CN1909891A - 药用组合物的微乳液 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包括药用活性物质的微乳液药用组合物，该药用活性物质是有助于形成微乳液的水溶助长剂。本发明还提供了制备该组合物的方法和该组合物在液体填充软壳胶囊的组合物，所述胶囊包括具有不是来自动物的材料(例如非ADRM)的壳的胶囊。
Description
本申请要求2004年1月9日提交的题为“Microemulsions forPharmaceutical Compositions”的美国临时申请60/535581的优先权，其内容以其整体在该申请与本发明和申请一致的范围内引入本文。
发明背景
许多治疗剂在水溶液中溶解性差。有限的溶解性对向病人给药的制剂的制备和治疗剂在含水生理环境中的输送有不利影响。
增强低溶解性治疗剂的溶解性的方法特别适用于基于液体的制剂，例如用于胶囊化的制剂，包括例如凝胶胶囊化和微胶囊化。在这些组合物中包括以小体积的所需量的治疗剂，便于病人的吞咽。此外，将治疗剂预先溶解在输送载体中对于改善溶解度有限的治疗剂吸收也是期望的。
然而，对于提供具有适用于胶囊化的溶解性增强的治疗剂的组合物必须提及至少两个主要的挑战。首先，必须制备具有目标治疗剂的增强溶解性的稳定组合物，其次由此制备的组合物必须与胶囊化的输送载体相容。
一些方法已经用于制备包含增加量的具有低的水溶性的治疗剂的量的组合物，包括使用水包油乳液、胶束溶液、脂质体和其他多层赋形剂颗粒。通常这些方法涉及特定的溶剂体系和将治疗剂保持在溶解或者分散形式经常是麻烦的。
不是所有液体都适合用作用于软胶囊的赋形剂或载体。Yu等人在“emulsions of oil/water or water/oil are not suitable for softgel encapsulation because they eventually break up releasingwater which dissolves the gelatin shell”中特别提及，(美国专利号5360615，第1卷，第61-64行)。水性组合物或者更常见的亲水组合物往往与通常用于胶囊壳的亲水的凝胶状材料混溶。除了水之外，其他具有与通常用于胶囊化的输送载体的壳起作用的倾向的亲水材料的实例包括丙二醇、丙三醇、低分子量醇、醛/酮、酸、胺和酯。不理想的反应可以是直接的和可阻止形成胶囊化的组合物或者可涉及降低输送载体随时间的完整性的逐步的过程和使得不能产生具有可用的存储期限的胶囊化产品。
此外，近年来希望在药物制备中避免使用源于动物的材料。由于明胶是源于动物的材料，希望使用替代材料来形成胶囊。但是，由于替代的胶囊材料通常是水溶性的，它们同样展现出与对于明胶胶囊所述的那些问题类似的问题以及与具体材料的化学性质相关的问题。
因此，需要一种实用的方法来提供在含水组合物中具有低的水溶性的治疗剂的增强的溶解性，所述治疗剂为能够与用作胶囊化输送载体的水溶性软壳相容的形式。
发明概述
本发明涉及用于液体填充软壳胶囊的药用组合物，基于组合物的总重计，包括约15％w/w至约50％w/w的促水溶性药用活性物质；约10％w/w至约65％w/w的油；和水，其中至少一部分促水溶性药物活性物质是盐形式的。
所述促水溶性药用活性物质可以选自布洛芬、萘普生、酮洛芬、水杨酸、对氨基苯甲酸(PABA)、普鲁卡因、辛可卡因、间苯二酚、连苯三酚、麻黄碱、伪麻黄碱、吩噻嗪包括氯丙嗪、和异丙嗪、烟酰胺，和异烟肼以及它们的混合物。所述油可以选自中等链长的三酸甘油酯和它们的衍生物，短链油，包括三丁酸(C4)甘油酯，单酸和二酸甘油酯、脂肪酸、和它们的衍生物，包括脂肪酸酯、长链三酸甘油酯、多不饱和油包括芝麻油、玉米油、豆油、单不饱和油包括橄榄油或菜籽油，饱和油包括椰子油和它们的混合物。
所述组合物还可以包括离子化剂，其可以与促水溶性药用活性物质反应形成至少一部分盐形式的促水溶性药用活性物质。
任选地，所述组合物可以包括约0wt.％至约20wt.％的表面活性剂和在一些实施方案中包括约0wt.％至约14wt.％的表面活性剂。
