MX2009000145A - Capsulas duras llenas con liquido que contiene ibuprofeno. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con soluciones farmacéuticamente aceptables que contienen ibuprofeno para llenar cápsulas duras.

Description

CAPSULAS DURAS LLENAS CON LIQUIDO QUE CONTIENE IBUPROFENO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con soluciones farmacéuticamente aceptables para llenar cápsulas duras, con cápsulas duras que contienen estas soluciones, y con un procedimiento para preparar estas cápsulas duras.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION EL Ibuprofeno, acido (2-(4-isobutilfenil)propiónico es un fármaco que tiene propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoide u otras enfermedades inflamatorias de las articulaciones, reumatismo del tejido blando y gota. El ibuprofeno, aunque es soluble en algunos solventes fisiológicamente compatibles, se precipitará inmediatamente tras la adición de pequeñas cantidades de agua o cuando la solución se introduce en un medio acuoso a un pH bajo tal como, por ejemplo, un jugo gástrico artificial. Cuando tal solución, tras la administración oral, llega al estómago, el ibuprofeno se precipita, de manera que habrá una resistencia para su resorción rápida.

Durante la mayoría del siglo 20, las cápsulas de gelatina dura eran una forma de dosificación popular para fármacos por prescripción y los que se venden sin prescripción (OTC). Las cápsulas son compartimientos con una cubierta dura hechos de dos mitades, incluyendo un cuerpo y una tapa, en donde la tapa se superpone parcialmente y de manera apretada con el cuerpo para encerrar un ingrediente del fármaco dosificable en el mismo. El ingrediente dosificable encerrado es, con más frecuencia un polvo, líquido, pasta o una forma no sólida similar. Las cápsulas tienen la ventaja adicional de permitir que el polvo esté en una forma no comprimida, puesto que ciertos ingredientes activos no pueden comprimirse fácilmente en forma de tableta, y se disuelven fácilmente en los fluidos gástricos. Generalmente, las cápsulas de cubierta dura vacías se producen mediante un procedimiento de moldeo por inmersión convencional, como el que se describe en la página 182 de "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a Ed.", (1999) por Howard C. Ansel, Loyd V. Alien Jr., y Nicholas G. Popovich, publicado por Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. Los consumidores han encontrado que tales cápsulas son estéticamente agradables, fáciles de deglutir y enmascaran el sabor de medicina del fármaco contenido en las mismas. Además, los cuerpos y las tapas de tales cápsulas, con frecuencia se producen en diferentes colores, resultando en un producto de una cápsula con dos colores, que tiene un atractivo estético mejorado, así como una identificación del producto y un reconocimiento de la marca mejorados, por los consumidores. Muchos pacientes prefieren cápsulas con respecto a tabletas recubiertas o no recubiertas, induciendo a los fabricantes farmacéuticos a comercializar ciertos productos en forma de cápsula, incluso cuando también están disponibles en forma de tableta. Varios materiales son conocidos por ser utilizados para formar la cubierta. La gelatina se ha adoptado como el material principal de estas cápsulas, debido a sus excelentes características como un gelatinizante. La gelatina se disuelve bajo alta concentración en agua a una alta temperatura y rápidamente se gelifica a condiciones de temperatura ambiente de aproximadamente 25°C. El espesor de la película hecha por la gelatina se vuelve uniforme. Sin embargo, la gelatina es una de las proteínas derivadas de animales; más comúnmente de los huesos de animales bovinos y puede considerarse como inestable desde un punto de vista químico, debido a su tendencia a reticular, lo cual puede hacer más lenta la velocidad de disolución, pueden ser microbianamente inestables, y tienen el riesgo de TSE. Como resultado, varios materiales se han examinado como un sustituto para la gelatina en las cápsulas duras de dos piezas. La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o la hipromelosa se utilizan como un material alterno para las cápsulas de dos piezas. Las cápsulas de HPMC se han desarrollado para productos farmacéuticos y suplementos dietéticos. Las cápsulas llenas con líquido pueden fabricarse en formas duras y suaves, y permiten que los ingredientes activos se solubilicen o suspendan en un medio líquido dentro del relleno de la cápsula. Las cápsulas llenas con líquido son consideradas por los consumidores en muchos casos como superiores en las características de disolución con respecto a las cápsulas llenas con polvo. Cuando los ingredientes activos se presolubilizan en el relleno de una cápsula llena, el ingrediente activo puede no requerir la disolución adicional en un medio de líquido gástrico, o puede permitir un vaciado rápido del ingrediente activo del estómago al duodeno y al intestino delgado, en donde el fármaco se absorbe. Por lo tanto, ciertos ingredientes activos permiten una biodisponibilidad más rápida cuando están en forma de una cápsula llena con líquido. Las cápsulas duras llenas con líquido (LFHC) se están utilizando actualmente con moléculas de baja solubilidad, moléculas de alta potencia, moléculas susceptibles a oxidación, moléculas que exhiben bajos puntos de fusión y moléculas que requieren formulaciones de liberación controlada/sostenida. Una ventaja adicional de las cápsulas duras llenas con líquido con respecto a las cápsulas suaves llenas con líquido es que hay una barrera más fuerte contra la manipulación indebida. Es un objeto de la presente invención proporcionar una solución transparente farmacéuticamente aceptable para llenar cápsulas de gelatina duras, de manera preferida transparentes, que superen las desventajas anteriores de la técnica previa. Las cápsulas llenas deben ser útiles como medicamentos que pueden tomarse fácilmente, y que pueden contener altas concentraciones de ibuprofeno en un portador, que sean simples de preparar, y que mostrarán rápidamente una alta actividad. Las soluciones para llenar las cápsulas de gelatina dura deben mostrar una estabilidad y biodisponibilidad incrementadas del ibuprofeno.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Una solución farmacéuticamente aceptable para llenar una cápsula dura que comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de, basándose en el peso total de la solución: (a) de aproximadamente 45 a aproximadamente 75% en peso de ibuprofeno, (b) de aproximadamente 3 a aproximadamente 5% en peso de un agente alcalinizante, y (c) de aproximadamente 30 a aproximadamente 46% en peso de un solvente seleccionado del grupo que consiste de un aceite vegetal, un glicérido poliglucolizado, una combinación de polietiienglicol y un estearato de polioxietileno, y combinaciones de los mismos, en donde la relación molar entre el agente alcalinizante y el ibuprofeno es de aproximadamente 1 : aproximadamente 1. Una solución farmacéuticamente aceptable para llenar cápsulas duras que comprende, que consiste de, y/o que consiste esencialmente de, basándose en el peso total de la solución: (a) de aproximadamente 60% en peso de ibuprofeno, (b) de aproximadamente 3% en peso de hidróxido de potasio y (c) de aproximadamente 37% en peso de una combinación de polietilenglicol y un estearato de polioxietileno, en donde la relación molar entre el hidróxido de potasio y el ibuprofeno es de aproximadamente 1 : aproximadamente 1.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza en la presente, "llena con líquido", significa que la forma física general del relleno es un líquido a temperatura ambiente. La expresión "llena con líquido" pretende incluir soluciones, suspensiones o mezclas de líquidos y sólidos que tienen las características generales de un líquido. La presente invención se relaciona con una forma de dosificación de cápsula farmacéutica llena con líquido, que incluye una cantidad farmacéuticamente efectiva de ibuprofeno y un portador líquido no acuoso. La presente invención también se relaciona con una forma de dosificación de cápsula farmacéutica llena con líquido que incluye una cantidad farmacéuticamente efectiva de acetaminofeno y un portador líquido no acuoso.

