CN1079668C - 注射用脂质体药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以用短链脂肪酸作为稳定剂的脂质体形式的亲脂性、难溶活性化合物尤其是含二氢吡啶类基团的活性化合物的稳定的脂质体注射剂。

Description

注射用脂质体药物制剂
本发明涉及以用短链脂肪酸作为稳定剂的脂质体形式的亲脂性、难溶活性化合物尢其是二氢吡啶类活性化合物的稳定的脂质体注射剂。
在许多情况下，需要许多有效的药用活性化合物的静脉注射制剂，例如快速初始疗法、急危症和治疗严重的临床病症。许多活性化合物包括许多二氢吡啶类化合物的水溶性很差，所以，不能将其制成水溶液。另一问题是许多化合物易于水解和氧化。
溶解度和易于水解的问题可以通过使用常见有机溶剂如乙醇、聚乙二醇或丙二醇来解决。但是，大部分这样的溶剂的局部耐受性差，所以，必须借助中心导管给药或用输液稀释。由于水溶性差，后者可导致过饱和结晶出现。在相对长时间的静注治疗中，所给与的有机溶剂量在毒物学上常常是不能接受的。使用增溶肥皂或通过把该活性化合物加入到水溶性十二烷基磺酸钠或多乙氧基醚溶液中所形成的表面活性剂胶束同样有问题，因为这样可以出现像溶血或类似休克症的严重症状。
已知有许多将难溶的活性化合物结合到毫微粒赋形剂中的方法，这种方法实质上不用有毒溶剂和表面活性剂。这包括例如非肠道乳剂、与胶束混合后的卵磷脂胆汁盐和脂质体。在这些体系中，活性化合物以胶态颗粒出现在水中，所以，只有对水解稳定的活性化合物被结合在其中。
同样熟悉其中结合有活性化合物的脂质体可用冷冻干燥来稳定(参见Betageri等，Liposome Drug Delivevy Systems，TechnomicPublishing AG Basel，1993年，118页)。在该过程中，需要加入低温防护剂，依靠其稳定膜作用，保证脂质体的完整性。已知的低温防护剂是多元醇类(polyalcoholss)如甘油，单糖如葡萄糖，二糖如蔗糖，乳糖或海藻糖和蛋白质或氨基酸(参见Y.Otzerr等，InfluenceOf Freezing and  Freeze-drying on the Stability of  LiposomesDispersed in Aqueous Media，Acta Pharm.Technol.，34(3)，1988，129～139页)。
含二氢吡啶类化合物例如含尼莫地平(Nimodipine)的稳定的冷冻干燥脂质体制剂已公开在EP-A-560138上。其制备中使用磷脂、常用低温防护剂和pH稳定剂。
但是，显然某些存在既水溶性差又易于水解和氧化问题的活性化合物不能用迄今已知的方法制成足够稳定的脂质体制剂。这尤其适用于像尼莫地平这样的二氢吡啶类化合物或具如下通式(I)的化合物：
Figure C9511515600051
(I)其中，R代表具1～6个碳原子烷基，和R＇代表氢、卤素、氰基、二氟甲基或分另具1～4个碳原子的烷基或烷氧基。
作为按照本发明的脂质体，特别合适的二氢吡啶类化合物是尼莫地平或R与R′定义如下的通式I的化合物：R代表具1～4个碳原子的烷基，尤其是正丙基或异丙基，和R′代表氢、氟、氯、氰基或三氟甲基，尤其是氢。
该二氢吡啶类化合物依照常用方法制备，例如按German Offenl-egungsschrift 4 117750上所述方法制备。
二氢吡啶类化合物是高活性药物，尤其能用来治疗心肌功能不全。对于该适应症，一种稳定、作用迅速的静注制剂是非常重要的。
所以，本发明涉及以具有磷脂膜的脂质体为基础的非肠道给药的稳定的药物制剂，其特征在于它们含如下式II的短链脂肪酸作为抗絮凝稳定剂：
         H3C-(CH2)n-COOA                (II)其中，n代表4～8，尤其是6，A代表氢或1或2价阳离子，尤其是钠或钾阳离子，活性化合物与磷脂的重量比是1比20～200，短链脂肪酸与磷脂的重量比是1比2～60。
短链脂肪酸与磷脂的重量比为1比4～50的脂质体制剂最好。
在试图将根据EP-A-560138得到的通式I的二氢吡啶类活性化合物转变成脂质体的过程中，显然这些化合物在化学上和物理上都是不够稳定的(见比较例A)。在室温下只短期保存2周时间，不需要的分解产物的总量就达到不再允许的程度。此外，加入蒸馏水配制成脂质体后，可看到明显的絮凝和聚集。
