WO2012028101A1

WO2012028101A1 - 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法

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Publication number: WO2012028101A1
Application number: PCT/CN2011/079194
Authority: WO
Inventors: 张强; 代文兵; 王坚成; 张烜
Original assignee: 北京大学
Priority date: 2010-09-01
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2012-03-08
Also published as: CN101926757B; EP2612655A1; US9339553B2; CN101926757A; JP2013536805A; EP2612655A4; US20130156853A1

Description

一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及到增加难溶性药物溶解度的技术，具体涉及一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法。

背景技术

据统计，新药开发中约 40%的药物因水溶解度问题而使开发受到限制，一些药物甚至难溶于常用的一些有机溶剂。水难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一。常用的增溶方法有调节 pH值、应用潜溶剂、助溶剂、环糊精包合物、磷脂复合物、表面活性剂增溶、制备胶束、脂质体、微球、固体脂质纳米粒、微乳、脂肪乳等；或以化学方法，利用药物结构上适当的基团引入水溶性基团，以获得水溶性较大的衍生物。

部分药物分子是可以解离的弱酸或弱碱，通过调节溶液的 pH值，使难溶性药物解离是一种简单有效的增加溶解度的方法。在注射给药中，要注意緩冲对容量问题，由于血液有很好的緩冲能力，难溶性药物容易由于血液稀释而过饱和。

对于一些非极性药物，常用极性较小的有机溶媒（潜溶剂）与水的混合物来溶解药物。在 FDA批准的注射剂中，有 10%应用了潜溶剂，这类处方不但能显著增加某些药物的溶解度，还可以减少一些药物在溶液中的水解反应，增加制剂的稳定性。但对于部分难溶性药物，需要通过较高比例的有机溶剂才能达到溶解度要求，如苯巴比妥注射液需要用 10%乙醇和 67.8%的丙二醇来溶解。但高比例的有机溶剂容易引起注射部位的局部刺激性和静脉炎，如处方中含有高于 10%的乙醇时，就会产生明显的注射疼痛。

环糊精包合可用于多种药物，其独特的笼状结构可以形成主客分子复合物，非极性药物分子位于非极性的笼状结构内部，环糊精外部的多羟基与极性的水分子亲和力强，从而有提高溶解度的效果。但对部分难溶性药物而言，载药量偏低。药物在环糊精中的增溶效果取决于药物分子与环糊精的结合常数，如苯二氮卓类药物的结合常数比较低，在经过比较后，仍选用了传统的潜溶剂处方。换言之，并非所有的药物都能用环糊精包合。而且，环糊精的种类有限，还有较明显的毒性，目前注射剂中应用还不多。

脂质体、微球、固体脂质纳米粒、微乳以及亲水性衍生物近年来也较多应用于增加难溶性药物的水溶性，国内外已有许多研究和专利。这些研究虽然取得了一定进展，但还是存在如效果不稳定、处方工艺复杂、载药量低、表面活性剂毒性大以及开发成本较高等问题。

表面活性剂通过形成胶束来增加非极性药物在水中的溶解度。很多难溶性抗肿瘤药物临床注射使用时，都必须釆用表面活性剂来增溶。目前国内外批准的可供注射用的表面活性剂有聚山梨酯 (主要是聚山梨酯 80, 即 Tween 80 )、泊洛沙姆（主要是 poloxamer 188 )、聚氧乙烯蓖麻油类（主要是 Cremophor EL )和磷脂。其中 poloxamer 188和磷脂的乳化能力较强，而增溶能力较弱，主要用于注射用静脉脂肪乳中。 Cremophor EL和 Tween 80增溶和乳化能力都比较强，可将难溶药物增溶于非水介质中，临用时用注射用水（或注射用生理盐水溶液、注射用葡萄糖溶液）等配制，可形成水溶液或乳剂。在这类即用型注射剂中， Cremophor EL或 Tween 80的增溶能力和乳化能力都发挥了重要作用。

例如，已上市的紫杉醇、替尼泊苷注射剂中含有大量的 Cremophor EL, 临用时用注射用水等水性介质可配成水溶液；多西紫杉醇注射剂中含有大量的 Tween 80, 临用时用注射用水等水性介质可配成水溶液；还有^ ^多其它的相关专利 4艮导，都选用了 Cremophor EL或 Tween 80。 CN200610037337.3专利中，应用磚脂、其它表面活性剂（Tween 80、 poloxamer 188和 Cremophor EL ) 和非水溶剂制备紫杉醇难溶性药物的注射剂；中国发明专利 ( 200710198956.7 ) 涉及一种供注射用的替尼泊苷注射剂，处方中含有吐温 80作为表面活性剂。一般情况下，不用 Cremophor EL或 Tween 80难以制备成难溶性药物的注射剂。

但是，处方中应用 Cremophor EL或 Tween 80的注射液，给药后，部分病人会出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压、溶血等不良反应，从而导致临床上应用起来非常不方便，给病人带来很大的痛苦，用药的顺应性差。近年来，很多国内外药学工作者致力于研究减少或替代 Cremophor EL 或 Tween 80的新的抗肿瘤给药系统。由于这两类表面活性剂可引起比较严重的副作用，所以一般仅有限地应用于注射剂中，显然，如果注射剂中不用这两类表面活性剂将更有利于提高用药的顺应性。发明内容

