CN1671370A - 增溶紫杉醇的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于增溶紫杉醇的紫杉醇组合物及其制备方法，其中所述组合物包含4－90重量％的至少一种单酸甘油酯、0.01－90重量％的至少一种油和0.01－20重量％的紫杉醇。本发明也涉及用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的紫杉醇组合物及其制备方法，其中所述组合物包含4－90重量％的至少一种单酸甘油酯、0.01－90重量％的至少一种油、0.01－90重量％的至少一种乳化剂和0.01－20重量％的紫杉醇。本发明的组合物是有效的紫杉醇传递系统，因为该组合物增溶紫杉醇，在被分散于水中后不形成聚集体，良好吸附在肠壁上，并且因此具有高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及用于增溶紫杉醇的紫杉醇组合物及其制备方法。
背景技术
紫杉醇，一种抗癌剂，对于各种癌症例如卵巢癌、乳腺癌、食道癌、黑素瘤和白血病显示极好的细胞毒性。目前被用于临床治疗的紫杉醇制剂已经以乳剂预浓缩物(自乳化系统)形式被商业化，因为甚至与勃列斯多·迈耶施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company)的抗癌药物相比，它的水溶性也非常低。紫杉醇(泰素)是市场上可买到的注射剂，为溶液形式，其中紫杉醇与增溶剂混合，即在无水乙醇中的聚氧乙烯蓖麻油(聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙基化的蓖麻油和聚氧乙氧基化的蓖麻油)(美国专利5438072)。然而，已知该药剂在用法和剂量中有限制，因为紫杉醇中的增溶剂引起毒性副作用。因此，已经进行了许多研究来开发具有高度稳定性和低毒性作用的新的紫杉醇制剂。有许多描述脂质乳剂、聚合微粒和脂质体的专利。在乳剂制剂中，不仅有利用常规油脂和乳化剂的乳剂而且有固体脂质纳米颗粒、乳剂浓缩物等已经被授予了专利权。也已经发展了通过利用脂质体、聚合纳米颗粒和聚合微粒的其它溶解技术。这些增溶紫杉醇的制剂利用了已经被开发用于其它不溶药物的累积的科技进步。
虽然紫杉醇目前也被用于治疗转移的卵巢癌和乳腺癌，但是在不远的将来期望其被处方用于各种癌症，尤其是转移的实体瘤(例如肺癌和肝癌)。因此，市场预测对于紫杉醇充满希望。
从制药的观点来看，由于低溶解度，最常被开出药方的紫杉醇制剂Taxol@(泰素)当稀释在输液袋中时具有形成沉淀的问题。利用管线内滤器来阻止沉淀进入患者血流。紫杉醇的精确剂量因此是未知的并且时常是变化的。也已知增塑剂会从由PVC制成的输液袋中泄露出来，这引起潜在的健康问题。从药理学的观点来看，赋形剂聚氧乙烯蓖麻油会引起严重的副作用例如超敏反应、血管舒张、呼吸困难、衰弱和高血压，从制药和药理学的观点来看，必须通过开发其它给药途径和制剂来提高药物的稳定性和安全性。
最有希望和方便的给药途径被认为是口服途径。然而有一个大的障碍要克服，因为由于存在于胃肠道上皮细胞中的p-糖蛋白抑制剂的流出机理，紫杉醇不被吸收入机体。直到最近已知许多p-糖蛋白抑制剂，包括金鸡纳宁，钙通道阻滞剂例如维拉帕米和二氢吡啶类(例如硝苯地平、尼卡地平和尼群地平)，钙调素拮抗剂例如三氟拉嗪，抗高血压药例如利血平，长春花生物碱类例如长春新碱和长春碱，类固醇类例如黄体酮，抗心律不齐药例如胺碘酮和奎尼丁，驱虫药例如阿的平和奎宁，以及免疫抑制剂例如环孢素A、十字孢碱和他克莫司。
除了紫杉醇的增强的口服生物利用度外，该p-糖蛋白抑制剂可以通过抑制存在于癌细胞中的p-糖蛋白来帮助克服多药耐药。另一方面，已知紫杉醇能被肝微粒体酶代谢。紫杉醇通过CYP2C8和CYP3A4分别转化成6-a-羟基紫杉醇和3’-p-羟基紫杉醇。
环孢菌素A抑制6-a-羟基紫杉醇的形成。多柔比星、依托泊苷(VP-16)和顺铂抑制3’-p-羟基紫杉醇的形成。并且维拉帕米和他莫昔芬抑制紫杉醇代谢成6-a-羟基紫杉醇和3’-p-羟基紫杉醇。因此，紫杉醇与上述代谢抑制剂的共同给药也能够增加紫杉醇的生物利用度。
已经开发了许多制剂来增溶紫杉醇。最广泛使用且成功的制剂中的一个是泰素@。脂质乳剂(US6391832用于润滑和传递药物的医用乳剂；US6348491用于包裹紫杉醇的水包油乳剂)或在水中形成透明胶体系统的预浓缩物(US6267985透明的包含油的药物组合物；US6294192用于疏水性治疗剂的改善的传递的无甘油三酯的组合物和方法)也是公知的。在预浓缩物的情况下，透明油组合物形成极小颗粒的分散体，其在400nm的吸收度小于0.3。
上述制剂明显不同于本发明中的用于增溶紫杉醇的组合物。本发明中的组合物粗分散于水中，并且在所有情况下在400nm的吸光度高于0.38并且在大多数情况下在1至4之间。换句话说，在现有的发明中已经做了努力来制备纳米大小的颗粒或其预浓缩物来增溶紫杉醇，然而本发明公开了分散得不好并且如果分散则形成一些微米大小的颗粒的组合物。本发明组合物的优点包括紫杉醇不会在分散体中沉淀出来，同时其在肠内是高度粘膜粘附的。
在商业化口服紫杉醇制剂中一个主要的障碍是在用体液稀释时形成紫杉醇沉淀的问题。即使制剂在稀释前是稳定的，沉淀也会在分散体中随时间形成。在肠中紫杉醇沉淀根本不能被吸收入机体。然而，一旦沉淀形成的问题被解决，另一障碍-胃肠道系统中p-糖蛋白的流出系统就等待着来减少紫杉醇的生物利用度。
在本发明中，粘膜粘附脂质-单油酸甘油酯被用作口服传递紫杉醇的主要成分。即使将紫杉醇溶解在单油酸甘油酯中，它也在单油酸甘油酯/水系统的立方体相中形成沉淀。因此，我们制备了含油的组合物，其不随时间形成紫杉醇沉淀，甚至是在与水混合后。单油酸甘油酯/水系统的立方体相由大约60％(v/v)的水构成。另一方面，当多于10％的油被加入到单油酸甘油酯中时，混合物不形成立方体相，但是形成包含大约5-10％水的无定形组合物。值得指出的是该组合物不形成紫杉醇沉淀。该组合物对于肠壁也是非常有粘膜粘附性的。
迄今为止，还没有开发出不需要p-糖蛋白抑制剂的口服紫杉醇制剂。当与p-糖蛋白抑制剂共同口服给药时，口服紫杉醇制剂的生物利用度也非常低。
为克服上述与水接触形成紫杉醇沉淀以及低口服生物利用度的问题，本发明提供当单独给药或与p-糖蛋白抑制剂共同给药时具有高生物利用度的用于增溶紫杉醇的粘膜粘附组合物及其制备方法。
发明详述
本发明提供长时间稳定、粘膜粘附和有高度生物利用度的增溶紫杉醇的组合物以及其制备方法。
更具体地，本发明提供包括至少一种单酸甘油酯、至少一种油和紫杉醇的用于增溶紫杉醇的组合物及其制备方法。
本发明也提供包括至少一种单酸甘油酯、至少一种油、至少一种乳化剂和紫杉醇的用于增溶紫杉醇的组合物及其制备方法。
本发明将在下面做详细说明。
本发明提供增溶紫杉醇的组合物。
特别地，上述组合物由4-90％重量的至少一种单酸甘油酯、0.01-90％重量的至少一种油和0.01-20％重量的紫杉醇构成(就该组合物的总重量而论)。
