様に反応させて、水に
適度に溶解し、無色結晶性の２一（３−フエノキシフエ
ニル）プロピオン酸のアルギニン塩を得る。
実施例 １３ ２−（６−メトキシ−β−ナフチノ（へ）プロピオン酸
と化学当量のＤ−Ｌ−アルギニンとを実施例８記載と同
様に反応させ、水に適度に溶解し、無色結晶性の２−（
６−メトキシ−β−ナフチル）プロピオン酸のＤ−Ｌ−
アルギニン塩を得る。
実施例 １４２−（４−イソブチルフエニル）酢酸と化
学当量のＤ−Ｌ−アルギニンとを実施例８に記載された
と類似の方法で反応させて、無色結晶性の固体として、
２−（４−イソブチルフエニル）酢酸のＤ−Ｌ−アルギ
ニン塩を得る。
この塩は水に適度に溶け、中性に近いＰＨ値を有する安
定な溶液となる。
【図面の簡単な説明】
第１図、第２図及び第３図は、それぞれ２一（４−イソ
ブチルフエニル）プロピオン酸のＤ●Ｌ−リジン塩、２
−（２−イソブチルフエニル）プロピオン酸のＤ−Ｌア
ルギニン塩及び２−（４イソブチルフエニノ（へ）酢酸
のＤ−Ｌ−リジン塩の赤外線吸収スペクトルを表わす。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１とＲ＿２は同一又は異なつていてもよく、
    水素原子又は低級アルキル基；Ｒ＿３はハロゲン原子若
    しくは５個までの炭素原子を含み直鎖状若しくは分枝状
    であつてもよいアルキル基、又はアルコキシ基、アルケ
    ニルオキシ基若しくはシクロアルキル基、又はフェニル
    基、フェノキシ基若しくはベンゾイル基で、これらの芳
    香族核は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい
    ；Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子若しくは５個までの
    炭素原子を含み直鎖状若しくは分枝状であつてもよいア
    ルキル基、又はアルコキシ基、アルケニルオキシ基若し
    くはシクロアルキル基、又はフェニル基、フェノキシ基
    若しくはベンゾイル基で、これらの芳香族核は１以上の
    ハロゲン原子で置換されていてもよい、又はＲ＿３とＲ
    ＿とでメトキシ置換分を含む縮合芳香族環を表わす。 ）で示されるフェニル脂肪族飽和カルボン酸又はその塩
    と一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｂは第１級、第２級若しくは第３級アミノ基又は
    グアニジノ基、ｎは５より大きくない整数。 ）で示される塩基性アミノ酸又はその塩とを反応させて
    一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中各記号は上記と同じ意味） で示される塩を得ることを特徴とするフェニル脂肪族飽
    和カルボン酸の塩類の製造法。
JP50027557A 1974-03-07 1975-03-05 フエニル脂肪族飽和カルボン酸の塩類の製造法 Expired JPS5912650B2 (ja)

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