使人惊喜的是，如果将具通式II的短链脂肪酸或它们的盐加到该脂质体中，就会发现由具通式I有稳定性问题的二氢吡啶类化合物也能得到在化学上和物理上稳定的脂质体。
由于加入短链脂肪酸或其盐，使得按照本发明的脂质体具有更高的物理稳定性和可以防止脂质体配制后出现不需要的絮凝和聚集，这一结果利用现有技术的知识是不可能获得。据文献(参见J.H.Crowe等，Effects of Free Fatty Acids and Tvansition Temperature on theStability of Dry Liposomes，Biochemica et BiophysicaActa，979，(1989)7～10页)报到，常用脂肪酸具有去膜稳定和fusogenic作用，即促进脂质体结合作用。借助显微镜检查、硅胶层析和激光关联能谱法，证明按照本发明的浓度范围加入适度链长脂肪酸对脂质体粒度无明显影响，可防止脂质体絮凝和聚集，且不引起去稳定作用。同时，也证明二氢吡啶类活性化合物完全(100％)结合到脂质体中。
按照本发明短链脂肪酸的浓度为每ml准备给药的脂质体分散系含0.4～10mg。根据所用磷脂的量，按重量计，使用一份的短链脂肪酸或其盐，用2～60份、最好4～50份的磷脂。
加入其它辅助剂，尤其是二糖如海藻糖、蔗糖和乳糖作为低温防护剂是有益的。蔗糖尤其具有最佳的低温防护作用。低温防护剂与磷脂之比为0.8～4比1，以1.2～2.5比1为佳。
活性化合物与磷脂之比为1比20～200，以1比30～80为佳，1比30～50最好。
为获得等渗，也可将一种或一种以上的合适的渗透压活性剂加到配制介质中。已证明合适的渗透压活性剂为甘油、甘露醇和葡萄糖，尤其是甘油。
如需要时，本发明的脂质体可含其它的辅助剂，例如稳定剂如抗氧剂：正丁基羟基茴香醚、正丁基羟基甲苯、α-生育酚及其盐和抗坏血酸和其盐及脂，以抗坏血酸及其盐为佳，还例如pH调节剂如缓冲剂、酸类或碱类，尤其是抗坏血酸和氢氧化钠。
按照本发明可以使用常用的磷脂。优选使用的磷脂是具如通式III的任选自分子内两性离子的表面不带电荷的磷酸甘油酯：其中，R2和R3相同或不同，各代表饱和或不饱和的具8～24个碳原子的酰基，它们可任选是支链和或被取代。
除了具通式III的磷脂外，还可获得少量不同类型的磷脂如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰甘油和/或磷脂酸。所用的磷脂可以从天然资源如大豆或未加工卵磷脂中纯化而得或合成得到。优选使用纯化的卵磷脂。
采用常用的制备方法可以得到本发明的脂质体，例如采用高压匀化法、微孔挤压法、渗析和稀释方法和超声分散法，优选采用高压匀化法，例如，采用如微观流体法(microfluidization)。
所以，本发明也涉及制备本发明的脂质体的方法，其特征在于按重量比一份的亲脂性活性化合物和20～200份磷脂在10～90℃下，优选50～80℃，任选加入抗氧剂，任选充入氮气，搅拌下预分散在水中，然后，在20～80℃温度和400～1500巴压力下在高压喷射匀化器中匀化成平均粒径35～200nm，然后，按脂肪酸与磷脂比为1比2～60的比例，将低温防护剂和具通式II的短链脂肪酸或其盐溶解在该匀化物中，获得的分散物被冷冻干燥。
该方法的一种变异方法是甚至在分散或高压喷射匀化过程中也可加入活性化合物和/或低温防护剂。同样，也可将短链脂肪酸加入配制介质中，以便它们在配制过程中只直接与脂质体接触。在这两种情况下，均可防止配制脂质体的絮凝达24小时以上，同时保持脂质体平均粒径和保证活性化合物的化学稳定性。
当脂肪酸浓度超过10mg/ml时，脂质体出现去稳定作用且活性化合物从脂质体中逸出，如比较例B所示。如不加入依照本发明的短链脂肪酸，分散物质在24小时内絮凝，如比较例C中所示。
代表性活性化合物的典型实施例显示本发明方法的优点和得到的脂质体的稳定性。另一方观，比较例A～C显示按迄今已知方法制备的或超出本权利要求制剂的产品的不稳定性和缺点。所有百分比数据均为重量百分比。
典型实施例1
在5.5997kg蒸馏水中通入氮气达30分钟。通氮后，将16.2g抗坏血酸钠溶于水中，然后加入580.5g纯化的卵磷脂(磷脂酰胆碱＞94％)。使用高速搅拌机在65℃下将该混合分散达30分钟。在补充蒸发的水分后，将预分散物通过膜滤器(孔径8μm)过滤并转移到高压匀化器中。
