JP2003521508A - リポソーム - Google Patents
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Abstract
Description
薬学的適用におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、パクリタキセルお
よびそのアナログおよび誘導体を処方するために特に有用な、親油性である活性
成分を含むリポソームに関する。
瘍、ならびに黒色腫およびリンパ腫に対して見込みのある臨床的活性を示した抗
微小管(antimicrotubule)薬剤である。類似特性を有するパクリタキセルの誘
導体がまた、記載されている。パクリタキセルは、その天然源(イチイ(Yew tr
ees))から単離されるか、または合成的に製造され得る。
用に認可された唯一の調製物は、エタノールおよびエトキシル化ヒマシ油(cast
er oil)の50:50混合液であるビヒクルCremophor EL中の溶液
からなる。パクリタキセル/Cremophor混合物は、注入される前に希釈
される。1つの問題は、希釈された混合物は不安定であり、そしてパクリタキセ
ルは沈殿する傾向にあり、インラインでの(in line)フィルターの使用を必要
とし、そして活性の損失を生じることである。さらに、有機ビヒクルは、注射部
位でのアナフィキラシーおよび痛みを含む毒性副作用を生じる。マウスにおける
試験は、低い最大耐用量(a low maximum tolerable dose)を示す。
てきた。改善された溶解性を有するホスフェート誘導体が、Ueda, Y. らによっ
てBioorg. Med. Chem. Lett. 3 (1993), 1761-66においておよびVyas, D. M.ら
によってBioorg. Med. Chem. Lett. 3 (1993) 1357-60において作製された。パ
クリタキセルは、Takahashi, T. らによってBioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998
) 113-116において、それにより溶解性を与えるためにシアリル化(sialylated
)された。それは、Sharma, U. S. らによってJ. Pharm. Sci. 84 (10) (1995)
1123-30において、シクロデキストリンと複合化された。タクソール(Taxol)の
他のプロドラッグが、Mathew, A. E.らによってJ. Med. Chem 35 (1992) 145-15
1において、およびDeutsch, H.らによってJ. Med. Chem. 32 (1989) 788-792に
おいて記載された。
073、US 5,648,090において(Cabanes, Aらとして)Int. J. Onc. 12 (1998) 10
35-40において、パクリタキセルおよびリポソーム形成材料を有機溶媒中に共溶
解し(co-dissolved)、溶媒を蒸発させて薬物中に脂質の薄い乾燥膜を残し、そ
して小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)(SUV)を形成させるた
めにボルテックスしながら水性媒体を添加しそして引き続いて超音波処理するこ
とによってリポソームを形成させる方法を記載する。Rahmanらはさらに、脂質お
よび薬物の薄膜を水和するために使用される生理食塩水へのトレハロースの混合
を記載する。次いで、リポソーム懸濁液を、−80℃で凍結させることによって
保存した(明らかに乾燥させずに)。糖含有凍結化リポソーム混合物は解凍され
、そして再凍結され、そして数ヶ月にわたって保存安定であることが示される。
糖:脂質の質量比は、約10〜15:1であるようである。
ニオン性電荷を有するリン脂質の混合物から形成されるリポソーム中におけるパ
クリタキセル(タクソール)の封入を記載する。脂質は、種々のモル比のホスフ
ァチジルコリンおよびホスファチジルグリセロールの混合物からなる。リポソー
ムを、パクリタキセルおよび脂質を有機溶媒に共溶解させ、混合物の薄膜を形成
し、ブタノールに再溶解し、凍結乾燥し、次いで水性再水和媒体に再水和するこ
とによって形成される。負に帯電したリン脂質の混合は、凝集(aggregation)
を減少させると言われ、そしてリポソームは水和状態で2月半を超えて物理的に
