CN102105134B - 稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂 - Google Patents

稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102105134B
CN102105134B CN2009801287862A CN200980128786A CN102105134B CN 102105134 B CN102105134 B CN 102105134B CN 2009801287862 A CN2009801287862 A CN 2009801287862A CN 200980128786 A CN200980128786 A CN 200980128786A CN 102105134 B CN102105134 B CN 102105134B
Authority
CN
China
Prior art keywords
oil
emulsion
glycerol
docetaxel
acid esters
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2009801287862A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102105134A (zh
Inventor
G·V·达夫塔里
S·A·派
M·M·库尔卡尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bharat Serums and Vaccines Ltd
Original Assignee
Bharat Serums and Vaccines Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bharat Serums and Vaccines Ltd filed Critical Bharat Serums and Vaccines Ltd
Publication of CN102105134A publication Critical patent/CN102105134A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102105134B publication Critical patent/CN102105134B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明描述了稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物，具有高达20mg/ml的多烯紫杉醇浓度，不会导致超敏反应和体液潴留。它使用了合成甘油三酸酯油，DSPE PEG-2000，天然磷脂，多元醇和注射用水。另一个方案，添加冷冻保护剂的冻干产物也已经被描述，其经重构产生适于胃肠外给药的纳米乳剂。

Description

稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂
发明领域
本发明涉及到包含多烯紫杉醇(docetaxel)的水包油型纳米乳剂。本发明特别涉及用于胃肠外给药的稳定的包含多烯紫杉醇的水包油型纳米乳剂。 
背景和现有技术 
多烯紫杉醇是一种商业可获得的品牌名为泰索帝(Taxotere)的浓缩注射剂，并建议用于乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的治疗中。泰索帝在作为增溶剂的聚山梨酯80中配制。泰索帝注射剂包含需要在注入前两步稀释的两种分隔制剂(compartment formulation)。第一步包括用稀释液瓶的内容物(13％乙醇在水中，用于注射)稀释和第二步包括使用用于肠胃外给药的稀释液例如葡萄糖注射液或常规的生理盐水等进一步稀释。 
聚山梨醇80引起严重的超敏反应和体液潴留(fluid retention)，因此患者需要预先药物处理(pre-medication)。所以已上市的制剂在处理以及副作用方面具有严重的局限性。 
聚山梨酯80不能通过PVC给药装置使用，这是由于它的浸出(leach)高毒性的邻苯二甲酸二乙基己基酯的趋势。 
为了避免在注射前混合两种溶液的难题，以下的发明已经被报道- 
US5478860披露了稳定的微乳组合物，该组合物包括油、疏水化合物和聚乙二醇连接的脂类的混合物，其中该混合物被单层极性脂类所包围。在一个方案中，该混合物进一步包括磷脂。在一个优选实施方案中，该疏水性化合物是治疗剂。 
在一个实施例中，它描述了紫杉醇(paclitaxel)乳剂的制备。在该工艺中，紫杉醇首先被添加到玉米油中，并被添加到MePEGS.2000-DSPE和EPC在氯仿中的混合物中；和然后除去氯仿以获得脂类薄膜。该薄膜用HEPES缓冲盐水溶液(pH 7.4)水合；然后通过加入蛋卵磷脂(egg-phosphatidylcholine phospholipids)-得到直径为70nm的小泡(vesicles)。混合物通过微乳化器(micro-emulsifier)以获得微乳，这表示该过程经历了脂质体形成。 
US 2006/0067952A1披露了紫杉醇类(taxoid)药物的可注射的水包油型乳剂，特别是，紫杉醇和多烯紫杉醇，包括磷脂和植物油，它必须在给药前用水性流体(aqueous fluid)稀释。 
多烯紫杉醇乳剂的典型工艺包括混合多烯紫杉醇(0.05％)，低油(3.1％)(大豆油和额外的MCT油)，蛋卵磷脂(Egg lecithin)(3.1％)和足够量的乙醇以形成澄清溶液。该溶液被在真空下干燥至残留乙醇低于2.0％重量。水相通过在水中溶解甘油(1.75)和甘氨酸(0.5)而制备的。然后水相在更高剪切混合机下加入到油相中以获得粗乳剂。pH被调节到约4-4.5和该乳剂经过微射流器(microfluidiser)和所得到的乳剂经过无菌的0.2μm滤器过滤。 
我们发现在US 2006/0067952A1披露的乳剂组合物涉及紫杉醇，除了一个披露多烯紫杉醇之外。紫杉醇和多烯紫杉醇在不同的pH下具有稳定性。紫杉醇在大约7的pH下更稳定，多烯紫杉醇在大约4.5的pH下更稳定。包括的植物油的乳剂在酸性pH下是高度不稳定的。在该乳剂中游离脂肪酸形成和油珠的聚结已经报道。因此，在没有不利地影响多烯紫杉醇的稳定性或同样所述乳剂稳定性的情况下，披露用于紫杉醇的组合物不能被适用于多烯紫杉醇。 
进一步的US 2006/0067952A1的组合物披露了包括高达0.5mg/mL的药物的稳定的组合物。但是，为了获得更高的药物含量，油含量必须被提高到超过10％w/v。正如该文献自身总结的“...所形成的乳剂作为安全的肠胃外的药物输送载体不再是可接受的”。因此，如果所需药物含量超过0.5mg/mL，US2006/0067952A1的组合物在商业上是不可行的。 
WO 2008/042841A2披露了包括包含共溶剂例如乙醇和丙二醇的多烯紫杉醇、磷脂和聚乙二醇化磷脂的预缩合物组合物，其适用于在用水性流体稀释后胃肠外给药以治疗肿瘤。该预缩合物是非水性溶液和经稀释形成乳剂。但是当较大剂量使用时，由于溶剂例如乙醇的毒性，它可能是有害的。 
