HUT73808A - Injectable liposomatic pharmaceutical compositions - Google Patents

Injectable liposomatic pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HUT73808A
HUT73808A HU9502654A HU9502654A HUT73808A HU T73808 A HUT73808 A HU T73808A HU 9502654 A HU9502654 A HU 9502654A HU 9502654 A HU9502654 A HU 9502654A HU T73808 A HUT73808 A HU T73808A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical compositions
phospholipid
liposomes
active ingredient
dispersion
Prior art date
Application number
HU9502654A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502654D0 (en
Inventor
Hans-Juergen Hamann
Matthias Herboth
Peter Kurka
Peter Serno
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9502654D0 publication Critical patent/HU9502654D0/hu
Publication of HUT73808A publication Critical patent/HUT73808A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y10S977/907—Liposome
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

82366-1174 BÉ/Pk
A találmány rövidszénláncú zsírsavakkal stabilizált lipofil rosszul oldódó hatóanyagokat, elsősorban a dihidro-piridin csoportba tartozó hatóanyagokat liposzóma formában tartalmazó stabil liposzómás injektálható készítményekre vonatkozik.
Számos értékes gyógyszerhatóanyag esetén intravénásán adagolható készítmények szükségesek, például gyors kezdeti terápiához, akut rosszullétes helyzetekben és nehéz klinikai esetek kezelésére is. Számos hatóanyag, többek között sok dihidro-piridin származék nagyon rosszul oldódik vízben, és ezért vizes oldatokban nem formálható. Egy további problémát jelent sok anyag esetén a hidrolízissel és oxidációval szembeni érzékenység.
Az oldhatósági és a hidrolízissel szembeni érzékenységi probléma szokásos szerves oldószerek, például etanol, polietilén-glikol vagy propilén-glikol felhasználásával megoldható. Ezek közül az oldószerek közül azonban több oldószer rosszul viselhető el helyi adagolás esetén, és ezért központi katéteren keresztül kell adagolni vagy vizes infúziós oldatokkal kell ezeket hígítani. Ez utóbbi esetben a rossz vízoldhatóság miatt túl telített oldatok alakulhatnak ki és kristályosodási jelenségek következhetnek be. Hosszabb intravénás terápia esetén az így adagolt szerves oldószer mennyiségek toxikológiai szempontból is problémát okoznak. Az oldódást elősegítő szappan- vagy tenzid-micellák alkalmazása, amikoris a hatóanyagot vizes nátrium-lauril-szulfát vagy poliszorbát oldatokba bedolgozva formáják készítménnyé, ugyancsak problematikus, mivel ilyenkor súlyos komplikációk, például hemolízis vagy sokkszerű tünetek is felléphetnek.
Számos eljárás ismert, amely szerint a rosszul oldódó hatóanyagot nanorészecske formájú hordozóanyagba dolgozzák be, és ezáltal a toxikus oldószerek és tenzidek felhasználása lényegében elkerülhető. Ide tartoznak például a parenterális emulziók, a lecitin-epesavsó vegyes micellák és a liposzómák. Ezeknél a rendszereknél a hatóanyagok kolloid részecskeként vízben diszpergálva fordulnak elő, ezért csak hidrolízissel szemben stabil hatóanyagokat lehet bedolgozni.
Ugyancsak ismert, hogy a liposzómák a bevitt hatóanyagokkal együtt liofilizálással stabilizálhatok (lásd Betageri és munkatársai, Liposome Drug Delivery Systems, Technomic Publishing AG Basel, 1993, 118. oldal). Ilyenkor szükséges egy fagyás ellen védelmet nyújtó anyag hozzáadása, amely a membrán stabilizáló hatása révén biztosítja a liposzómák épségét. Ilyen ismert fagyás elleni védelmet nyújtó anyagok a polialkoholok, például a glicerin, a monoszacharidok, például a glükóz, a diszacharidok, például a szacharóz, laktóz vagy trehalóz, és a fehérjék, például aminosavak (lásd Y. Ötzer és munkatársai, Influence of Freezing and Freeze-drying on the Stability of Liposomes Dispersed in Aqueous Media, Acta Pharm. Techno., 34 (3), 1988, 129-139).
Az EP-A-560,138. számú szabadalmi leírásból ismertek olyan stabil liofilizált liposzómás készítmények, amelyek dihidro-piridineket, például nimodipint tartalmaznak. Az eljárás során foszfolipideket, szokásos fagyás elleni védőanyagokat és pH-stabilizátort használnak fel.