上述组合物可以通过在室温或升高的温度混合至少一种单酸甘油酯、至少一种油和紫杉醇来制备。
上述单酸甘油酯选自由一种或多种在烃链中具有10-22个碳原子的饱和或不饱和单酸甘油酯组成的组。单酸甘油酯优选选自由单油酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单反油酸甘油酯和单芥酸甘油酯组成的组，和选自从植物或动物油的甘油三酯半合成的单酸甘油酯的混合物组成的组，优选单油酸甘油酯。
上述油优选选自能增溶紫杉醇的由甘油三酯、碘化油和植物油或动物油组成的组。
上述甘油三酯选自由一种或多种在烃链中具有2-20个碳原子的饱和或不饱和的甘油三酯组成的组。例如可以使用三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯或三油酸甘油酯。
上述碘化油包括碘化的罂粟籽油例如碘化罂粟油、乙碘油和碘化的大豆油。
上述植物油包括大豆油、棉籽油、橄榄油、罂粟籽油、亚麻子油或芝麻油。
上述动物油包括角鲨烷或角鲨烯。
此外，上述组合物也可以包括高至5％重量的其它添加剂。例如，该组合物可以进一步包含醇、多元醇或克列莫佛(Cremophor)以改善紫杉醇的溶解性，生育酚或生育酚醋酸酯以防止氧化，脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸醇以增加药物吸收以及其它不溶药物以获得协同作用。
上述不溶药物包括其它抗癌药、P-糖蛋白抑制剂或肝代谢阻滞剂。
上述其它抗癌药包括多柔比星、顺铂、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、达卡巴嗪、依托泊苷、5-氟尿嘧啶或紫杉醇衍生物。上述紫杉醇衍生物包括多西紫杉醇、bromotaxel和泰索帝。
上述p-糖蛋白抑制剂包括金鸡纳宁、钙通道阻滞剂、钙调素拮抗剂、长春花生物碱、抗节律不齐药、类固醇、抗高血压药、驱虫药或免疫抑制剂。上述钙通道阻滞剂包括二氢吡啶类例如维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平或尼群地平。上述钙调素拮抗剂包括三氟拉嗪。上述抗高血压药包括利血平。上述长春花生物碱类包括长春新碱或长春碱。上述类固醇包括黄体酮。上述抗心律不齐药包括胺碘酮和奎尼丁。上述驱虫药包括阿的平和奎宁。上述免疫抑制剂包括环孢霉素、十字孢碱和他克莫司。
上述肝代谢阻滞剂包括抗癌药例如环孢霉素A、多柔比星、依托泊苷(VP-16)、顺铂、维拉帕米和他莫昔芬。
按照本发明的用于增溶紫杉醇的组合物可以通过各种途径给药包括口服给药、口腔给药、粘膜给药、鼻内给药、腹膜内给药、皮下注射、肌内注射、经皮给药、瘤内给药，并且更优选口服给药。
制备上述用于增溶紫杉醇组合物的方法包括步骤：
1)通过加热至低于50℃将4-90％重量的至少一种单酸甘油酯化合物溶解在0.01-90％重量的至少一种油中来制备粘稠液体(步骤1)；和
2)通过将0.01-20％重量的紫杉醇彻底溶解在步骤(1)中的所述的混合物中来制备均质的混合物(步骤2)
在步骤(2)中，该混合物可以被加热至50℃并在水浴类型的超声波仪中超声来加速溶解过程。
制备上述用于增溶紫杉醇的组合物的方法也包括步骤：
1)混合4-90％重量的至少一种单酸甘油酯化合物、0.01-90％重量的至少一种油和0.01-20％重量的紫杉醇(步骤1)；和
2)通过彻底溶解步骤(1)中的所述组合物来制备均质混合物(步骤2)。
在步骤(2)中，上述混合物可以被加热至50℃并在水浴类型的超声波仪中超声或搅拌来加速溶解过程。
上述制备方法只是多种可能方法中的两种，并且也可以使用其它制备方法来获得增溶紫杉醇的上述组合物。
本发明也提供包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物。
更特别地，上述组合物由4-90％重量的至少一种单酸甘油酯、0.01-90％重量的至少一种油、0.01-90％重量的至少一种乳化剂和0.01-20％重量的紫杉醇构成(就该组合物的总重量而论)。
上述组合物可以通过在室温或升高的温度加入至少一种单酸甘油酯、至少一种油、至少一种乳化剂和紫杉醇来制备。
上述单酸甘油酯选自由一种或多种在烃链中具有10-22个碳原子的饱和或不饱和单酸甘油酯组成的组。单酸甘油酯优选选自由单油酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单反油酸甘油酯和单芥酸甘油酯组成的组，或选自从植物或动物油的甘油三酯半合成的单酸甘油酯或它们的混合物组成的组，更优选单油酸甘油酯。
上述油优选选自能增溶紫杉醇的由甘油三酯、碘化油和植物油或动物油组成的组。
上述甘油三酯选自由一种或多种在烃链中具有2-20个碳原子的饱和或不饱和的甘油三酯组成的组。例如可以使用三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯或三油酸甘油酯。
上述碘化油包括碘化的罂粟籽油例如碘化罂粟油、乙碘油和碘化的大豆油。
上述植物油包括大豆油、棉籽油、橄榄油、罂粟籽油、亚麻子油或芝麻油。
上述动物油包括角鲨烷或角鲨烯。
上述乳化剂优选选自由磷脂、非离子型表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和胆汁酸组成的组。
磷脂优选选自由卵磷脂(PC)及其衍生物、磷脂酰乙醇胺(PE)及其衍生物、磷脂酰丝氨酸(PS)及其衍生物和其中亲水聚合物与脂质首基共轭的聚合脂质组成的组。
非离子型表面活性剂选自由泊洛沙姆(也称作普卢兰尼克：聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)、脱水山梨糖醇酯(司盘)、聚氧乙烯去水山梨糖醇(吐温)和聚氧乙烯醚(布里杰)组成的组。
阴离子表面活性剂选自由磷脂酰丝氨酸(PS)及其衍生物、磷脂酸(PA)及其衍生物和十二烷基硫酸酯(SDS)组成的组。
阳离子表面活性剂选自由1，2-二油酸基三甲基铵丙烷(DOTAP)、溴化二甲基双十八烷基铵(DDAB)、氯化N-[1-(1，2-二油酸氧基)丙基]-N，N，N-三甲基铵(DOTMA)、1，2-二油酸基乙基磷酸胆碱(DOEPC)和3-β-[N-[(N’，N’-二甲氨基)乙烷]氨基甲酰基]胆固醇(DC-Chol)组成的组。
胆汁酸选自由胆酸、其盐和衍生物；去氧胆酸、其盐和衍生物；鹅去氧胆酸、其盐和衍生物；以及石胆酸、其盐和衍生物组成的组。
可以被加入上述组合物中的其它添加剂在5％重量内。例如，该组合物可以进一步包含醇、多元醇或克列莫佛(Cremophor)以改善紫杉醇的溶解性，生育酚或生育酚醋酸酯以防止氧化，脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸醇以增加药物吸收。取决于症状，其它不溶药物也可以被加入按照本发明的包含乳化剂的该组合物。
上述不溶药物包括其它抗癌药、P-糖蛋白抑制剂或肝代谢阻滞剂。