安定であり、但しパクリタキセル含有量は2モル%以下(全脂質含有量に基づい
て)であった。著者は、有機溶媒溶解工程における薬物の沈殿は不安定性を生じ
させ、そして回避されるべきであると記載する。
クリタキセルのリポソーム二重層に対する効果の種々の研究を記載する。薬物は
、二重層の流動性(fluidity)に影響を与えるようである。
ホスファチジルコリンのみを含む。ホスファチジルコリンの例は、ジオレオイル
、パルミトイルオレオイルまたはエッグホスファチジルコリン(eggphosphatidy
lcholine)である。リポソームは、二重層の内部および外部の表面に保護的糖(
protective sugars)を有する脱水形態で提供され得る。リポソームを形成する
ための一般的方法は、タキサンがリポソームへ組み込まれる方法を記載しない。
実施例において、パクリタキセルは、クロロホルムまたは塩化メチレンに脂質と
ともに共溶解される。混合溶液中へ水性緩衝液を添加し、続いて溶媒を除去し、
多層小胞(multi-lamellar vesicles)(MLV)を形成する。より小さな小胞
(smaller vesicles)を形成するための超音波処理は、パクリタキセルの沈殿を
生じさせた。いずれ実施例もリポソーム組成物を凍結乾燥せず、そして凍結防止
剤を混合する方法の開示がない。
flocculation)に対する安定剤として短鎖脂肪酸を含有するリポソーム組成物へ
形成される。糖が凍結防止剤として添加され得る。製剤は、高エネルギー混合手
順(high energy mixing procedures)を使用して、脂質およびタキソールを水
へ直接分散させ、続いて濾過および高圧ホモジナイゼーション(homogenisation
)によって形成される。活性成分がみかけ上封入された後、糖が、凍結保護のた
めに凍結乾燥の前に添加され得る。凍結乾燥は、リポソームのサイズを変化させ
ない。
ソーム組成物に形成される。1方法において、活性成分、糖および脂質が、全て
、アルコール溶液に共溶解され、これは乾燥され次いで緩衝液に水和され次いで
凍結乾燥されそして再水和される。
めの方法が記載される。有機溶媒中の脂質の溶液が、使用されて好適な容器の内
部表面をコートし、そして乾燥されて、薄膜が形成される。水性リポソーム形成
性液体の添加は、多層リポソームを形成させ、これは、小さな単層小胞(SUV
)を形成するためのサイズ制御工程に供される。活性成分は、有機溶媒に脂質と
共に共溶解され得、リポソーム形成溶液に存在してもよく、または予め形成され
たSUVと混合されてもよい。活性成分を含むリポソームの懸濁液は、引き続い
て、噴霧乾燥によって、またはより通常では、フリーズドライ(freeze-drying
)(凍結乾燥(lyophilization))によって脱水される。引き続いて、乾燥され
た混合物が、水性再水和媒体に再水和され、脱水/再水和小胞(DRV)を形成
する。WO-A-9965465における発明は、親水性活性成分の封入レベルを増加させる
ために、脱水工程の前にリポソームの懸濁液中に糖を混合することである。
水性懸濁媒体に親油性薬物を懸濁させるための代替手段を記載する。親油性薬物
の例は、パクリタキセル、カンプトセシン(camptothecin)、エトポシド(etop
oside)およびピポスルファン(piposulfan)である。活性成分は、非イオン性
界面活性剤である安定剤を含む水性懸濁液に湿式粉砕される(wet milled)。最
終粒度は、400nm未満であった。
liposomes)、親油性活性成分および溶解された糖を含有する水性懸濁液が脱水
される、リポソーム形成方法が提供される。
ある。例えば、プロダクトは、例えば吸入によって、例えば直接投与されるよう
に使用され得る。脱水プロダクト(dehydrated product)は、薬学的に許容され
る固体賦形剤の混合後、使用され得る。より通常では、脱水プロダクトは、製造
工程の一部または臨床医の処方(medical practitioner's formulation)の一部
のいずれかとして使用の前に、再水和される。
和されて、脱水/再水和小胞(dehydration/rehydration)(DRV)を形成す
る。この局面において、再水和媒体は、一般的に、薬学的に許容される水性媒体
(例えば、水)を含む。
ps)に供され得る。再水和媒体中のDRVは、物理的混合、超音波処理またはホ
モジナイゼーション(homogenisation)に供され得る。しかし、脱水工程におけ