所述表面活性剂可以选自聚烃氧基蓖麻油、脱水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯、聚乙二醇化(pegylated)植物油衍生物、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和中等链长的单酸/二酸甘油酯，或者它们的混合物。
本发明的组合物可以是透明的。
在用于液体填充的软壳胶囊的药用组合物的一个实施方案中，基于组合物的总重计，包括约15wt.％至约50wt.％的布洛芬；约15wt.％至65wt.％的中等链长的三酸甘油酯和水。布洛芬的一部分以布洛芬钾存在和布洛芬钾对未离子化的布洛芬的摩尔比为约0.3-0.4。任选地，所述组合物还包括约0-14％的表面活性剂。
本发明还包括用于液体填充的软壳胶囊的药用组合物的方法。该方法包括：获取具有至少一部分盐形式的促水溶性药用活性物质的促水溶性药用活性物质；获取水；获取油；以及将药用试剂与水和油混合。
任选地，所述方法包括添加约0-14的表面活性剂。
在一个实施方案中，所述方法还包括使促水溶性药用活性物质与离子化剂相混合以形成至少一部分盐形式的促水溶性药物活性物质的步骤。
本发明还包括上述的含有药用组合物的液体填充软胶囊。该液体填充软胶囊可以具有含非ADRM材料的壳。
本发明的一个实施方案包括用于液体填充硬壳非ADRM胶囊的药用组合物，以组合物的总重计，包括约15％w/w至约50％w/w的促水溶性药用活性物质；约10％w/w至约65％w/w的油；和水，其中至少一部分促水溶性药用活性物质是盐形式的。该液体填充硬胶囊壳可包括非ADRM材料和胶囊部分可以是密封的。
本发明的一个实施方案包括用于液体填充软壳胶囊的药用组合物，以组合物的重量计，包括约15％w/w至约50％w/w的促水溶性药用活性物质；约10％w/w至约65％w/w的油；非离子表面活性剂；和结晶化抑制剂。约15％w/w至约25％w/w的聚乙烯吡咯烷酮可以用作结晶抑制剂。
发明详述
本发明提供了包括微乳液的药用组合物和制备这些微乳液和包括这些微乳液的药用组合物的方法，以及包括这些微乳液的软胶囊药物输送系统。本发明的微胶囊用于增强治疗剂的溶解性和对用作胶囊化输送载体的水溶性壳具有改善的相容性。本发明人出乎意料地发现某些药用活性成分可以用于结合和稳定化不混溶的水相和油相，以产生透明(例如澄清)的油包水微乳液。
微乳液意味着由两种不混溶液体组分组成的光学各向同性的和热力学稳定的体系。微乳液通常由连续相、离散相和稳定该微乳液的试剂组成。微乳液与(大的或粗滴的)乳液的区别在于分散相由低于100纳米(0.1微米)和更特别地由约30至约60微米直径的液滴构成。但是，粗乳液和微乳液的区别不仅在于分散相的尺寸这一点。微乳液在静置时不分离，而粗乳液将分离，尽管这有可能在延长的时间段后发生。因为分散相的小液滴不折射可见光，所以微乳液还是透明的。在过去已知的微乳液中，稳定剂通常是表面活性剂或者表面活性剂的组合。
在本发明中，分散相优选是存在于连续的油相中的含水介质。这两相通常使用促水溶性的稳定剂结合。水溶助长剂是作为增溶剂和偶联剂的有机分子，用于防止含水增溶体系中的相分离(Friberg和Branceqicz，O/W Microemulsions and Hydrotropes，the CouplingAction of a Hydrotrope，Langmuir，10，1994，第2945-2949页，在此引入作为参考)。与传统的表面活性剂不同，水溶助长剂是小有机分子。水溶助长剂不含有通常与常规表面活性剂相关的脂族长碳链。水溶助长剂通常具有含有环的结构和在大多数情况下不存在脂族链取代基，特别是长度上超过6个碳的脂族直链或支链。
用于本发明的实践中的治疗剂是水溶助长剂，在本文中称为促水溶性的药用活性物质。(对于本公开文献和权利要求书而言，可以采用例如治疗活性物质、治疗剂、药用试剂和药物的术语来作为药用活性物质的等价物)。非甾体抗炎性化合物(NSAIDs)，例如布洛芬和酮洛芬，是这些药用活性水溶助长剂的实例。尽管不希望被任何操作理论所束缚，本发明人认为水溶助长剂有助于表面活性特性和有助于微乳液的形成。因此，本发明人相信所述治疗剂实现了用作活性药用试剂和用作主要偶联剂/稳定剂的双重功能。