En particular, la presente invención se relaciona con una forma de dosificación de cápsula farmacéutica dura que es estable bajo condiciones de estabilidad aceleradas. Los ejemplos de ingredientes activos útiles en la presente invención incluyen derivados de ácido propiónico, que son una clase bien conocida de compuestos analgésicos. Como se utiliza en la presente, se entiende que los derivados de ácido propiónico incluyen, de manera no exclusiva, ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxeno sódico, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carpofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suproprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno y ácido buclóxico. La fórmula estructural se expone en la Patente de E.U.A. No. 4,923,898, incorporada en la presente como referencia. Los derivados de ácido propiónico como se define en la presente, se definen como fármacos analgésicos/antiinflamatorios no esferoidales farmacéuticamente aceptables que tienen un -CH(CH3)COOH o -CH2CH2COOH libre o un grupo de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como -CH(CH3)COO-Na+ o CH2CH2COO-Na+, que están unidos típicamente de manera directa o vía una funcionalidad de carbonilo a un sistema anular aromático. Los derivados de ácido propiónico se administran típicamente en una base diaria, en donde la dosis diaria varía de aproximadamente 25 a aproximadamente 2000 miligramos, de manera preferida de aproximadamente 100 a aproximadamente 1600 miligramos y de manera más preferida de aproximadamente 100 a aproximadamente 1200 miligramos. El ibuprofeno se administra típicamente en una base diaria, con una dosis diaria que varía de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 miligramos, de manera preferida de aproximadamente 100 a aproximadamente 1600 miligramos y de manera más preferida de aproximadamente 200 a aproximadamente 1200 miligramos. En una modalidad de esta invención, cada cápsula llena con líquido de cubierta dura individual contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 miligramos o de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 200 miligramos de ibuprofeno. El ibuprofeno es un derivado de ácido propiónico antünflamatorío no esferoidal ampliamente utilizado, bien conocido. El ibuprofeno es conocido químicamente como el ácido 2-(4-isobutilfeníl)-propióníco. Como se utiliza en la presente, se entiende que el ibuprofeno incluye el ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, así como las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de ibuprofeno adecuadas incluyen argínina, lisina, histidina, así como otras sales descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,279,926, 4,873,231 , 5,424,075 y 5,510,385, el contenido de las cuales se incorpora como referencia. La cantidad de ibuprofeno utilizada en la presente invención es una cantidad farmacéuticamente efectiva. Esta cantidad puede ser de aproximadamente 45 a aproximadamente 75% en peso, de manera preferida de aproximadamente 50 a aproximadamente 65% en peso, de manera más preferida de aproximadamente 60% en peso, con respecto al peso total de la solución del relleno líquido de la cápsula dura. Otros agentes activos que pueden ser útiles en la presente invención incluyen seudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, maleato de clorfeniramina, clofedianol, dextrometorfano, difenhidraminc, famotidina, loperamida, ranitidina, cimetidina, astemizol, terfenadinc, fexofenadina, cetirizina, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos de portadores o vehículos no acuosos, por ejemplo, solventes, incluyen la clase química de aceites vegetales, triglicéridos y triacilgliceroles de aceites vegetales, de manera específica, por ejemplo, aceite de maíz; la clase química de glicéridos poliglucolizados, de manera específica, por ejemplo, glicéridos de lauril macrogol 32 y glicéridos de esteroil macrogol 32, tales como aquéllos vendidos bajo el nombre comercial Gelucire® 44/14 y Gelucíre® 50/13, disponibles de Gattefosse Corporation; además, la clase química de los ésteres de glicerol de los ácidos grasos tales como aquéllos vendidos bajo el nombre comercial Gelucire® 33/01 , Gelucire® 39/01 y Gelucire® 43/01 , disponibles de Gattefosse Corporation, y mezclas de los mismos; la clase química de aceites y triglicéridos neutros, de manera específica, por ejemplo, triglicéridos de cadena media, aceite de coco fraccionado, triglicéridos caprílicos y cápricos tales como aquéllos vendidos bajo el nombre comercial Miglyol® 812, disponibles de Condea Vista Corporation, y mezclas de los mismos; la clase química de estearatos de polietilenglicol y de polioxietileno, de manera específica, por ejemplo, hidroxiestearato de polietilenglicol 15, vendido bajo el nombre comercial Solutol® HS 15, disponibles de BASF Corporation, y mezclas de los mismos; la clase química de lecitina purificada vegetal, de soya y de yema de huevo, de manera específica, por ejemplo, fosfatidíl colina y 1 ,2-diacil-sn-glicero-3-fosforil colina, tales como aquéllas vendidas bajo el nombre comercial Phospholipon® 90 G, disponible de American Lecithin Company, y mezclas de los mismos; la clase química de lecitina combinada en propilenglicol, de manera específica, por ejemplo, mezclas estandarizadas de fosfatidilcolina, propilenglicol, mono y diglicéridos, etanol, ácidos grasos de soya y palmitato de ascorbilo, tales como aquéllos vendidos bajo el nombre comercial de Phosal® 50 PG, disponibles de American Lechitin Coporation; la clase química de glicéridos capril-caproil macrogol-8 y glicéridos de caprilo caproil macrogol-8, tales como aquéllos vendidos bajo el nombre comercial Labrasol®, disponibles de Gattefosse Corporation, y mezclas de los mismos; la clase química de aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, de manera específica, por ejemplo, oxiestearato de glicerol-polietilenglicol, tales como aquéllos vendidos bajo el nombre comercial Cremophor® RH 40 y Cremophor® EL, disponibles de BASF Coporation, y mezclas de los mismos; agentes alcalinizantes, incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, acetato de potasio, acetato de sodio, acetato de magnesio, carbonato de calcio, óxido de calcio, fosfatos de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, fosfatos de magnesio, carbonato de hidróxido de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, magaldrato, bentonita, zeolitas, silicatos de magnesio, hidrotalcita, carbonato de dihidroxialuminio sódico, hidróxido de amonio, bicarbonato de amonio, carbonato de amonio, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, fosfatos de magnesio, ácido etilendiamintetraacético tetrasódico y sus hidratos y mezclas de los mismos; y · mezclas o combinaciones de cualquiera de lo anterior. El agente alcalinizante utilizado en la presente invención es una cantidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 7% en peso, de manera preferida de aproximadamente 4% a aproximadamente 6% en peso, de manera más preferida de aproximadamente 5.5% en peso con respecto al peso total de la solución. El hidróxido alcalino más preferido de acuerdo con la invención es hidróxido de potasio (KOH).

