JP5635504B2 - 安定した注射可能な水中油型ドセタキセルナノエマルション - Google Patents
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Description
本発明は特は、非経口投与用のドセタキセルを含有する安定した水中油型ナノエマルションに関する。
(i)音波処理又は加熱によりドセタキセルを合成トリグリセリド油に溶解させることによって油相を形成する透明な溶液を得て、
(ii)グリセロールを注射用蒸留水に可溶化させて水相を形成し、
(iii)N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンを工程iの油相若しくは工程iiの水相に又は一部を工程iの水相、一部を工程iiの油相に分散させ、
(iv)精製天然ホスファチドを工程iiで調製した水相に分散させ、
(v)攪拌しながら油相を水相に添加して粗エマルションを得て、
(vi)この粗エマルションを均質化して平均小球サイズ200nm未満、好ましくは100nm未満を得て、
(vii)得られたエマルションのpHを工程v又は工程viで4.0〜5.5に調節し、
(viii)工程viiの最後に得られるナノエマルションを0.2μフィルタで無菌的に濾過し、窒素下でバイアルに充填する
を含む。
(i)音波処理又は加熱によりドセタキセルを合成トリグリセリド油に溶解させることによって油相を形成する透明な溶液を得て、
(ii)グリセロール及び凍害防止剤を注射用蒸留水に可溶化させて水相を形成し、
(iii)N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンを工程iの油相若しくは工程iiの水相に又は一部を工程iの水相、一部を工程iiの油相に分散させ、
(iv)精製天然ホスファチドを工程iiで調製した水相に分散させ、
(v)攪拌しながら油相を水相に添加して粗エマルションを得て、
(vi)この粗エマルションを均質化して平均小球サイズ200nm未満、好ましくは100nm未満を得て、
(vii)得られたエマルションのpHを工程v又は工程viで4.0〜5.5に調節し、
(viii)工程viiの最後に得られるナノエマルションを0.2μフィルタで無菌的に濾過し、バイアルに充填し、凍結乾燥する
を含む。
国際純正・応用化学連合(IUPAC)によるエマルションの定義は、「エマルションにおいて、液滴及び/又は液晶は液体中で分散している」である。「分散する(dispersed)」という言葉を非平衡であり且つマイクロエマルション及びミセル系に適用可能な用語「可溶化される(solubilized)」の反対であると解釈した場合、マイクロエマルションはこの定義から明らかに外れる。従って、マイクロエマルションとナノエマルションとの間には根本的な違いがある。マイクロエマルションは平衡系であり(すなわち、熱力学的に安定である)、ナノエマルションは非平衡系であり、構成成分の相に自然に分離する傾向がある。しかしながら、界面活性剤及びその他の賦形剤の添加によって安定する。
本発明は、2つの形態:(i)液体(ナノエマルション)及び(ii)固体の凍結乾燥粉末(再構成時にナノエマルションとなる)としてのナノエマルションについて説明する。
実施例で使用のドセタキセルは概して三水和物であり、ナノエマルションにおけるドセタキセルの濃度は液体組成物における無水基準で0.05〜2.0%w/vであり、好ましくは、濃度は組成物において0.1〜2.0%w/vである。
広範囲にわたる実験後、発明者は、通常の注射用油を使用したドセタキセルのナノエマルションの貯蔵寿命が良好ではないことを発見した。MCT油と植物油との混合物で形成したナノエマルションの貯蔵寿命は満足のいくものではない。理論によって拘束するものではないが、発明者は、エステル交換及び脂肪分解反応が起きて植物油を含有しているナノエマルションの安定性がゆっくりと劣化すると考えている。発明者は驚くべきことに、合成トリグリセリドを使用するとこのような劣化が起こらないことを発見した。
ホスファチドは、ナノエマルションのための乳化剤、また安定剤として使用される。使用されるホスファチドは、精製された天然リン脂質である。リン脂質は、2つの脂肪酸と1つのホスフェートイオンとのグリセロールのトリエステルである。精製天然ホスファチドは、精製卵レシチン、精製大豆レシチン及びこれらの混合物から選択される。
グリセロールは、安定したナノエマルションの調製に有用である。