基于上述背景，我们进行了一系列的研究，结果意外发现，在适当的条件下，不含有表面活性剂 Cremophor EL或 Tween 80时，也能将难溶性药物制备成澄清的液体 (真溶液），且该溶液用注射用溶剂（如 5%葡萄糖溶液、生理盐水、注射用水）水化后， 8 小时内保持稳定，符合临床用药的要求。由此，我们设计了一种不含有表面活性剂 Cremophor EL或 Tween 80的难溶性药物的液体组合物。

因此，本发明的首要目的在于提供一种难溶性药物的液体组合物。此类难溶性药物的液体组合物中选用安全性好、可静脉注射的药用辅料碑脂和注射用油以及无水乙醇等溶剂，不含可引起明显副作用的表面活性剂，可消除市售制剂中 Cremophor EL或 Tween 80弓 |起严重副反应的隐患，明显提高患者的顺应性。此类难溶性药物的液体组合物是一种真溶液，稳定性好，可用注射用溶液分散后形成乳剂供静脉注射用。此类难溶性药物的液体组合物与现有的一些市售制剂相比，处方工艺简单，适合工业化生产。

具体地，本发明的难溶性药物的液体组合物含有难溶性药物、注射用油、磷脂、溶剂，各组份重量百分比如下：

难溶性药物 0.01 - 10%,

注射用油 0% - 20%,

碑脂 10 - 80%,

溶剂 20 - 89%,

优选地，本发明的难溶性药物的液体组合物中各组份及重量百分比如下：难溶性药物 0.1 - 2.5%,

注射用油 0.5% - 10%,

磷脂 20 - 45%, 溶剂 42.5 - 79%。

更优选地，本发明的难溶性药物的液体组合物中各组份及其重量百分比下：

难溶性药物 0.1 - 2.5%,

注射用油 0.5% - 3%,

磷脂 25-40%,

溶剂 55-70%。

在本发明的难溶性药物的液体组合物中，所述"难溶性药物，，是指已知在医药领域中可以应用，且在水中的溶解度相对于其有效给药量较低的药物。具体是指中国药典"凡例，，中记载的溶解度中使用"微溶"、 "极微溶，，或"几乎不溶或不溶"用语的药物。换言之，是指溶解 lg或 lmL溶质所需要的溶剂量（水的量）在 lOOmL以上（浓度为 1%以下）、优选 lOOOmL (浓度为 0.1%以下）、更加优选 lOOOOmL (浓度为 0.01%以下）的药物。

在本发明的难溶性药物的液体组合物中，所述难溶性药物包括，但不限于：多西紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨、奥沙利泊、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、依麦替尼布、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼毒素、喜树碱、 10-羟基喜树碱、 9-羟基喜树碱、 7 -乙基 - 10 -羟基喜树碱 SN-38、拓朴替康、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去曱基斑螯素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列奈、青蒿素、二氢青蒿素、西罗莫司、布洛酚、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、格列齐特、西沙必列、硝苯地平、非洛地平、格列本脲、阿昔洛韦、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、对乙酰基氨基酚、棕榈酰根霉素、本可麦定、维生素 A、他莫昔芬、诺维本、丙戊酸、他克莫司、环孢素 A、两性霉素^ 酮康唑、多潘立酮、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、阿齐霉素、伊曲康唑、咪康唑、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、红霉素、罗红霉素、利福西明、西沙比利、环孢菌素、双氯芬酸、非洛地平、布洛芬、吲哚美辛、尼卡地平、硝苯地平、特非那丁、茶碱、酮洛芬、呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、曱芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔等，或它们的混合物，其中优选为难溶性抗肿瘤药物，如紫杉醇、多西紫杉醇、卡培他滨、长春瑞滨、替莫唑胺、多柔比星、吉非替尼、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼毒素、青蒿素、喜树碱、长春碱等或它们的混合物。更优选地，所述难溶性药物为紫杉醇、多西紫杉醇、卡培他滨、长春瑞滨、替莫唑胺、多柔比星、吉非替尼、替尼泊苷、依托泊苷、青蒿素、喜树碱或紫杉醇与替尼泊苷的混合物。

本发明的难溶性药物的液体组合物中的磷脂包括天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂或它们的混合物。优选为天然磷脂中的一种或它们的混合物。所述天然磷脂优选为卵磷脂，更优选是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或它们以任何比例组成的混合物。

所述半合成磷脂和合成磷脂包括但不限于氢化豆磷脂（HSPC )、二油酰基卵磷脂（DOPC )、二肉豆蔻酰碑脂酰乙醇胺（DMPE )、二棕榈酰碑脂酰乙醇胺（DPPE ) 、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸（DMPS ) 、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE ) 、二月桂酰卵磷脂（DLPC ) 、二肉豆蔻酰卵磷脂（DMPC ) 、二棕榈酰卵磷脂（ DPPC )、二硬脂酰卵磷脂（ DPPC )、二硬脂酰卵磷脂（ DSPC )、 1-肉豆蔻酰 -2-棕榈酰卵磷脂（MPPC ) 、上述碑脂的聚乙二醇化衍生物（如聚乙二醇 -二硬脂酰碑脂酰乙醇胺）或它们的混合物，优选为氢化豆磷脂和聚乙二醇-二硬脂酰碑脂酰乙醇胺。