Tapasztalható azonban, hogy bizonyos problematikus hatóanyagokból, amelyek egyrészt nehezen oldhatók vízben, másrészt
hidrolízissel és oxidációval szemben is érzékenyek, az eddig ismert eljárásokkal nem állíthatók elő megfelelően stabil liposzóma készítmények. Ez különösen érvényes a dihidropiridin származékokra, például a nimodipinre, vagy az (I) általános képletű vegyületekre,
ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R1 jelentése hidrogén-, halogénatom, ciano-, difluor-metil-,
1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport.
A találmány szerinti liposzómákhoz különösen alkalmas a nimodipin vagy az olyan (I) általános képletű dihidro-piridin származékok, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen N-propil- vagy izopropilcsoport, és R1 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, ciano- vagy trifluor—metil-csoport, előnyösen hidrogénatom.
Ezeknek a dihidro-piridineknek az előállítása szokásos eljárással történhet, például a DOS 4,117,750. számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal.
A dihidro-piridinek nagyhatású gyógyszerhatóanyagok, amelyek többek között szívizomelégtelenség gyógyítására használhatók. Erre az indikációra különösen nagy szükség van egy stabil és gyorsan ható, intravénásán adagolható készítményre.
A találmány tárgya tehát parenterálisan adagolható stabil gyógyszerkészítmény, amely foszfolipid-membránokkal rendelkező liposzómákat tartalmaz, és amelyre jellemző, hogy szilárd anyag kiválás elleni stabilizátorként egy (II) általános képletű
H3C—(CH2)n---COOA (II) rövidszénláncú zsírsavat tartalmaz, ahol n értéke 4-8, előnyösen 6, és
A jelentése hidrogénatom vagy egy- vagy kétértékű kation, előnyösen nátrium- vagy káliumatom, és hogy a hatóanyag és a foszfolipid tömegaránya 1:20-200 és a rövidszénláncú zsírsav és a foszfolipid tömegaránya 1:2-60.
Előnyösek az olyan liposzómás készítmények, amelyekben a rövidszénláncú zsírsav és a foszfolipid tömegaránya 1:4-50.
Ha az (I) általános képletű dihidro-piridin hatóanyagokat az EP-A-560,138. számú szabadalmi leírásban ismertetettek szerint liposzómává akarjuk alakítani, azt tapasztalhatjuk, hogy ezek sem kémiailag, sem fizikai szempontból nem kielégítően stabilak (lásd A összehasonlító példa). Rövid ideig tartó, mindössze kéthetes szobahőmérsékleten történő tárolás után a nemkívánatos bomlástermékek összmennyisége már nem el viselhető. Ezen kívül a liposzómák desztillált vízzel történő újraelőállítása után kifejezett szilárd anyag kiválás (pelyhesedés) és aggregáció tapasztalható.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy még a problematikus (I) általános képletű dihidro-piridinekből is kémiailag és fizikailag stabil liposzómákat állíthatunk elő, ha a liposzómákhoz (II) általános képletű rövidszénláncú zsírsavakat vagy azok sóit hozzáadjuk.
Ez a hatás, amely szerint a találmány szerinti liposzómák rövidszénláncú zsírsavak vagy azok sóinak hozzáadására nagyobb fizikai stabilitással rendelkeznek, és az újra kialakítás utáni nemkívánatos pelyhesedés és aggregáció elkerülhető, a technika állásának ismerete alapján nem volt várható. A szakirodalomból ismert (lásd Vergl. J. H. Crowe és munkatársai, Effects of Free Fatty Acids and Transition Temperature on the Stability of Dry Liposomes, Biochemical et Biophysica Acta, 979, (1989)), hogy a szokásos zsírsavak membrán destabilizáló hatásúak és fúzogén, vagyis a liposzómák összezáródását elősegítő hatásúak. Mikroszkopikus vizsgálatokkal gélkromatográfiás és lézer korreláció spektroszkópiás eljárásokkal kimutatható, hogy a közepes hosszúságú zsírsavak hozzáadása a találmány szerinti koncentráció-tartományban a liposzómák részecskeméretét szignifikánsan nem befolyásolja, a liposzómák pelyhesedését és aggregációját gátolja és nem hat destabilizáló módon. Egyidejűleg az is kimutatható, hogy a dihidro-piridin hatóanyagok teljes egészében (100 %-osan) a liposzómákba beépült formában vannak.
A rövidszénláncú zsírsavak találmány szerinti koncentrációja 0,4-10 mg / ml felhasználásra kész liposzóma diszperzió. A felhasznált foszfolipid mennyiségére viszonyítva egy tömegrész rövidszénláncú zsírsavat vagy sóját 2-60, előnyösen 4-50 tömegrész foszfolipiddel együtt alkalmazunk.