この物質は化学的にはN−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンとして知られている。この物質は、本発明のナノエマルション中で乳化剤及び安定剤のような役割を果たす。
本発明の組成物は任意で薬学的に許容可能な添加剤、例えば酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝剤、安定剤、浸透圧調節剤(tonicity modifying agent)及びその他の生体適合性材料を含有し得る。このような添加剤は一般にエマルションの水相中に存在し、エマルションの安定化に役立つ。
凍結乾燥ナノエマルション組成物において、凍結乾燥前、ドセタキセルは0.05〜2.0%w/vであり、好ましくは凍結乾燥前の濃度は0.1〜2.0%w/vである。
・ドセタキセル三水和物(Dr.Reddy´s Laboratory製)
・無水ドセタキセル(Dabur Pharma Ltd.製)
・エタノール(Hayman製)
・MCT油、大豆油、DSPE PEG−2000ナトリウム、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、卵レシチン、オレイン酸ナトリウム(Lipoid製)
・トリカプリリン、トリオレイン、ショ糖、トレハロース(Sigma製)
・グリセロール(Qualigen製)
・グリシン(Merck製)
・水浴、Ultra Turrax IKA攪拌装置、超音波処理装置(bath sonicator)、Niro Soaviホモジナイザ
1.ドセタキセル三水和物(214mg)をMCT油(10g)に添加した。
2.上記の混合物を10分間にわたって超音波処理し、また70℃にまで加熱すると透明で油性の無色の液体が得られた。
3.グリセロール(4.5g)を注射用蒸留水(十分量〜200ml)と室温(20℃±5℃)で混合した。
4.DSPE PEG−2000(1g)を工程3で得られた上記の溶液中で可溶化させた。
5.次に、卵レシチン(2.4g)を工程4で得られた水溶液中に分散させた。
6.油相を水相に高速攪拌下(Ultra Turrax IKA攪拌装置)で移して粗エマルションを得る。
7.得られた粗エマルションを直ちに高圧ホモジナイザに通し、1200barで5分間にわたって均質化することによって80〜120nmの小球サイズ分布を得た。得られた平均小球サイズは99nmであった。
8.上記のエマルションのpHを、希塩酸の添加によって4.88に調節した。
9.次に、エマルションを0.2μフィルタで濾過し、バイアルに充填し、窒素パージ下で密封した。
製剤組成を表1に示し、観察結果及び安定性についての結果を表2、表3にそれぞれ示す。
(A)マウスにおける単回投与急性毒性
動物:マウス
種:スイスアルビノ
1群あたりの動物数:10
用量:150mg/kg
動物:マウス
種:スイスアルビノ
用量:10、22、33、50mg/kg
投与スケジュール:4日ごとに3回(0、4、8日)
実施例1の組成物を使用し、タキソテールを比較例として使用する。
動物:ラット
種:ウィスター
用量:10mg/kg
手順
1.0.2mlのドセタキセルエマルションをエッペンドルフチューブ内で0.9mlのヒト血漿と混合する。
2.混合物の粒径を分析する。
3.混合した試料を37℃で24時間にわたってインキュベートする。
4.インキュベートした試料の粒径を分析する。
プロセス及び原料の量は実施例1で採用のものと同じである。ただし無水ドセタキセルをドセタキセル三水和物の代わりに使用した。
この実施例から、無水ドセタキセルのエマルションがドセタキセル三水和物と同様の安定性プロファイルを示すことがわかる。
製剤組成を表1に示す。
実施例1と同じであり、適切な原料及びその質量は処方通りである。
製剤組成を表1に示す。
製剤組成を表1に示す。
実施例1と同じであり、適切な原料及びその質量は処方通りである。
製剤組成を表1に示す。
実施例1と同じであり、適切な原料及びその質量は処方通りである。
製剤組成を表1に示す。
実施例1と同じであり、適切な原料及びその質量は処方通りである。
実施例9、10についての薬物動態研究の詳細を実施例25で述べる。実施例9、10についての抗腫瘍効力研究の詳細を実施例26で述べる。
実施例1と同じであり、適切な原料及びその質量は処方通りである。
血漿試料をHPLC法で分析した。HPLC法の詳細を以下に示す。
カラム:C−18(100x4.6mmx3μ)
カラム温度:60℃
流量:1mL/分
移動相:メタノール:THF:水:水酸化アンモニウム(60:2.5:37.5:0.1)。pHを蟻酸で6.0に調節
波長:230λ