る糖の混合(incorporation)が、更なるサイズ制御工程なしに医薬品(pharmac
eutical)としての投与に好適にさせるサイズを有するDRVを形成させること
は、本発明の1つの利点である。好ましくは、再水和工程または引き続いてのサ
イズ制御工程のいずれかの最終プロダクトは、1000nm未満の平均直径を有
し、最も好ましくは、実質的に全ての小胞が1500nm未満のサイズを有する
。より好ましくは、平均直径は、500nm未満である。
ましくは(少なくとも2):1である。好ましくは、該比は、(少なくとも5)
:1である。該比は、(20またはそれ以上):1であり得るが、好ましくは(
20未満):1である。これらの比は、糖対全リポソーム形成化合物の重量に基
づく。
ある。本発明は、(10未満):1の比が達成されることを可能にする。好まし
くは、該比は7.5:(少なくとも1)である。
物を含まない。それらは、緩衝液または他の液体賦形剤を含有し得る。リポソー
ムは、前工程において、活性成分の非存在下で水性媒体およびリポソーム形成化
合物からこのように形成されるか、または市販源からそのままで得られる。リポ
ソームは、好ましくは、500nm未満、好ましくは200nm未満、例えば5
0〜100nmの範囲の平均直径を例えば有する、小さな単層小胞(SUV)で
あるべきである。好適なリポソームは市販されているか、または慣用技術を使用
して前リポソーム形成工程において製造され得る。
は好適な形態の活性成分と混合され、そして必要に応じてボルテックシング(vo
rtexing)またはホモジナイジング(homogenising)によって混合される。活性
成分は親油性であるので、乾燥プロダクトにおいて必要とされる適切なレベルの
ために必要とされる濃度レベルで水性懸濁液に溶解性でありそうにない。活性成
分を水性懸濁液に分散させる好適な様式は、Merisko-Liversidgeら(前掲書中)
によって記載され得る。
)の代替として、活性成分は、予備沈殿(preliminary precipitate)またはコ
ロイド形成工程に供され得、ここで、それは、有機溶媒に溶解されそして、化合
物について非溶媒(non-solvent)(通常、水)の添加によって、再沈殿される
かまたはコロイドへ形成される。沈殿物は回収され、そして水性リポソーム懸濁
液または該水性リポソーム懸濁液を形成するための残りの成分へ添加される前駆
水性液体に再懸濁され得る。活性成分分散液および/または水性リポソーム懸濁
液は、活性成分の粒子を好適に分散された状態に保つために、プロセスの間中、
攪拌されることが必要であり得る。コロイド状懸濁液は、空リポソーム懸濁液と
直接混合され得る。
ep)は、アルコールまたはエーテルにおける該成分の溶解を包含する。好ましく
は、アルコールまたはエーテルは、水性リポソーム懸濁液中へ混合される前に沈
殿物からの蒸発によって除去され得るに十分に揮発性であるべきである。あるい
は、固体および液体は、遠心分離によって、上澄みの除去を伴って、続いて水に
おける再懸濁によって、分離され得る。しかし、いくつか状況において、溶媒の
全てまたはその一部は、活性成分の沈殿物と共に残存し得、それによって、それ
はリポソーム懸濁液中にそしてまた必要に応じて脱水プロダクト中に残存する。
沈殿物は、約1μm〜100μm好ましくは約20〜50μmのMalvern Master
sizersによって測定される容積平均直径(volume mean diameters)を有するべ
きである。
、水混和性である場合、リポソーム懸濁液と混合する前に乾燥材料として沈殿物
を回収する必要はないかもしれない。この場合、有機溶媒は、有機溶媒が不揮発
性である場合、リポソーム懸濁液および/または脱水プロダクト中に残存し得る
。残存有機溶媒の存在は、プロダクト小胞(product vesicles)への親油性成分
の組み込みを補助し得る。好ましくは、有機溶媒は、プロセッシングの間に実質
的に完全に除去され、何故ならばそれは最終小胞(final vesicles)の性質と干
渉し得るからである。従って、好ましくは、脱水される水性懸濁液は、有機溶媒
を実質的に含まない。
沈殿される、予備活性成分沈殿工程を行うことが、好ましい。沈殿物は、液体か
ら、好ましくは遠心分離または濾過によって、分離される。上澄みまたは濾液は
、好ましくは廃棄され、そして固体は、非溶媒に再懸濁される。
タノール)、あるいはエーテルまたはグリコールエーテル(例えば、低分子量ポ