在本发明的难溶性药物的液体组合物中，所述注射用油具体可选自大豆油、玉米油、中链甘油三酸酯（MCT )、蓖麻油、橄榄油、花生油、棉籽油、芝麻油、红花油、单硬脂酸甘油酯或单油酸甘油酯等中的一种或多种的混合物。优选为大豆油、玉米油、中链甘油三酸酯或它们的混合物。所述注射用油还可以含有长链和中链脂肪酸、长链和中链脂肪酸甘油酯、长链脂肪醇及上述几种成分的混合物，包括它们的饱和和不饱和、直链和支链形式等。在本发明的难溶性药物的液体组合物中，所述溶剂可以选自：无水乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺、苯曱基苄酯、油酸乙酯、苯曱醇等中的一种或多种的混合物。其中优选为无水乙醇、或无水乙醇与 Ν,Ν- 二曱基乙酰胺的混合物、或无水乙醇与聚乙二醇的混合物、或甘油与 Ν,Ν- 二曱基乙酰胺的混合物。其中，所述聚乙二醇包括不同重均分子量的聚乙二醇或它们的混合物，所述重均分子量范围为 200 ~ 2000, 优选为 200-400。其中固态的聚乙二醇需先溶于其它溶剂中。本发明的难溶性药物的液体组合物中，还可以根据需要加入医药学上可接受的药用添加剂，如辅助乳化剂、稳定剂、 pH值调节剂、抗氧剂等。

其中，所述稳定剂可以为胆固醇、聚乙二醇类及其衍生物、甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、丙二醇、丙三醇、尿素、水杨酸钠、磷脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、羟丙曱纤维素、羧曱基纤维素钠、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明胶及其衍生物、海藻酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基 -β- 环糊精中的一种或几种的组合。

所述 pH调节剂可以是马来酸、盐酸、酒石酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺中的一种或几种。通常，将液体组合物的 pH值范围调节为 4 ~ 8。

所述辅助乳化剂包括各种小分子醇类及聚甘油的衍生物中的一种或它们的混合物。

所述抗氧化剂包括 α-生育酚、 α-生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚（ΒΗΑ ) 、二丁基苯酚（ΒΗΤ )或没食子酸丙酯中的一种或多种。

应当理解，本领域技术人员所熟知的任何药用添加剂均可用于本发明的液体组合物中，并且其用量基本上为药学领域内的常规使用量。

此外，在本发明的基础上，本领域的技术人员知道如何根据已有技术和所用组份的不同而对本申请中所提供的优选范围进行适当改变。这些改变没有脱离本发明的精神，也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

本发明的难溶性药物的液体组合物可以呈注射用浓溶液形式，一般为 'J、体积的注射用浓溶液，无菌灌装到安瓿瓶或小容量管制瓶中；其给药方式与市售制剂如泰素（紫杉醇注射液）、泰索帝（多西他赛注射液）相似，即临用前用注射用溶液配制后，供注射用。优选地，临床使用时用 5%葡萄糖溶液或生理盐水或注射用水或它们的混合物将所述注射用浓溶液分散，形成均一的水化液，供注射使用，特别是供静脉注射使用。所述水化液的平均粒径大小在 10-5000匪范围。

另外，也可以按药剂学的常规方法，将本发明的难溶性药物的液体组合物制备成胶嚢剂、软胶嚢剂或口服液体制剂供口服使用等。

如前所述，一般情况下，不用 Cremophor EL和 Tween 80是很难制备难溶性药物的注射剂的，包括即用型注射剂。因为如果表面活性剂的增溶能力不强，当用注射用水等水性介质配制时，难溶药物如紫杉醇等很容易析出结晶。本发明通过大量的研究发现，只有当难溶药物、油相、磷脂和有机溶剂有一个非常适当的比例时，所制备的液体组合物才能够澄清、透明，并且用注射用溶液水化后，可在 8小时内保持稳定，不出现药物结晶、不分层、不絮凝，符合临床用药的需要。出现这种结果的原因，可能是由于难溶药物在有机溶剂和油相中均有一定的溶解度，当比例适当时，溶解度可达最大，而磷脂有一定的粘度，还有过饱和的稳定作用，遇水乳化时可将药物保持在油相、油水界面或形成复杂的磷脂化复合体，以上综合原因使药物在短时间内不析出结晶。

本发明中各种组份的用量是非常重要的。只有在本发明的用量范围内，才可能制备成稳定性符合要求的难溶药物的注射剂。

本发明中所用到的各组份如难溶性药物、注射用油、溶剂或磷脂类型发生改变时，其用量可能会发生一定的变化，但仍在本发明中的用量范围之内；但当各组份用量超过本发明中的用量范围之外时，会出现诸如不能形成澄清透明的溶液、溶液粘度太大或水化 8小时内析出结晶等现象，不利于临床使用。部分处方筛选试验及结果见实施例。