使该分散物质在800巴和65℃下通过5passages将其匀化。然后，加入145g活性化合物2-氨基-1，4-二氢-5-氰基-6-甲基-4-(3-苯基喹啉-5-基)吡啶-3-羧酸异丙酯，并使其在低压(25巴)下均匀分布在该分散系中。然后，使该混合物在65℃800巴下通过20passages而匀化。将该脂质体冷却到室温。
按每克得到的匀化物中加入168.2mg的蔗糖和0.11mg抗坏血酸并使其溶解。用0.1N NaoH液调节该分散系到pH6.5，通过膜滤器(0.2μm孔径)无菌过滤，装入棕色管形瓶中，每瓶装量2.5ml，并冷冻干燥。
在冷冻干燥前，脂质体平均粒径为48nm。在用10ml含0.0495％辛酸钠和1.51％甘油的水溶液配制后，脂质体的平均粒径为57nm。该配制液静置24小时后，脂质体平均粒径为57nm。24小时内该配制分散系中无絮凝和/或沉淀出现。硅胶层析检查显示该活性化合物100％地结合在脂质体中。
典型实施例2
将1.8561g抗坏血酸钠溶解在已预先通入氮气达10分钟的638.33g蒸馏水中。将66g纯化的卵磷脂(磷脂酰胆碱含量＞94％)加入该溶液中。将该混合物用高速搅拌机在60℃分散30分钟。然后，用通过氮气的水补足该混合物到706.2g，并加入1.65g按照典型实施例1的活性化合物。为使该活性化合物均匀分布，将该混合物再分散3分钟。
将该分散系转移到高压匀化器中，在60℃和800巴下通过25pass-ages匀化。
然后将637.19g蔗糖溶解到该脂质体分散系中，用0.1NNaOH液调节该分散系pH到6.5。
无菌过滤后(膜滤器孔径0.2μm)，将最终分散物质灌入棕色管形瓶中，每瓶装量2.64g，并冷冻干燥。
该冷冻干燥的脂质体在40℃下贮存3个月后，活性化合物含量为98.5％，且用10ml含0.0495％辛酸钠和1.51％甘油的水溶液重建后24小时内无絮凝和/或沉淀出现。
典型实施例3
在搅拌下，将12.53g抗坏血酸和2.85g氢氧化钠溶于4868.18g合乎要求的水中。加入504.8g纯化的卵磷酸(＞94％磷脂酰胆碱)并用离剪切混合和分散。
将该分散物质通过膜滤器(最大有效孔径为8μm)过滤，然后在高压匀化器中(800巴，25cycles)匀化。
在搅拌下，将908.70g的蔗糖溶在该匀化物中。通过溶解0.6g抗血酸和用0.1N NaOH液滴定来调节pH到6.5。该过程大约需要0.1516g的NaOH。该全过程在氮气保护下进行以防止氧化。
加入12.6g的(4R)-4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸异丙-基2-甲氧基乙酯，搅拌该分散系约12个小时直到该活性化合物全部溶解为止。
将该分散物质再次过滤，将入50ml管形瓶中，每支装量11.88ml(多加0.24ml)，冷冻干燥。
该冷冻产品用于溶在47.184g蒸馏水中的0.725g甘油和0.02375g辛酸钠溶液配制。
典型实施例4
4.6583g蒸馏水通氮气10分钟，然后将5.7g的抗坏血酸和852.8g葡萄糖溶于水中，用66g0.5M的精氨酸溶液调节该溶液到PH6.5。然后加入0.502g活性化合物尼莫地平异丙基(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶和473.8g纯化的卵磷脂(＞80％磷脂酰胆碱)。在通氮、75℃下，用高速搅拌机分散该混合物达60分钟。将分散物质过滤(5μm孔径)，然后将其转移到高压匀化器中。
在800巴和75℃下，将分散物质匀化180分钟(60l/h)。
将匀化物冷却到30℃以下。
使分散物质通过膜滤器(0.2μm孔径)无菌过滤，装入棕色玻璃管形瓶中，每支装量15.30ml，冷冻干燥。
将该脂质体用含0.0495％辛酸钠和1.513％甘油的注射用水配制。至少24小时内在配制后分散系中无絮凝和沉淀出观。
典型实施例5
在171.6g蒸馏中通氮气达20分钟，然后，将200mg抗坏血酸钠溶在水中，然后，加入10.0g纯化的卵磷脂(＞94％磷脂酰胆碱)和200mg的活性化合物依托咪酯(Etomidat)((R)-1-(α-甲基苄基)-5-咪唑-羧酸乙酯)。
在通氮、60℃下，用高速搅拌机分散该混合物20分钟。补充蒸发水分后，将该预分散物转移到高压匀化器中。
在800巴和60℃下，使该分散物通过5passages匀化。