動物:ラット
種:ウィスター
用量:10mg/kg
抗腫瘍効力を、MX−1腫瘍誘導SCIDマウスにおいて評価した。薬物を8.5mg/kg、17mg/kgで3回、4日間隔(q4d)で注射した。
##-未処置ビヒクル対照(ドセタキセルなし)群
@-q4d(4日間ごと)x3回に3分割された用量での静脈内投与による全用量
製剤組成を表1に示す。オレイン酸ナトリウムを水相に取り入れる。
実施例1と同じであり、適切な原料及びその質量は処方通りである。
組成物実施例10の生成物を安定性について研究した。安定性についての結果を表4、表5に示す。表4のデータは、組成物が調査した6ヶ月間にわたって2〜8℃で安定であることを示す。
実施例1と同じであり、適切な原料及びその質量は処方通りである。
手順については本文中で説明したが、基本的に実施例1と同じであり、適切な原料及びその質量は処方通りである。ただし、ショ糖、トレハロース等の凍害防止剤を水相に添加する。pHの調節後、生成物を0.2μ無菌フィルタで濾過し、各バイアルに5mL充填した。全てのバイアルを、以下の条件で凍結乾燥させた。
凍結温度:−45℃で240分
1次乾燥温度:5℃
1次乾燥時間:52〜60時間
1次乾燥真空:100mTorr
2次乾燥温度:25℃
2次乾燥時間:12時間
2次乾燥真空:50mTorr
1.本発明の組成物はエタノール及び界面活性剤ポリソルベート80を含有していない。このため、本発明の組成物には、これらの成分の過敏症反応及び体液貯留特性がない。
2.調製方法において、エタノール、クロロホルム等の溶媒、共溶媒を使用しない。
3.現在市販の製剤で起こる過敏症反応を克服するための前投薬を必要としない。
4.より高いCmax及びAUCは、同等用量でのより高い効力につながる可能性がある。或いは、同等の治療効力をより低い用量で得られることから、薬物の毒性作用が軽減される可能性がある。
5.この方法では、EPR(enhanced permeability retention)効果をもたらす安定したナノエマルションが得られる。
6.本発明のナノエマルションは、より長期間にわたって安定であり且つ商業的に実現可能である。
7.本発明のナノエマルションは、より高いドセタキセル強度及びより高い血漿濃度を有する。
Claims (19)
- 安定した注射可能な水中油型ドセタキセルナノエマルション組成物であって、200nm未満の液滴サイズ及びpH4.0〜5.5を有し、過敏症反応及び体液貯留がなく、ドセタキセルと、唯一の油成分として合成トリグリセリド油と、乳化剤としてPEG鎖が2000〜5000の分子量を有するN−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン及び精製天然ホスファチドのみと、グリセロールと、注射用蒸留水とを含み、更に溶媒又は共溶媒を含まないことを特徴とする組成物。
- N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンが、N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンである、請求項1に記載の組成物。
- 安定した注射可能な水中油型ドセタキセルナノエマルション組成物を形成する非経口投与用凍結乾燥組成物であって、再構成時に200nm未満の液滴サイズ及びpH4.0〜5.5を有し、過敏症反応及び体液貯留がなく、ドセタキセルと、唯一の油成分として合成トリグリセリド油と、乳化剤としてPEG鎖が2000〜5000の分子量を有するN−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン及び精製天然ホスファチドのみと、グリセロールと、凍害防止剤とを含み、更に溶媒又は共溶媒を含まないことを特徴とする凍結乾燥組成物。
- N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンが、N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンである、請求項3に記載の組成物。