リエチレングリコール)である。沈殿および再懸濁媒体は、通常、水性であり、
好ましくは水のみからなる。
は、それは、二糖類、例えばトレハロースまたは、最も好ましくはスクロースで
ある。糖は、水性懸濁液に完全に溶解されるべきである。本発明者らは、いくつ
かの糖は、それらが粒子状固体としてリポソーム懸濁液へ直接添加され得るに十
分に水に溶解性であることを見出したが、これは、一般的に、水中の糖の前駆溶
液(precursor solution)を形成することによって達成される。
、全体的電荷(overall charge)を有し得る。このような化合物の使用は、水性
懸濁液中における脱水再水和小胞に改善した安定性を提供し得る。アニオン性脂
質は公知であり、そしてホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロー
ルを含む。リポソーム形成化合物が全体的電荷(overall charge)を有さないこ
と、そして各成分が全体的電荷を有さないことが好ましい。好ましくは、リポソ
ーム形成化合物は、双性イオン性脂質、通常、双性イオン性リン脂質、例えばホ
スファチジルエタノールアミンまたは、最も好ましくは、ホスファチジルコリン
を含む。脂質は、一般的に、二脂肪酸アシル誘導体(すなわち、エステル)を含
むが、あるいはエーテルアナログを含み得る。脂肪アシル基は、好適な鎖長なら
びに鎖中のエチレン性不飽和結合の存在、位置および立体配座を選択することに
よって、所望の流動性(fluidity)に従って選択される。リポソーム形成化合物
は、更に、血漿の存在下でのリポソームの安定性を改善し得るコレステロールを
含み得る。
範囲の親油性薬物を封入するに好適である。それは、特に、上述のように克服す
るのが難しいとわかった特定の問題を有する、パクリタキセルおよびその誘導体
またはアナログ(タキサン)を封入するために価値がある。本発明において有用
に封入され得ると考えられる他の親油性薬物としては、ステロイド、白金ベース
(platinum-based)薬物および非ステロイド抗炎症剤が挙げられる。
ルは、Lipoidから得られる DSPG − ジステアロイルホスファチジルグリセロールは、Lipoid
から得られる DSPC − ジステアロイルホスファチジルコリンは、Lipoidから得
られる DSPE−PEG − PEG化ジステアロイルホスファチジルエタノールア
ミン(PEG MW=2000)は、Sequusからの寄贈品である EggPC − エッグホスファチジルコリンは、Lipid製品から得られ
る パクリタキセルは、実験を通して使用される薬物である。3H標識化パクリタ
キセルは、Moravek Biochemicalsから得られる 14C標識化DOPE(ジオレオイルホスファチジルコリン)は、Amersh
am Internationalから得られる。
ホルム中に共溶解し、フラスコの内部表面上に薄膜を形成させるために使用しそ
して乾燥し、次いで水(リポソーム形成水性媒体として)をボルテックスしなが
ら添加し、多層小胞(multilamellar vesicles)(MLV)を形成する。MLV
懸濁液を超音波処理し、そして金属粒子を遠心分離によって除去する。SUVは
、60〜80nmの範囲の平均直径を有する。
79-984において記載される方法に基づく。2mlのSUVを固体形態の糖と混合
し、次いで活性成分を(以下の特定の実施例に開示される比で)、成分が懸濁液
から減少することを避けるために必要であるので、ボルテックスしながら、添加
する。引き続いて、懸濁液を2〜3時間約−35℃の温度へ冷却する。引き続い
て、凍結プロダクトを、一晩、高真空下で脱水する。
リカーとして)に再水和してDRVを形成する。サンプルを採取し、そして小胞
のサイズを、Zetaサイザーを使用する光子相関計(photon correlation spe
ctroscopy)によって測定し、更に凝集(flocculation)または他の問題による
不安定性のサインについてのDRV懸濁液の視覚的観察を行った。さらに、パク
リタキセルについての封入値(entrapment value)を、遠心分離後のペレットお
よび上澄みにおける3Hを観察することによって、測定する。
lの濃度で作製する。4〜5mlの懸濁液を形成するための2mgのパクリタキ
セルおよび78mgの全脂質を含有する1〜4mlの懸濁液(脂質の量に依存す
る)を形成するように、エタノール性パクリタキセル溶液の量を、表1において