WO 2008/042841A2包括共溶剂，当较大剂量给予时，它是有害的。 
发明目的 
本发明的主要目的是制备多烯紫杉醇制剂，该多烯紫杉醇制剂不会导致超敏反应和体液潴留，由此避免了预先药物处理。 
本发明的另一个目的是避免该制剂中的共溶剂如乙醇，由此消除由共溶剂 引起的副作用。 
本发明的再另一个目的是制备具有更高含量的多烯紫杉醇/ml的组合物的稳定的多烯紫杉醇制剂。 
本发明的又另一个目的是制备能提供更高血浆浓度的多烯紫杉醇的稳定的多烯紫杉醇制剂。 
本发明的又另一个目的是提供具有提高的稳定性和保质期的多烯紫杉醇制剂。 
发明概述 
因此，本发明提供了pH为4.0-5.5的稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物，该组合物不会导致超敏反应和体液潴留，包括多烯紫杉醇，合成甘油三酸酯油，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE PEG-2000)，纯化的天然磷脂，多元醇和注射用水。 
用于制备这些多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的方法包括如下步骤： 
i)多烯紫杉醇通过超声处理或加热溶于合成的甘油三酸酯油以获得澄清溶液，形成油相； 
ii)多元醇增溶于注射用水以形成水相； 
iii)N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油3-磷酸乙醇胺分散在步骤i的油相中、或步骤ii的水相中、或部分在步骤i的水相中和部分在步骤ii的油相中； 
iv)纯化的天然磷脂分散在步骤ii制备的水相中； 
v)该油相在搅拌下加入到水相中，以获得粗乳剂； 
vi)均质化粗乳剂以得到小于200nm、优选低于100nm的平均小球粒径； 
vii)在步骤v或步骤vi中所获得乳剂的pH被调节到4.0-5.5； 
viii)在最后步骤vii所获得的纳米乳剂通过0.2μm滤器无菌过滤，并在氮气下填充到瓶中。 
本发明的另一个实施方案是提供形成稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的用于胃肠外给药的冻干组合物，其具有pH 4.0-5.5，经重构(on reconstitution)，不会导致超敏反应和体液潴留，包括多烯紫杉醇，合成甘油三酸酯油，N-(羰基甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺 (DSPE PEG-2000)，纯化的天然磷脂，多元醇和选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖或它们混合物的冷冻保护剂。 
用于制备这些冻干的多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的方法包括如下步骤： 
i)多烯紫杉醇通过超声处理或加热溶于合成甘油三酸酯油以获得澄清溶液，形成油相； 
ii)多元醇和冷冻保护剂增溶于注射用水以形成水相； 
iii)N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺分散在步骤i的油相中、或步骤ii的水相中、或部分在步骤i的水相和部分在步骤ii的油相中； 
iv)纯化的天然磷脂分散在步骤ii制备的水相中； 
v)该油相在搅拌下加入到水相中，以获得粗乳剂； 
vi)均质化粗乳剂以获得小于200nm、优选低于100nm的平均小球粒径； 
vii)在步骤v或步骤vi中所获得乳剂的pH被调节到4.0-5.5； 
viii)在最后步骤vii所获得的纳米乳剂通过0.2μm滤器无菌过滤，填充到瓶中并被冻干。 
发明详述 
纳米乳剂 
根据International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)对乳剂的定义显示：“在乳剂中，液滴和/或液晶(liquid crystal)分散在液体中”。显然，微乳剂被排除在这个定义之外，如果“分散的”被解释为非平衡并且与可以用于微乳剂和胶束体系(micellar system)的术语“增溶的”相对立。因此，在微乳剂和纳米乳剂之间存在根本的差异。微乳剂是平衡体系(即热力学稳定)，纳米乳剂是具有分离成组分相(constituent phases)的自动趋势的非平衡体系。但是，通过添加表面活性剂和其它赋形剂，它们是稳定的。 
根据本发明，纳米乳剂是具有小液滴粒径(在纳米范围，例如20-200nm)的乳剂(非均衡体系)。 
纳米乳剂不能被误认为是传统的“微乳剂”，微乳剂是热力学稳定的和往往被称为“自乳化体系”。当表面张力减少至近于零时形成微乳剂，且微乳剂仅能通过特定的表面活性剂、组合或具有表面活性剂和助表面活性剂的所吸附的层的特定的堆积而形成。这些表现出非常低的粘度和基本上包括具有增溶的油 (solubilized oil)(和药物)的溶胀胶束。微乳剂体系是透明的(光学各向同性)，但是经稀释它们可以形成常规的乳剂体系。 
本发明的纳米乳剂组合物 
本发明公开了两种形式的纳米乳剂i)作为液体(纳米乳剂)和ii)作为固态冻干粉末(经重构产生纳米乳剂)。 
多烯紫杉醇 
在实施例中所使用的多烯紫杉醇一般是三水合物，且以液体组合物中的无水物质为基础表示，在该纳米乳剂中多烯紫杉醇的浓度是0.05％-2.0％w/v，优选在该组合物中该浓度是0.1％-2.0％w/v。 
合成甘油三酸酯油 
经过大量的实验之后，我们发现使用常规可注射油的多烯紫杉醇纳米乳剂不具有良好的保质期。使用MCT油和植物油的混合物的纳米乳剂的保质期是不令人满意的。不受理论的约束，我们认为有酯交换作用和脂解反应缓慢损坏具有植物油的纳米乳剂的稳定性。我们惊讶的发现如果我们使用合成甘油三酸酯，这种损坏作用不会发生。 
中链甘油三酸酯(MCT oil)是使用天然来源的甘油酯、或部分地或全部地合成的物质而合成制备的。中链甘油三酸酯是由通常具有约8至约12个碳长度的游离脂肪酸制备的。代表是商业上可获得的MIGLYOL 812，CRODAMOL GTCC-PN，NEOBEE M-5油。 
在本发明的纳米乳剂组合物中使用的合成甘油三酸酯油优选具有脂肪酸，该脂肪酸选自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和它们的混合物，优选辛酸为50％-100％重量，更优选辛酸为85％-100％重量。 
本发明所使用的合成甘油三酸酯油优选选自中链甘油三酸酯、三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯和它们的混合物。 
磷脂 
磷脂作为乳化剂也作为稳定剂应用于纳米乳剂。所使用的磷脂是纯化的天然的磷脂。磷脂是具有两个脂肪酸和一个磷酸根离子的甘油的三酯。该纯化的天 然磷脂优选选自纯化的蛋卵磷脂和纯化的大豆卵磷脂和它们的混合物。 
甘油 
甘油对于制备稳定的纳米乳剂是有用的。 