同样，本发明中的各种组份的种类也是非常重要的。其中磷脂和有机溶剂的作用是必不可少的，其中对于某些极难溶性药物，有机溶剂需要同时用到 Ν,Ν-二曱基乙酰胺和无水乙醇；而对于其它一些难溶性药物如多西紫杉醇或紫杉醇，有机溶剂单用无水乙醇或两者同时使用均可。相对而言，在体外稳定性方面，油相的作用要小一些，不用时也可制备成注射剂，也可以 8小时内保持稳定。不加油相时遇水后可形成脂质体，而脂质体和乳剂的体内过程有所不同，各有特点，因此加油相与不加油相都在本发明的保护范围内。

本发明的另一目的是提供本发明的难溶性药物的液体组合物的制备方法。

一方面，本发明的制备方法包括：将难溶性药物先溶解在溶剂或注射用油或它们的混合物中，再加入碑脂以及液体组合物中的其它组份，混合均匀后形成透明澄清的液体组合物，即为本发明的难溶性药物的液体组合物。

另一方面，本发明的制备方法包括：将难溶性药物直接溶解于溶剂、注射用油、磷脂和液体组合物中的其他组份的混合物中，混合均匀后形成透明澄清的液体，即为本发明的难溶性药物的液体组合物。

再一方面，本发明的制备方法包括：先将难溶性药物溶解于部分溶剂中，再加入到磷脂、注射用油、剩余溶剂及其他组份的混合物中，混合均匀后形成透明澄清的液体，即为本发明的难溶性药物的液体组合物。

本发明的难溶性药物的液体组合物可以经过滤、灌装等工艺流程制备成一定规格的药品。

本发明的难溶性药物的液体组合物具有以下优点：

1、以生物相容性好的磷脂、注射用油如大豆油等代替了现有一些难溶性药物市售注射制剂中的表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油（ Cremophor EL )或聚山梨脂 80 ( Tween 80 ) ，从配方上消除了难溶性药物制剂严重过敏性和溶血性等的隐患。

2、本发明中 ,难溶性药物溶解在有机溶剂或注射用油或它们的混合物中 , 能防止难溶性药物在水相介质中的氧化、水解等，可增加制剂的稳定性，延长有效期。同时，由于没有水，是小体积的浓缩液，便于运输和储存。

3、该液体组合物制备工艺简单，便于工业化生产。

4、临床上应用时与现有制剂的配制方法几乎一致，不会增加使用的难度，有利于提高用药的顺应性。

5、该液体组合物用注射用溶液（如 5%葡萄糖溶液、生理盐水、注射用水）水化后， 8小时内保持稳定，符合临床用药的要求。附图概述

图 1. 显示实施例 1中的液体组合物 3注入到 50ml的 5%葡萄糖注射液中 8小时后，水化液结晶析出的照片；

图 2. 显示实施例 1中的液体组合物 1注入到 50ml的 5%葡萄糖注射液中 8小时后，水化液的照片；

图 3. 显示实施例 2中的液体组合物 15注入到 200ml的 5%葡萄糖注射液中 8小时后，水化液结晶析出的照片；

图 4. 显示实施例 2中的液体组合物 11注入到 200ml的 5%葡萄糖注射液中 8小时后，水化液的照片；

图 5. 显示实施例 23的液体组合物注入到 300ml的 5%葡萄糖注射液中 8 小时后，水化液结晶析出的照片；

图 6. 显示实施例 22中的液体组合物注入到 300ml的 5%葡萄糖注射液中 8小时后，水化液的照片。本发明的较佳实施方式

以下通过实施例进一步说明和解释本发明，但不作为本发明的限制。本文所包括的实施例仅仅是为了帮助更完整地理解本文所述的发明。这些实施例不以任何方式限制本文所述的或本文所要求保护的范围。

实施例 1、紫杉醇的液体组合物的筛选

称取 0.03g的紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司），加入到 3g的无水乙醇中，搅拌，待紫杉醇完全溶解后，再依次加入 1.2g的蛋黄卵磷脂（卵碑脂 E80 , LIPOID )和 0.12g的大豆油（龙游县田雨山茶油开发有限公司），继续搅拌形成液体组合物 1 ;

以同样的方法按照下表 1中的液体组合物的组成制备液体组合物 2-10。对于液体组合物 1-10 , 观察液体组合物的外观、性状及各组份溶解状态；如得到的液体组合物透明、澄清，再将其注入到 50ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液外观、性状，同时，取水化液用显微镜观察（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )有无药物结晶析出。紫杉醇的液体组合物的组成与筛选结果见表 1。液体组合物 3和液体组合物 1的显微照片参见图 1和图 2。表 1. 紫杉醇的液体组合物的组成与筛选结果

稳定： 7J化液无分层、絮凝，且无药物结晶析出；

结晶析出：显微镜镜检观察到明显的药物结晶；

流动性差：液体流动緩慢，不适合取样及装样；

磷脂未完全溶解：可见明显的磷脂团状物或絮状物;