En una modalidad preferida de la invención, el agente alcalinizante se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0.8 moles a aproximadamente 1.2 moles por aproximadamente 1 mol de ibuprofeno, de manera más preferida aproximadamente 1 mol de agente alcalinizante a aproximadamente 1 mol de ibuprofeno. En un aspecto, la presente invención proporciona una cápsula de gelatina dura que contiene ibuprofeno que contiene la solución mencionada anteriormente, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de ibuprofeno, una cantidad efectiva de un agente alcalinizante y, opcionalmente, agua y/u otros ingredientes. Si se agrega agua a la solución, se agrega en una cantidad que es una cantidad que es menor que aproximadamente 4% en peso, de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3% en peso, con respecto al peso total de la solución. En una modalidad, la solución de relleno de la cápsula está sustancialmente libre de agua, que como se utiliza en la presente, se define como menos que aproximadamente 4% en peso de agua. La cápsula dura es un sistema comprendido de la formulación de la solución que contiene ibuprofeno, la cubierta utilizada para encapsular la solución que contiene ibuprofeno y una banda opcional que sella la unión alrededor de la cápsula dura. Por lo tanto, no sólo la formulación de ibuprofeno llena es crítica para producir las características de biodisponibilidad deseadas, sino la formulación de la gelatina y la formulación de la banda de sellado también son críticas, y deben ser compatibles con la formulación de ibuprofeno. Las interacciones potenciales relleno-cubierta podrían resultar en una inestabilidad física y química de la cápsula. En consecuencia, la formulación utilizada para formar la cápsula para la forma de dosificación de ibuprofeno también es importante para la presente invención. Por lo tanto, la presente invención utiliza una cápsula dura que proporciona estabilidad física y química a la solución que contiene ibuprofeno de la presente invención. Las formulaciones de la cápsula también pueden incluir otros aditivos adecuados tales como conservadores y/o agentes colorantes que son utilizados para estabilizar la cápsula y/o impartir una característica específica tal como un color o apariencia a la cápsula. La cápsula también puede contener saborizantes, sensibilizantes, fragancias, acidulantes tales como ácido cítrico, fumárico o málico; agentes refrescantes tales como mentol o refrescantes no volátiles tales como, de manera no exclusiva, Cooler #2, comercialmente disponible de International Flavors and Fragrances; y edulcorantes tales como, de manera no exclusiva, sucralosa, aspartame, sacarina, acesulfame de potasio y sales relacionadas y derivados de los mismos. En una modalidad particular, una cápsula de gelatina dura puede diferenciarse de una cápsula de gelatina suave determinando el alargamiento en el valor de ruptura del material de la cápsula. En una modalidad, mientras que un material de una cápsula llena con líquido de gelatina suave posee un alargamiento en el valor de la ruptura de al menos aproximadamente 50%, un material de una cápsula llena con líquido de gelatina dura posee un alargamiento en el valor de la ruptura de entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 40%, cuando las muestras de la película de cada capa se prueban de manera independiente de acuerdo con lo que se describe en la medición de prueba D882 de la Sociedad Americana para Probar Materiales (American Society for Testing Materials) (ASTM). De acuerdo con este método, una muestra de la película se vacía y corta o estampa utilizando un molde para Estampar D1708 de la ASTM, a continuación se inserta en una prensa tal como la Prensa de Perforación Modelo B No. 8463, producida por Naef Corporation. La muestra de la película se coloca a continuación entre dos sujetadores en un analizador de la textura, tal como el modelo TA-XT2Í (HR), disponible de Texture Technologies Corporation, que alarga la película desde los dos extremos y determina el porcentaje del valor en la ruptura. En otra modalidad, una cápsula llena con líquido de gelatina suave puede deformarse tras la compresión de al menos 2% del diámetro del eje más corto de la cápsula sin ruptura, mientras que una cápsula llena con líquido de gelatina dura no puede deformarse más que aproximadamente 0.5% del diámetro del eje más corto sin ruptura. Las cápsulas duras llenas con líquido pueden hacerse mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, puede utilizarse una Liqf'il Super 40, que llena polvos, gránulos, perlas, pastas, aceites y líquidos a velocidades de 40,000 cápsulas por hora, e incorpora un sistema de purga de aire caliente para evitar la fuga y burbujas, junto con una torre de enfriamiento agregada para proteger las cápsulas. Las máquinas que combinan las operaciones de llenado y sellado son desarrollos recientes para las cápsulas. Las máquinas a escala de laboratorio que llenan y sellan los líquidos en cápsulas de dos piezas a velocidades de hasta 3000 cápsulas por hora están disponibles. Una máquina de producción a escala de Sellado con Microrrocío para Encapsulación Líquida {Liquid Encapsulation Microspray Sealing) (LEMS) de Capsugel (Greenwood, SC), sella hasta 30,000 cápsulas por hora. Pueden utilizarse varios métodos para sellar las cápsulas de gelatina dura de acuerdo con la invención. La colocación de la banda de las cápsulas de gelatina dura es bien conocida en la técnica. Las cápsulas se rectifican primero y a continuación pasan una o dos veces sobre una rueda que gira en un baño de gelatina. Una cantidad de gelatina es captada por la rueda dentada y se aplica a la unión de la tapa y el cuerpo. Las cápsulas permanecen en portadores individuales para el secado. La banda de sellado puede constituirse de gelatina u otros polímeros que forman una película soluble en agua, tales como, de manera no exclusiva, hipromelosa; hidroxipropilcelulosa; polivinilpirrolidona, goma de gelano, celulosa microcristalina, carragenina; alcohol polivinílico, polietilenglicol y copolímeros relacionados. De acuerdo con la invención, se prefiere el sellado de la cápsula de gelatina dura que esté basado en la disminución de punto de fusión de la gelatina, mediante la aplicación de humedad al área entre el cuerpo y la tapa de la cápsula.

En una modalidad preferida de la presente invención, se contempla por lo tanto un método en donde las cápsulas se llenan y a continuación se sellan rociando una pequeña cantidad de una mezcla de agua/etanol en la interfaz de la tapa y el cuerpo, seguido por el calentamiento para fusionar las dos partes de la cápsula juntas. La instrumentación para realizar la encapsulación de acuerdo con los métodos anteriores, está comercialmente disponible. Al utilizar la solución de la presente invención, es posible preparar una dosis unitaria de ibuprofeno en una cápsula dura de dos piezas, en donde la solución de relleno contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno disuelta en la misma. Las dosificaciones administradas variarán dependiendo del agente farmacéutico ácido empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado, el tamaño, la edad y el peso de paciente siendo tratado y lo similar.

EJEMPLOS La invención se ¡lustrará ahora mediante, pero no pretende estar limitada a los siguientes ejemplos. En estos ejemplos, se entiende que a menos que se indique de otra manera, todas las partes, porcentajes y relaciones están en peso.

EJEMPLO 1 Selección del vehículo de ibuprofeno Inicialmente, un polvo de ibuprofeno grado Farmacopea de los Estados Unidos (USP) se mezcló a temperatura ambiente con excipientes individuales considerados como se muestra en el Cuadro 1. El ibuprofeno se agregó de manera incrementada y se mezcló hasta que se observó un precipitado. En este punto, la suspensión se colocó en una placa caliente para fundir el ibuprofeno y mezclarlo para formar una solución transparente. Se hicieron observaciones diariamente para determinar si la mezcla permanecería como una solución o precipitaría en el transcurso de un periodo de aproximadamente 24 horas. Si el ibuprofeno permanecía en solución en el periodo de observación posterior, se agregaba más ingrediente farmacéutico activo (API) (en este ejemplo, ibuprofeno), y la suspensión resultante se volvía a calentar para formar una solución. El Cuadro 1 muestra el porcentaje máximo de API, en donde se demostró que el API permanecía en solución. La tercera columna muestra el porcentaje de API agregado, en donde se formó un precipitado en el transcurso de aproximadamente 24 después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente.

CUADRO 1 Excipiente Porcentaje máximo Porcentaje aproximado del API en aproximado del API la solución probada que resultó en precipitado Solutol HS 15 40 50 Hexilenglicol 31 50 Cremophor RH40 29 35 Polioxímero 124 27 30 PEG 400 23 33 * Lab raso I 22 33 Capmul PG8 22 32 Macol LA 4 22 32 Tween 80 21.5 27 * Tween 20 21 26 * Capryol 90 21 32 Propilenglicol 17 28 * Schercemol DIA 18 30 Captex 200P 15 27 Labrafac PG 15 27 Labrafil M 1944 CS 15 27 Labrafil M 2125 CS 15 27 Labrafac Hydro WL 13 32 1219 Miglyol 812 13 27 Myglyol 840 13 27 MYVACET 9-45V 13 23 Akomed E 13 20 Softigen 701 9 27 * Plurol Oleico CC 497 9 27 Schercemol TN 9 23 Aceite de maíz 7 22 Aceite de oliva 7 22 Akomed R 7 13 Captex 355 7 15 Labrafac CC 7 15 Neobee M-5 7 13 lmwitor 988 3 27 Surfactol 365 2.5 27 * Softisans 645 2.5 26 SPAN 80 2 25 Precipitado en la prueba Aceite de ricino 3 inicial Precipitado en la prueba Imwitor 491 2.5 inicial Precipitado en la prueba Glicerina 2.5 inicial *Esto parece estar cerca del punto de saturación. Unicamente se observaron unos cuantos cristales a esta concentración de ibuprofeno.

EJEMPLO 2 Selección del vehículo de Lisinato de Ibuprofeno El lisinato de ibuprofeno se seleccionó para la solubilidad en varios vehículos. Se observó una solubilidad limitada; sin embargo, estos estudios se realizaron principalmente en sistemas anhidros. Se esperaría una solubilidad incrementada en sistemas binarios que incluyen agua y que permitirían el ajuste del pH. Véase el resumen en el Cuadro 2.

CUADRO 2 Excipiente Porcentaje Comentarios aproximado de la sal de IBL agregada en forma de polvo al excipiente y calentada PEG 400 2.4 Suspensión Glicerina 2.2 Inicialmente suspensión, se disuelve después de varios días.

Propilenglicol 2.4 Una pieza grande de IBL que no se disuelve, el resto es todavía una solución transparente después de aproximadamente 1 semana Cremophor RH 40 2.1 No se disuelve. Permanece en suspensión. Polioxámero 124 2.4 No se disuelve. Permanece en suspensión. Tween 80 2.4 No se disuelve. Permanece en suspensión. Tween 20 2.4 No se disuelve. Permanece en suspensión. Hexilenglicol 2.4 No se disuelve. Permanece en suspensión. Labrasol 4.6 No se disuelve. Permanece en suspensión.