上述其它抗癌药包括多柔比星、顺铂、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、达卡巴嗪、依托泊苷、5-氟尿嘧啶或紫杉醇衍生物。上述紫杉醇衍生物包括多西紫杉醇、bromotaxel和泰索帝。
上述p-糖蛋白抑制剂包括金鸡纳宁、钙通道阻滞剂、钙调素拮抗剂、长春花生物碱、抗节律不齐药、类固醇、抗高血压药、驱虫药或免疫抑制剂。上述钙通道阻滞剂包括二氢吡啶类例如维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平或尼群地平。上述钙调素拮抗剂包括三氟拉嗪。上述抗高血压药包括利血平。上述长春花生物碱类包括长春新碱或长春碱。上述类固醇包括黄体酮。上述抗心律不齐药包括胺碘酮和奎尼丁。上述驱虫药包括阿的平和奎宁。上述免疫抑制剂包括环孢霉素、十字孢碱和他克莫司。
上述肝代谢阻滞剂包括抗癌药例如环孢霉素A、多柔比星、依托泊苷(VP-16)、顺铂、维拉帕米和他莫昔芬。
按照本发明的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物可以通过各种途径给药包括口服给药、口腔给药、粘膜给药、鼻内给药、腹膜内给药、皮下注射、肌内注射、经皮给药、瘤内给药，并且更优选口服给药。
制备上述包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物的方法包括步骤：
1)通过加热至低于50℃混合4-90％重量的至少一种单酸甘油酯化合物、0.01-90％重量的至少一种油和0.01-90％重量的至少一种乳化剂来制备粘稠液体(步骤1)；和
2)将0.01-20％重量的紫杉醇彻底溶解在步骤(1)中的所述的混合物中来制备均质的混合物(步骤2)。
制备包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物的一个实施例如下。在通过加热至低于50℃混合单酸甘油酯、油和乳化剂获得的均质粘稠液体中加入紫杉醇。在50℃或低于50℃搅拌或超声该混合物3-5分钟以获得均质组合物。
制备上述包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物的方法也包括步骤：
1)通过在水浴类型的超声波仪中超声将0.01-20％重量的紫杉醇溶解在0.01-90％重量的至少一种油中来制备紫杉醇溶液(步骤1)；和
2)通过将步骤(1)中的紫杉醇溶液和0.01-90％重量的至少一种乳化剂和4-90％重量的单酸甘油酯混合来制备均质混合物(步骤2)。
上述制备方法只是多种可能方法中的两种，并且其它制备方法也可以被用于获得包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的上述组合物。
本发明的呈粘稠液体、凝胶或半固体形式的制剂是长时间稳定的，因为该组合物的物理性质不改变并且包含紫杉醇的组分不随时间降解。本发明的用于增溶紫杉醇的组合物也是有效的溶解系统，因为它们能被容易地分散在水中或含水溶液中来形成直径大于400nm的颗粒，并且分散体不随时间形成凝聚物。在400nm波长的分散范围1和4的吸收度也指出该平均颗粒尺寸是相对大的。
换句话说，本发明的组合物不形成具有纳米大小颗粒的细微分散体，但是形成具有尺寸为几百纳米至几微米的颗粒的粗分散体。本发明组合物的分散体不随时间形成紫杉醇凝聚物。当给药入机体时，该组合物是高度粘膜粘附的并且粘附在肠壁的广泛区域上。该组合物中的紫杉醇通过肠中的粘膜吸收，因为粘膜粘附的单油酸甘油酯可以被吸收而无需另外的代谢过程。
附图简述
图1是一幅显示在口服给药本发明实施例1和2中的增溶紫杉醇的液体制剂后血液中紫杉醇及其代谢产物的总浓度的图。用ELISA来进行紫杉醇及其代谢产物的总浓度的定量分析。勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@经由静脉内途径给药，作为对照组。
-●-；口服给药本发明的用于增溶紫杉醇的液体制剂组(1mg紫杉醇，该组合物的重量比率是单油酸甘油酯∶三辛酸甘油酯∶紫杉醇＝66∶33∶1，实施例1中的组合物)，和
-○-；口服给药本发明的用于增溶紫杉醇的液体制剂组(2mg紫杉醇，该组合物的重量比率是单油酸甘油酯∶三辛酸甘油酯∶紫杉醇＝65∶33∶2，实施例2中的组合物)
-▲-；静脉内给药勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@组(10@Lg紫杉醇)
图2是一幅显示在口服给药包含乳化剂和不同比率的紫杉醇的液体制剂后血液中紫杉醇及其代谢产物的总浓度的图。用ELISA来进行紫杉醇及其代谢产物的总浓度的定量分析。口服给药勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@，作为对照组。
-●-；口服给药本发明的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的液体制剂组(1mg紫杉醇，该组合物的重量比率是单油酸甘油酯∶三辛酸甘油酯∶吐温80∶紫杉醇＝55∶28∶16∶1，实施例3中的组合物)，和
-○-；口服给药本发明的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的液体制剂组(1mg紫杉醇，该组合物的重量比率是单油酸甘油酯∶三辛酸甘油酯∶吐温80∶紫杉醇＝54∶27∶16∶2，实施例9中的组合物)，
-▲-；口服给药本发明的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的液体制剂组(1mg紫杉醇，该组合物的重量比率是单油酸甘油酯∶三辛酸甘油酯∶吐温80∶紫杉醇＝55∶27∶16∶37，实施例10中的组合物)，
-□-；口服给药勃列斯多迈耶施贵宝公司的泰素@组(1mg紫杉醇)。
图3是一幅显示在口服给药本发明实施例11中的包含乳化剂的液体制剂后血液中紫杉醇及其代谢产物的总浓度的图。用ELISA来进行紫杉醇及其代谢产物的总浓度的定量分析。勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@是静脉内给药，作为对照组。
-●-；口服给药本发明的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的液体制剂组(1mg紫杉醇，该组合物的重量比率是单油酸甘油酯∶三辛酸甘油酯∶普卢兰尼克F68∶紫杉醇＝55∶28∶16∶1，实施例11中的组合物)，和
-○-；静脉内给药勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@组(10pg紫杉醇)。
图4是一幅显示在口服给药有或没有1mg维拉帕米的本发明实施例4中的包含乳化剂的液体制剂后血液中紫杉醇及其代谢产物的总浓度的图。用ELISA来进行紫杉醇及其代谢产物的总浓度的定量分析。