N/A: 不可用。

结果显示，在紫杉醇的液体组合物的各组份的重量百分比含量在本发明范围内时得到澄清透明的溶液，并且注入到 50ml的 5%葡萄糖注射液中形成均一的水化液后 8小时内保持稳定，无结晶析出。而当紫杉醇的液体组合物的各组份的重量百分比含量不在本发明的范围内时则得不到澄清透明的溶液，或者即便得到澄清透明的溶液，注入到 50ml的 5%葡萄糖注射液中形成均一的水化液后 8小时内也会有结晶析出。此外，还用激光粒度仪（Zetasizer Nano ZS, Malvern, 英国 )检测了液体组合物 1、 2、 4和 7所得的水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径均在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 2、多西紫杉醇的液体组合物的筛选

先将 1.6g的蛋黄卵磷脂（卵磷脂 E80, LIPOID ) 、 0.16g大豆油 (龙游县田雨山茶油开发有限公司）加入到 4g无水乙醇中，搅拌均一后，再将 0.08g 多西紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司）加入到上述混合物中，继续搅拌形成液体组合物 11。对于液体组合物 11-15 , 观察液体组合物的外观、性状及各组份溶解状态；如得到的液体组合物透明、澄清，再将其注入到 200ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液外观、性状，同时，取水化液用显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察有无药物结晶析出。多西紫杉醇的液体组合物组成与筛选结果见表 2。液体组合物 15和 11的显微照片参见图 3和图 4。

表 2. 多西紫杉醇的液体组合物组成与筛选结果

稳定： 7J化液无分层、絮凝，且无药物结晶析出；

结晶析出：显微镜镜检观察到明显的药物结晶；

结果显示，在多西紫杉醇的液体组合物的各组份的重量百分比含量在本发明范围内时得到澄清透明的溶液，并且注入到 200ml的 5%葡萄糖注射液中形成均一的水化液后 8小时内保持稳定，无结晶析出。而当多西紫杉醇的液体组合物的各组份的重量百分比含量不在本发明的范围内时则即便得到澄清透明的溶液的情况下，注入到 200ml的 5%葡萄糖注射液中形成均一的水化液后 8小时内也会有结晶析出。此外，还用激光粒度仪（Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国 )检测了液体组合物 11-14所得的水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径均在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

在此基础上，本发明的发明人又进一步制备了本发明的紫杉醇、多西紫杉醇的其他液体组合物、以及其他难溶性药物的液体组合物，并对其液体性质和注入到注射用溶液后 8小时内的稳定性进行了观察。

实施例 3

液体组合物：

紫杉醇 0.03g

大豆卵磷脂（卵磷脂 S100 ) 1.2g

大豆油 0.12g

无水乙醇 3g

制备方法：

将紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.03g加入到无水乙醇 lg 中，待完全溶解后，再加入卵磷脂（S100, LIPOID ) 1.2g、大豆油 0.12g和无水乙醇 2g, 搅拌使它们混合均勾后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 50ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS, Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 4、

液体组合物：

多西紫杉醇 0.08g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 1.6g

大豆油 0.16g

无水乙醇 4g

制备方法：

将多西紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.08g加入到 2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 1.6g、大豆油 0.16g 和无水乙醇 2g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 400ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜 (奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS, Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 5、

液体组合物：

多西紫杉醇 0.08g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 1.6g

无水乙醇 4g

制备方法：

将多西紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.08g加入到 2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 1.6g和无水乙醇 2g, 搅拌使它们混合均勾后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 200ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B 倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪（Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国 )检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 6、

液体组合物：

卡培他滨 0.5g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 1.2g 大豆油 0.12g

无水乙醇 5g

制备方法：

将卡培他滨（台州沃德凯化工原料有限公司） 0.5g加入到无水乙醇 lg 中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 1.2g、大豆油 0.12g和无水乙醇 2g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 500ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS, Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 7、

液体组合物：

长春瑞滨 0.0 lg

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 1.2g

大豆油 0.12g

无水乙醇 3g

制备方法：

将长春瑞滨（武汉远成化工） O.Olg加入到无水乙醇 lg中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 1.2g、大豆油 0.12g和无水乙醇 2g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 100ml 的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪（Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国 )检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。实施例 8、

液体组合物：

替莫唑胺 O.lg

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 1.2g

大豆油 0.12g

无水乙醇 3g

制备方法：

将替莫唑胺（大连美仑生物技术有限公司） O. lg加入到无水乙醇 lg中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 1.2g、大豆油 0.12g和无水乙醇 2g, 搅拌使它们混合均勾后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 200ml的生理盐水液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B 倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪（Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国 )检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 9、

液体组合物:

多柔比星 0.05g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 2.4g

大豆油 0.12g

无水乙醇 3g

制备方法：

将多柔比星（浙江海正药业股份有限公司） 0.05g加入到无水乙醇 lg中，待完全溶解后，再加入卵碑脂 E80 ( LIPOID ) 2.4g、大豆油 0.12g和无水乙醇 2g, 搅拌使它们混合均勾后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 100ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B 倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 10、