El color se vuelve más oscuro y las piezas de Phosal 50 PG 2.5 material no disuelto permanecen en el fondo del recipiente. PEG 400 saturado con 3.2 Agregado en un total de Ibuprofeno, 33% 2 gramos de agua con IBL para disolverlo. El precipitado empezó a formarse después de aproximadamente 72 horas. Propilenglicol saturado 3.4 Disuelto en solución. con Ibuprofeno, 28% Se agregó otro 3.3% después de aproximadamente 24 horas y se observaron unos cuantos cristales que precipitan el siguiente día. Tween 80 saturado con 3.5 No se disuelve. Ibuprofeno, 27% Permanece en suspensión. Tween 20 saturado con 3.4 No se disuelve. Ibuprofeno, 26% Permanece en suspensión. Softigen 701 saturado 3.5 No se disuelve. con Ibuprofeno, 27% Permanece en suspensión. Surfactol 365 saturado 3.5 No se disuelve. con Ibuprofeno, 27% Permanece en suspensión.

EJEMPLO 3 Ibuprofeno en un vehículo en combinación de Phosal/solubilizante El Cuadro 3 muestra mezclas que se han examinado para el ibuprofeno en combinación con sistemas basados en lecitina/fosfatidilcolina.

Los sistemas basados en fosfatidilcolina (Phosal), son sistemas estructurados que forman micelas. La escala que se investigó no permitió la evaluación del efecto de mezclado. Puesto que el mezclado puede influenciar en la formación de la estructura de la micela, pueden existir oportunidades adicionales para mejorar el desempeño de estos sistemas a través de los estudios de mezclado.

CUADRO 3 Combinación del % Aproximado del API Comentarios excipiente en solución - Resultó en precipitado 50% de Phosal 50 39 31 % de ibuprofeno en PG/50% de esta combinación no Propilenglicol muestra un precipitado después de aproximadamente 72 horas. 50% de Phosal 53 39 31 % de ibuprofeno en MCT/50% de esta combinación no Propilenglicol muestra un precipitado después de aproximadamente 72 horas. 50% de PEG 400/50% 33 Se observaron muy de Phosal 53 MCT pocos cristales en el precipitado después de 24 horas 50% de PEG 400/50% 33 Se observaron muy de Phosal 50 PG pocos cristales en el precipitado después de 24 horas 50% de Capmul 33 Algo de precipitado PG8/50% de Phosal 50 después de 24 horas. PG 50% de Capmul 33 Algo de precipitado PG8/50% de Phosal 53 después de 24 horas. MCT 20% de Tween 20/40% 40 Precipitó en el de Phosal 53 MCT/40% transcurso de 24 horas. de Ibuprofeno 50% de Phosal 50 40 La mezcla del PG/50% de Labrasol excipiente es amarillo transparente, ibuprofeno 50% de Phosal 53 40 También forma un MCT/50% de Labrasol precipitado del tipo cristal en el transcurso de un 50% de Phosal 53 N/A La combinación del MCT/50% de excipiente solidificó en Cremophor RH 40 el transcurso de 72 horas. 50% de Phosal 50 N/A Separación de fases PG/50% de Aceite de observada. soya EJEMPLO 4 Selección del vehículo en combinación para ibuprofeno La selección del vehículo en combinación para el ibuprofeno se inició con el siguiente objetivo: · Repetir dos formulaciones, EP134452 y WO2069936; Evaluar la solubilidad del ibuprofeno en aceite de maíz (lipofílico) y PEG 400 (hidrofílico), combinando con agentes alcalinizantes, KOH y KHC03; y Mejorar la solubilidad con polivinilpirrolidona. Los sistemas del vehículo de Labrasol/KHC03> Aceite de Maíz/KOH y PEG/KOH proporcionaron resultados promisorios. Hasta 40% del ibuprofeno se disolvió.

Procedimiento de preparación de la muestra: 1) Agregar ibuprofeno en el vehículo del solvente. 2) Agregar KOH o KHCO3 como sólidos a la mezcla del Paso 1. 3) Calentar la mezcla hasta que sea una solución transparente. 4) Mantener las muestras a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. 5) Evaluar visualmente la solubilidad de las muestras. 6) Agregar ibuprofeno adicional a las muestras que están todavía como una solución transparente. 7) Repetir el paso 3 a 5. Véase el Cuadro 4 para el resumen de los resultados.

CUADRO 4 1 2 3 4 5 3A Ingrediente (EP1344523) (WO02069936) % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso) % (peso/peso) Ibuprofeno 37.34% (200 47.62 (200 mg) 35% 35% 35% 35% mg) PEG400 65% 45% Aceite de 65% 60% maíz 3.88% (16.29 KOH 0.3 moles 0.3 moles mg) 5.43% (29.1 KHCO3 5.43% 5.43% mg) PVP 29/31 20% Cremophor 33.5% (140.71 RH40 mg) Miglyol 812 15% (63 mg) Labrasol 49.49% (65 mg) Agua 7.5% (40.1 mg) Observación ibuprofeno Solución Solución -Solución Solución ibuprofeno inicial cristalizado y transparente transparente, transparente transparente cristalizado y precipitado con una capa se observó un con una altamente precipitado de burbujas en color amarillo pequeña pieza viscosa la parte alrededor del de un gránulo superior de la gránulo de de KOH solución KOH durante el disuelto, se mezclado observó un color amarillo como en la Muestra #3 -Se agregó -Se agregó -Se agregó ibuprofeno ibuprofeno ibuprofeno adicional para adicional para adicional para llevar hasta el llevar hasta el llevar hasta el 40%, no se 40%, no se 40%, no se El KHCO3 no observó observó observó -Se agregó trabajó tan bien cristalización cristalización cristalización ibuprofeno como el KOH después de después de después de adicional para con el Comentario dos días. Se dos días. Se dos días. Se llevar hasta el ibuprofeno en agregó API agregó API agregó API 40%, apareció el vehículo adicional para adicional para adicional para precipitación/ basado en incrementar la incrementar la incrementar la aceite de maíz concentración concentración concentración al 50%, pocos al 50%, al 50%, cristales se apareció apareció formaron y precipitación. precipitación. precipitaron.

EJEMPLO 5 Selección de la Solubilidad del Ibuprofeno en Diferentes Vehículos Diferentes sistemas de solventes tales como aceites y triglicéridos de cadena media, agentes solubilizantes, agentes emulsificantes (autoemulsificantes) y agentes tensoactivos para las cápsulas llenas con líquido se seleccionaron para su efectividad para solubilizar ibuprofeno y se listan en los Cuadros 5 a 6. Inicialmente, 250.0 mg de ibuprofeno se agregaron en 10 g del vehículo de manera individual a temperatura ambiente y se mezclaron hasta que una cantidad fija del fármaco se solubilizó o se obtuvo una suspensión. El método de selección involucró los siguientes pasos: 1. Paso T1 : tras obtener una solución transparente, se agregaron cantidades que se incrementan adicionales de ibuprofeno y se mezclaron hasta que se obtuvo una solución transparente. 2. Paso T2: la muestra se calentó utilizando una placa caliente y un agitador para facilitar la solubilidad del ibuprofeno en el vehículo y las muestras se dejaron durante la noche. 3. Paso T3: se agregó ibuprofeno adicional a la solución transparente del paso T2 mientras se calentaba y agitaba. Se hicieron observaciones visuales para determinar si la mezcla podía permanecer como una solución transparente o cristalizada en el transcurso de un periodo de aproximadamente 24 horas. Se agregó ibuprofeno adicional recalentando las soluciones 12 seleccionadas hasta que se observó recristalización o precipitación.

Las observaciones de si el ibuprofeno aparecía como disuelto, en una suspensión (suspensión fina) o cristalizado (aglomerados), se reportaron.