DSPE PEG(聚乙二醇化二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺) 
这是化学上已知的N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺。它是作为本发明纳米乳剂中的乳化剂和稳定剂。 
用于本发明的磷脂-PEG共轭物是具有分子量范围在2000至5000的PEG链的PEG-磷脂酰乙醇胺DSPE-PEG。DSPE PEG-2000是优选的。 
当制备乳剂时，该DSPE PEG被加入到该水相、或该油相、或部分在该水相和部分在该油相。 
赋形剂 
本发明的组合物可任选包括药学上可接受的添加剂，如酸化剂、碱化剂、缓冲剂、稳定剂、张力调节剂(tonicity modifying agent)和其它生物相容物质。这些成分通常存在于水相中，有助于稳定乳剂。 
酸化剂的实例是盐酸、柠檬酸、乙酸等，但是不限于这些酸。 
碱化剂的实例包括氢氧化钠、柠檬酸钠等。 
冷冻保护剂如蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露醇是用于保护冻干过程中纳米乳剂的性能。经重构，冻干产品再次产生具有与冻干前存在的相似规格的纳米乳剂。 
其它生物相容物质包括但不限于白蛋白、山梨醇、甘氨酸、右旋糖酐等。 
在纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和多烯紫杉醇的重量比可以是1∶1-100∶1，优选是10∶1-50∶1。 
在纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比可以是1∶1-100∶1，优选是5∶1-20∶1。 
在纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和纯化的天然磷脂的重量比优选是4∶1-40∶1，优选是7∶1-20∶1。 
在纳米乳剂组合物中，甘油含量优选是组合物的0.5-3％w/v。 
冻干纳米乳剂组合物
在冻干纳米乳剂组合物中，多烯紫杉醇在冻干前是0.05％-2.0％w/v，优选在冻干前浓度是0.1％-2.0％w/v。 
在冻干纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油具有脂肪酸-己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和它们的混合物，优选辛酸是50％-100％重量，更优选辛酸是85％-100％重量。 
在冻干纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油选自中链甘油三酸酯、三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯和它们的混合物。 
在冻干纳米乳剂组合物中，纯化的天然磷脂选自纯化的蛋卵磷脂和纯化的大豆卵磷脂和它们的混合物。 
在冻干纳米乳剂组合物中，多元醇选自甘油、丙二醇和它们的混合物。 
在冻干纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和多烯紫杉醇的重量比是1∶1-100∶1，优选是10∶1-50∶1。 
在冻干纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比是1∶1-100∶1，优选是5∶1-20∶1。 
在冻干纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和纯化的天然磷脂的重量比是4∶1-40∶1，优选是7∶1-20∶1。 
在冻干纳米乳剂组合物中，多元醇含量是0.5-3％w/v重量。 
在冻干纳米乳剂组合物中，蔗糖含量为达到20％重量。 
实施例
本发明将在实施例的帮助下而举例说明。 
实施例仅用于举例说明目的，而不限制本发明的范围。 
全部实施例1-20和实施例28的制剂在表1中给出。 
制备的纳米乳剂的实施例1至实施例14和实施例28的样品的观察在表2中给出。 
稳定性结果在表3中记载。 
在实施例1-20和实施例28的制剂之后，毒性和其它生物研究的实施例已经被编号为实施例No.21至实施例No.26。实施例27提供了保质期的数据。 
这些实施例中所使用的物质是可注射用等级/药用等级和可以在本地获得的。 
多烯紫杉醇三水合物来自Dr.Reddy’s laboratory。 
无水多烯紫杉醇来自Dabur Pharma Ltd。 
乙醇来自Hayman。 
MCT油，大豆油，DSPE PEG-2000钠，二棕榈酰基卵磷脂(DPPC)，蛋卵磷脂，油酸钠来自Lipoid。 
三辛酸甘油酯，三油酸甘油酯，蔗糖，海藻糖来自Sigma。 
甘油来自Qualigen。 
甘氨酸来自Merck。 
当提及时，在实施例中使用的比较样品是Sanofi-Aventis制造的泰索帝。 
使用的设备 
水浴，Ultra Turrax IKA搅拌器，浴槽式超声破碎仪(bath sonicator)，Nitro Soavi均质器。 
实施例1
配制方 
 成分   数量
 多烯紫杉醇三水合物   214.0mg
 合成甘油三酸酯油(MCT oil)   10.0gm
 蛋卵磷脂   2.4gm
 DSPE PEG-2000   1.0gm
 甘油   4.50gm
 注射用水   适量至200ml
 0.05N HCl溶液   适量至调节pH
实施例1的制剂组合物也在表1中给出。 
合成甘油三酸酯油的脂肪酸组合物。 
  脂肪酸组合物   实施例1
  C6   0.1％
  C8   54.7％
  C10   44.7％
[0110] 
  C12   0.3％
  C14   低于0.1％
  C18∶1   无
上述的实施例1的多烯紫杉醇纳米乳剂组合物按照如下制备： 
油相的制备：
1.多烯紫杉醇三水合物(214mg)加入到MCT油(10g)中； 
2.上述混合物被超声处理10分钟并加热至约70℃，获得清澈的油状无色液体。 
水相的制备
3.甘油(4.5g)在室温下(20℃±5℃)用注射用水(适量至200ml)混合。 
4.DSPE PEG-2000(1g)增溶于在步骤3中所获得的上述溶液中。 
5.(2.4g)蛋卵磷脂分散在步骤4中获得的水性溶液中。 
粗乳剂的制备
6.在高速搅拌下(使用试管分散机IKA搅拌器)，油相被转移到水相中以获得粗乳剂。 
通过均质化制备纳米乳剂
7.所获得的粗乳剂立即通过高压均质器并在1200bar下均质5分钟以获得在80-120nm范围的小球粒径分布。所获得的平均小球粒径是99nm。 
8.通过添加稀盐酸，上述乳剂的pH值被调节到4.88。 
9.然后乳剂通过0.2μm滤器过滤，在氮气吹扫条件下填充到瓶中并密封。 
该组合物的pH和颗粒粒径分布在制备过程中被监测，观测结果在表2中给出。通过使用Coulter CounterN4通过光子相关谱法(photon correlation spectroscopy method)监测颗粒粒径。 
所形成的纳米乳剂的稳定性通过将它们在不同温度下贮存而被检测。结果在表3中记载。 
实施例2：比较例