Előnyös további segédanyagok elsősorban diszacharidok, például trehalóz, szacharóz vagy laktóz, mint fagyás elleni védőanyagok hozzáadása is. Különösen a szacharóznak van optimális fagyás elleni védőhatása. A fagyvédő anyag - foszfolipid arány 0,8-4:1, előnyösen 1,2-2,5:1.
A hatóanyag-foszfolipid arány 1:20-200, előnyösen 1:3080, különösen előnyösen 1:30-50.
Az izotóniás nyomás eléréséhez a rekonstitúciós közeghez egy vagy több megfelelő ozmotikusán aktív anyag is adható. Ezek közül alkalmasnak bizonyult a glicerin, a mannit és a glükóz, különösen előnyösen a glicerin.
Kívánt esetben a találmány szerinti liposzómák tartalmazhatnak további segédanyagokat is, például stabilizátorokat, például antioxidánsokat, így butil-hidroxi-anizolt, butil—hidroxi-toluolt, α-tokoferőit és ezek sóit, vagy aszkorbinsavat és sóit vagy észtereit, előnyösen aszkorbinsavat és sóit, továbbá pH-szabályozó anyagokat, például pufferokat, savakat vagy bázisokat, előnyösen aszkorbinsavat és nátrium—hidroxidot.
A találmány szerint bármely szokásos foszfolipidet alkalmazhatjuk. Előnyösen olyan foszfolipideket használunk, amelyek kifelé töltetlen foszfogliceridek, amelyek adott esetben intramolekuláris ikerionok és a (III) általános képlettel jellemezhetők, • · ·· ···· · • · · · r2_o_ch r3_o_ch (III)
I
H2C—0--P02—CH2—CH2—N+ (CH3) 3 ahol R2 és lehet azonos vagy különböző, jelentése telített vagy telítetlen 8-24 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben elágazó és/vagy szubsztituált is lehet.
A (III) általános képletű foszfolipideken kívül kisebb mennyiségű egyéb foszfolipideket, például foszfatidil-etanol—amint, foszfatidil-inozitot, szfingomielint, foszfatidil—glicerint és/vagy foszfatidsavakat is használhatunk. Az alkalmazott foszfolipideket előállíthatjuk természetes forrásokból, például szója vagy tojás nyers lecitinből tisztítással vagy szintetikus úton. Előnyösen tisztított tojáslecitint alkalmazunk. A találmány szerinti liposzómákat szokásos előállítási eljárással kaphatjuk meg, például nagynyomású homogenizálással, pórusextrúzióval, dialízissel vagy hígításos eljárásokkal és ultrahang-diszpergálással, előnyösen nagynyomású homogenizálással, például mikrofluidizálással.
A találmány tehát a találmány szerinti liposzómák előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik, amelyre jellemző, hogy egy tömegrész lipofil hatóanyagot és 20-200 tömegrész foszfolipidet adott esetben antioxidánssal együtt 10 és 90 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-80 °C-on, vízben, keverés mellett elődiszpergálunk, adott esetben nitrogénáramban, majd nagynyomású fúvókás homogenizátorban 20-80 °C közötti hőmérsékleten 400-1500 bar közötti nyomáson 35-200 nm-es közepes részecskeméretre homogenizáljuk, végül a homogenizátumban feloldunk egy fagyvédő anyagot és egy (II) általános képletű rö- 9 vidszénláncú zsírsavat vagy sóját, a zsírsavat és foszfolipidhez viszonyítva 1:2-60 arányban alkalmazzuk, majd a kapott diszperziót liofilizáljuk.
Az eljárás egy változata szerint a hatóanyagot és/vagy a fagyvédő szert már az elődiszpergálás vagy a nagynyomású fúvókás homogenizálás alatt adagolhatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a rövidszénláncú zsírsavakat szintén a rekonstitúciós közeghez adjuk úgy, hogy az a liposzómákkal először a rekonstitúciós folyamat alatt kerül közvetlen kontaktusba. Mindkét esetben az újrakialakított liposzómák pelyhesedése több, mint 24 órán keresztül gátolt, és egyidejűleg a liposzómák közepes részecskeátmérője megmarad és a hatóanyag kémiai stabilitása biztosított.
Ha a zsírsavak koncentrációja a 10 mg/ml-t meghaladja, akkor a liposzómák destabilizálása következik be, a hatóanyag kilép a liposzómákból, amint az a B) összehasonlító példából látható. A rövidszénláncú zsírsavak találmány szerinti hozzáadása nélkül pedig a diszperzió 24 órán belül kipelyhesedik, amint az a C) összehasonlító példából lesz látható.