本发明的微乳液的连续相优选是油，例如中等链长的三酸甘油酯。
本发明的微乳液特别适用于胶囊化的药用制剂和提供了相对于现有技术的一些优点。在一些实施方案中，本发明的微乳液制剂表明不会干扰软胶囊密封和对于用于软胶囊的亲水性薄膜显示出良好的长效相容性。因为治疗剂是表面活性水溶助长剂，据信治疗剂所位于的水/油界面可用作高容量贮器，如果需要的话允许高药物载量。另外，由于微乳液是热力学稳定的，这些制剂在常规存储条件下是物理学稳定的。
成功的微乳液制剂取决于组分和组分浓度的合适选择。据信，添加组分的顺序是不重要的，本发明的微乳液将自发形成，获得组分和足够时间的适当组合。通常，最简单的是首先将水溶性组分和促水溶性治疗剂混合。水溶助长剂可以自由酸形式、自由碱形式、盐形式、或者自由酸形式或自由碱形式和盐形式的混合物使用。然后添加油相材料并混合以产生最终的微乳液组合物。有时，温和地加热该混合物以减少微乳液的形成时间可能是理想的。通常，这样制备的微乳液是澄清的。可以显著大于在当量体积的水中可以溶解的活性药用成分的量的活性药用成分量来制备这些微乳液。这样制备的微乳液可用于药用组合物(例如适合需要治疗的个体消费的组合物)的制备和特别适用于胶囊化的药用制剂。
在本发明的组合物中，水溶助长剂通常以相对高的浓度使用，以提供特征性的稳定和结合性质。一些药用活性剂是水溶助长剂。可用于本发明的实践中的促水溶性的药用活性物质包括但不限于非甾体抗炎性药物包括布洛芬、萘普生、酮洛芬、水杨酸；对氨基苯甲酸(PABA)、普鲁卡因、辛可卡因、间苯二酚、连苯三酚、麻黄碱、伪麻黄碱、吩噻嗪包括氯丙嗪和异丙嗪，烟酰胺，和异烟肼。水溶助长剂优选以约15％至约50％w/w的用量(水溶助长剂对微乳液组合物的总重量的重量百分比)使用，和更优选以约25％至约45％w/w的用量使用。
在本发明的微乳液组合物中优选的油是中等链长的三酸甘油酯。中等链长的三酸甘油酯被定义为具有取代基碳链的三酸甘油酯，其中每个取代基碳链长度约为6-12个碳和优选长度约为8至约10个碳。特定三酸甘油酯的三个取代基碳链可以是相同的或者不同的，和在用于本发明的组合物中时，三酸甘油酯油可以包括单一类型的中等链长三酸甘油酯或者中等链长的三酸甘油酯的混合物。中等链长三酸甘油酯的碳链可以是饱和的、不饱和的或者它们的混合物。例如，由Ohio，Columbus的Abitec Corporation生产的以CaptexTM335 EP销售的可商购中等链长三酸甘油酯组合物在本发明的实践中已经被发现是有用的。
中等链长的三酸甘油酯和它们的衍生物是优选的油。然而，其他合适的油包括短链油，例如三丁酸甘油酯(C4)；单酸和二酸甘油酯；脂肪酸、脂肪酸的衍生物例如脂肪酸酯、长链三酸甘油酯；多不饱和油例如芝麻油、玉米油、豆油；单不饱和油例如橄榄油或菜籽油；饱和油例如椰子油。油可以是相似结构的化合物的混合物或者不同类型的油的混合物，例如中等链长和长链三酸甘油酯的混合物。
油优选以约15％至约65％w/w的用量和更优选以约15％至约55％的用量使用。
在本发明中，水相通常是微乳液中的分散相。除了水之外，在一些实施方案中可以包括其他合适的水溶性组分以促进水溶助长剂溶解，进一步稳定化微乳液，和/或改变微乳液的粘度。这些其他的组分可包括但不限于聚乙二醇、纤维素衍生物、聚丙二醇、碳酸亚丙酯、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和海藻糖(trehelose)。任选地，还可以向水相加入防腐剂。