液体组合物：

吉非替尼 0.25g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 1.2g

大豆油 0.12g

无水乙醇 3g

制备方法：

将吉非替尼（大连美仑生物技术有限公司）0.25g加入到无水乙醇 lg中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 1.2g、大豆油 0.12g和无水乙醇 2g, 搅拌使它们混合均勾后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 250ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B 倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 11、

液体组合物：

依托泊苷 0.05g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 3.0g

大豆油 0.2g Ν,Ν-二曱基乙酰胺 0.3g

无水乙醇 5g

制备方法：

将依托泊苷（大连美仑生物技术有限公司） 0.05g加入到 0.3g的 Ν,Ν-二曱基乙酰胺和 2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80( LIPOID ) 3g、大豆油 0.2g和无水乙醇 3g,搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 100ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS, Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 12、

液体组合物：

紫杉醇 0.15g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 6.0g

大豆油 0.4g

无水乙醇 10g

制备方法：

将紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.15g加入到 2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 6g、大豆油 0.4g和无水乙醇 8g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 250ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪（Zetasizer Nano ZS, Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。实施例 13、

液体组合物：

紫杉醇 0.03g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 1.2g

大豆油 0.12g

Ν,Ν-二曱基乙酰胺 0.06g

无水乙醇 5g

制备方法：

将紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.03g加入到 0.06g的 Ν,Ν- 二曱基乙酰胺和 2g 的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 1.2g、大豆油 0.12g和无水乙醇 3g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 50ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 14、

液体组合物：

多西紫杉醇 0.08g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 3.0g

大豆油 lg

无水乙醇 5g

制备方法：

将多西紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.08g加入到 lg的大豆油中，搅拌均匀后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 3g、和无水乙醇 5g, 搅拌使它们混合均勾后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 200ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B 倒置显微镜， 40χ )观察，有多西紫杉醇药物结晶析出。用激光粒度仪（ Zetasizer Nano ZS, Malvern, 英国 )检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 15、

液体组合物：

喜树碱 0.05g

氢化豆磷脂 3.0g

大豆油 0.2g

Ν,Ν-二曱基乙酰胺 0.3g

无水乙醇 10g

制备方法：

将喜树碱（成都元成生物科技有限公司） 0.05g加入到 0.3g的 Ν,Ν-二曱基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入氢化豆磷脂 HSPC ( LIPOID ) 3g、大豆油 0.2g和无水乙醇 10g,搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 100ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜 (奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 16、

液体组合物: 紫杉醇

蛋黄卵磷脂（卵磷脂 E80 )

聚乙二醇-二硬脂酰碑脂酰乙醇胺

大豆油

无水乙醇

制备方法：

将紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.03g加入到 lg的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 3g、聚乙二醇-二硬脂酰碑脂酰乙醇胺 (DSPE-PEG) (日本 NOF ) 0.4g、大豆油 0.2g和无水乙醇 4g, 搅拌使它们混合均勾后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 50ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B 倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪（Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国 )检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 17、

液体组合物：

紫杉醇 0.03g

蛋黄卵磷脂（卵磷脂 E80 ) 3.0g

玉米油 0.2g

无水乙醇 5g

制备方法：

将紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.03g加入到 lg的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 3g、玉米油 0.2g和无水乙醇 4g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 50ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B 倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 18、

液体组合物：

青蒿素 0.05g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 3.0g

大豆油 0.2g

Ν,Ν-二曱基乙酰胺 0.3g

甘油 5g

制备方法：

将青蒿素（湖南华诚制药有限公司） 0.05g加入到 0.3g的 Ν,Ν-二曱基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 Ε80 ( LIPOID ) 3g、大豆油 0.2g和甘油 5g, 搅拌使它们混合均勾后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 100ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B 倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 19、

液体组合物：

紫杉醇 0.03g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 3.0g

大豆油 0.2g 无水乙醇 2.5g

聚乙二醇 400 2.5g

制备方法：

将紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司）0.03g加入到 1.25 g的聚乙二醇 400和 1.25g无水乙醇的混合溶液中 ,待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 3g、大豆油 0.2g、无水乙醇 1.25g和聚乙二醇 400 1.25g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 50ml 的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪（ Zetasizer Nano ZS, Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm 的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 20、

紫杉醇 0.03g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 3.0g

大豆油 0.2g

聚乙二醇 400 5g

马来酸适量

制备方法：

将紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.03g加入到 1 g的聚乙二醇 400 中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 3g、大豆油 0.2g 和聚乙二醇 400 4g, 搅拌使它们混合均匀后，用马来酸调 pH值 4 ~ 8, 即得透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 50ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 21、

液体组合物：

紫杉醇 0.03g

替尼泊苷 0.03g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 3.0g

大豆油 0.2g

Ν,Ν-二曱基乙酰胺 0.3g

无水乙醇 5g

制备方法：

将紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.03g、替尼泊苷（北京凯森莱医药科技有限公司） 0.03g分别加入到 lg无水乙醇和 0.3g的 Ν,Ν-二曱基乙酰胺混合溶液中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 Ε80 ( LIPOID ) 3g、大豆油 0.2g和无水乙醇 4g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 100ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 22、