组合物剂型在表1中记载，观测和稳定性结果在表2和表3中分别记载。 
组合物和方法与实施例1相同，除了在实施例2中没有使用DSPE PEG-2000和在更高的压力(1500bar)下进行均质化20分钟。 
观测到在组合物中缺乏聚乙二醇化磷脂时，不可能通过提高对于乳剂的均质化时间而降低平均粒径至低于140nm。 
进一步观测到当缺乏聚乙二醇化磷脂时，纳米乳剂是不稳定的。实施例2纳米乳剂的样品显示在24小时之后药物的沉降，而实施例1的加入聚乙二醇化磷脂制备的乳剂产品在所有的所研究的贮存条件下中没有显示任何的药物沉降。 
实施例的毒性和其它生物学研究已经被编号在20种制剂实施例之后。它们被编号为实施例No.21至实施例No.26。 
使用swiss小白鼠和wistar大鼠，实施例的多烯紫杉醇纳米乳剂的样品被检测毒性、对于血浆浓度的药代动力学测试。使用泰索帝用于对比。实施例1和实施例2的样品的体外血浆研究也是如此。 
实施例21：对于实施例1组合物产品的急性毒性研究
A)在小鼠中单剂量急性毒性 
动物            ：小鼠 
种属            ：Swiss白色 
每组动物数目    ：10 
剂量            ：150mg/kg 
  样品   14天后的％死亡率
  实施例1   50％
  泰索帝   100％
B)在大鼠中单剂量急性毒性 
Figure BPA00001328665800101
实施例22：对于实施例1组合物产品的毒性研究
动物            ：小鼠 
种属            ：Swiss白色 
剂量              ：10，22，33，50mg/kg 
剂量时间表        ：q4d X 3(0，4，8天) 
  样品   剂量   14天后％死亡率
  实施例1   10mg/kg   0％
    22mg/kg   0％
    33mg/kg   0％
    50mg/kg   40％
  泰索帝   10mg/kg   0％
    22mg/kg   10％
    33mg/kg   20％
    50mg/kg   70％
实施例23：在大鼠中对比单剂量药代动力学
使用实施例1的组合物和使用泰索帝作为对照。 
动物            ：大鼠 
种属            ：Wistar 
剂量            ：10mg/kg 
Figure BPA00001328665800111
基于由血浆浓度(ng/mL)(Y轴)相对于时间(hr)(X轴)绘制所得到的图表，发现使用实施例1组合物的Cmax和AUC高于使用对照产品泰索帝的所获得的那些。 
实施例24：实施例1和实施例2产物的体外血浆研究 
步骤 
1.0.2ml的多烯紫杉醇乳剂与0.9ml人血浆在微量离心管(eppendorff tube)中混合。 
2.分析混合物的颗粒粒径。 
3.混合样品在37℃下培养24小时。 
4.分析培养样品的颗粒粒径。 
观测结果 
Figure BPA00001328665800121
使用聚乙二醇化磷脂制备的纳米乳剂在血浆中是稳定的，而在不含有聚乙二醇化磷脂下制备的乳剂在物理上是不稳定的。 
实施例3
方法和成分的量与在实施例1中所使用的那些是相同的，除了使用无水多烯紫杉醇替代了多烯紫杉醇三水合物。 
制剂组合物在表1中给出，观测结果和稳定性结果在表2和表3中分别给出。 
结论 
该实施例表示使用无水多烯紫杉醇的乳剂显示与使用多烯紫杉醇三水合物的相同的稳定性特征。 
实施例4.使用植物油和MCT油的混合物制备的纳米乳剂(该实施例不在本发明范围之内) 
制剂组合物在表1中给出。 
步骤 
和实施例1相同，使用与制剂中相同的适宜的成分和它们的重量。 
观测结果和稳定性结果在表2和表3中分别给出。虽然乳剂在24小时测试中稳定，但发现对于较长时期的贮存物理稳定性不令人满意：观测到油层的分离。在25℃下贮存3个月，游离脂肪酸含量也显著升高，产物腐坏也许是由于大豆油与在低pH下的水接触。 
实施例5：按照US2006/0067952A1的组合物和工艺制备-对照实施例 
制剂组合物在表1中给出。 
观测结果和稳定性结果在表2和表3中分别记载。 
在24小时后观测到药物的沉降和不能形成稳定的乳剂。这也许是由于成分乙醇、大豆油和不包括DSPE PEG-2000。 
实施例6：在本实施例中用合成磷脂DPPC替代蛋卵磷脂作为表面活性剂制备制剂 
制剂组合物在表1中记载。 
步骤 
和实施例1相同，使用与制剂中相同的适宜的组分和它们的重量。 
替代蛋卵磷脂，DPPC分散在水相中。 
观测结果和稳定性结果在表2和表3中分别记载。 
实施例7：用7％的MCT油制备制剂 
制剂组合物在表1中记载。 
步骤 
和实施例1相同，使用与制剂中相同的适宜的组分它们的重量。 
观测结果和稳定性结果在表2和表3中分别记载。 
实施例8：用10％的MCT油制备制剂 
制剂组合物在表1中记载。 
步骤 
和实施例1相同，使用与制剂中相同的的适宜的组分它们的重量。 
观测结果和稳定性结果在表2和表3中分别记载。。 
实施例9、10：这些制剂彼此相似，除了不同浓度的DSPE PEG-2000。 
实施例9和10的药代动力学研究细节在实施例25中提供。实施例9和10的抗肿瘤功效细节在实施例26中提供。 
制剂组合物在表1中记载。 
实施例9和10的步骤 
和实施例1相同，使用与制剂中相同的的适宜的组分和它们的重量。 
观测结果在表2中记载。 
发现实施例9和实施例10的产物的稳定性是好的和相似的，取样实施例10的产物如在实施例27所描述的用于保质期研究。保质期结果在表4和表5中给出并发现是令人满意的。 
实施例25：实施例9和实施例10的组合物产物的药代动力学研究 
血浆样品通过HPLC法分析。HPLC法的细节记载如下： 
柱：    C-18(100×4.6mm×3μm) 
柱温：  60℃ 
流率：  1mL/min 
流动相：甲醇∶THF∶水∶氢氧化铵(60∶2.5∶37.5∶0.1)。用甲酸调节pH至6.0 
波长：  230λ 
动物            ：大鼠 
种属            ：Wistar 
剂量            ：10mg/kg 
Figure 659510DEST_PATH_GSB00000685357200071
上述数据显示，与常规制备的多烯紫杉醇即泰索帝相比，在血浆中约高8倍的多烯紫杉醇浓度是可获得的。 
实施例26：实施例10的产物样品的抗肿瘤功效 
以诱导的MX-1肿瘤的SCID小鼠评价抗肿瘤功效。药物以4天间隔(q4d)
按8.5mg/kg和17mg/kg注射三次。 
具有MX-1肿瘤的SCID小鼠中实施例10&泰索帝的对比肿瘤体积减少数据 
Figure BPA00001328665800151
#-未治疗组 
##-未治疗载体对照(没有多烯紫杉醇)组 
-通过静脉途径以三次分开的剂量q4d(每4天)×3给药的总剂量 
上述数据决定性地显示了新发明的制剂的抗肿瘤功效。 
实施例11：使用油酸钠制备的制剂 
制剂组合物在表1中记载。油酸钠加入在水相中。 
步骤 
和实施例1相同，使用与制剂中相同的的适宜的组分和它们的重量。 
观测结果和稳定性结果在表2和表3中分别记载。 
实施例27：保质期研究 