-●-；口服给药本发明的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的液体制剂组(1mg紫杉醇，该组合物的重量比率是单油酸甘油酯∶三辛酸甘油酯∶普卢兰尼克F68∶紫杉醇＝55∶28∶16∶1，实施例4中的组合物)，和
-○-；口服给药维拉帕米和本发明的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的液体制剂组(1mg紫杉醇，该组合物的重量比率是单油酸甘油酯∶三辛酸甘油酯∶普卢兰尼克F68∶紫杉醇＝55∶28∶16∶1，实施例4中的组合物+1mg维拉帕米)。
图5是一幅显示在口服给药包含乳化剂的含油组合物后血液中紫杉醇的浓度的图(该组合物的重量比率是单油酸甘油酯∶三辛酸甘油酯∶吐温80∶紫杉醇＝55∶28∶16∶1)。用HPLC来进行紫杉醇的总浓度的定量分析。静脉内给药勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@，作为对照组。
-●-；口服给药本发明的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的液体制剂组(1mg紫杉醇)，和
-○-；静脉内给药勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@组(401_tg紫杉醇)。
图6是一幅显示在腹膜内或肌内给药实施例3的组合物中包含乳化剂的液体制剂后血液中紫杉醇及其代谢产物的总浓度的图。用ELISA来进行紫杉醇及其代谢产物的总浓度的定量分析。
-●-；腹膜内给药本发明的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的液体制剂组(1mg紫杉醇，该组合物的重量比率是单油酸甘油酯∶三辛酸甘油酯∶吐温80∶紫杉醇＝55∶28∶16∶1，实施例3中的组合物)，和
-○-；肌内给药本发明的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的液体制剂组(1mg紫杉醇，该组合物的重量比率是单油酸甘油酯∶三辛酸甘油酯∶吐温80∶紫杉醇＝55∶28∶16∶1，实施例3中的组合物)。
[实现本发明的最佳方式]
基于下述实施例详细地解释本发明，但是它们不应被解释为限制本
发明的范围。
在本发明中使用的缓冲液如下：
板孔覆盖缓冲液：50mM磷酸钠，0.15M NaCl和0.02％叠氮化钠，pH7.0(PBS)，
板孔封闭缓冲液：包含1％(w/v)的牛血清白蛋白(BSA)的PBS，
样本稀释缓冲液：包含0.25％(w/v)BSA，0.05％(v/v)吐温-20，20％(v/v)甲醇和0.02％叠氮化钠的PBS(PBSTM)，
抗体稀释缓冲液：包含0.25％(w/v)BSA，0.05％(v/v)吐温-20和0.02％叠氮化钠的PBS(PBST)，
洗涤缓冲液：50mM Tris HCI，pH7.01，0.15M NaCl，包含0.05％(v/v)吐温20和0.02％叠氮化钠(TBST)，
酶底物缓冲液：25mM Tris，pH9.51，0.15M NaCl，包含5mM MgCl2和0.02％(w/v)叠氮化钠。
实施例1.按照组合物比率变化的用于增溶紫杉醇的组合物(1)
(1)制备用于增溶紫杉醇的组合物
通过混合1g单油酸甘油酯和0.5g三辛酸甘油酯来制备粘稠的含油溶液，并在40℃加温。将15毫克紫杉醇加入含油溶液中并为了完全溶解在水浴类型的超声波仪中超声来获得液体制剂。
(2)对这样制备的用于增溶紫杉醇组合物的特性分析
在通过向2I-tL这样获得的液体制剂中加入3mL蒸馏水来稀释乳剂后，通过应用Malvern Zetasizer(Malvern Instruments Limited，英国)来测量乳剂颗粒的大小。通过测量给定的制剂三次来获得平均颗粒大小和多分散性(Orr，Encyclopedia of emulsion technology，1，369-404，1985)。作为由在对数正态分布函数中对数尺度制定的方差获得该多分散性。在下述实施例中使用此方法测量颗粒尺寸和多分散性。
上述组合物在室温和在冰箱中分别以半固体或固体存在，但是在40℃或高于40℃时以液体存在。在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀，并且也没有观察到相分离。当上述组合物在水中涡旋10秒时，获得具有平均颗粒尺寸为1230nm的不稳定的分散体。在制备该分散体24小时后，在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀。
实施例2.按照组合物比率变化的用于增溶紫杉醇的组合物(2)
通过混合1g单油酸甘油酯和0.5g三辛酸甘油酯来制备粘稠的含油溶液，并在40℃加温。将30毫克紫杉醇加入含油溶液中并为了完全溶解在水浴类型的超声波仪中超声。上述组合物在室温和在冰箱中分别以半固体或固体存在，但是在40℃或高于40℃时以液体存在。在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀，并且也没有观察到相分离。当上述组合物在水中涡旋10秒时，获得具有平均颗粒尺寸为2080nm的不稳定的分散体。在制备该分散体24小时后，在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀。
实施例1和2的结果汇总在下面表1中。
表1.
| 含量(重量百分比) | 颗粒尺寸(nm)(多分散性) | 实施例 | ||
| 单油酸甘油酯 | 三辛酸甘油酯 | 紫杉醇 | ||
| 66 | 33 | 1 | 1230(0.200) | 4 |
| 65 | 33 | 2 | 2080(1.000) | 2 |
实施例3.按照组合物比率变化的含乳化剂的增溶紫杉醇的组合物(1)
通过彻底混合1g单油酸甘油酯、0.5g三辛酸甘油酯和0.3g吐温80来制备粘稠的含油溶液，并在40℃加温。将18毫克紫杉醇加入含油溶液中并为了完全溶解在水浴类型的超声波仪中超声。当上述组合物在水中涡旋10秒时，获得具有平均颗粒尺寸为600nm的分散体。在制备该分散体24小时后，在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀。上述组合物在室温和在冰箱中分别以半固体或固体存在，但是在40℃或高于40℃时以液体存在。
实施例4.按照组合物比率变化的含乳化剂的增溶紫杉醇的组合物(2)
如实施例1制备组合物和分散的液体，除了使用1g单油酸甘油酯、1g三辛酸甘油酯、0.4g吐温80和10mg紫杉醇，并通过与实施例1相同的方法来测量它们的颗粒尺寸和多分散性。获得了平均颗粒尺寸为530nm的分散体。在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀，也没有观察到相分离。上述组合物在室温和在冰箱中分别以半固体或固体存在，但是在40℃或高于40℃时以液体存在。
实施例3和4的结果汇总在下面表2中。
表2.