CUADRO 5 Selección del vehículo de un solo componente para ei estudio de solubilidad del ibuprofeno Cantidad del API Artículo No. Excipiente (10.0 g) Observación agregado (mg) 250.0 Disuelto (T1 ) 1 Aceite de maíz 500.0 Disuelto (T2) 2500.0 Cristalizado (T3) 250.0 Disuelto (T1 ) 2 Aceite de oliva 500.0 Suspensión (T2) 2500.0 Cristalizado (T3) 257.8 Solidifica (T1 ) 3 Aceite de ricino N/A N/A N/A N/A Hasta 500.0 Disuelto (T1 ) 4 Akomed R 750.0 Cristalizado (T2) N/A N/A Hasta 500.0 Disuelto (T1 ) 5 Captex 355 1000.0 Cristalizado (T2) N/A N/A 500.0 Disuelto (T1 ) 6 Captex 200P 1000.0 Disuelto (T2) 3000.0 Cristalizado (T3) CUADRO 5 (Continuación) Selección del vehículo de un solo componente para el estudio de solubilidad del ibuprofeno Cantidad del API Artículo No. Excipiente (10.0 g) Observación agregado (mg) 500.0 Disuelto (T1 ) 7 Labrafac CC 1000.0 Cristalizado (T2) N/A N/A 500.0 Disuelto (T1 ) 8 Labrafac PG 1000.0 Disuelto (T2) 3000.0 Cristalizado (T3) 1000.0 Disuelto (T1 ) 9 Labrasol 2000.0 Cristalizado (T2) N/A N/A 500.0 Disuelto (T1 ) 10 Miglyol 812 1000.0 Disuelto (T2) 3250.0 Cristalizado (T3) 500.0 Disuelto (T1 ) 11 Miglyol 840 750.0 Disuelto (T2) 3000.0 Cristalizado (T3) 1000.0 Disuelto (T1) 12 Capryol 90 2000.0 Cristalizado (T2) N/A N/A 2250.0 Disuelto (T1 ) 13 Cremophor RH 40 3250.0 Disuelto (T2) 4975.0 Disuelto (T3) 250.0 Solidifica (T1 ) 14 Imwitor 491 N/A N/A N/A N/A CUADRO 5 (Continuación) Selección del vehículo de un solo componente para el estudio de solubilidad del ibuprofeno Cantidad del API Artículo No. Excipiente (10.0 g) Observación agregado (mg) 250.0 Suspensión (T1) 15 Imwitor 988 250.0 Disuelto (T2) 3750.0 Cristalizado 500.0 Disuelto (T1 ) 16 Labrafil M1944 CS 1000.0 Disuelto (T2) 3000.0 Cristalizado (T3) 500.0 Disuelto (T1 ) 17 Labrafil M 2125 CS 1000.0 Disuelto (T2) 3000.0 Cristalizado (T3) 1000.0 Disuelto (T1 ) 18 Capmul PG8 2000.0 Cristalizado (T2) N/A N/A 250.0 Disuelto (T1 ) 19 Plurol Oleico CC 495 750.0 Disuelto (T2) 3500.0 Cristalizado (T3) 250.0 Disuelto (T1 ) 20 Poloxámero 124 500.0 Disuelto (T2) 3250.0 Disuelto (T3) 500.0 Disuelto (T1 ) 21 Softigen 701 1000.0 Disuelto (T2) 3750.0 Cristalizado (T3) 2500.0 Disuelto (T1 ) 22 Solutol HS 15 4500.0 Disuelto (T2) 7750.0 Cristalizado (T3) CUADRO 5 (Continuación) Selección del vehículo de un solo componente para el estudio de solubilidad del ibuprofeno Cantidad del API Artículo No. Excipiente (10.0 g) Observación agregado (mg) 1750.0 Disuelto (T1 ) 23 Tween 80 2750.0 Disuelto (T2) 3750.0 Cristalizado (T3) 2000.0 Disuelto (T1 ) 24 Tween 20 2750.0 Disuelto (T2) 3750.0 Cristalizado (T3) 2000.0 Disuelto (T1 ) 25 PEG 400 4000.0 Disuelto (T2) 6000.0 Cristalizado (T3) 1000.0 Disuelto (T1 ) 26 Propilenglicol 2000.0 Cristalizado (T2) 4000.0 Cristalizado (T3) 250.0 Túrbido (T1 ) 27 Glicerina N/A N/A N/A N/A 4250.0 Disuelto (T1 ) 30 Hexilenglicol 5250.0 Disuelto (T2) 10000.0 Cristalizado (T3) 250.0 Suspensión (T1 ) 31 Surfactol 365 250.0 Disuelto (T2) 3500.0 Cristalizado (T3) 2750.0 Disuelto (T1 ) 33 Macol LA4 4750.0 Cristalizado (T2) N/A N/A CUADRO 5 (Continuación) Selección del vehículo de un solo componente para el estudio de solubilidad del ibuprofeno Cantidad del API Artículo No. Excipiente (10.0 g) Observación agregado (mg) 750.0 Disuelto (T1 ) 34 Neobec MS 1500.0 Cristalizado (T2) N/A N/A 250.0 Disuelto (T ) 35 Akomed E 1000.0 Cristalizado (T2) N/A N/A 250.0 Disuelto (T1 ) 36 Schercemol TN 1000.0 Disuelto (T2) 3000.0 Cristalizado (T3) 2250.0 Disuelto (T1 ) 37 Schercemol DIA 4250.0 Cristalizado (T2) N/A N/A 250.0 Suspensión (T1 ) 38 Span 80 250.0 Disuelto (T2) 3500.0 Cristalizado (T3) 750.0 Disuelto (T1 ) 39 Myvacel 9-45V 1500.0 Disuelto (T2) 3000.0 Cristalizado (T3) CUADRO 6 Selección de vehículos en mezcla para el estudio de solubilidad del ibuprofeno Cantidad del API Artículo No. Excipiente (10.0 g) Observación agregado (mg) N/A N/A Phosal 50 PG (5.0 g) 28 6700.0 Cristalizado (T2) + Labrasol (5.0 g) N/A N/A N/A N/A Phosal 53 NCT (5.0 29 6700.0 Disuelto (T2) g) + Labrasol (5.0 g) 6700.0 Cristalizado (T3) 1000.0 Disuelto (T1 ) Labrafac Hydro WL 32 4250.0 Cristalizado (T2) 1219 N/A N/A 4500.0 Disuelto (T1 ) Phosal 50 PG (5.0 g) 40 + Propilenglicol (5.0 6500.0 Cristalizado (T1 ) g) N/A N/A 4500.0 Disuelto (T1 ) Phosal 53 MCT (5.0 41 g) + Propilenglicol 6500.0 Cristalizado (T2) (5.0 g) N/A N/A Tween 20 (2.0 g) + 4000.0 Cristalizado (T1 ) Phosal 53 MCT (4.0 42 N/A N/A g) + Ibuprofeno (4.0 g) N/A N/A 5000.0 Cristalizado (T1 ) Phosal 53 MCT (5.0 43 N/A N/A g) + PEG 400 (5.0 g) N/A N/A 5000.0 Cristalizado (T1 ) Phosal 50 PG (5.0 g) 44 N/A N/A + PEG 400 (5.0 g) N/A N/A CUADRO 6 (Continuación) Selección de vehículos en mezcla para el estudio de solubilidad del ibuprofeno EJEMPLO 6 Solubilidad del Ibuprofeno en Vehículos con un Solo Componente Los vehículos líquidos que caen en la clasificación de solubilizantes, agentes tensoactivos, rellenos y emulsificantes, se eligieron como solubilizantes para realizar este estudio. El objeto del estudio fue maximizar la solubilidad del ibuprofeno en vehículos individuales y en combinaciones de sistemas de solventes. Inicialmente, 250.0 mg de ibuprofeno se agregaron a 10 g del vehículo de manera individual a temperatura ambiente, y se mezclaron hasta que una cantidad fija del fármaco se solubilizó o se obtuvo una suspensión. El método de selección involucró los siguientes pasos: 1. Paso T1 : tras obtener una solución transparente, se agregaron cantidades que se incrementan adicionales de ibuprofeno y se mezclaron hasta que se obtuvo una solución transparente. 2. Paso T2: la muestra se calentó utilizando una placa caliente y un agitador para facilitar la solubilidad del ibuprofeno en el vehículo y las muestras se dejaron durante la noche. 3. Paso T3: se agregó ibuprofeno adicional a la solución transparente del paso T2 mientras se calentaba y agitaba. Se hicieron observaciones visuales para determinar si la mezcla podía permanecer como una solución transparente o cristalizaba en el transcurso de un periodo de aproximadamente 24 horas. Se agregó ibuprofeno adicional recalentando las soluciones T2 seleccionadas hasta que se observó recristalización o precipitación. Las observaciones de si el ibuprofeno aparecía como disuelto, como una suspensión (suspensión fina) o cristalizado (aglomerados), se reportaron.

A. Solubilidad del ibuprofeno en vehículo en mezcla basado en lecitina (fosfatidilcolina) Los vehículos de un solo componente que exhiben solubilidades del ibuprofeno satisfactorias se combinaron con Fosfatidilcolina, Phosal 53 MCT y Phosal 50 PG para una selección de la solubilidad adicional. Las composiciones de los vehículos en mezcla se presentan en el Cuadro 7.