研究实施例10的组合物产物的稳定性。稳定性的结果显示在表4和表5中。表4中提供的数据显示该组合物在2-8℃下6个月的研究期间内是稳定的。 
表4：2-8℃的稳定性数据 
  试验   初始   2M   3M   6M
  外观   WOL   WOL   WOL   WOL
  pH   4.94   5.08   4.87   4.54
  颗粒粒径(nm)   97.0   107.5   109.1   109.0
  多烯紫杉醇含量   1.026   1.025   1.030   1.00
WOL-白色不透明液体 
表5：25℃的稳定性数据 
  试验   初始   1M   2M   3M
  外观   WOL   WOL   WOL   WOL
  pH   4.94   4.09   3.84   3.56
  颗粒粒径(nm)   97.0   107.6   112.4   127.1
  多烯紫杉醇含量   1.026   0.992   0.964   0.883
WOL-白色不透明液体 
实施例12-14，28：使用MCT油，三辛酸甘油酯，三油酸甘油酯制备的不同组合物的利用合成甘油三酸酯油制备的纳米乳剂 
在实施例12-14和实施例28中使用的合成甘油三酸酯油的脂肪酸组合物 
  脂肪酸组合物   实施例12   实施例13   实施例14   实施例28
  C6   低于0.1％   低于0.1％   无   无
  C8   94.34％   92.73％   100％   100％
  C10   5.58％   2.235％   无   无
  C12   低于0.1％   低于0.1％   无   无
  C14   低于0.1％   低于0.1％   无   无
  C18∶1   无   5％   无   无
制剂在表1中记载。 
步骤 
和实施例1相同，使用制剂中相同的适宜的组分和它们的重量。 
观测结果和稳定性结果在表2和表3中分别记载。这些实施例显示了具有更高水平的多烯紫杉醇的稳定的纳米乳剂的制备。 
实施例15-20用于举例说明本发明的第二种实施方案，其中纳米乳剂被冻干和能够被重构回纳米乳剂，而其它们不限制本发明的范围。 
实施例15-20：冻干制剂 
步骤已经在本文中描述，但和实施例1的基本上相同，使用和制剂中相同的适宜的组分和它们的重量，除了冷冻保护剂如蔗糖、海藻糖添加到水相中。调节pH后，产物通过0.2μm无菌滤器过滤并在每个瓶中填充5mL。所有的瓶使用如下条件冻干： 
冷冻温度：    -45℃下240分钟。 
初次干燥温度：5℃ 
初次干燥时间：52-60小时 
初次干燥真空-100mTorr 
第二次干燥温度-25℃ 
第二次干燥时间-12小时 
第二次干燥体积-50mTorr 
所有的冻干结块(cake)用5ml注射用水重构，除了实施例19的冻干结块用15ml注射用水重构。通过检查在2-8℃下贮存的冻干产物的经重构的纳米乳剂而进行的观测和保质期研究在表6和表7中分别给出。稳定性是被认为令人满意的。 
表6：实施例15-20的观测 
Figure 525572DEST_PATH_GSB00000685357200081
Figure BPA00001328665800181
表7：稳定性数据-2-8℃ 
表7继续 
Figure BPA00001328665800183
本发明的优点： 
1.本发明的组合物不含乙醇和表面活性剂聚山梨酯-80。因此本发明的组合物不具有这些组分的超敏反应和体液潴留特性。 
2.本发明的工艺不具有任何(any)溶剂和共溶剂，如乙醇和氯仿。 
3.不需要克服当前市售制剂的超敏反应的预先药物处理。 
4.更高的Cmax和AUC将导致在相同剂量下更好的功效。可选择地，在较低剂量下将获得相同的治疗功效，这进而减少了药物的毒性作用。 
5.方法提供了稳定的纳米乳剂，其能提供增强渗透滞留(Enhanced Permeability Retention)(EPR)效应。 
6.本发明的纳米乳剂具有较长时期的稳定性和商业可行性。 
7.本发明的纳米乳剂具有更高强度的多烯紫杉醇和更高的血浆浓度。 
表1：在实施例1-20和实施例28中制备的多烯紫杉醇纳米乳剂组合物 
Figure 872219DEST_PATH_GPA00001328665300071
*不是本发明 
表1继续 
Figure 767198DEST_PATH_GSB00000685357200091
*不是本发明 
表2：制备的纳米乳剂的实施例1至实施例14和实施例28的样品的观测 
Figure BPA00001328665800211
表2继续 
Figure BPA00001328665800212
表2继续 
Figure BPA00001328665800221
表3：稳定性结果 
Figure BPA00001328665800231

Claims (22)

1.具有小于200nm的液滴粒径和pH 4.0-5.5的稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物，该组合物不会导致超敏反应和体液潴留，包含多烯紫杉醇；合成甘油三酸酯油，其作为仅有的油组分；N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，其中该聚乙二醇链具有2000-5000的分子量；和纯化的天然磷脂，其作为仅有的乳化剂；甘油；和注射用水，且不具有任何另外的溶剂或共溶剂；
其中多烯紫杉醇是该组合物的0.05％-2.0％w/v并且合成甘油三酸酯油与多烯紫杉醇的重量比为1∶1-100∶1。
2.如权利要求1所述的组合物，其中N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺是N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺。
3.形成稳定的可注射用的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的用于胃肠外给药的冻干组合物，其具有小于200nm的液滴粒径和pH 4.0-5.5，经重构，不会导致超敏反应和体液潴留，包含多烯紫杉醇；合成甘油三酸酯油，其作为仅有的油组分；N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，其中该聚乙二醇链具有2000-5000的分子量；和纯化的天然磷脂，其作为仅有的乳化剂；甘油；和冷冻保护剂，且不具有任何另外的溶剂或共溶剂；其中多烯紫杉醇是该组合物的0.05％-2.0％w/v并且合成甘油三酸酯油与多烯紫杉醇的重量比为1∶1-100∶1。
4.如权利要求3所述的组合物，其中N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺是N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油具有脂肪酸，该脂肪酸选自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和它们混合物。