| 含量(重量百分比) | 颗粒尺寸(nm)(多分散性) | 实施例 | |||
| 单油酸甘油酯 | 三辛酸甘油酯 | 吐温80 | 紫杉醇 | ||
| 55 | 28 | 16 | 1 | 600(0.200) | 3 |
| 41.5 | 41.5 | 16.6 | 0.4 | 530(1.000) | 4 |
比较实施例1.不含油的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的组合物(1)
如实施例1制备该组合物和分散的液体，除了使用1g单油酸甘油酯、0.2g吐温和12mg紫杉醇，并通过与实施例1相同的方法来测量它们的颗粒尺寸和多分散性。获得了平均颗粒尺寸为700nm的分散体。在偏振光显微镜下观察到了紫杉醇沉淀，并且在制备后1小时该分散体变得不稳定。
比较实施例2.不含油的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的组合物(2)
如实施例1制备该组合物和分散的液体，除了使用1g单油酸甘油酯、0.24g普兰罗尼克F-68和12.4mg紫杉醇，并通过与实施例1相同的方法来测量它们的颗粒尺寸和多分散性。获得了平均颗粒尺寸为640nm的分散体。在偏振光显微镜下观察到了紫杉醇沉淀，并且在制备后1小时该分散体变得不稳定。
比较实施例3.不含单油酸甘油酯的用于增溶紫杉醇的包含乳化剂的组合物(1)
如实施例1制备该组合物和分散的液体，除了使用1g三辛酸甘油酯、0.2g吐温和12mg紫杉醇，并通过与实施例1相同的方法来测量它们的颗粒尺寸和多分散性。获得了平均颗粒尺寸为560nm的分散体。在偏振光显微镜下没有观察到了紫杉醇沉淀，并且也没有观察到相分离。
实施例5.按照油变化的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物(1)
如实施例1制备组合物和分散的液体，除了使用1g单油酸甘油酯、0.5g三丁酸甘油酯、0.3g吐温80和18mg紫杉醇，并通过与实施例1相同的方法来测量它们的颗粒尺寸和多分散性。获得了平均颗粒尺寸为950nm的分散体。在制备该分散体24小时后，在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀，也没有观察到相分离。上述组合物在室温和在冰箱中分别以半固体或固体存在，但是在40℃或高于40℃时以液体存在。
实施例6.按照油变化的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物(2)
如实施例1制备组合物和分散的液体，除了使用1g单油酸甘油酯、0.5g碘化油(碘化油，Laboratoire Guerbet，法国，碘含量：38％重量)、0.3g吐温80和18mg紫杉醇，并通过与实施例1相同的方法来测量它们的颗粒尺寸和多分散性。获得了平均颗粒尺寸为680nm的分散体。在制备该分散体24小时后，在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀，也没有观察到相分离。上述组合物在室温和在冰箱中分别以半固体或固体存在，但是在40℃或高于40℃时以液体存在。
实施例7.按照油变化的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物(3)
如实施例1制备组合物和分散的液体，除了使用1g单油酸甘油酯、0.5g角鲨烷(Sigma Chemical Company)、0.3g吐温80和18mg紫杉醇，并通过与实施例1相同的方法来测量它们的颗粒尺寸和多分散性。获得了平均颗粒尺寸为598nm的分散体。在制备该分散体24小时后，在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀，也没有观察到相分离。上述组合物在室温和在冰箱中分别以半固体或固体存在，但是在40℃或高于40℃时以液体存在。
实施例8.按照油变化的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物(4)
如实施例1制备组合物和分散的液体，除了使用1g单油酸甘油酯、0.5g红花籽油(Sigma Chemical Company)、0.3g吐温80和18mg紫杉醇，并通过与实施例1相同的方法来测量它们的颗粒尺寸和多分散性。获得了平均颗粒尺寸为1040nm的分散体。在制备该分散体24小时后，在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀，也没有观察到相分离。上述组合物在室温和在冰箱中分别以半固体或固体存在，但是在40℃或高于40℃时以液体存在。
实施例5-8的结果汇总在下面表3中。
表3
| 油 | 颗粒尺寸(nm)(多分散性) | 实施例 |
| 三丁酸甘油酯 | 950(0.661) | 5 |
| 碘化油 | 680(1.000) | 6 |
| 角鲨烷 | 597(0.550) | 7 |
| 红花籽油 | 1040(0.497) | 8 |
| *单油酸甘油酯∶油∶吐温80∶紫杉醇＝55∶28∶16∶1(重量比) | ||
实施例9.按照紫杉醇含量变化的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物(1)
如实施例1制备组合物和分散的液体，除了使用1g单油酸甘油酯、0.5g三辛酸甘油酯、0.3g吐温80和38mg紫杉醇，并通过与实施例1相同的方法来测量它们的颗粒尺寸和多分散性。获得了平均颗粒尺寸为1450nm的分散体。在制备该分散体24小时后，在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀，也没有观察到相分离。上述组合物在室温和在冰箱中分别以半固体或固体存在，但是在40℃或高于40℃时以液体存在。
实施例10.按照紫杉醇含量变化的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物(2)
如实施例1制备组合物和分散的液体，除了使用1g单油酸甘油酯、0.5g三辛酸甘油酯、0.3g吐温80和54mg紫杉醇，并通过与实施例1相同的方法来测量它们的颗粒尺寸和多分散性。获得了平均颗粒尺寸为1630nm的分散体。在制备该分散体24小时后，在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀，也没有观察到相分离。与其它在实施例1-7中的组合物不同，上述组合物在室温和在冰箱中分别以液体或固体存在。
实施例9和10的结果汇总在下面表4中。
表4
| 含量(重量百分比) | 颗粒尺寸(nm)(多分散性) | 实施例 | |||
| 单油酸甘油酯 | 三辛酸甘油酯 | 吐温80 | 紫杉醇 | ||
| 55 | 27 | 16 | 2 | 1450(1.000) | 9 |
| 54 | 27 | 16 | 3 | 1630(1.000) | 10 |
实施例11.按照乳化剂变化的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物
如实施例3制备组合物和分散的液体，除了使用普罗兰尼克F68(BASF公司)替代吐温80。获得了平均颗粒尺寸为420nm(多分散性0.284)的分散体。在制备该分散体24小时后，在偏振光显微镜下没有观察到紫杉醇沉淀，也没有观察到相分离。上述组合物在室温和在冰箱中分别以半固体或固体存在，但是在40℃或高于40℃时以液体存在。
实施例12.体内口服给药用于增溶紫杉醇的组合物(1)
通过应用在上面实施例1中制备的用于增溶紫杉醇的组合物来进行动物实验。
①口服给药用于增溶紫杉醇的组合物
将100微升包含1mg紫杉醇的粘膜粘附制剂给予先前通过应用胃探子禁食4小时的Balb/C小鼠(6-7星期大，雌性)。做为对照组，被口服给药分散在0.5ml水中的167@LI勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@(对应于1mg紫杉醇)。100毫升在比较实施例3中制备的不含单油酸甘油酯的三辛酸甘油酯/吐温80组合物(包含1mg紫杉醇)被用作另一对照并口服给药，在口服给药该组合物1、2、3和4小时后，测定从眼睛收集的血液中紫杉醇的浓度。
作为口服给药的对照，勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@被静脉内给予Balb/C小鼠(6-7星期大，雌性)，并且在静脉内注射4小时后测定血液中紫杉醇的浓度。在将0.1ml泰素@分散在5.9ml水中后，将0.1ml分散体(相应于10紫杉醇)通过快速浓注给药入禁食4小时的Balb/C小鼠的尾静脉。在给药该组合物0.5、1、2和4小时后收集血液，并且测定从眼睛收集的血液中紫杉醇的浓度。
②测定血液中紫杉醇及其代谢产物的总浓度(ELISA方法)
通过应用Hawaii Biotech Company的抗-紫杉烷单克隆试剂盒(型号编号8A10)来测定紫杉醇及其代谢产物在血中的总浓度。已知紫杉醇通过CYP2C8和CYP3A4会分别转化为6-α-羟基紫杉醇和3’-p-羟基紫杉醇。包括紫杉醇的初级代谢产物的各种代谢产物存在于血液中。抗-紫杉烷单克隆试剂盒使得我们能够测定紫杉醇和所有包含紫杉烷环的代谢产物的浓度(Grothaus，G.P.，Bignami，G，S.，O′Malley，S.，Harada，K.E.，Byrnes，J.B.，Waller，D.F.，Raybould，T.J.G.，Mcguire，M.T.and Alvaro，B.，Taxane-specific monoclonalantibodies：measurement of Taxol，baccatin 111，and‘totaltaxanes’In Taxus brevifolia extracts by enzyme Immunoassay.J.Nat.Prod.58，pp.1003-10147 1995)。