任选地，可以向微乳液加入表面活性剂以进一步稳定该微乳液。优选的表面活性剂包括非离子表面活性剂聚烃氧基蓖麻油例如CremaphorsTM、脱水山梨糖醇酯例如SpansTM、聚山梨酸酯例如TweensTM、聚乙二醇化植物油衍生物例如TagatsTM、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和中等链长的单酸/二酸甘油酯。这些是表面活性剂的示例性列表和相信其他非离子表面活性剂和离子表面活性剂也适用于本发明的微乳液。表面活性剂优选以约0％至约20％的用量，更优选以约0％至约14％的用量使用。应当注意的是，所用表面活性剂的用量与通常用作共表面活性剂的表面活性剂的用量相一致。在使用表面活性剂的实施方案中，与已知组成相比，表面活性剂的用量减少，这是因为使用了促进微乳液形成的促水溶性药用活性物质。
在一些实施方案中，理想的是使用水溶助长剂的盐形式或部分盐，例如其中一部分水溶助长剂是盐形式而一部分水溶助长剂是非盐形式的组合物。在一些实施方案中，盐形式可以增加水溶助长剂在含水相或者分散相中的溶解度。虽然不希望被束缚于任何理论，本发明人认为用离子化剂使水溶助长剂离子化，将赋予一部分水溶助长剂以极性特性并增强其结合和稳定效果。当使用部分盐时，优选的部分盐是酸性水溶助长剂和作为离子化剂的强碱的反应产物。例如，对于为弱酸的水溶助长剂，像布洛芬，诸如NaOH或KOH的强碱是优选的。然而，也可以使用例如氨的碱或者例如精氨酸和赖氨酸的碱性氨基酸。对于为弱碱的水溶助长剂，强酸或者弱酸是优选的离子化剂。如果使用了弱碱，优选pKa值大于7.2的弱碱。在一些实施方案中，可能希望提供缓冲以保持理想的pH。使用完全的盐(例如将水溶助长剂完全转化为盐)不是必需的。实际上在一些实施方案中，水溶助长剂的部分盐是优选的。
可以使用水溶助长剂的预先形成盐，或者，可以在配制期间通过用合适酸或碱的溶液使水溶助长剂离子化来制备盐。这些离子化剂通常以相对浓的溶液提供。例如50％w/w KOH(KOH在水中)溶液可以和布洛芬一起使用。在其中布洛芬是水溶助长剂的实施方案中，所用碱将优选为足以产生布洛芬钾对未经离子化的布洛芬的摩尔比为约0.3至约0.4的混合物的用量。
作为使用离子化剂的备选方案，通过在结晶抑制剂存在的条件下熔融促水溶性药用活性物质可使得促水溶性药用活性物质在水相或者分散相中更易溶解。合适的结晶抑制剂包括例如聚乙烯醇吡咯烷酮(PVP)，其范围为约15％至约25％w/w。
本发明的微乳液可以加入到药用制剂中以给药到病人。微乳液适合于被加入到大范围的输送载体中，所述载体包括但不限于液体药用制剂、软凝胶药用制剂、凝胶药用制剂、液体填充的软胶囊制剂、密封的硬胶囊制剂和薄膜药用制剂。
容纳在药用制剂中的微乳液的用量是与组合物的药用活性成分(或者“药用活性物质”)的有效剂量相一致的用量。在一个示例性实施方案中，布洛芬的有效剂量可以例如约0.4ml至约1ml微乳液输送。输送所需剂量需要的微乳液的量将取决于所需剂量水平、预期病人(例如儿童剂量与成人剂量)和/或活性药物的性质而变化。这样制备的药用制剂通过用于组合物的药用活性物质的已有实践相一致的使用实践的领域的技术人员公知的方法来向需要治疗的个体给药。
在软壳胶囊中使用包括本发明的微乳液的输送体系是特别理想的。软壳胶囊是单个单位的固体试剂形式，由在包封在单片密封的弹性外壳中的液体或者半固体填充物构成。在一个实施方案中，软壳胶囊可以由两条形成，例如该弹性壳材料通过采用旋转模头工艺在一个连续操作中填充和密封，从而形成单片密封的弹性外壳。适用于具有本文所述的微乳液的药物输送体系的软壳胶囊包括基于明胶的软胶囊和非基于明胶的胶囊。
基于明胶的胶囊壳通常具有包括明胶、增塑剂和水的组成。为了改善壳的物理性能可以含有其他的添加剂，例如着色剂和/或不透明性改性剂。在基于凝胶的壳的一个示例性实施方案中，明胶具有约150-200bloom的凝胶强度，约2.8-4.5m Pas的粘度(60℃/6 2/3％ww，在水中)，精确受控的粘度下降(break down)，精确限定的颗粒尺寸和宽的分子量分布。明胶可以由大范围的动物来源或者动物来源的组合获得。典型的增塑剂包括但不限于甘油、非结晶的山梨糖醇或者山梨糖醇/脱水山梨糖醇水溶液、聚丙二醇和聚乙二醇。