匀化后，按每克匀化物加入98.9mg蔗糖和1.8mg辛酸钠并溶解。用0.1N NaOH液调节该分散系pH到6.5，并通过膜滤器(0.2μm孔径)无菌过滤，装入棕色玻璃管形瓶中，装量每支20.0g，冷冻干燥。
冷冻干燥前脂质体平均粒径为56nm。用17.16g葡萄糖液(5％)配制后，脂质体平均粒径为61nm。至少4小时内重建分散系中无絮凝和/或沉淀出现。
典型实施例6
将1.4g抗坏血酸钠溶于425g脱氧蒸馏水中。在65℃下，用30分钟时间，用旋涡混合机将50g纯化的卵磷脂(＞80％磷脂酰胆碱)和1.5gPaclitaxel(Taxol)分散到该溶液中。
在725巴和60℃下，通过25cycles使该分散物质高压匀化。
将72g蔗糖和80mg抗坏血酸加到382.32g匀化后的分散物质中。加入0.1N NaOH液调pH到6.5。加水使该分散物质成480g。
将该分散物质过滤，然后将12.32g的分散物质(相当于30mgPac-litaxel并追加2.67％)灌入50ml管形瓶中，冷冻干燥。
用29.7g溶在47.174g蒸馏水中的0.725g甘油和0.02375g辛酸钠的溶液配制该冷冻干燥产品。每30ml配制后分散系中含30mg增溶的Pac-litaxel。
比较例A(依照EP-A-560138)
将49.1g葡萄糖和0.345g抗坏酸溶到253g已预先通入氮气10分钟的蒸馏水中。然后用3.9g0.5M精氨酸溶液调节pH到6.5。将27.25g纯化的卵磷脂(磷脂酰胆碱含量＞80％)、0.345g按照典型实施例1的活性化合物和通氮后的蒸馏水加到该溶液中，使其总量为345g。在75℃下，用高速搅拌机将该混合物分散30分钟。过滤后(膜滤器孔径为5μm)，将该分散物质转移到高压匀化器中，在800巴和75℃下，通过25passages匀化。
将脂质体分散终产物经无菌过滤(膜滤器孔径为0.2μm)，灌入棕色玻璃管形瓶中，装量每支2.1ml，冷冻干燥。
该冷冻干燥后的脂质体在40℃下贮存两周，活性化合物含量降到89.7％。
在高压匀化后该脂质体的平均粒径是45nm。用9.5ml蒸馏水将该冷冻干燥脂质体配制后，脂质体平均粒径为47nm。在配制后24小时之内脂质体分散粒径为47nm。在配制后24小时之内脂质体分散物质絮凝并形成沉淀。
比较例B(过量的脂肪酸)
将按照典型实施例1制备的脂质体用10ml含5％辛酸钠和1.51％甘油的水溶液配制。该脂质体被去稳定。只有5.3％的活性化合物仍然结合在脂质体中。
比较例C(无脂肪酸)
将按照典型实施例1制备的脂质体用10ml含1.51％甘油的水溶液配制。在24小时内，该分散系絮凝并形成沉淀。

Claims (8)

1.带有磷脂膜的脂质体形式的亲脂性、难溶活性化合物的可非肠道给药的、稳定的药物制剂，其中，活性化合物与磷脂的重量比为1比20～200，平均脂质体直径为35～200nm，其特征在于它们含有具如下通式II的短链脂肪酸作为稳定剂：
        H3C-(CH2)n-COOA          (II)其中，n代表4～8，A代表氢或1或2价阳离子；在准备给药的溶液中该短链脂肪酸的浓度为0.4～10.0mg/ml。
2.按照权利要求1的药物制剂，所述短链脂肪酸或其盐与磷脂的重量比为1比2～60。
3.按照权利要求1的药物制剂，作为活性成分的是二氢吡啶类化合物。
4.按照权利要求1的药物制剂，含作为活性化合物的尼莫地平或具如下通式1的二氢吡啶类化合物：其中，R代表具1～6个碳原子的烷基，R’代表氢、卤素、氰基、二氟甲基或分别具1～4个碳原子的烷基或烷氧基。
5.按照权利要求4的药物制剂，含有作为活性化合物的具通式I的二氢吡啶类化合物，其中R’代表氢、氟、氯、氰基或三氟甲基，和R代表具1～4个碳原子的烷基。
6.具如下通式II的短链脂肪酸在制备带有磷脂膜的脂质体形式的亲脂性、难溶活性化合物的可非肠道给药的、稳定的药物制剂中的用途：
H3C-(CH2)n-COOA                  (II)其中，n代表4～8，和A代表氢或1或2价阳离子。
7.按照权利要求1的药物制剂，其特征在于它们含二糖作为低温防护剂。
8.按照权利要求1的药物制剂，其特征在于按重量比相对于1份的磷脂它们含0.8～4.0份蔗糖作为低温防护剂。
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