将血液样本连续地稀释4次。用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)稀释紫杉醇-蛋白覆盖抗原(蓝色标记)100倍。将1000稀释的抗原溶液放入96孔板的每个孔中，将该板温育1小时。在将该板用TBST洗涤4小时后，通过加入包含1％牛血清蛋白的PBS将其封闭1小时。在将每个孔用TBST连续洗涤4次后，将50ptl连续稀释的样本放在每个孔中。在用PBST连续稀释HBC紫杉醇标准品(红色标记)后，将50稀释的标准溶液放在每个孔中。将50微升通过混合4.5mlPBST和50抗-紫杉烷兔抗体(绿色标记)制备的抗体溶液加入每个孔中。在用TBST洗涤孔四次后，加入
100@tl用PBST稀释1000次的第二抗体溶液并温育一小时。在用TBST洗涤孔四次后，在每个孔中加入200 1mg/ml的pNPP溶液。在室温温育该板1小时后，通过酶标仪在414nm测量吸光度并与在690nm的吸光度比较用于定量分析。
③口服给药用于增溶紫杉醇的组合物的结果
血液中紫杉醇浓度随时间的变化显示在图1中。当快速浓注时紫杉醇的生物利用度被设置在100％时，通过下式计算口服给药用于增溶紫杉醇的组合物时的相对生物利用度。
其中，AUC口服和AUC静脉内分别代表口服和静脉内给药后的曲线下面积，并且剂量静脉内和剂量口服分别代表口服和静脉内给药的紫杉醇剂量。当与快速浓注比较时，口服给药用于增溶紫杉醇的组合物时的生物利用度是19.5％。
实施例13.体内口服给药用于增溶紫杉醇的组合物(2)
如实施例12，将50微升包含1mg紫杉醇的在实施例2中制备的包含乳剂的用于增溶紫杉醇的组合物给予Balb/C小鼠。最为口服给药的对照，勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@被静脉内给药(相应于10@tg的紫杉醇/小鼠)。用ELISA测定血液中紫杉醇及其代谢产物随时间的总浓度。图1显示与实施例12比较的结果。当与快速浓注比较时，当口服给药用于增溶紫杉醇的组合物时的生物利用度是9.5±5％。
实施例14.体内口服给药包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物-紫杉醇含量的影响
如实施例12，通过应用相同的方法，将包含1mg紫杉醇在实施例3、9和10中制备的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物给予Balb/C小鼠。作为对照组，如实施例11口服(相应于1mg紫杉醇)和静脉内(相应于10l_tg/小鼠)给药勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@。如图2所示，用ELISA测定血液中紫杉醇及其代谢产物随时间的总浓度。通过设定在实施例12中快速浓注时泰素@的生物利用度为100％计算的生物利用度列在表5中。当与快速浓注比较时，口服给药包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物的生物利用度大约为10-30％。另一方面，口服给药泰素@的生物利用度是1.7±3％。
表5
| 口服剂型 | 生物利用度(％) | 实施例 | |||
| 含量(重量百分比) | |||||
| 单油酸甘油酯 | 三辛酸甘油酯 | 吐温80 | 紫杉醇 | ||
| 55 | 28 | 16 | 1 | 29.5 | 3 |
| 55 | 27 | 16 | 2 | 12.1 | 9 |
| 54 | 27 | 16 | 3 | 11.6 | 10 |
实施例15.体内口服给药包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物-乳化剂的影响
如实施例12，通过应用相同的方法，将包含1mg紫杉醇在实施例11中制备的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物给予Balb/C小鼠。做为对照组，静脉内给药勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@(相应10@tg/小鼠)。如图3所示，用ELISA测定血液中紫杉醇及其代谢产物随时间的总浓度。当与快速浓注比较时，口服给药包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物的生物利用度大约为13.4±4％。
实施例16.体内口服给药包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物-维拉帕米的共同给药
如实施例12，通过应用相同的方法，将包含1mg紫杉醇在实施例4中制备的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物给予Balb/C小鼠。给予另一组小鼠包含1mg紫杉醇在实施例4中制备的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物和1mg维拉帕米。如图4所示，用ELISA测定血液中紫杉醇及其代谢产物随时间的总浓度。当与实施例12中泰素@的快速浓注比较时，口服给药包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物时的生物利用度大约为2.7％。然而，当共同给药维拉帕米时，口服生物利用度增加至17.6％。
实施例17.体内口服给药包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物-用HPLC测定紫杉醇浓度
如实施例12，通过应用相同的方法，将包含1mg紫杉醇在实施例3中制备的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物给予Balb/C小鼠。用HPLC测定紫杉醇浓度。当使用上述ELISA方法时，测定紫杉醇及其代谢产物的总浓度。然而，HPLC分析仅检测样本中的完整的紫杉醇分子。
①测定血液中紫杉醇浓度(HPLC方法)
通过在3000rpm离心收集的血液10分钟获得血浆，并储存在-20℃直到被分析。向200血浆中加入以100@tg/ml溶解在乙腈中的10丁基-p-羟基苯甲酸溶液作为内标准，通过加入1ml叔-丁基甲基醚提取该样本并涡旋30秒。为分离有机层，在3000rpm离心上述溶液5分钟，取出0.8ml有机层并在氮气流下干燥。将残留物溶解在80 60％的乙腈中。将三十微升上述样本注射入HPLC以分析紫杉醇的浓度。HPLC系统包括Shisheido Nanospace半微量柱、SI-1/2001泵、SI-1/2002 UVNIS检测器、SI-112004柱烘箱、SI-112003自动采样器、SI-1/2009脱气单元、SI-1/2011、2012旋转高压六通阀和Shisheido-MicroChrom软件。CAPCELPAK MF Ph-2 cartridge(4.6×20mm)被用作预处理柱，并且应用CAPCELL PAK C18 UG120(2.0×250mm)浓缩柱完成分离化合物。流动相是50％磷酸盐缓冲溶液(0.1％，pH＝6.86)(泵A)和50％乙腈(泵B)，并将柱温维持在30℃。通过柱转换方法分析血液中紫杉醇浓度。在预处理柱和分析柱的情况下，流动相-0.1％磷酸盐缓冲溶液/乙腈溶液(以重量计84∶16)的流动速率分别为0.5ml/min和0.1ml/min。切换阀被设在A位置以除去预处理柱洗脱液，并且使分析柱的洗脱液通过UV检测器。因为通过预处理柱后，分别在4.1-7.2分钟和6.4-9.3分钟检测内标准和紫杉醇，将切换阀在4.0分钟设置在B位置以使预处理柱的洗脱液通过浓缩柱。在10分钟，将切换阀再次设在A位置，以使来自浓缩柱的流体转至分析柱。在227nm收集色谱图并通过应用Syscon软件(Shisheido)来分析。
②口服给药包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物
如实施例12，通过应用相同的方法，将包含1mg紫杉醇在实施例3中制备的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物给予Balb/C小鼠。做为口服给药的对照，静脉内给药小鼠(6-7星期大，雌性)勃列斯多·迈耶施贵宝公司的泰素@并且测定血液中的紫杉醇浓度4小时。在将0.4ml泰素@分散在5.6ml水中后，将0.1ml分散体(相应于40@tg紫杉醇)通过快速浓注给药入禁食4小时的Balb/C小鼠的尾静脉。在给药该组合物直至4小时后从眼睛收集血液，测定收集的血液中紫杉醇的浓度。通过HPLC测定的紫杉醇浓度显示在图5中。当与快速浓注比较时，口服给药包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物时的生物利用度是大约30.3％。
实施例18.体内腹膜内给药包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物
通过腹膜内给药，将50微升包含1mg紫杉醇在实施例3中制备的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物给予Balb/C小鼠。如图6所示，用ELISA测定紫杉醇及其代谢产物随时间的总浓度。
