KR100509130B1 - 친지성 화합물의 자가유화 제제 - Google Patents

친지성 화합물의 자가유화 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제약 활성제로서 피라논 화합물, 디글리세리드와 모노글리세리드의 약 9:1 내지 약 6:4 비 (디글리세리드:모노글리세리드)의 혼합물 (여기에서, 디글리세리드 및 모노글리세리드는 16 내지 22개의 탄소 사슬 길이를 갖는 글리세롤의 일- 또는 이불포화 지방산 에스테르임), 1종 이상의 제약학상 허용되는 용매 및 1종 이상의 제약학상 허용되는 계면활성제를 포함하는, 특정 오일상의 사용에 기초하는 신규 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 친지성 피라논 화합물에 대해 고농도와 높은 경구 생체이용률을 제공하는 자가유화 제제 형태이다.

Description

친지성 화합물의 자가유화 제제 {Self-Emulsifying Formulation for Lipophilic Compounds}
본 발명은 레트로바이러스 프로테아제 억제제인 피라논 화합물에 대해 고농도와 높은 경구 생체이용률을 제공하는 자가유화 제제 형태의 신규한 제약 조성물에 관한 것이다.
최근, 특정 피라논 화합물이 레트로바이러스 프로테아제를 억제하여, 후천성 면역결핍증 (AIDS)을 일으키는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)로 감염된 환자의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 특히, 하기 화학식 I의 피라논 화합물이 레트로바이러스 프로테아제의 억제제로서 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
그러나, 많은 다른 HIV 프로테아제 억제제와 마찬가지로, 이들 화합물은 특성상 친지성이고, 따라서 수난용성이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 pH 6.5 (장의 pH에 유사함)의 완충액에서 약 1 ㎍/㎖의 수용해도를 갖는데, 이는 극히 불량한 수용해도로 간주되며, 유리산 형태로 매우 낮은 경구 생체이용률을 제공할 것으로 예측된다. 임의의 경로로 투여된 활성 약물 또는 치료 성분이 전신 흡수와 치료 반응을 위해 어느 정도 수용해도를 가져야 하는 것은 잘 공지되어 있다. 수난용성 화합물은 종종 불완전하거나 변덕스러운 흡수를 나타내므로 소정 투여량에서 최소의 반응을 일으킨다.
수용해도를 개선시킬 수 있는 고상 형태의 피라논 화합물의 염을 확인하기 위해 시도되었다. 그러나, 여전히 남아있는 가장 중요한 결점은 염 형태의 제제가 위장관에서 모 유리산의 침전을 일으키기 쉽고, 따라서 간편하게 사용할 수 있으면서 여전히 생체이용률 면에서 요구되는 기준을 만족시키는, 바람직한 고농도의 투여형을 제공할 수 없다는 것이다.
이들 문제점을 인식하여, 본 발명은 피라논 화합물에 대해 고농도와 높은 경구 생체이용률을 제공하는 자가유화 제제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 조성물이 유리산의 수성 현탁액보다 2배 이상 더 높은, 개선된 생체이용률을 달성하면서 동시에 간편한 경구 투여를 가능하게 하는 최대 약 400 ㎎/g의 지극히 고농도로 레트로바이러스 프로테아제의 피라논 억제제를 함유하는 자가유화 제제의 제조를 가능하게 하는 것을 발견하기에 이르렀다.
<자료 문헌>
국제 특허 공개 제WO 95/30670호에서는 레트로바이러스 감염의 치료에 유용한 피라논 화합물을 개시한다.
국제 특허 공개 제WO 96/39142호에서는 프로테아제 억제제의 생체이용률을 증가시키는 조성물을 개시한다.
영국 특허 출원 제GB 2,222,770A호에서는 미세유탁액 예비농축물 및 미세유탁액 형태의, 시클로스포린을 포함하는 제약 조성물을 개시한다.