特定されるリポソーム形成化合物から形成されたSUVへ添加する。脂質比はモ
ルである。固体スクロースのアリコートをまた、表1に特定されるスクロース:
脂質比を有するリポソーム懸濁液を形成するように、一般的方法を使用して(即
ち、薬物の前に)添加する。
した。DRVを分析して、それらの平均サイズおよび封入値を測定した。
で行い、そして結果を表1に示す。
である。脂質の量を変化させ、しかし実験は他の点では上記の実施例1に記載さ
れる通りである。封入レベルはまた、98〜99%の範囲であると判る。結果を
以下の表2に示す。
であり、同様にパクリタキセルに対する脂質の比もそうあるべきことを示す。脱
水段階におけるエタノールおよび/またはパクリタキセルの存在は、脂質:薬物
の比が低すぎる場合、DRVの最終サイズ(ultimate size)を増加させるよう
である。スクロースの存在は、高い程度にはサイズを改善しないようであり、し
かしDRVの安定性は、脂質:薬物比が(5を超える):1である場合には改善
される。
を変化させる。各ケースにおいて、全脂質含量は38〜40mgであり、一方パ
クリタキセルレベルは実施例1および2におけるのと同様、即ち2mgのままで
ある。全ての実施例についての封入値は、98〜99%の範囲である。他の詳細
は実施例1と同様である。結果を表3に示す。
nificance)が、PG量の省略または減少あるいはPEG化脂質(PEGylated lip
id)による置換によって、研究される。全ての実験において、脂質レベルは38
〜40mgであり、一方パクリタキセルは2mgのままである。実施例1におい
て使用されるのと同一の一般的方法に従う。封入値は、全て98〜99%の範囲
であった。結果を表4に示す。
ムについて、アニオン性脂質の混合(incooporation)が、プロダクトにおける
凝集(flocculation)に対していくらかの安定性を与えるようであることを示す
。PCおよびコレステロールの各々の1部に基づいて0.01モル部に低下した
アニオン性脂質レベルの減少は、なお、凝集に対して十分な安定性を有するリポ
ソームを生じさせる。アニオン性脂質の除去は、不安定な懸濁液を導き、これか
らリポソームが凝集する。比較的高レベルでの(実施例4.6)PEG化脂質(
これは、凝集に対する耐性を与えると予期され得る)によるアニオン性脂質の置
換は、いくらかの安定性を与える。しかし、実施例4.3のより低いレベルでは
、懸濁液は不安定である。
代わりにそれを25%水中の分子量300の75%PEGを含む水溶液に溶解さ
せる。2つのシリーズの実験を行った。一方は75%PEG溶液100μlを使
用し、そして他方は75%PEG溶液中のパクリタキセル溶液100μlを使用
し、各場合において、エタノール性パクリタキセル溶液が実施例1においてSU
Vへ添加されるのと同一の様式でSUVへ添加した。従って、最終懸濁物は、2
mgのパクリタキセルおよび75〜80mgの全脂質を有する。残りの詳細は、
一般的技術における通りである。
れる脂質混合物、スクロースの量、および生成されるDRVのサイズを、以下の
表5に示す。
アニオン性脂質についてのスクロースの包含(inclusion)のリポソームに対す
る効果を明確に示す。これは、薬物がエタノールに溶解される方法について上記
で示されるのと同一の一般的効果である。
での、DRVサイズの減少を生じさせることを示す。薬物の存在は、より大きな
DRVを生じさせるようである。
る。即ち、薬物を75重量%PEG水溶液に予め溶解させる。この実験において
、PEGを有するが薬物を有さない比較を行わなかった。各実験において、使用
される薬物の全レベルは1実験当たり2mgであり、一方脂質の量は38〜40
mgの範囲であった(実施例5において使用される75〜80と比較して)。脂
質混合物は、実施例5.1〜5.4において使用されるのと同一である。各場合
において、パクリタキセルの封入レベルは、約98〜99%であった。
なる減少を提供することを示す。
スクロースを含むリポソームを、以下の表7に示される脂質混合物、および比お
よび脂質重量:薬物重量比を使用して作製した(表1と同一の組成)。パクリタ
キセルおよび脂質における放射活性トレーサー(radio-active tracer)を提供
するために、微量の3H標識化パクリタキセルおよび14C標識化ジオレオイルホ
スファチジルエタノールアミンをそれぞれ使用した。1mのDRVを、i.v.