6.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油具有85％-100％重量的辛酸。
7.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油选自三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三油酸甘油酯以及它们的混合物。
8.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中该纯化的天然磷脂选自纯化的蛋卵磷脂和纯化的大豆卵磷脂和它们的混合物。
9.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油与多烯紫杉醇的重量比为10∶1-50∶1。
10.如权利要求2或4所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油与N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比为1∶1-100∶1。
11.如权利要求2或4所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油与N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比为5∶1-20∶1。
12.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油与纯化的天然磷脂的重量比为4∶1-40∶1。
13.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油与纯化的天然磷脂的重量比为7∶1-20∶1。
14.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中甘油含量是该组合物的0.5％-3％w/v。
15.用于制备如权利要求1所述的多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的方法，该方法包括下列步骤：
i)多烯紫杉醇通过超声处理或加热溶于该合成甘油三酸酯油以获得澄清溶液，形成油相；
ii)甘油增溶于注射用水以形成水相；
iii)该N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺分散在步骤i的该油相中、或步骤ii的该水相中、或部分在步骤i的该水相中和部分在步骤ii的该油相中；
iv)纯化的天然磷脂分散在步骤ii制备的该水相中；
v)该油相在搅拌下加入到该水相中，以获得粗乳剂；
vi)均质化该粗乳剂以获得低于200nm的平均小球粒径；
vii)在步骤v或步骤vi中所获得乳剂的pH被调节到4.0-5.5；
viii)在步骤vii的最后所获得的纳米乳剂通过0.2μ滤器无菌过滤，并在氮气下填充到瓶中。
16.如权利要求15所述的方法，其中该粗乳剂被均质化以获得低于100nm的平均小球粒径。
17.通过如权利要求15或16所述的方法制备的如权利要求1所述的多烯紫杉醇纳米乳剂组合物。
18.如权利要求3或4所述的冻干组合物，其中该冷冻保护剂选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖或它们的混合物。
19.如权利要求3或4所述的冻干组合物，其中该冷冻保护剂是最高至20％重量的量的蔗糖。
20.用于制备如权利要求3所述的冻干组合物的方法，该方法包括下列步骤：
i)多烯紫杉醇通过超声处理或加热溶于该合成甘油三酸酯油以获得澄清溶液，形成油相；
ii)甘油和该冷冻保护剂增溶于注射用水以形成水相；
iii)N-(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺分散在步骤i的该油相中、或步骤ii的该水相中、或部分在步骤i的该水相中和部分在步骤ii的该油相中；
iv)纯化的天然磷脂分散在步骤ii制备的该水相中；
v)该油相在搅拌下加入到该水相中，以获得粗乳剂；
vi)均质化该粗乳剂以获得小于200nm的平均小球粒径；
vii)在步骤v或步骤vi中所获得乳剂的pH被调节到4.0-5.5；
viii)在步骤vii的最后所获得的纳米乳剂通过0.2μ滤器无菌过滤，并填充到瓶中和被冻干。
21.如权利要求20所述的方法，其中该粗乳剂被均质化以获得低于100nm的平均小球粒径。
22.通过如权利要求20或21所述的方法制备的如权利要求3所述的冻干组合物。
CN2009801287862A 2008-07-23 2009-07-22 稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂 Expired - Fee Related CN102105134B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1565/MUM/2008 2008-07-23
IN1565MU2008 2008-07-23
PCT/IN2009/000416 WO2010018596A2 (en) 2008-07-23 2009-07-22 Stable injectable oil-in-water docetaxel nanoemulsion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102105134A CN102105134A (zh) 2011-06-22
CN102105134B true CN102105134B (zh) 2013-08-14

Family

ID=41527728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801287862A Expired - Fee Related CN102105134B (zh) 2008-07-23 2009-07-22 稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20110275705A1 (zh)
EP (1) EP2317978A2 (zh)
JP (1) JP5635504B2 (zh)
KR (1) KR20110036075A (zh)
CN (1) CN102105134B (zh)
AU (1) AU2009280803B2 (zh)
BR (1) BRPI0916535A2 (zh)
CA (1) CA2731353A1 (zh)
EA (1) EA201100069A1 (zh)
MX (1) MX2011000795A (zh)
NZ (1) NZ590730A (zh)
WO (1) WO2010018596A2 (zh)
ZA (1) ZA201100465B (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8110209B2 (en) 2002-12-20 2012-02-07 Xeris Pharmaceuticals Inc. Intracutaneous injection