영국 특허 출원 제GB 2,228,198A호에서는 활성 성분으로서 시클로스포린과, 지방산 트리글리세리드, 글리세롤 지방산 부분 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 또는 소르비톨 완전 또는 부분 에스테르, 및 10 이상의 HLB를 갖는 텐시드를 포함하는 제약 조성물을 개시한다.
영국 특허 제GB 2,257,359B호에서는 시클로스포린, 1,2-프로필렌 글리콜, 혼합 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 친수성 계면활성제를 포함하는, 경구 투여에 적합한 제약 조성물을 개시한다.
미국 특허 제4,230,702호에서는 그 자체로는 장내로 흡수되기 어려운 약리 활성제의 장내로 용이하게 흡수가능한 제약 조성물을 개시한다.
<발명의 요약>
본 발명의 하나의 목적은 높은 경구 생체이용률을 갖는, 화학식 I, II, III 또는 IV의 피라논 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 간편한 투여를 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 피라논 화합물을 높은 약물 부하량으로 함유하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 자가유화 제제로 적절한 물리적 및 화학적 안정성을 나타내는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 연질 탄성 캡슐제용 액상 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 본 발명이 피라논 화합물의 높은 부하량 (최대 약 400 ㎎/g)을 가능하게 하면서 동시에 양호한 경구 생체이용률을 달성하는 자가유화 제제 형태의 제약 조성물을 제공하는 점에서 달성된다.
본 발명은 구체적으로
(a) 화학식 I, II, III 또는 IV의 피라논 화합물,
(b) 중량비로 약 9:1 내지 약 6:4 (디글리세리드:모노글리세리드)의 디글리세리드와 모노글리세리드의 혼합물 (여기에서, 디글리세리드 및 모노글리세리드는 16 내지 22개의 탄소 사슬 길이를 갖는 글리세롤의 일- 또는 이불포화 지방산 에스테르임),
(c) 1종 이상의 제약학상 허용되는 용매, 및
(d) 1종 이상의 제약학상 허용되는 계면활성제를 포함하는, 특정 오일상의 사용에 기초하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라, 자가유화 제제 비히클 중에 제약 활성제로서 피라논 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 목적상 용어 "피라논 화합물"은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 말한다.
상기 식 중, R1은 H-이고; R2는 C3-C5 알킬, 페닐-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, 시클로프로필-(CH2)2-, F-페닐-(CH2)2-, het-SO2NH-페닐- 또는 F3C-(CH2)2-이거나; 또는 R1 및 R2가 함께 이중 결합이고; R3은 R4-(CH2)n-CH(R 5)-, H3C-[O(CH2)2]2-CH2-, C3-C5 알킬, 페닐-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, 피페라진-1-일-C(O)-NH-(CH2)3, HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, 시클로프로필-(CH2)2-, F-페닐-(CH2)2-, het-SO2NH-페닐 또는 F3C-(CH2)2-이며; n은 0, 1 또는 2이며; R4는 페닐, het, 시클로프로필, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3- 또는 HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-이며; R5는 -CH2-CH3 또는 -CH2-시클로프로필이며; R6은 시클로프로필, CH3-CH2- 또는 t-부틸이며; R7은 -NR8SO2-het, R9로 임의로 치환되는 -NR8SO2-페닐, R9로 임의로 치환되는 -CH2-SO2-페닐, 또는 -CH2-SO2-het이며; R8은 -H 또는 -CH3이며; R9는 -CN, -F, -OH 또는 -NO2이며; 여기에서, het는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7원 포화 또는 불포화 고리, 및 이환식 (bicyclic)기이며, 이 이환식기에서는 상기 헤테로시클릭 고리들 중 어느 하나가 벤젠 고리 또는 다른 헤테로환에 융합되며, 상기 het는 -CH3, -CN, -OH, -C(O)OC2H5, -CF3, -NH2 또는 -C(O)-NH2로 임의로 치환된다. 바람직한 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
용어 "피라논 화합물"은 또한 하기 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 말한다.