CUADRO 7 Composiciones de ibuprofeno en vehículos mezclados basados en fosfatidilcolina Composiciones de las muestras (% peso/peso) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Excipientes Exp 1- 54 Exp 1- 55 Exp 1- 52 Exp 1- 50 Exp 1- 57 Exp 1- 56 Exp 1- 53 Exp 1- 38 Exp 1- 37 Ibuprofeno 33.3 33.3 31 .1 31.0 33.3 33.3 39.8 40.1 40.1 Phosal 53 MCT 33.3 34.4 33.3 40.0 29.9 Phosal 50 PG 33.3 34.5 33.3 29.9 PEG 400 33.3 33.3 Propilenglicol 34.4 34.5 Capmul PG 8 33.3 33.3 Tween 20 20.0 Labrasol 29.9 29.9 Aproximadamente 5 g de ibuprofeno se agregaron a 10 g de la mezcla del vehículo en un vial se centelleo de 20 mi. La mezcla se colocó en una placa caliente con agitación continua, utilizando un agitador magnético, para disolver el ibuprofeno para formar una solución transparente. Se hicieron observaciones visuales para determinar si el ibuprofeno precipitaría en aproximadamente 24 horas. Si el ibuprofeno permanecía en solución, se agregó una cantidad que se incrementa de la sustancia activa a la mezcla de prueba. La mezcla se recalentó para formar una solución. Las observaciones visuales se repitieron hasta que se observó la presencia de ibuprofeno sólido.

B. Solubilidad del ibuprofeno en vehículos en mezcla basados en aceite/agente alcalinizante Los aceites seleccionados para este estudio de selección fueron aceites poliinsaturados, incluyendo aceite de maíz, aceite de soya, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva y aceite de menta piperita. Los agentes alcalinizantes tales como hidróxido de potasio y bicarbonato de potasio se utilizaron para mejorar la solubilidad del ibuprofeno en los aceites, reaccionando con el ibuprofeno para formar una sal. Las composiciones de los vehículos mezclados se presentan en el Cuadro 8. Las muestras se prepararon agregando aproximadamente 4 g de ibuprofeno en 5.65 g de aceite en un vial de centelleo. El líquido viscoso obtenido se calentó utilizando una placa caliente. El ibuprofeno empezó a disolverse en el vehículo y se obtuvo una solución transparente. A la solución transparente, se le agregaron aproximadamente 0.33 g de gránulos de hidróxido de potasio (KOH) o de bicarbonato de potasio, lentamente, con mezclado y calentamiento continuos. Después de que el KOH se fundió completamente, las muestras se agitaron durante otros 10 minutos, y a continuación se dejaron enfriar a temperatura ambiente. En una base regular, se llevaron a cabo observaciones visuales para verificar la presencia del ibuprofeno sólido. Se agregó ibuprofeno adicional a la solución mientras se mezclaba y calentaba de manera continua para verificar la cantidad máxima de ibuprofeno disuelta a temperatura ambiente.

CUADRO 8 Composiciones de ibuprofeno en vehículos en mezcla basados en aceite/agente alcalinizante C. Ibuprofeno en vehículos en mezcla basados en solvente/solubilizante/agente alcalinizante El ibuprofeno también se estudió en diferentes sistemas de solvente con agentes alcalinizantes tales como hidróxido de potasio o bicarbonato de potasio.

Composiciones de las muestras (% peso/peso) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Ingrediente Exp 2 Exp Exp 2 Exp 2 Exp 2 Exp 2 Exp 2 Exp 2 Exp 2 Exp 2 Exp 3 #1 1-1 #2 #8 #9 #10 #11 #12 #16 #18 #12 # 3A Ibuprofeno 40.0 35.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 49.7 43.2 50.3 Aceite de maíz 56.5 60.0 41.0 43.4 Aceite de soya 56.5 41 .1 Aceite de girasol 56.5 Aceite de sésamo 56.5 Aceite de cacahuate 56.5 Aceite de semilla de 56.5 algodón Aceite de oliva 56.5 Aceite de menta 4.7 piperita Etanol 9.8 4.5 Bicarbonato de 5.4 potasio Hidróxido de potasio 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 4.6 3.6 4.1 Las muestras se prepararon en viales de centelleo de vidrio transparente. Los sistemas de vehículos se diseñaron de los estudios de solubilidad previos. El ¡buprofeno se agregó al vehículo con calentamiento y mezclado continuos. Se agregó hidróxido de potasio (o bicarbonato de potasio) al líquido con mezclado y calentamiento continuos, y las muestras se verificaron visualmente para la solubilidad del ¡buprofeno. Las muestras se mantuvieron durante la noche para verificar la cristalización del ¡buprofeno del sistema del vehículo. Se llevó a cabo una observación visual para la posible cristalización, que indicó así que el punto de saturación del sistema del vehículo se había alcanzado. Las composiciones de la formulación de las muestras se proporcionan en el Cuadro 9.

CUADRO 9 Composiciones de la formulación de ibuprofeno en vehículos del solvente/solubilizante/agente alcalinizante EJEMPLO 7 Lotes del Prototipo A. Selección y evaluación del vehículo Cinco lotes del prototipo se fabricaron para estudiar adicionalmente la solubilidad del ibuprofeno. El tamaño total del lote fue de 50 g. El vehículo se calentó utilizando una placa caliente hasta 80°C con mezclado continuo. El ibuprofeno se agregó mediante adición lenta y se mezcló durante aproximadamente 20 minutos de 60 a 80°C. Esta solución se almacenó a temperatura ambiente y se observó visualmente. Las soluciones de ibuprofeno se encapsularon en cápsulas de Gelatina y de HPMC de tamaño 00 utilizando un encapsulador manual MF 30 y una micropipeta Eppendorf. Las cápsulas de gelatina se llenaron a un peso objetivo de 915 mg y las cápsulas de HPMC se llenaron a un peso objetivo de 930 mg y se probaron para la disolución y el contenido de ibuprofeno. Las composiciones de los lotes del prototipo se detallan en el Cuadro 10.

Composiciones de las muestras (% peso/peso) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ingrediente Exp 1 #1 Exp 1 #1 Exp 2 Exp 2 #13 Exp 2 Exp 2 Exp 2 Exp 2 Exp 3 Exp 3 Exp 3 Exp 3 (WO020 (EP1344523) #17 (US5360615) # 7 # 23 # 25 # 26 #8 #9 #7 #10 69936) Ibuprofeno 47.6 45.4 37.34 67.0 50 49.8 45.5 49.3 50.0 50.1 50.2 50.1 PEG400 16.7 Propilenglicol 3.3 Aceite de soya 22.6 35.0 Solutol HS 15 46 36.9 40.6 Cremophor RH40 33.5 31 .9 Miglyol 812 15.0 14.6 15.0 Labrasol 49.5 28.3 Gelucire 44/14 18.3 30.2 35.0 22.5 Tween 80 10.0 10.1 Phosal 50 PG 9.3 Phospholipon 90 G 10.2 KOH 3.9 3.7 5.6 4.0 4.0 3.7 4.1 4.8 4.8 4.7 4.8 KHC03 5.43 PVP 29/31 5.0 Agua 4.4 7.5 6.4 CUADRO 10 Lotes del prototipo para la evaluación de la solubilidad Lote Número Formulación % peso/peso Ibuprofeno 50.0 MCNLF4000101 Solutol HS 15 45.2 KOH 4.8 Ibuprofeno 50.0 Labrasol 27.2 MCNLF4000301 Gelucire 44/14 18.0 KOH 4.8 Ibuprofeno 50.0 MCNLF4000401 Phosal 50 PG 10.0 Solutol HS 15 35.2 KOH 4.8 Ibuprofeno 50.0 MCNLF4000501 Phospholipon 90G 9.0 Solutol HS 15 36.2 KOH 4.8 Ibuprofeno 45.4 Cremophor RH 40 31.9 MCNLF4000601 Miglyol 812 14.6 KOH 3.7 Agua 4.4 B. Estudio de congelación-descongelación para los lotes del prototipo Basándose en el estudio de selección del vehículo inicial, los cinco sistemas de solvente (Cuadro 10), se seleccionaron y prepararon para un estudio de congelación-descongelación. Dos muestras, 10 g para cada formulación, envasadas en viales de vidrio de centelleo de 20 mi y cerrados con una tapa de plástico, se refrigeraron de 2°C a 8°C durante 48 horas, seguido por el almacenamiento a temperatura ambiente durante 48 horas durante tres ciclos. Las muestras se examinaron visualmente y microscópicamente para posibles sólidos del ibuprofeno y cambio en el color después de cada ciclo. El Cuadro 11 lista las condiciones de almacenamiento y los puntos de medición de la prueba para tres ciclos.