- 前記ドセタキセルが、前記組成物の0.05〜2.0%w/vである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記合成トリグリセリド油が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸及びこれらの混合物から選択される脂肪酸を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記合成トリグリセリド油の脂肪酸組成が、カプリル酸を85〜100質量%有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記合成トリグリセリド油が、トリカプリリン又はトリオレイン、及び/又はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸又はこれらの混合物の混合トリグリセリドである、請求項6に記載の組成物。
- 前記精製天然ホスファチドが、精製卵レシチン、精製大豆レシチン及びこれらの混合物から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 合成トリグリセリド油対ドセタキセル質量比が、1:1〜100:1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 合成トリグリセリド油対N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン質量比が、1:1〜100:1である、請求項2に記載の組成物。
- 合成トリグリセリド油対精製天然ホスファチド質量比が、4:1〜40:1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- グリセロール含有量が、前記組成物の0.5〜3%w/vである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1に記載のドセタキセルナノエマルション組成物を調製するための方法であって、以下の工程、
(i)音波処理又は加熱によりドセタキセルを合成トリグリセリド油に溶解させることによって油相を形成する透明な溶液を得る工程、
(ii)グリセロールを注射用蒸留水に可溶化させて水相を形成する工程、
(iii)N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンを工程iの前記油相若しくは工程iiの前記水相に又は一部を工程iの前記水相、一部を工程iiの前記油相に分散させる工程、
(iv)精製天然ホスファチドを工程iiで調製した前記水相に分散させる工程、
(v)攪拌しながら前記油相を前記水相に添加して粗エマルションを得る工程、
(vi)前記粗エマルションを均質化して平均小球サイズ200nm未満を得る工程、
(vii)得られたエマルションのpHを工程v又は工程viで4.0〜5.5に調節する工程、
(viii)工程viiの最後に得られるナノエマルションを0.2μmフィルタで無菌的に濾過し、窒素下でバイアルに充填する工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 前記工程(vi)における平均小球サイズが100nm未満である、請求項14に記載の方法。
- 凍害防止剤がショ糖、トレハロース、マンニトール、乳糖又はこれらの混合物から選択される、請求項3又は4に記載の凍結乾燥組成物。
- 凍害防止剤が最高20質量%の量のショ糖である、請求項3又は4に記載の凍結乾燥組成物。
- 請求項3に記載の凍結乾燥組成物を調製するための方法であって、以下の工程、
(i)音波処理又は加熱によりドセタキセルを合成トリグリセリド油に溶解させることによって油相を形成する透明な溶液を得る工程、
(ii)グリセロール及び凍害防止剤を注射用蒸留水に可溶化させて水相を形成する工程、
(iii)N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンを工程iの前記油相若しくは工程iiの前記水相に又は一部を工程iの前記水相、一部を工程iiの前記油相に分散させる工程、
(iv)精製天然ホスファチドを工程iiで調製した前記水相に分散させる工程、
(v)攪拌しながら前記油相を前記水相に添加して粗エマルションを得る工程、
(vi)前記粗エマルションを均質化して平均小球サイズ200nm未満を得る工程、
(vii)得られたエマルションのpHを工程v又は工程viで4.0〜5.5に調節する工程、
(viii)工程viiの最後に得られるナノエマルションを0.2μmフィルタで無菌的に濾過し、バイアルに充填し、凍結乾燥する工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 前記工程(vi)における平均小球サイズが100nm未満である、請求項18に記載の方法。
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