非凝胶的软胶囊壳可以用于本发明的实践中。源自植物的水胶体材料例如角叉菜、淀粉或者改性淀粉例如羟丙基淀粉，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素和它们的组合是可以用作形成不含明胶的软胶囊的基础材料的示例性的源自植物的材料。合成的聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)也可用于软壳。备选地，可以使用植物材料和合成材料的组合，例如对于胶囊壳使用PVA和粘度的组合。除基础材料之外，非凝胶胶囊壳可以含有增塑剂。(参见国际专利申请WO 9735537、WO 0103677和WO 0137817，这些文献在它们的公开与本公开一致的范围内引入本文作为参考。
对于形成胶囊壳而言，选择非明胶材料的主要准则包括材料形成可机械加工、可变形薄膜材料的能力；有效密封材料以防止填充材料从成品的胶囊中泄漏的能力和生物相容性包括但不限于毒理学可接受性和可接受的损害(如果在胶囊输送系统中填充对药用活性物质的生物利用率性质有任何损害的话)。
基于合成聚合物和/或源自植物的材料的胶囊壳被视为不是源自动物的材料(即非ADRM)，从而具有避免涉及摄入源自动物材料的担忧的益处。
在另一示例性实施方案中，可以采用明胶、植物材料、合成材料或者它们的组合的硬壳胶囊。优选地，壳使用非ADRM材料。如果使用了硬壳胶囊壳，胶囊部分应当在填充微乳液组合物后被密封和填充。
实施例I
在表1、2和3中提供了使用布洛芬/布洛芬钾作为水溶助长剂的本发明的示例性微乳液实施方案。在这些实施例中，布洛芬钾可以通过使布洛芬与浓的氢氧化钾水溶液混合而制备。该微乳液通常通过首先混合水溶性组分制备。然后添加中等链长的三酸甘油酯和自发形成澄清微乳液形式。布洛芬常常直到添加油才完全溶解，并开始形成微乳液。微乳液的形成时间可以通过在40-60℃下加热该混合物短时间(通常30分钟)而缩短。
表1
| 式1(％w/w) | 式2(％w/w) | 式3(％w/w) | |
| 布洛芬布洛芬钾水中等链长的三酸甘油酯Tween 80Span 80 | 26.420.96.335.411 | 26.420.96.335.411 | 30.815.72.950.6 |
表2
| 式1(％w/w) | 式2(％w/w) | 式3(％w/w) | |
| 布洛芬布洛芬钾水PEG600中等链长的三酸甘油酯Span 80Tween 80 | 26.213.54.111.345.0 | 23.712.23.710.240.79.5 | 23.712.23.76.845.18.5 |
表3
| 式4(％w/w) | 式5(％w/w) | 式6(％w/w) | 式7(％w/w) | 式8(％w/w) | 式9(％w/w) | |
| 布洛芬布洛芬钾水PEG 600 | 16.312.73.810.9 | 31.916.14.913.7 | 12.66.11.812.4 | 15.618.75.726 | 14.417.35.323.8 | 17.120.06.13.4 |
| 中等链长的三酸甘油酯Span 80Tagat TO VTween 80卵磷酯 | 53.62.7 | 18.215.2 | 49.417.7 | 268 | 23.815.4 | 50.03.4 |
实施例II
在表4中提供了由自由酸布洛芬制备的示例性布洛芬油包水微乳液。为了制备该组合物，将布洛芬在Cremaphor RH 40、PEG 600和聚维酮K17中加热。所述熔体与油组分合并以形成微乳液组合物。
表4
| 式10(％w/w) | 式11(％w/w) | |
| 布洛芬PEG 600中等链长的三酸甘油酯Cremaphor RH 40(HLB 15)Povidone K17 | 35.015.025.05.020.0 | 35.025.015.05.020.0 |
应当理解的是，本发明示出的和描述的具体实施方案仅为示例性的。那些本领域技术人员可以获得许多变型、改变、替换物和等价物而不偏离本发明的精神和范围。特别地，本申请所用术语应当参照在相关申请中所用的类似术语进行宽泛地解读。因此，在本文中所述的和在附图中所示出的所有主题应被视为仅仅是示例性和非限制性的，和本发明的范围仅由所附的权利要求确定。