A következőkben találmányunkat példákkal illusztráljuk. A kiviteli példákból látható tipikus hatóanyagok esetén a találmány szerinti eljárás előnyei és a kapott liposzómák stabilitása. Az A)-C) összehasonlító példákban ezzel szemben bemutatjuk az olyan termékek instabilitását és hátrányos tulajdonságait, amelyeket az eddig ismert eljárásokkal állítunk elő, vagyis amelyek az igényelt összetételen kívül esnek. A példákban a százalékok tömeg%-ot jelentenek.
• · ·
1, példa
5,5997 kg desztillált vizet 30 percig nitrogénnel gázosítunk. A gázzal való átmosás után 16,2 g nátrium-aszkorbátot vízben feloldunk, végül hozzáadunk 580,5 g tisztított tojáslecitint (foszfatidil-kolin tartalom > 94%). Ezt az elegyet 30 percig gyors keverővei 65 °C-on diszpergáljuk. Az elpárolgott vizet pótoljuk, majd az elődiszperziót membránszűrőn (pórusméret 8 Mm) leszűrjük és nagynyomású homogenizátorba visszük át.
A diszperziót 5 szakaszban 800 bar-on 65 °C-on homogenizáljuk. Ezután hozzáadunk 145 g 2-amino-l,4-dihidro-5-ciano-6—metil-4-(3-fenil-kinolin-5-il)-piridin-3-karbonsav-izopropil-észter hatóanyagot és azt kis nyomáson (25 bar) egyenlegetesen eloszlatjuk a diszperzióban. Végül 20 menetben 65 °C-on 800 bar-on homogenizáljuk az elegyet. A liposzómákat szobahőmérsékletre lehűtjük.
Egy gramm homogénizátumhoz 168,2 mg szacharózt és 0,15 mg aszkorbinsavat adunk és feloldjuk. A diszperzió pH-ját 0,1 n nátrium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk be, majd membránszűrőn (pórusméret 0,2 Mm) sterilen leszűrjük, 2,5 ml-enként barna színű üvegflakonokba töltjük és liofilizáljuk.
A liofilizátum átlagos liposzómamérete 48 nm. Ha a 10 ml vizes 0,0495 % nátrium-kaprilátót és 1,51 % glicerint tartalmazó oldattal a liofilizátumból újra folyadékot készítünk, az átlagos liposzómaméret 57 nm lesz. Az így visszaalakított oldatot 24 órán keresztül állni hagyjuk, ezután az átlagos liposzómaméret 57 nm. 24 óra alatt az újrakialakított diszperzióban pelyhesedés és/vagy csapadékképződés nem tapasztalható.
Gélkromatográfiás vizsgálatokkal kimutatható, hogy a hatóanyag 100 %-osan a liposzómákon belül található.
2. példa
638,33 g desztillált vízben, amelyet előzetesen 10 percig nitrogénnel gázosítunk, feloldunk 1,8561 g nátrium-aszkorbátot. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 66 g tisztított tojáslecitint (foszfatidil-kolin tartalom > 94 %). A keveréket gyors keverővei 30 percig 60 °C-on diszpergáljuk. Végül nitrogénnel gázosított vízzel a diszperziót 706,2 g-ra kiegészítjük és hozzáadunk 1,65 g 1. példa szerinti hatóanyagot. A hatóanyag egyenletes eloszlása érdekében további 3 percig folytatjuk a diszpergálást.
A diszperziót nagynyomású homogenizátorba töltjük és ott 25 menetben 60 °C-on 800 bar-on homogenizáljuk.
Végül a liposzóma diszperzióban feloldunk 637,19 g szacharózt és a diszperzió pH értékét 0,1 n nátrium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk be.
Steril szűrés után (0,2 μπι pórusnagyságú membránszűrő) a kész diszperziót 2,64 grammonként barna üvegflakonokba töltjük és liofilizáljuk.
A liofilizált liposzómát 40 °C-on 3 hónapig tároljuk, a hatóanyagtartalom ekkor 98,5 %. A diszperzió elkészítése után 24 órán belül (10 ml vizes 0,0495 % nátrium-kaprilátot és 1,51 % glicerint tartalmazó oldattal) pelyhesedés és/vagy csapadékképződés nem tapasztalható.
3. példa
12,53 g aszkorbinsavat és 2,85 g nátrium-hidroxidot keverés közben feloldunk 4868,18 g vízben, majd hozzáadunk
504,8 g tisztított tojáslecitint (foszfatidil-kolin > 94 %) és a keveréket gyors keverőben diszpergáljuk. A diszperziót membránszűrőn (pórusméret 8 μιη) leszűrjük, majd nagynyomású homogenizátorban 800 bar-on 25 menetben homogenizáljuk. Ezután a liposzóma diszperzióban feloldunk 908,70 g szacharózt és a pH értéket 6,5-re állítjuk be oly módon, hogy feloldunk 0,6 g aszkorbinsavat, majd 0,1 n nátrium-hidroxid oldattal megfelelően titráljuk. Az oxidáció elleni védelem érdekében a teljes eljárást nitrogén atmoszférában végezzük.