实施例19.体内肌内给药包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物
通过肌内给药，将50微升包含1mg紫杉醇在实施例3中制备的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物给予Balb/C小鼠。如图6所示，用ELISA测定紫杉醇及其代谢产物随时间的总浓度。
[工业实用性]
如上所述，本发明的用于增溶紫杉醇的组合物可以稳定地增溶紫杉醇，并且当分散在水中时也不会形成紫杉醇沉淀物。在含水环境中，该组合物也形成颗粒为30nm-5@tm的不稳定的分散体。当按照本发明的该增溶紫杉醇的组合物经由口服、腹膜内和肌内给药时，血液中的紫杉醇浓度可以维持超过4个小时。
Claims (72)
1.用于增溶紫杉醇的组合物，包含4-90重量％的至少一种单酸甘油酯化合物、0.01-90重量％的至少一种油和0.01-20重量％的紫杉醇。
2.根据权利要求1的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述单酸甘油酯选自由在烃链中具有10-22个碳原子的饱和或不饱和单酸甘油酯组成的组。
3.根据权利要求2的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述单酸甘油酯化合物选自由单油酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯、单肉豆蔻油酸甘油酯、单反油酸甘油酯和单芥酸甘油酯组成的组，或选自由从植物或动物油的甘油三酯半合成的单酸甘油酯的混合物组成的组。
4.根据权利要求1的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述油选自由甘油三酯、碘化油、植物油和动物油组成的组。
5.根据权利要求4的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述甘油三酯选自由在每个烃链中具有2-20个碳原子的饱和或不饱和的甘油三酯组成的组。
6.根据权利要求5的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述甘油三酯选自由三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯和三油酸甘油酯组成的组。
7.根据权利要求4的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述碘化油选自由碘化罂粟油、碘化的罂粟籽油、乙碘油和碘化的大豆油组成的组。
8.根据权利要求4的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述植物油选自由大豆油、棉籽油、橄榄油、罂粟籽油、亚麻子油和芝麻油组成的组。
9.根据权利要求4的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述动物油选自由角鲨烷和角鲨烯组成的组。
10.根据权利要求1的用于增溶紫杉醇的组合物，另外包含0.01-5重量％的其它添加剂。
11.根据权利要求10的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述其它添加剂选自由克列莫佛、生育酚、生育酚醋酸酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、不溶药物、醇类和多元醇类组成的组。
12.根据权利要求11的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述不溶药物选自由抗癌药、P-糖蛋白抑制剂和肝代谢阻滞剂组成的组。
13.根据权利要求12的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述抗癌药选自由多柔比星、顺铂、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、达卡巴嗪、依托泊苷、5-氟尿嘧啶和紫杉醇衍生物组成的组。
14.根据权利要求12的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述紫杉醇衍生物选自由多西紫杉醇、bromotaxel和泰索帝组成的组。
15.根据权利要求12的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述p-糖蛋白抑制剂选自由金鸡纳宁、钙通道阻滞剂、钙调素拮抗剂、抗高血压药、长春花生物碱类、类固醇类、抗心律不齐药、驱虫药或免疫抑制剂组成的组。
16.根据权利要求15的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述钙通道阻滞剂选自由维拉帕米和二氢吡啶类例如硝苯地平、尼卡地平和尼群地平组成的组。
17.根据权利要求15的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述钙调素拮抗剂选自由三氟拉嗪组成的组。
18.根据权利要求15的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述抗高血压药选自由利血平组成的组。
19.根据权利要求15的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述长春花生物碱类选自由长春新碱和长春花碱组成的组。
20.根据权利要求15的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述类固醇类选自由黄体酮组成的组。
21.根据权利要求15的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述抗心律不齐药选自由胺碘酮和奎尼丁组成的组。
22.根据权利要求15的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述驱虫药选自由阿的平和奎宁组成的组。
23.根据权利要求15的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述免疫抑制剂选自由环孢霉素A、十字孢碱和他克莫司组成的组。
24.根据权利要求12的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述肝代谢阻滞剂选自由环孢霉素A、抗癌药例如多柔比星、依托泊苷(VP-16)和顺铂、维拉帕米和他莫昔芬组成的组。
25.根据权利要求11的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述醇类选自由甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇组成的组。
26.根据权利要求11的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述多元醇类选自由乙二醇、丙二醇和聚乙二醇组成的组。
27.根据权利要求11-26中任一项的用于增溶紫杉醇的组合物，其中给药途径选自口服给药、口腔给药、粘膜给药、鼻内给药、腹膜内给药、皮下注射、肌内注射。
28.制备根据权利要求1-26中任一项的用于增溶紫杉醇的组合物的方法，其中所述方法包括步骤：
1)将4-90重量％的至少一种单酸甘油酯化合物溶解在0.01-90重量％的至少一种油中；和
2)通过搅拌将0.01-20重量％的紫杉醇彻底溶解在步骤(1)中的所述混合物中。
29.根据权利要求28的制备方法，其中在步骤(1)中将所述混合物加热至50℃以加速溶解过程。
30.根据权利要求28的制备方法，其中在步骤(2)中将所述混合物加热至50℃并在水浴类型的超声波仪中超声以加速溶解过程。
31.制备根据权利要求1-26中任一项的用于增溶紫杉醇的组合物的方法，其中所述方法包括步骤：混合4-90重量％的至少一种单酸甘油酯化合物、0.01-90重量％的至少一种油和0.01-20重量％的紫杉醇并彻底溶解。
32.根据权利要求31的制备方法，其中将所述混合物加热至50℃并在水浴类型的超声波仪中超声以加速溶解过程。
33.包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其包含4-90重量％的至少一种单酸甘油酯化合物、0.01-90重量％的至少一种油、0.01-90重量％的至少一种乳化剂和0.01-20重量％的紫杉醇。
34.根据权利要求33的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述单酸甘油酯选自由在烃链中具有10-22个碳原子的饱和或不饱和单酸甘油酯组成的组。
35.根据权利要求34的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述单酸甘油酯化合物选自由单油酸甘油酯、单棕榈油酸甘油酯、单肉豆蔻油酸甘油酯、单反油酸甘油酯和单芥酸甘油酯组成的组，或选自由从植物或动物油的甘油三酯半合成的单酸甘油酯的混合物组成的组。
36.根据权利要求33的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述油选自由甘油三酯、碘化油、植物油和动物油组成的组。