で、ラットに注射した(それぞれ、2mgパクリタキセルおよび20、40また
は78mg脂質)。血液サンプルを、2分、10分、60〜80分、および12
0分後に動物から採取し、そして3Hおよび14Cラベルのレベルを検出した。血
漿中の脂質ラベルおよびパクリタキセルラベルの全割合を、それぞれの時間間隔
で算出した。
タキセルを、同一用量レベルで使用する。(市販のパクリタキセルは、添加され
た微量の3Hラベルを有する)。
脾臓(S)における各ラベルのレベルを測定した。
ssociation)が、実験の期間にわたって存在することを示すようである。これは
、パクリタキセルが投与に続いて放出され得ること示すので、有利であるように
思われる。表8の値は、リポソームパクリタキセルの組織分布は、先行技術製剤
と比較して、肝臓および脾臓を好む(favour)ことを示す。
対薬物質量比は、20:1であった。パクリタキセルおよび脂質において放射活
性トレーサーを提供するために、微量の3H−標識化パクリタキセルおよび14C
−標識化ジオレオイルホスファチジルコリンを使用した。リポソームをマウスへ
静脈内注射した(各製剤について、0.33mgパクリタキセルおよび8mg脂
質)。血液サンプルを、5、30、60および180分で採取し、ここで動物を
殺した。パクリタキセル(3H)および脂質(14C)放射活性を、血漿サンプル
、肝臓、脾臓および腎臓において測定し、全血漿および組織におけるパクリタキ
セルおよび脂質放射ラベルの割合を、それぞれの時間間隔で算出した。比較とし
て、市販のパクリタキセル(トレーサー3H−標識化薬物と混合)Cremop
hor組成物を、同一用量レベルで使用した。
ソームパクリタキセル(図1)のクリアランスが、リポソーム(図2)のそれよ
りも迅速であることを実証し、暗示(implication)は、実験の期間にわたって
血漿中のパクリタキセルとリポソームとの解離が存在することである。図1はま
た、Cremophorにおけるパクリタキセルの開始(5分)クリアランスが
、示されたいずれのリポソーム製剤中のパクリタキセルのそれよりも迅速である
ことを示す。リポソームと共に与えられた大半のパクリタキセルが肝臓(L)お
よび脾臓(S)において終わり(end up)、Cremophor中のより少量の
パクリタキセルがこれらの組織に到達する(表9)。これらの結果は、リポソー
ムが、薬物の薬物動態を変化させ得ることを示す。
使用してSUVへ添加する代わりに、予備的なパクリタキセル沈殿工程(prelim
inary paclitaxel precipitation step)を行う。パクリタキセルを、無水エタ
ノールに20mg/mlの濃度で溶解化させた。600μlのこのストック溶液
(12mgのパクリタキセル)を、8mlの蒸留水へ添加した。これは、パクリ
タキセルの沈殿(precipitation)を生じさせ、溶液が曇ることによって観察さ
れた。パクリタキセル沈殿物を、遠心分離によって懸濁液から回収した。上澄み
を除去し、そしてペレットを3mlの蒸留水に再懸濁させた。
る)を、SUVの懸濁液へ添加し、続いてスクロースを添加し、上述の一般的技
術の残りに従って脱水および再水和させた。この実験において、各ケースにおけ
る脂質の総量は37〜40mgであり、一方、脂質に対するスクロースの比を、
以下の表9に、脂質比と共に示す。
Vサイズは、中性脂質組成物についてより小さい(9.1および9.2)ことを
示す。アニオン性脂質を使用する実施例9.3はまた、所望の小さなサイズのD
RVを生成させる。しかし、PEGを含まない中性脂質混合物との直接比較は、
スクロースレベルの相違の点から、可能でない。実施例9.4の結果は、顕著な
不飽和アシル基含有量を有する脂質混合物について、プロダクトDRVは有用な
サイズを有することを示す。
的技術に、エタノールを使用する代わりに75容積%PEG/水混合液を使用し
てタクソールを溶解させたこと以外(同一濃度の20mg/mlを使用)、従っ
た。更に4mlの水を使用して、100μlの溶液を沈殿させた。懸濁液を1時
間静置した後、遠心分離を行って、沈殿したパクリタキセルを分離した。上澄み
を除去する。ペレットをそのタクソール含有量について評価し、そして最初に添
加されたタクソールの約99%であると判った。ペレットを水に再分散させ、そ
して懸濁液をSUV、および固体スクロースと混合し、凍結乾燥させ、そして一
般的技術におけるように、再水和させた。各実験において、パクリタキセル2m
gサンプルについて使用された脂質の量は、約38mgである。脂質混合物およ
びスクロース:脂質比を、以下の表10に示す。
ルについて測定したサイズの標準偏差で測定した。結果をまた表に示す。
殿はまた、DRVサイズの点から所望の結果を提供することを示す。良好な結果
が、中性脂質混合物および全体的にアニオン性電荷を有する脂質混合物の両方に
ついて達成される。
Vを、上述の一般的技術を使用して作製した。リポソームが形成されたことを確
認するために、2セットの実験を行った。第一に、SUVをカルボキシフルオレ