A diszperzióhoz hozzáadunk 12,6 g izopropil-2-metoxi—etil-4-(2-klór-3-ciano-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil—piridin-3,5-dikarboxilátot és a diszperziót 12 órán keresztül keverjük, míg a hatóanyag teljes mennyiségben feloldódik. A diszperziót azután ismét leszűrjük és 11,88 ml-es adagokban 50 ml-es flakonokban liofilizáljuk. A liofilizált terméket 0,725 g glicerin és 0,02375 g nátrium-kaprilát 47,184 g desztillált vízzel készített oldatával újra diszperzióvá alakítjuk.
4. példa
4,6583 kg desztillált vizet 10 percig nitrogénnel gázosítunk, végül 5,7 g aszkorbinsavat és 852,8 g glükózt feloldunk benne. Az oldat pH-ját 66 g 0,5 mólos arginin oldattal 6,5-re állítjuk be. Ezután hozzáadunk 9,502 g nimodipin hatóanyagot és 473,8 g tisztított tojáslecitint (foszfatidil-kolin > 80%). Ezt a keveréket 75 °C-on 60 percig gyorsan forgó keverőben • · · ··*·· · ··· ·· · · ·*
- 13 nitrogén atmoszférában diszpergáljuk. A diszperziót leszűrjük (pórusméret 5 μπι) , majd nagynyomású homogenizátorban 800 báron 75 °C-on homogenizáljuk, végül 30 °C alatti hőmérsékletre lehűtjük. A diszperziót sterilen membránszűrőn (pórusméret 0,2 Mm) és 15,30 ml-enként barna színű üvegflakonokba töltjük, majd liofilizáljuk. A liposzómákat 0,0495 %-os nátrium-kaprilát és 1,513 %-os glicerin vizes oldatával újra diszpergáljuk. A művelet után legalább 24 óráig a diszperzióban sem csapadékkiválás, sem kipelyhesedés nem figyelhető meg.
5. példa
171,6 g desztillált vizet 20 percig nitrogénnel gázosítunk, majd hozzáadunk 200 mg nátrium-aszkorbátot és 10 g tisztított tojáslecitint (foszfatidil-kolin > 94 %), valamint 200 mg etomidat [(R)-etil-(α-metil-benzil)-5-imidazol-karboxilát] hatóanyagot. A keveréket 20 percig 60 °C-on nitrogén atmoszférában nagysebességű keverőben diszpergáljuk. Az elpárolgott víz pótlása után az elődiszperziót nagynyomású homogénizátorba visszük, majd 25 menetben 800 bar-on 60 °C-on homogenizáljuk. Végül 1 gramm homogenizátumra 98,9 mg szacharózt és 1,8 mg nátrium-kaprilátót feloldunk a diszperzióban, majd annak pHját 1 n nátrium-hidroxid oldat segítségével 6,5-re állítjuk be. Steril szűrés (0,2 μια pórusméretű membránszűrőn) után a diszperziót 20,0 grammonként barna színű üvegflakonokba töltjük és liofilizáljuk.
A liofilizátum átlagos liposzómanagysága 56 nm. Ezt 17,16 g glükóz oldattal (5 %-os) újra diszperzióba visszük, ekkor az átlagos liposzómaméret 61 nm. Az újra diszperzióvá alakítás • « · ·
- 14 után legalább 4 órán keresztül sem kipelyhesedés, sem csapadékkiválás nem állapítható meg.
6. példa
1,4 g nátrium-aszkorbátot feloldunk 425 g oxigénmentes desztillált vízben. Ezután hozzáadunk 50 g tisztított tojáslecitint (foszfatidil-kolin tartalom > 80 %) és 1,5 g Paclitaxel-t (Taxol). Végül az elegyet gyorsan forgó keverővei 65 °C-on 30 perc alatt diszpergáljuk. A kapott diszperziót nagynyomású homogénizátorbán 725 bar nyomásnál 60 °C-on 25 menetben homogenizáljuk. 382,32 g így kapott homogenizált diszperzióhoz 72 g szacharózt és 80 mg aszkorbinsavat adunk, majd a pH-ját 0,1 nátrium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk be és a diszperziót vízzel kiegészítjük 480 g-ra. Ezután a diszperziót leszűrjük és 12,32 grammos adagokban (ami megfelel 30 mg Paclitaxel + 2,67 %-os túltöltésnek) 50 ml-es flakonokba töltjük és liofilizáljuk. A liofilizált terméket 29,7 g oldattal, amelyet úgy készítünk, hogy 0,725 g glicerint és 0,02375 g nátrium-kaprilátót 47,187 g desztillált vízben feloldunk, újra diszperzióba visszük. 30 ml így kapott diszperzió 30 mg Paclitaxel-t tartalmaz.