TWI438009B (zh) * 2010-02-19 2014-05-21 Teikoku Pharma Usa Inc 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法
CA2798180A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
CN102309445B (zh) * 2010-07-06 2013-03-27 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 多西他赛静脉注射组合物及其制备方法
WO2012012460A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
EP2640667A4 (en) 2010-11-15 2014-11-19 Archer Daniels Midland Co COMPOSITIONS AND USES FOR CONVERTING CONTAMINANTS
EP2648697A4 (en) * 2010-12-10 2014-07-09 Ns Technologies Pty Ltd METHODS OF FORMING MINIEMULSIONS AND ASSOCIATED USE FOR ADMINISTRATION OF BIOACTIVE AGENTS
BR112013023062B1 (pt) 2011-03-10 2022-01-18 Xeris Pharmaceuticals, Inc Solução estável para a injeção parenteral e método de fabricação da mesma
DK2706977T3 (da) 2011-05-10 2020-05-25 Archer Daniels Midland Co Dispergeringsmidler med biobaserede forbindelser
WO2012156999A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Manu Chaudhary Ready to use docetaxel formulation
SG11201401921YA (en) 2011-10-31 2014-05-29 Xeris Pharmaceuticals Inc Formulations for the treatment of diabetes
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US20150265572A1 (en) * 2012-10-16 2015-09-24 Genspera, Inc. Injectable cancer compositions
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
CN103315978B (zh) * 2013-07-12 2014-12-03 上海市第八人民医院 多西紫杉醇干酏剂及其制备方法和应用
US20160166507A1 (en) * 2013-07-25 2016-06-16 Nemucore Medical Innovations, Inc. Nanoemulsions of hydrophobic platinum derivatives
EP3092027A4 (en) * 2014-01-10 2017-09-06 Atossa Genetics Inc. Transpapillary methods and compositions for diagnosing and treating breast conditions
CN106573106B (zh) 2014-08-06 2021-06-22 Xeris药物公司 用于皮内和/或皮下注射糊剂的注射器、试剂盒和方法
CN104626418B (zh) * 2015-01-27 2016-10-05 天津现代职业技术学院 异型橡胶管用无硅脂型脱模剂
CN106176599A (zh) * 2015-05-06 2016-12-07 江苏天士力帝益药业有限公司 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
CN116019768A (zh) * 2016-06-07 2023-04-28 塔佳吉尼克斯公司 靶向癌细胞和癌干细胞的紫杉烷类药物的纳米乳剂组合物及其使用方法
WO2017214468A1 (en) * 2016-06-09 2017-12-14 Tien Yang Der Nanodroplet compositions for the efficient delivery of anti-cancer agents
JP7097593B2 (ja) * 2017-03-31 2022-07-08 テクノガード株式会社 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法
KR20240036128A (ko) 2017-06-02 2024-03-19 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 침전 방지 저분자 약물 제제
CN111920782A (zh) * 2019-05-13 2020-11-13 中国医学科学院药物研究所 复合脂质纳米囊组合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050214378A1 (en) * 2002-06-11 2005-09-29 Ethypharm Stealth lipid nanocapsules, methods for the preparation thereof and use thereof as a carrier for active principle(s)
US20060067952A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Sd Pharmaceuticals, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
WO2008042841A2 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Docetaxel compositions
WO2008058366A1 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Université de Montréal Oil-in-water emulsions, methods of use thereof, methods of preparation thereof and kits thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478860A (en) 1993-06-04 1995-12-26 Inex Pharmaceuticals Corp. Stable microemulsions for hydrophobic compound delivery