セイン(carboxyfluorescein)と混合し、SUV組成に糖を含めて、上述の一般
的技術を使用して脱水および再水和させた。同時に、SUVをカルボキシフルオ
レセイン(CF)およびパクリタキセルと混合し、そしてSUV組成中の糖と共
に上記のように脱水および再水和させた。パクリタキセルは、実施例9で使用さ
れた形態であった。封入されたCFの割合、およびZ平均直径を測定した。
0nmであった。共封入された(coencapsulated)CFおよびパクリタキセルに
ついて、CFの封入率は約17%であり、一方、Z平均直径は約171nmであ
った。共封入されたプロダクト中のカルボキシフルオレセインの挙動は、CFの
みが封入されたものと類似であった。CFがこの技術を使用してSUVへ封入さ
れることは周知であるので、本発明の方法のプロダクトが、パクリタキセルを含
む小さな小胞を生成すると予想することは、理にかなっている。
UVを、沈殿したパクリタキセルと混合し、同一の一般的方法を使用して、脱水
および再水和した。リポソームを回収し、そして透過型電子顕微鏡下で観察した
。脂質二重層の存在が、明確に、DRV中に観察され得る。
スが、リポソーム(図2)のそれよりも迅速であることを実証する。
スが、リポソーム(図2)のそれよりも迅速であることを実証する。
Claims (18)
- 【請求項1】 リポソーム形成化合物から形成された空リポソーム、親油性
活性成分および溶解された糖を含有する水性懸濁液が脱水される、リポソーム形
成方法。 - 【請求項2】 前記脱水プロダクトが、水性再水和媒体中において再水和さ
れ、脱水/再水和小胞(DRV)を形成する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記再水和媒体が水からなる、請求項10に記載の方法。
- 【請求項4】 予め形成された空リポソームの水性懸濁液を粒子状形態の活
性成分と混合する予備工程を含む、請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 前記活性成分が、前記空リポソームと混合される前に、懸濁
液形成予備工程においてコロイド状懸濁液に形成される、請求項3に記載の方法
。 - 【請求項6】 前記活性成分を溶媒に溶解して溶液を形成させ、この溶液へ
、該活性成分を沈殿させる沈殿剤を添加し、そして沈殿物を上澄みから回収し、
続いて沈殿物を非溶媒中に再懸濁させる、請求項3に記載の方法。 - 【請求項7】 前記溶媒が、アルコール、エーテルまたはグリコールエーテ
ルであり、そして前記沈殿剤および再懸濁ビヒクルが両方とも水である、請求項
5に記載の方法。 - 【請求項8】 前記溶媒が、エタノールおよび低分子量ポリエチレングリコ
ールから選択される、請求項6に記載の方法。 - 【請求項9】 前記脱水が、噴霧乾燥または、好ましくは、凍結乾燥によっ
て行われる、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項10】 前記糖が、単糖類または二糖類、好ましくはスクロースで
ある、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項11】 前記リポソーム形成材料が、好ましくはホスファチジルコ
リンを有するコレステロールを含む、非イオン性または双性イオン性(全体的電
荷無し(non overall charge))化合物を少なくとも1つ含む、前記請求項のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項12】 前記リポソーム形成材料が、さらに、アニオン性化合物を
含む、請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 糖:脂質の比が範囲(5を超える):1(重量/重量)に
ある、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項14】 糖:脂質の比が(10未満):1、好ましくは7.5:(
少なくとも1)である、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項15】 前記水性懸濁液中のリポソームが、100nm未満の平均
直径を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項16】 前記DRVが、前記水性懸濁液中のリポソームの平均粒度
よりも大きな平均粒度を有する、請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 前記DRVが1000nm未満、より好ましくは500n
m未満の平均直径を有する、請求項16に記載の方法。 - 【請求項18】 前記活性成分が、タキサン(taxane)、好ましくはパクリ
タキセル(paclitaxel)である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
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