液体组合物：

替尼泊苷 0.05g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 3.0g

大豆油 0.2g

Ν,Ν-二曱基乙酰胺 0.3g 无水乙醇 5g

制备方法：

将替尼泊苷（北京凯森莱医药科技有限公司） 0.03g分别加入到 lg无水乙醇和 0.3g的 Ν,Ν-二曱基乙酰胺混合溶液中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 Ε80 ( LIPOID ) 3g、大豆油 0.2g和无水乙醇 4g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 300ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ ) 观察水化液无药物结晶析出。其显微照片参见图 6。用激光粒度仪（Zetasizer Nano ZS, Malvern, 英国 )检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 23

液体组合物：

替尼泊苷 0.05g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 1.2g

大豆油 0.2g

Ν,Ν-二曱基乙酰胺 0.3g

无水乙醇 5g

制备方法：

将替尼泊苷（北京凯森莱医药科技有限公司） 0.03g分别加入到 lg无水乙醇和 0.3g的 Ν,Ν-二曱基乙酰胺混合溶液中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 Ε80 ( LIPOID ) 1.2g、大豆油 0.2g和无水乙醇 4g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 300ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ ) 观察水化液有药物结晶析出。其显微照片参见图 5。实施例 24、

液体组合物：

紫杉醇 0.03g

大豆卵磷脂（卵磷脂 S100 ) 1.2g

大豆油 0.12g

PEG200 lg

无水乙醇 3g

制备方法：

将紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.03g加入到无水乙醇 lg 和 PEG200 lg的混合溶液中，待完全溶解后，再加入卵磷脂（ S100, LIPOID ) 1.2g、大豆油 0.12g和无水乙醇 2g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 50ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS, Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 25、

液体组合物：

紫杉醇 0.03g

大豆卵磷脂（卵磷脂 S100 ) 1.2g

大豆油 0.12g

PEG2000 lg

无水乙醇 4g

制备方法：将紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.03g加入到无水乙醇 2g 中，待完全溶解后，再加入 PEG2000 lg、卵磷脂 ( S100, LIPOID ) 1.2g、大豆油 0.12g和无水乙醇 2g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 100ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪 ( Zetasizer Nano ZS , Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm的范围内，符合临床用药的要求。

实施例 26、

液体组合物：

多西紫杉醇 0.08g

蛋黄卵磷脂 (卵磷脂 E80 ) 1.6g

中链甘油三酸酯 (MCT) 0.2g

无水乙醇 4g

制备方法：

将多西紫杉醇（桂林晖昂生化药业有限责任公司） 0.08g加入到 2g的无水乙醇中，待完全溶解后，再加入卵磷脂 E80 ( LIPOID ) 1.6g、中链甘油三酸酯（MCT, 铁岭北亚药用油有限公司） 0.2g和无水乙醇 2g, 搅拌使它们混合均匀后形成透明澄清的液体组合物。将液体组合物注入到 200ml的 5%葡萄糖注射液中，轻微振荡摇晃，使之形成均一的水化液，静置观察， 8 小时后，肉眼观察水化液无分层、絮凝，且显微镜（奥林巴斯 XDS-1B倒置显微镜， 40χ )观察水化液无药物结晶析出。用激光粒度仪（Zetasizer Nano ZS, Malvern, 英国）检测水化液的平均粒径，测得水化液的平均粒径在 10-5000nm 的范围内，符合临床用药的要求。

本发明的液体组合物，临床使用时，将其注入到不同体积的 5%葡萄糖溶液或生理盐水中，适当振荡摇晃后，供静脉注射或静脉滴注方式给药。

上述实施例的结果显示，本发明的液体组合物只要组份和各组份的含量在本发明的范围内，便可得到澄清的溶液，并且在用注射用溶液（如 5%葡萄糖溶液、生理盐水、注射用水）水化后， 8 小时内保持稳定，符合临床用药的要求。中重复。所釆用的术语和措辞用作说明并且不具有限制性，并且使用这些术语和措辞时不旨在排除所显示和描述的特征的任何等同形式或其部分，应认识到多种改动是可能在本发明的范围内的。

工业实用性

本发明的难溶性药物的液体组合物具有以下优点：

1、以生物相容性好的磷脂、大豆油等代替了现有一些难溶性药物市售注射制剂中的表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油（ Cremophor EL )或聚山梨脂 80 ( Tween 80 ) , 从配方上消除了难溶性药物制剂严重过敏性和溶血性等的隐、