Összehasonlító példák
A) összehasonlító példa (az EP-A-560,138 szerint)
253 g desztillált vízben, amelyet előzetesen 10 percig nitrogénnel gáztalanítottunk, feloldunk 49,1 g glükózt és 0,345 g aszkorbinsavat. Az oldat pH-ját 3,9 g 0,5 mólos arginin oldattal 6,5-re állítjuk be. Ehhez az oldathoz hozzáadunk
27,25 g tisztított tojáslecitint (foszfatidil-kolin tartalom > 80 %) , 0,345 g 1. példa szerinti hatóanyagot és összesen 345 g tömegre kiegészítve nitrogénnel gázosított desztillált vizet. A keveréket 30 percig gyorsan forgó keverő készülékben 75 °Con diszpergáljuk. Szűrés (amelyet 5 pm pórusméretű membránszűrőn végzünk) után a diszperziót nagynyomású homogénizátorba visszük és 25 menetben 800 bar nyomáson 75 °C-on homogenizáljuk.
A két liposzóma diszperziót sterilen leszűrjük (membránszűrőn 0,2 pm pórusméret), 2,1 ml-enként barna üvegflakonokba töltjük és liofilizáljuk. A liofilizált liposzómák kéthetes 40 °C-on történő tárolása után a hatóanyagtartalom 89,7 %-ra csökken.
A liposzómák átlagos részecskemérete nagynyomású homogenizálás után 45 nm. A liofilizált liposzómák 9,5 ml desztillált vízzel történő újra diszperzióvá alakítása után az átlagos liposzóma átmérő 47 nm. A diszperzióvá alakítás után 24 órán belül az liposzóma diszperzió kipelyhesedik és csapadék válik ki.
B) összehasonlító példa (túl sok zsírsav)
Az 1. példa szerint előállított liposzómákat 10 ml olyan vizes oldattal alakítjuk újra diszperzióvá, amely 5 % nátrium—kaprilátot és 1,51 % glicerint tartalmaz. A liposzómák destabilizálódnak. A hatóanyagnak csak 5,3 %-a található a liposzómákon belül.
« ·* ·«·· · ·♦·· ·· · · · · • · * · * * · • · * ···· * * ··« ♦· · · ··
C) összehasonlító példa (zsírsav nélkül)
Az 1. példa szerint előállított liposzómákat 10 ml olyan vizes oldattal alakítjuk újra diszperzióvá, amely 1,51 % glicerint tartalmaz. A diszperzió 24 órán belül kipelyhesedik és csapadék képződik.
··♦· • · ···· * ·· · ·
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Parenterálisan adagolható stabil gyógyszerkészítmények lipofil, rosszul oldódó hatóanyagok számára foszfolipid membránnal rendelkező liposzómák formájában, ahol a hatóanyag/foszfolipid tömegarány 1:20-200 és az átlagos liposzómaátmérő 35 és 200 nm közötti, azzal jellemezve, hogy stabilizátorként egy (II) általános képletű

Claims (8)

1. Parenterálisan adagolható stabil gyógyszerkészítmények lipofil, rosszul oldódó hatóanyagok számára foszfolipid membránnal rendelkező liposzómák formájában, ahol a hatóanyag/foszfolipid tömegarány 1:20-200 és az átlagos liposzómaátmérő 35 és 200 nm közötti, azzal jellemezve, hogy stabilizátorként egy (II) általános képletű
H3C—(CH2)n--COOA (II) rövidszénláncú zsírsavat tartalmaznak, ahol n értéke 4 és 8 közötti szám és A jelentése hidrogénatom vagy egy egy vagy kétértékű kation, és hogy a rövidszénláncú zsírsav koncentrációja az alkalmazásra kész oldatban 0,3 és 10,0 mg/ml közötti.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, ahol a rövidszénláncú zsírsavak vagy sóik és a foszfolipid tömegaránya 1:2-60.
3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként dihidro-piridint tartalmaznak.
4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként nimodipint vagy egy (I) általános képletű
Ni
Ν'
I
H
NH2
COO-R
H3C (I) dihidro-piridint, ahol
R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, és
R1 jelentése hidrogén-, halogénatom, ciano-, difluor-metil-,
1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, tartalmaznak.