GB9715759D0 (en) * 1997-07-26 1997-10-01 Danbiosyst Uk New emulsion formulations
TW422706B (en) * 1999-07-01 2001-02-21 Wang Iz Rung An oil-in-water emulsion type of paclitaxel
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
US20080234376A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Taiwan Liposome Company (A Taiwan Corporation) Emulsion composition comprising prostaglandin e1
CN100569294C (zh) * 2007-04-13 2009-12-16 西安力邦制药有限公司 一种静脉注射用高稳定长循环脂肪乳载药制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050214378A1 (en) * 2002-06-11 2005-09-29 Ethypharm Stealth lipid nanocapsules, methods for the preparation thereof and use thereof as a carrier for active principle(s)
US20060067952A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Sd Pharmaceuticals, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
WO2008058366A1 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Université de Montréal Oil-in-water emulsions, methods of use thereof, methods of preparation thereof and kits thereof
WO2008042841A2 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Docetaxel compositions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010018596A2 (en) 2010-02-18
JP5635504B2 (ja) 2014-12-03
KR20110036075A (ko) 2011-04-06
NZ590730A (en) 2012-10-26
BRPI0916535A2 (pt) 2015-11-10
EP2317978A2 (en) 2011-05-11
AU2009280803A1 (en) 2010-02-18
CN102105134A (zh) 2011-06-22
WO2010018596A3 (en) 2010-06-24
EA201100069A1 (ru) 2011-10-31
US20110275705A1 (en) 2011-11-10
JP2011529042A (ja) 2011-12-01
AU2009280803B2 (en) 2013-10-31
MX2011000795A (es) 2011-03-29
ZA201100465B (en) 2012-02-29
CA2731353A1 (en) 2010-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102105134B (zh) 稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂
US20240307299A1 (en) Self-emulsifying drug delivery (sedds) for ophthalmic drug delivery
US6245349B1 (en) Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
CA2294337C (en) Preparation of pharmaceutical compositions
KR101505419B1 (ko) 나노분산액
WO2012028101A1 (zh) 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
JP2004524368A (ja) 低い水溶性を有する生物学的に活性な化合物を可溶化するための方法および組成物
US20080125450A1 (en) Pharmaceutical Compositions Comprising A Camptothecin Derivate
KR20070117578A (ko) 칸나비노이드 수용체 결합 화합물의 마이크로에멀젼
CN108289832A (zh) 用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方
Sznitowska et al. Paclitaxel solubility in aqueous dispersions and mixed micellar solutions of lecithin
US20060104997A1 (en) Monoterpene compositions and uses thereof
KR20050081092A (ko) 생체적합성 친수성 고분자를 포함하는 콜로이드계 조성물,제형 및 이들의 제조 방법
US9468602B2 (en) Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
CN102133211B (zh) 一种细辛脑药物组合物、制备方法及其制剂
Wang et al. Microemulsions for drug solubilization and delivery
Strickley Solubilizing excipients in pharmaceutical formulations
CN102133212A (zh) 一种细辛脑药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130814

Termination date: 20160722