Claims (23)
1.用于液体填充软胶囊的药用组合物，基于该组合物的总重计，包括：
约15％w/w至约50％w/w促水溶性药用活性物质；
约10％w/w至约65％w/w油；和
水，其中至少一部分促水溶性药用活性物质是盐形式的。
2.权利要求1的组合物，其中所述促水溶性药用活性物质选自布洛芬、萘普生、酮洛芬、水杨酸、对氨基苯甲酸(PABA)、普鲁卡因、辛可卡因、间苯二酚、连苯三酚、麻黄碱、伪麻黄碱、吩噻嗪包括氯丙嗪、和异丙嗪、烟酰胺，和异烟肼以及它们的混合物。
3.权利要求1的组合物，其中所述油选自中等链长的三酸甘油酯和它们的衍生物；短链油，包括三丁酸(C4)甘油酯；单酸和二酸甘油酯；脂肪酸、和它们的衍生物，包括脂肪酸酯；长链三酸甘油酯；多不饱和油包括芝麻油、玉米油、豆油；单不饱和油包括橄榄油或菜籽油；饱和油包括椰子油，和它们的混合物。
4.权利要求3的组合物，其中所述油是中等链长的三酸甘油酯。
5.权利要求1的组合物，还包括离子化剂，其中离子化剂与促水溶性药用活性物质形成至少一部分盐形式的促水溶性药用活性物质。
6.权利要求1的组合物，还包括约0wt.％至约20wt.％的表面活性剂。
7.权利要求6的组合物，还包括约0wt.％至约14wt.％的表面活性剂。
8.权利要求7的组合物，其中所述表面活性剂选自聚烃氧基蓖麻油、脱水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯、聚乙二醇化植物油衍生物、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和中等链长的单酸/二酸甘油酯，或者它们的混合物。
9.权利要求1的组合物，其中所述促水溶性的药用活性物质选自布洛芬、萘普生和酮洛芬。
10.权利要求1的组合物，其中所述组合物是透明的。
11.一种用于液体填充软壳胶囊的药用组合物，基于组合物的总重量计，包括：
约15wt.％至约50wt.％的布洛芬；
约15wt.％至约65wt.％的中等链长的三酸甘油酯和
水，其中布洛芬的第一部分是布洛芬钾和布洛芬的第二部分是未离子化的，且布洛芬钾第一部分和未离子化的布洛芬第二部分的摩尔比为约0.3-0.4。
12.权利要求11的组合物，还包括约0％-14％的表面活性剂。
13.权利要求12的组合物，其中所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇酯和聚山梨酸酯。
14.一种制备用于液体填充软壳胶囊的药用组合物的方法，包括：
获取具有至少一部分盐形式的促水溶性药用活性物质的促水溶性药用活性物质；获取水；获取油；以及将药用试剂与水和油混合。
15.权利要求14的方法，还包括添加约0％至约14％的表面活性剂
16.权利要求14的方法，其中所述促水溶性药用活性物质是布洛芬。
17.权利要求14的方法，还包括使促水溶性药用活性物质与离子化剂相混合以形成至少部分盐形式的促水溶性药用活性物质的步骤。
18.含有根据权利要求1-13中任一项的组合物的液体填充软胶囊。
19.权利要求18的液体填充软胶囊，其中所述软胶囊具有包括非ADRM材料的胶囊壁。
20.一种用于液体填充的硬壳非ADRM胶囊的药用组合物，基于该组合物的总重计，包括：
约15％w/w至约50％w/w促水溶性药用活性物质；
约10％w/w至约65％w/w油；和
水，其中至少部分促水溶性药用活性物质使盐形式的。
21.含有根据权利要求20的组合物的液体填充硬胶囊，其中所述胶囊壳含有非ADRM材料，和其中壳胶囊具有密封的胶囊部分。
22.用于液体填充软壳胶囊的药用组合物，基于该组合物的总重量计，包括：
约15％w/w至约50％w/w的促水溶性药用活性材料；
约10％w/w至约65％w/w的油；
非离子表面活性剂；和
结晶抑制剂。
23.权利要求22的组合物，其中所述结晶抑制剂是约15％w/w至约25％w/w的聚乙烯吡咯烷酮。
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