37.根据权利要求36的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述甘油三酯选自由在每个烃链中具有2-20个碳原子的饱和或不饱和的甘油三酯组成的组。
38.根据权利要求37的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述甘油三酯选自由三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯和三油酸甘油酯组成的组。
39.根据权利要求37的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述碘化油选自由碘化罂粟油、碘化的罂粟籽油、乙碘油和碘化的大豆油组成的组。
40.根据权利要求37的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述植物油选自由大豆油、棉籽油、橄榄油、罂粟籽油、亚麻子油和芝麻油组成的组。
41.根据权利要求37的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述动物油选自由角鲨烷和角鲨烯组成的组。
42.根据权利要求33的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述乳化剂选自由磷脂、非离子型表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和胆汁酸组成的组。
43.根据权利要求42的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述磷脂选自由卵磷脂(PC)及其衍生物、磷脂酰乙醇胺(PE)及其衍生物、磷脂酰丝氨酸(PS)及其衍生物和其中亲水聚合物与脂质首基共轭的聚合脂质组成的组。
44.根据权利要求42的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自由泊洛沙姆(普卢兰尼克：聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)、脱水山梨糖醇酯(脱水山梨糖醇酯：司盘)、聚氧乙烯去水山梨糖醇(吐温)和聚氧乙烯醚(布里杰)组成的组。
45.根据权利要求42的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述阴离子表面活性剂选自由磷脂酰丝氨酸(PS)及其衍生物、磷脂酸(PA)及其衍生物和十二烷基硫酸酯(SDS)组成的组。
46.根据权利要求42的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述阳离子表面活性剂选自由1，2-二油酸基三甲基铵丙烷(DOTAP)、溴化二甲基双十八烷基铵(DIDAB)、氯化N-[1-(1，2-二油酸氧基)丙基]-N，N，N-三甲基铵(DOTMA)、1，2-二油酸基乙基磷酸胆碱(DOEPC)和3P-[N-[(N’，N’-二甲氨基)乙烷]氨基甲酰基]胆固醇(DC-hol)组成的组。
47.根据权利要求42的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述胆汁酸选自由胆酸、其盐和衍生物；去氧胆酸、其盐和衍生物；鹅去氧胆酸、其盐和衍生物；以及石胆酸、其盐和衍生物组成的组。
48.根据权利要求33的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，另外包含0.01-5重量％的其它添加剂。
49.根据权利要求48的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述其它添加剂选自由克列莫佛、生育酚、生育酚醋酸酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、不溶药物、醇类和多元醇类组成的组。
50.根据权利要求49的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述不溶药物选自由抗癌药、P-糖蛋白抑制剂和肝代谢阻滞剂组成的组。
51.根据权利要求50的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述抗癌药选自由多柔比星、顺铂、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、达卡巴嗪、依托泊苷、5-氟尿嘧啶和紫杉醇衍生物组成的组。
52.根据权利要求50的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述紫杉醇衍生物选自由多西紫杉醇、bromotaxel和泰索帝组成的组。
53.根据权利要求50的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述p-糖蛋白抑制剂选自由金鸡纳宁、钙通道阻滞剂、钙调素拮抗剂、长春花生物碱类、抗心律不齐药、类固醇类、抗高血压药、驱虫药和免疫抑制剂组成的组。
54.根据权利要求53的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述钙通道阻滞剂是选自由维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平和尼群地平组成的组的二氢吡啶类。
55.根据权利要求53的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述钙调素拮抗剂是三氟拉嗪。
56.根据权利要求53的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述抗高血压药是利血平。
57.根据权利要求53的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述长春花生物碱类选自由长春新碱和长春花碱组成的组。
58.根据权利要求53的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述类固醇类是黄体酮。
59.根据权利要求53的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述抗心律不齐药选自由胺碘酮和奎尼丁组成的组。
60. 根据权利要求53的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述驱虫药选自由阿的平和奎宁组成的组。
61.根据权利要求53的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述免疫抑制剂选自由环孢霉素类、十字孢碱和他克莫司组成的组。
62.根据权利要求50的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述肝代谢阻滞剂选自由抗癌药例如环孢霉素A、多柔比星、依托泊苷(VP-16)和顺铂、维拉帕米和他莫昔芬组成的组。
63.根据权利要求49的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述醇类选自由甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇组成的组。
64.根据权利要求49的包含乳化剂的用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述多元醇类选自由乙二醇、丙二醇和聚乙二醇组成的组。
65.根据权利要求33-64中任一项的包含乳化剂用于增溶紫杉醇的组合物，其中给药途径选自口服给药、口腔给药、粘膜给药、鼻内给药、腹膜内给药、皮下注射、肌内注射、透皮给药和瘤内注射。
66.制备根据权利要求33-64中任一项的包含乳化剂用于增溶紫杉醇的组合物的方法，其中所述方法包括步骤：
1)通过加热至低于50℃混合4-90重量％的至少一种单酸甘油酯化合物、0.01-90重量％的至少一种油和0.01-90重量％的至少一种乳化剂来制备粘稠液体(步骤1)；和
2)通过将0.01-20重量％的紫杉醇彻底溶解在步骤(1)中的所述的混合物中来制备均质的混合物(步骤2)。
67.根据权利要求66的制备包含乳化剂用于增溶紫杉醇的组合物的方法，其中在步骤(1)中将所述混合物加热至50℃以加速溶解过程。
68.根据权利要求66的制备包含乳化剂用于增溶紫杉醇的组合物的方法，其中在步骤(2)中将所述混合物加热至50℃以加速溶解过程。
69.根据权利要求66的制备包含乳化剂用于增溶紫杉醇的组合物的方法，其中在步骤(2)中将所述混合物在水浴类型的超声波仪中超声以加速溶解过程。
70.制备根据权利要求33-64中任一项的包含乳化剂用于增溶紫杉醇的组合物的方法，其中所述方法包括步骤：
1)通过在水浴类型的超声波仪中超声将0.01-20重量％的紫杉醇溶解在0.01-90重量％的至少一种油中来制备紫杉醇溶液(步骤1)；和
2)通过将步骤(1)中的紫杉醇溶液和0.01-90重量％的至少一种乳化剂和4-90重量％的单酸甘油酯混合来制备均质混合物(步骤2)。
71.根据权利要求70的制备包含乳化剂用于增溶紫杉醇的组合物的方法，其中在步骤(2)中将所述混合物加热至50℃并在水浴类型的超声波仪中超声以加速溶解过程。
72.根据权利要求1-26和权利要求33-64中任一项包含乳化剂用于增溶紫杉醇的组合物，其中所述组合物在室温在液体或半固体状态。
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