CUADRO 11 Condiciones de almacenamiento y puntos de medición de la prueba para el estudio de congelación/descongelación en los lotes del prototipo N/A = No aplica No se observó visualmente y mediante microscopio óptico precipitación o cristalización del ibuprofeno para los lotes del prototipo MCNLF4000101 , MCNLF4000301 , MCNLF400040 , MCNLF4000501 y MCNLF400060 , durante y después de tres ciclos de congelación/descongelación.

C. Estudio de disolución Las muestras del prototipo se llenaron en cinco formulaciones, que se llenaron en cápsulas de gelatina y de HPMC (tamaño 00), para verificar las cantidades de llenado máximas. Aproximadamente 950 mg de solución de ibuprofeno se llenaron para todas las cinco formulaciones del prototipo y se analizaron para el contenido de ibuprofeno y la disolución in vitro de acuerdo con el método de disolución expuesto en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 23) para las tabletas de ibuprofeno. El contenido de ibuprofeno fue satisfactorio para las mezclas del prototipo (Cuadro 12). Los resultados del contenido de ibuprofeno (mg por cápsula) y el % de liberación del ibuprofeno en la disolución in vitro después de 60 minutos se proporcionan en el Cuadro 13.

CUADRO 12 Resultados de la potencia de la mezcla del prototipo Afirmado en la etiqueta CUADRO 13 Contenido de ibuprofeno y resultados de la disolución in vitro para las cápsulas de ibuprofeno encapsulado % de Liberación Tipo de Ibuprofeno Observaciones a los 60 Lote # Cápsula # después de 60 Cápsula mg/cápsula minutos minutos Transparente, se observa Gelatina una pequeña pieza de la MCNLF4000101 1 468.6 97.9 cubierta Transparente, disuelto 2 467.6 103.4 completamente Un poco turbio, se observa una pequeña pieza de la MCNLF4000301 1 458.6 105.8 cubierta Un poco turbio, disuelto 2 468.0 131 .4 completamente 1 455.2 106.2 Turbio, se observan partículas blancas y MCNLF4000401 pequeñas piezas de la cubierta para ambas 2 440.9 102.9 cápsulas MCNLF4000501 1 466.9 102.5 Muy turbio, se observan pequeñas piezas de la cubierta para ambas 2 464.7 111.1 cápsulas 1 441.2 102.0 Transparente, inicialmente se observaron partículas MCNLF4000601 blancas que se disolvieron 2 456.2 102.6 hacia el final HPMC 1 465.0 74.1 Turbia, se observan MCNLF4000101 pequeñas piezas de la cubierta para ambas 2 465.4 101.1 cápsulas 1 458.1 26.4 Turbia, se observan MCNLF4000301 pequeñas piezas de la cubierta para ambas 2 459.0 61.2 cápsulas 1 462.5 105.7 Turbia, se observan MCNLF4000401 pequeñas piezas de la cubierta para ambas 2 468.8 103.1 cápsulas 1 460.9 59.1 Transparente, la cápsula MCNLF4000501 parece hinchada y no se 2 469.7 35.1 deforma hasta el final 1 454.6 12.2 Transparente, la cápsula MCNLF4000601 parece hinchada y no se 2 453.1 12.5 deforma hasta el final D. Estudio de la solubilidad máxima Basándose en los estudios de selección del vehículo, solubilidad y congelación-descongelación anteriores, en los lotes del prototipo previos que incorporaron aproximadamente 50% en peso/peso de ibuprofeno, (seis formulaciones) se seleccionaron para maximizar además la solubilidad del ibuprofeno en vehículos seleccionados, de manera que el tamaño de la cápsula pudiera reducirse de un tamaño 00 a 1. Diferentes concentraciones de ibuprofeno, 50% en peso/peso, 55% en peso/peso, 60% en peso/peso, 65% en peso/peso y 68% en peso/peso en diferentes sistemas del vehículo (15-20 g), se mezclaron mientras se calentaba a 58°C ± 5°C en viales de centelleo de 20 mi. Los gránulos de hidróxido de potasio se disolvieron mezclando con calentamiento continuo durante 40 minutos a 75°C ± 5°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la solubilidad del ibuprofeno se confirmó visualmente. Estas soluciones se dividieron en dos partes iguales y se almacenaron a temperatura ambiente y a condiciones refrigeradas a t = 0, 24 horas y 3, 4 y 6 días, y se observaron para la precipitación/recristalización. Las composiciones se proporcionan en el Cuadro 14.

CUADRO 14 Formulaciones del prototipo que contienen 50%, 55%, 60%, 65% y 68% peso/peso de ibuprofeno Composición de MCNLF4000701 MCNLF4000702 MCNLF4000703 MCNLF4000704 MCNLF4000705 la formulación Ibuprofeno 49.9 55.0 60.0 64.9 68.1 Solutol HS 15 45.9 41 .3 36.7 32.2 26.3 Hidróxido de 4.2 3.7 3.3 2.9 5.6 potasio MCNLF4000801 MCNLF4000802 MCNLF4000803 Ibuprofeno 50.0 54.9 59.9 Labrasol 28.0 25.2 22.3 Gelucire 44/14 18.0 16.3 14.5 Hidróxido de 4.0 3.6 3.3 potasio MCNLF4000901 MCNLF4000902 MCNLF4000903 Ibuprofeno 49.9 55.0 60.0 Phospholipon 9.2 8.3 7.6 90G Solutol HS 15 37.0 33.3 29.4 Hidróxido de 3.9 3.4 3.0 potasio MCNLF4001001 MCNLF4001002 MCNLF4001003 CNLF4001004 Ibuprofeno 49.8 54.9 60.0 65.0 Phosal 50 PG 9.3 8.4 7.5 6.5 Solutol HS 15 36.8 33.1 29.3 25.7 Hidróxido de 4.1 3.6 3.2 2.8 potasio MCNLF4001101 MCNLF4001102 Ibuprofeno 50.0 55.0 Aceite de maíz 46.0 41.4 Hidróxido de 4.0 3.6 potasio MCNLF4001201 MCNLF4001202 Ibuprofeno 49.9 55.0 Cremophore RH 29.2 26.3 40 Miglyol 812 13.4 12.0 Hidróxido de 3.4 3.0 potasio Agua 4.1 3.7 Seis lotes del prototipo (MCNLF4000701 , MCNLF4000801 , MCNLF4000901 , MCNLF4001001 , MCNLF4001 101 y MCNLF4001201 ), que contienen aproximadamente 50% en peso/peso de ibuprofeno, exhibieron soluciones transparentes cuando se almacenaron a temperatura ambiente a t = 0 y t = 24 horas y en el refrigerador durante 24 horas. Se observaron sólidos de ibuprofeno para los lotes del prototipo MCNLF4001 101 y MCNLF4001201 después del almacenamiento a temperatura ambiente y a condiciones refrigeradas durante tres meses. Las muestras de t = 0 eran transparentes a temperatura ambiente para todos los seis lotes del prototipo (MCNLF4000702, MCNLF4000802, MCNLF4000902, MCNLF400 002, MCNLF4001 102 y MCNLF4001202). Los lotes del prototipo MCNLF4000702 a MCNLF4001002 exhibieron soluciones transparentes después de 24 horas a temperatura ambiente y condiciones refrigeradas. Sin embargo, los lotes del Prototipo MCNLF400 102 y MCNLF4001202 exhibieron cristalización después del almacenamiento durante 24 horas a temperatura ambiente, así como a condiciones refrigeradas. Puesto que los lotes del Prototipo MCNLF4001 102 y MCNLF400 202 exhibieron una cristalización a 55% en peso/peso de contenido de ibuprofeno, estas dos formulaciones del prototipo no se consideraron para la evaluación adicional de la solubilidad máxima. El lote del prototipo MCNLF4000702 permaneció transparente después de tres meses de almacenamiento a temperatura ambiente y a condiciones refrigeradas.