3、该液体组合物制备工艺简单，便于工业化生产。

5、该液体组合物用注射用溶液（如 5%葡萄糖溶液、生理盐水、注射用水）水化后， 8小时内保持稳定，符合临床用药的要求。

Claims

权利要求书

1、一种难溶性药物的液体组合物，该液体组合物含有难溶性药物、注射用油、磷脂、溶剂，各组份重量百分比如下：

难溶性药物 0.01 - 10%,

注射用油 0% - 20%,

碑脂 10 - 80%,

溶剂 20 - 89%。

2、如权利要求 1所述的液体组合物，其中，各组份重量百分比如下：难溶性药物 0.1 - 2.5%,

注射用油 0.5% - 10%,

磷脂 20 - 45%,

溶剂 42.5 - 79%。

3、如权利要求 1或 2所述的液体组合物，其中所述难溶性药物选自：多西紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨、奥沙利泊、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、依麦替尼布、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼毒素、喜树碱、 10-羟基喜树碱、 9-羟基喜树碱、 7 -乙基 - 10 -羟基喜树碱 SN-38、拓朴替康、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去曱基斑螯素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列奈、青蒿素、二氢青蒿素、西罗莫司、布洛酚、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、格列齐特、西沙必列、硝苯地平、非洛地平、格列本脲、阿昔洛韦、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、对乙酰基氨基酚、棕榈酰根霉素、本可麦定、维生素 A、他莫昔芬、诺维本、丙戊酸、他克莫司、环孢素 A、两性霉素^ 酮康唑、多潘立酮、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、阿齐霉素、伊曲康唑、咪康唑、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、红霉素、罗红霉素、利福西明、西沙比利、环孢菌素、双氯芬酸、非洛地平、布洛芬、吲哚美辛、尼卡地平、硝苯地平、特非那丁、茶碱、酮洛芬、呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、曱芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔或它们的混合物，优选为紫杉醇、多西紫杉醇、卡培他滨、长春瑞滨、替莫唑胺、多柔比星、吉非替尼、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼毒素、青蒿素、喜树碱、长春碱或它们的混合物，更优选为紫杉醇、多西紫杉醇、卡培他滨、长春瑞滨、替莫唑胺、多柔比星、吉非替尼、替尼泊苷、依托泊苷、青蒿素、喜树碱或紫杉醇与替尼泊苷的混合物。

4、如权利要求 1或 2所述的液体组合物，其中所述碑脂选自：天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂或它们的混合物。

5、如权利要求 4 所述的液体组合物，其中所述天然磷脂为卵磷脂，所述卵磷脂优选选自：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或它们以任何比例组成的混合物。

6、如权利要求 4 所述的液体组合物，其中所述半合成磷脂和合成磷脂选自氢化豆磷脂（HSPC ) 、二油酰基卵磷脂（DOPC ) 、二肉豆蔻酰碑脂酰乙醇胺（DMPE ) 、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE ) 、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸 ( DMPS )、二硬脂酰碑脂酰乙醇胺 ( DSPE )、二月桂酰卵磷脂 ( DLPC )、二肉豆蔻酰卵磷脂（DMPC ) 、二棕榈酰卵磷脂（DPPC ) 、二硬脂酰卵磷脂

( DPPC )、二硬脂酰卵磷脂（ DSPC )、 1-肉豆蔻酰 -2-棕榈酰卵磷脂（ MPPC )、上述碑脂的聚乙二醇化衍生物或它们的混合物，优选为氢化豆磷脂和聚乙二醇 -二硬脂酰碑脂酰乙醇胺。

7、如权利要求 1或 2所述的液体组合物，其中所述注射用油选自：大豆油、玉米油、中链甘油三酸酯（MCT )、蓖麻油、橄榄油、花生油、棉籽油、芝麻油、红花油、单硬脂酸甘油酯或单油酸甘油酯中一种或多种的混合物，优选为大豆油、玉米油、中链甘油三酸酯或它们的混合物。

8、如权利要求 1或 2所述的液体组合物，其中所述溶剂选自：无水乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺、苯曱基苄酯、油酸乙酯、苯曱醇中的一种或多种的混合物。

9、如权利要求 8所述的液体组合物，其中所述溶剂为无水乙醇、或无水乙醇与 Ν,Ν-二曱基乙酰胺的混合物、或无水乙醇与聚乙二醇的混合物、或甘油与 Ν,Ν-二曱基乙酰胺的混合物。

10、如权利要求 8或 9所述的液体组合物，其中所述聚乙二醇包括不同重均分子量的聚乙二醇或它们的混合物，所述重均分子量的范围为 200 - 2000, 优选为 200-400。

11、如权利要求 1或 2所述的液体组合物，还包含医药学上可接受的药用添加剂。

12、如权利要求 11 所述的液体组合物，其中所述药用添加剂包括：辅助乳化剂、稳定剂、 pH值调节剂和抗氧剂。

13、如权利要求 1-12中任一项所述的液体组合物，其中所述液体组合物呈注射用浓溶液形式，临用时用注射用溶液配制以供注射使用；或呈胶嚢剂、软胶嚢剂或口服液体制剂形式。

14、如权利要求 13所述的液体组合物，其中所述注射用浓溶液在临床使用时用 5%葡萄糖溶液或生理盐水或注射用水或它们的混合物分散，形成均一的水化液，供静脉使用。

15、如权利要求 14所述的液体组合物，其中所述水化液的平均粒径大小在 10-5000匪范围。

16、如权利要求 1-15中任一项所述的液体组合物的制备方法，其特征在于，将难溶性药物溶解在溶剂或注射用油或它们的混合物中，再加入碑脂以及液体组合物中的其它组份，混合均匀后得到所述液体组合物；或将难溶性药物溶解于溶剂、注射用油、磷脂及其它组份的混合物中，混合均匀后得到所述液体组合物；或先将难溶性药物溶解于部分溶剂中，再加入到磷脂、注射用油、剩余溶剂及其他组份的混合物中，混合均勾后得到所述液体组合物。