5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű dihidro-piridint tartalmaznak, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, fluor-, klóratom, ciano- vagy trifluor-metil-csoport, és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
6. (II) általános képletű
H3C— (CH2)n--COOA (II) rövidszénláncú zsírsavak, ahol n értéke 4 és 8 közötti szám, és A jelentése hidrogénatom vagy egy vagy kétértékű kation, alkalmazása, parenterálisan adagolható stabil gyógyszerkészítmények előállításánál, amely lipofil, rosszul oldódó hatóanyagot tartalmaznak foszfolipid membránokkal rendelkező liposzómák formájában.
7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy fagyás elleni védőanyagként diszacharidot tartalmaznak.
8. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy fagyás elleni védőanyagként 1 tömegrész foszfolipidre vonatkoztatva 0,8-4,0 tömegrész szacharózt tartalmaznak·
HU9502654A 1994-09-12 1995-09-12 Injectable liposomatic pharmaceutical compositions HUT73808A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4432378A DE4432378A1 (de) 1994-09-12 1994-09-12 Injizierbare liposomale Arzneizubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502654D0 HU9502654D0 (en) 1995-11-28
HUT73808A true HUT73808A (en) 1996-09-30

Family

ID=6527981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502654A HUT73808A (en) 1994-09-12 1995-09-12 Injectable liposomatic pharmaceutical compositions

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5653998A (hu)
EP (1) EP0700679B1 (hu)
JP (1) JPH0881361A (hu)
KR (1) KR960009998A (hu)
CN (1) CN1079668C (hu)
AT (1) ATE187327T1 (hu)
AU (1) AU698441B2 (hu)
CA (1) CA2157849A1 (hu)
CZ (1) CZ287975B6 (hu)
DE (2) DE4432378A1 (hu)
DK (1) DK0700679T3 (hu)
EE (1) EE03377B1 (hu)
ES (1) ES2139800T3 (hu)
FI (1) FI954204A (hu)
GR (1) GR3032664T3 (hu)
HU (1) HUT73808A (hu)
IL (1) IL115222A (hu)
MY (1) MY111841A (hu)
NO (1) NO311556B1 (hu)
NZ (1) NZ272943A (hu)
PL (1) PL181541B1 (hu)
PT (1) PT700679E (hu)
RU (1) RU2160099C2 (hu)
SI (1) SI0700679T1 (hu)
SK (1) SK281611B6 (hu)
TW (1) TW359616B (hu)
UA (1) UA29469C2 (hu)
ZA (1) ZA957604B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
DE19709704C2 (de) * 1997-03-10 1999-11-04 Michael Georgieff Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
KR20000003433A (ko) * 1998-06-29 2000-01-15 김영환 반도체소자의 커패시터 제조방법
IL143104A (en) * 1998-11-13 2005-09-25 Optime Therapeutics Inc Method and apparatus for liposome production
AU773385B2 (en) * 1999-05-14 2004-05-27 Esperion Luv Development, Inc. Method of treating angina and/or anginal equivalents, and pharmaceutical compositions and kit related thereto
AU2869901A (en) 2000-02-04 2001-08-14 Lipoxen Technologies Limited Liposomes
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
DE60329497D1 (de) * 2002-06-26 2009-11-12 Medigene Ag Herstellung einer kationisch liposomalen zubereitung, einen lipophilen wirkstoff enthaltend
DE10255195A1 (de) * 2002-11-27 2004-06-09 Lipoid Gmbh Micellare wasserlösliche Konzentrate
WO2005002546A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-13 Smithkline Beecham Corporation Stabilized topotecan liposomal composition and methods
US7345093B2 (en) * 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
EP1868571A4 (en) * 2005-03-02 2011-10-26 Univ Northeastern MITOCHONDRIOTROPIC PHOSPHOLIPIDE VESICLES
JP5846711B2 (ja) * 2005-06-09 2016-01-20 メダ アーベー 炎症性疾患の治療のための方法及び組成物
WO2007035938A2 (en) 2005-09-22 2007-03-29 Medivas, Llc BIS-(α-AMINO)-DIOL-DIESTER-CONTAINING POLY(ESTER AMIDE) AND POLY(ESTER URETHANE) COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
CA2623239C (en) 2005-09-22 2016-07-12 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
EP2034961A1 (de) * 2006-06-30 2009-03-18 Gertrud Langhoff Solubilisatformulierungen
WO2010107081A1 (ja) * 2009-03-19 2010-09-23 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