Cuatro lotes del Prototipo, MCNLF4000703, MCNLF4000803, MCNLF4000903 y MCNLF4001003, que contienen aproximadamente 60% en peso/peso de ibuprofeno permanecieron visualmente transparentes cuando se almacenaron a temperatura ambiente a t = 0. Se observaron precipitados para el lote del prototipo CNLF4000903 después de 24 horas de almacenamiento a temperatura ambiente. Los lotes del prototipo MCNLF4000803 y MCNLF4000903 produjeron cristales después de 24 horas de almacenamiento a condiciones refrigeradas, por lo tanto, estos prototipos no se consideraron para la evaluación adicional. Los lotes del prototipo MCNLF4000703, MCNLF4000803 y MCNLF4001003, fueron soluciones transparentes después de tres meses de almacenamiento a temperatura ambiente. Dos lotes del prototipo, MCNLF4000704 y MCNLF4001004, contenían aproximadamente 65% en peso/peso de ibuprofeno. El lote del prototipo MCNLF4000704, que contiene ibuprofeno (65% en peso/peso), Solutol HS 15 (32.1 % en peso/peso) e hidróxido de potasio (2.9% en peso/peso), fue visualmente transparente sólo a la condición de temperatura ambiente t = 0. La cristalización apareció a condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente y refrigerada. El lote del prototipo MCNLF4001004, que contiene ibuprofeno (65% en peso/peso), Phosal 50 PG (6.5% en peso/peso), Solutol HS 15 (25.7% en peso/peso) e hidróxido de potasio (2.8% en peso/peso), exhibió cristalización a todas las condiciones de almacenamiento.

Ambos lotes del prototipo exhibieron cristalización después de tres meses de almacenamiento a condiciones de temperatura ambiente y refrigerada. Un lote del prototipo MCNLF000705 que contiene aproximadamente 68% en peso/peso de ibuprofeno, se evaluó y exhibió cristalización a todas las condiciones de almacenamiento. La composición de la formulación que contiene Solutol HS 5 se evaluó además para los estudios de solubilidad en equilibrio (serie 7 del Prototipo).

EJEMPLO 8 Estudios de Solubilidad en Equilibrio Basándose en la selección del vehículo, el estudio de solubilidad, el estudio de congelación-descongelación y un estudio de solubilidad máxima, una formulación que contiene ibuprofeno, Solutol HS15 y gránulos de hidróxido de potasio se eligió para los estudios de solubilidad en el equilibrio adicionales. El objeto del estudio fue evaluar la solubilidad en equilibrio del ibuprofeno en el sistema de vehículo dado variando las concentraciones de Solutol HS15, hidróxido de potasio y de agua. En este estudio, la concentración del ibuprofeno se mantuvo constante a 60% en peso/peso. Se eligieron tres niveles de hidróxido de potasio (4.1 % en peso/peso, 5.3% en peso/peso y 6.5% en peso/peso), Agua (0.0% en peso/peso, 1.5% en peso/peso y 3.0% en peso/peso) y Solutol HS 15 (34.7% en peso/peso, 33.5% en peso/peso y 31 .7% en peso/peso). Se prepararon trece lotes a un tamaño de lote de 15 g (MCNLF4000706 a MCNLF4000718). Las composiciones de la formulación se proporcionan en el Cuadro 2. El Ibuprofeno y el Solutol HS 15 se mezclaron en viales de centelleo de 20 mi mientras se calentaban a 85°C ± 5°C. Los granulos de hidróxido de potasio se agregaron con mezclado y calentamiento continuos durante 30 minutos a 75°C ± 5°C. Se agregó agua purificada conforme se requirió con mezclado y calentamiento continuos. La temperatura de la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y las muestras se almacenaron a 2-8°C en el refrigerador durante siete días. Las mismas muestras se retiraron del refrigerador y se almacenaron a temperatura ambiente durante otros 5 días (total de 12 días). Se llevaron a cabo observaciones visuales para confirmar la solubilidad del ibuprofeno al punto de medición inicial, 24 horas, 5, 7, 9 y 12 días (Cuadro 17). Las muestras se sometieron además a un estudio de congelación-descongelación para evaluar la posible precipitación/recristalización del ibuprofeno a temperatura ambiente. Las composiciones de la formulación para este estudio se proporcionan en el Cuadro 15.

CUADRO 15 Composiciones de la formulación para el estudio en equilibrio Los resultados analíticos de la solubilidad inicial se proporcionan en el Cuadro 16. También se llevaron a cabo observaciones visuales a diferentes intervalos de tiempo de 24 horas, 5 y 7 días a 2-8°C, 9 y 12 días a temperatura ambiente (Cuadro 17). Los lotes del prototipo que contienen ibuprofeno, Solutol HS 15 e Hidróxido de potasio, MCNLF4000708, MCNLF4000709, MCNLF4000710 y MCNLF4000715, permanecieron como soluciones transparentes durante los 12 días del período de almacenamiento.

Esto pudo deberse a la presencia de concentraciones equimolares de hidróxido de potasio con relación a la concentración de ibuprofeno. Para alcanzar una solubilidad máxima para el ibuprofeno en el sistema de solvente, el Hidróxido de potasio en una concentración equimolar, es necesario terminar la reacción entre el ibuprofeno y el hidróxido de potasio para la solubilización en Solutol HS 15.

CUADRO 16 Contenido analítico del ibuprofeno inicial, mg/ml Contenido de Lote # % en peso/peso ibuprofeno, (mg/ml) MCNLF4000706 650.2 60.3 MCNLF4000707 632.0 60.5 MCNLF4000708 672.3 61 .0 MCNLF4000709 645.2 61.0 MCNLF4000710 659.2 60.9 MCNLF400071 1 576.1 59.1 MCNLF40007 2 646.6 60.5 MCNLF4000713 661 .9 60.4 MCNLF4000714 583.3 53.5 MCNLF4000715 645.1 60.7 MCNLF4000716 644.7 60.7 MCNLF4000717 643.9 61.2 MCNLF4000718 652.2 60.9 CUADRO 17 Observaciones visuales de las formulaciones de ibuprofeno Transparente a los Precipitación a los 5 Precipitación a los 7 Precipitación a los Lote # 12 días días días 12 días MCNLF4000706 MCNLF4000707 V MCNLF4000708 V MCNLF4000709 V MCNLF4000710 V MCNLF400071 1 V MCNLF4000712 V MCNLF4000713 V MCNLF40007 4 MCNLF4000715 MCNLF4000716 V MCNLF4000717 V MCNLF4000718 V Los lotes MCNLF4000708, MCNLF4000709, MCNLF4000710 se probaron además para la actividad en agua, utilizando un Hygrolab Rotronic, puesto que estas formulaciones contenían varias cantidades de agua junto con el lote MCNLF4000712 como un control (no contenía agua). Los resultados se proporcionan en el Cuadro 18. Como se observa en el lote de control MCNLF4000712, una reacción entre el hidróxido de potasio y el agua unida en el ibuprofeno, parece disolver el hidróxido de potasio.

CUADRO 18 Resultados de la actividad del agua El alcance de la presente invención no está limitado por la descripción, ejemplos y usos sugeridos en la presente, y pueden hacerse modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Así, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de esta invención, con la condición de que entren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen los mismos significados entendidos comúnmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente, se incorporan como referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo las definiciones, tendrá el control.

Claims (4)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Una solución farmacéuticamente aceptable para llenar una cápsula dura que comprende, basándose en el peso total de la solución: (a) de aproximadamente 45 a aproximadamente 75% en peso de ibuprofeno, (b) de aproximadamente 3 a aproximadamente 5% en peso de un agente alcalinizante, y (c) de aproximadamente 30 a aproximadamente 46% en peso de un solvente seleccionado del grupo que consiste de un aceite vegetal, un glicérido poliglucolizado, una combinación de polietilenglicol y un estearato de polioxietileno, y combinaciones de los mismos, en donde la relación molar entre el agente alcalinizante y el ibuprofeno es de aproximadamente 1 : aproximadamente 1 .

2.- La solución de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ibuprofeno está presente en una cantidad de aproximadamente 60% en peso.

3. - Una cápsula dura llena con líquido como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agente alcalinizante es un hidróxido alcalino y está presente en una cantidad de aproximadamente 4% en peso.

4. - Una solución farmacéuticamente aceptable para llenar una cápsula dura que comprende, basándose en el peso total de la solución: (a) de aproximadamente 60% en peso de ibuprofeno, (b) de aproximadamente 3% en peso de hidróxido de potasio y (c) de aproximadamente 37% en peso de una combinación de polietilenglicol y un estearato de polioxietileno, en donde la relación molar entre el hidróxido de potasio y el ibuprofeno es de aproximadamente 1 : aproximadamente 1 .