EP2480209A1 (en) * 2009-09-23 2012-08-01 Indu Javeri Methods for the preparation of liposomes comprising docetaxel
US20110070294A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Javeri Indu Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes
IT1404011B1 (it) 2010-12-03 2013-11-08 Uni Degli Studi Magna Graecia Di Catanzaro Nanovettore coniugato con tsh per il trattamento del cancro della tiroide
PL226015B1 (pl) * 2011-03-03 2017-06-30 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Liposomowy preparat zawierajacy przeciwnowotworowa substancje aktywna, sposob jego wytwarzania i zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CN103619910B (zh) 2011-06-23 2016-08-31 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于药物递送的新颖的聚酯酰胺共聚物
FR2979239A1 (fr) * 2011-08-25 2013-03-01 Trophos Liposome comprenant au moins un derive de cholesterol
EP2682106A1 (en) 2012-07-03 2014-01-08 Phares Pharmaceutical Research N.V. Method of solubilizing biologically active compounds
CA2893342A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 D & J Rosee Inc. Topical liposome compositions containing phenolic anti-inflammatory agents and their methods of preparation
JP6720447B2 (ja) 2014-12-18 2020-07-08 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．Ｄｓｍ Ｉｐ Ａｓｓｅｔｓ Ｂ．Ｖ． 酸感受性薬剤の送達のための薬剤送達系
CN110898011B (zh) * 2019-11-27 2022-02-08 西南医科大学 一种依托咪酯纳米制剂及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3515335C2 (de) * 1985-04-27 1995-01-26 Bayer Ag Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4207481A1 (de) * 1992-03-10 1993-09-16 Bayer Ag Liposomale wirkstoff-formulierungen und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EE03377B1 (et) 2001-04-16
NO953578D0 (no) 1995-09-11
MY111841A (en) 2001-01-31
HU9502654D0 (en) 1995-11-28
ZA957604B (en) 1996-04-15
DK0700679T3 (da) 2000-05-29
SI0700679T1 (en) 2000-02-29
KR960009998A (ko) 1996-04-20
NZ272943A (en) 1996-07-26
PL310344A1 (en) 1996-03-18
FI954204A (fi) 1996-03-13
EE9500063A (et) 1996-04-15
NO311556B1 (no) 2001-12-10
CA2157849A1 (en) 1996-03-13
ES2139800T3 (es) 2000-02-16
CZ234195A3 (en) 1996-03-13
CN1128655A (zh) 1996-08-14
GR3032664T3 (en) 2000-06-30
CN1079668C (zh) 2002-02-27
IL115222A (en) 1999-06-20
EP0700679B1 (de) 1999-12-08
JPH0881361A (ja) 1996-03-26
CZ287975B6 (cs) 2001-03-14
PL181541B1 (pl) 2001-08-31
US5653998A (en) 1997-08-05
DE4432378A1 (de) 1996-03-14
SK112795A3 (en) 1997-02-05
IL115222A0 (en) 1995-12-31
SK281611B6 (sk) 2001-05-10
PT700679E (pt) 2000-05-31
DE59507372D1 (de) 2000-01-13
NO953578L (no) 1996-03-13
FI954204A0 (fi) 1995-09-08
UA29469C2 (uk) 2000-11-15
AU698441B2 (en) 1998-10-29
TW359616B (en) 1999-06-01
AU3046495A (en) 1996-03-28
ATE187327T1 (de) 1999-12-15
RU2160099C2 (ru) 2000-12-10
EP0700679A1 (de) 1996-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73808A (en) Injectable liposomatic pharmaceutical compositions
JP7278436B2 (ja) リポソーム組成物および医薬組成物
US6146663A (en) Stabilized nanoparticles which may be filtered under sterile conditions
AU2008227852B2 (en) Proliposomal and liposomal compositions
JP5635504B2 (ja) 安定した注射可能な水中油型ドセタキセルナノエマルション
JP2003521508A (ja) リポソーム
JP2000501989A (ja) 無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子
BR112018009250B1 (pt) Formulações aperfeiçoadas de levosimendana para administração intravenosa por infusão ou injeção e de concentrados para infusão
JP5574965B2 (ja) 新規タキソイドに基づく組成物
EP3247350B1 (en) Liquid formulation of cabazitaxel
JPS63192716A (ja) 非経口投与用懸濁液
JP2758297B2 (ja) リポソーム調製物
JP2006525345A (ja) 薬物耐性であると通常みなされている生物に対して抗菌薬物に効力を与える処方物
US11260028B2 (en) Nanosome formulations of aprepitant and methods and applications thereof
KR20110083604A (ko) 피라졸론 유도체 제제
JP2008536864A (ja) 第四級アンモニウム神経筋遮断剤
EP4417204A1 (en) Composition containing antitumor drug, and preparation method therefor and use thereof
JPS63264517A (ja) 医薬組成物