상기 식 중, R10은 H-, CH3O- 또는 CH3O-[(CH2)2O] 3-이고; R11은 시클로프로필 또는 -CH2-CH(CH3)2이며; R12는 R15로 임의로 치환되는 -NR14SO2-페닐, -NR14SO2-het, R15로 임의로 치환되는 -CH2-SO2-페닐, 또는 -CH2-SO2-het이며; R13은 -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-시클로프로필 또는 -CH2-페닐이며; R14는 -H 또는 -CH3이며; R15는 -CN, -F, -CH3, -COOH 또는 -OH이며; het는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7원 포화 또는 불포화 고리, 및 이환식기이며, 이 이환식기에서는 상기 헤테로시클릭 고리들 중 어느 하나가 벤젠 고리 또는 다른 헤테로환에 융합되며, 상기 het는 1 또는 2개의 -CH3, -CN, -C(O)OC2H5 또는 -OH로 임의로 치환된다.
이들 화합물은 레트로바이러스 프로테아제를 억제하여 바이러스의 복제를 억제한다. 이들은 후천성 면역결핍증 (AIDS) 및(또는) 관련 질환을 일으키는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-1 또는 HIV-2의 균주) 또는 인간 T-세포 백혈병 바이러스 (HTLV-I 또는 HTLV-II)와 같은 인간 레트로바이러스로 감염된 환자의 치료에 유용하다. 화학식 I, II III 및 IV의 화합물은 본원에 참고로 인용하는 국제 특허 출원 제PCT/US95/05219호에 개시되고 특허청구되어 있으며, 국제 특허 공개 제WO 95/30670호에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 특히, 화학식 I의 피라논 화합물은 레트로바이러스 프로테아제의 억제제로서 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "자가유화 제제"는 충분한 수성 매질과 혼합했을 때 유탁액 또는 미세유탁액을 형성할 수 있는 농축 조성물을 말한다.
본 발명으로부터 생성된 유탁액 또는 미세유탁액은 친수성 상과 친지성 상을 포함하는 통상의 용액이다. 미세유탁액은 또한 그들의 열동력학적 안정성, 광 투과성 및 일반적으로 약 0.15 미크론 미만인 작은 평균 액적 크기로 특징지워진다.
용어 "자가유화 제제 비히클"은 중량비로 약 9:1 내지 약 6:4 (디글리세리드:모노글리세리드)의 디글리세리드와 모노글리세리드의 혼합물 (여기에서, 디글리세리드 및 모노글리세리드는 16 내지 22개의 탄소 사슬 길이를 갖는 글리세롤의 일- 또는 이불포화 지방산 에스테르임), 1종 이상의 제약학상 허용되는 용매 및 1종 이상의 제약학상 허용되는 계면활성제를 포함하는 조성물을 말한다. 임의로, 자가유화 제제 비히클은 염기성 아민을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 디글리세리드는 화학식 HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR) 또는 (RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR) (여기서, R은 15 내지 21개의 탄소 원자를 갖는 일불포화 또는 이불포화 알킬기임)을 갖는 글리세롤의 지방산 에스테르를 말한다. 바람직한 디글리세리드는 디올레인 (R이 17개의 탄소 원자를 갖는 일불포화 알킬기임), 디리놀레에이트 (R이 17개의 탄소 원자를 갖는 이불포화 알킬기임), 또는 디올레인 및 디리놀레에이트의 혼합물이다. 가장 바람직한 디글리세리드는 디올레인이다.
본 발명의 모노글리세리드는 화학식 HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR) 또는 HOCH 2-CH(O2CR)-CH2(OH) (여기서, R은 15 내지 21개의 탄소 원자를 갖는 일불포화 또는 이불포화 알킬기임)을 갖는 글리세롤의 지방산 에스테르를 말한다. 바람직한 모노글리세리드는 모노올레인 (R이 17개의 탄소 원자를 갖는 일불포화 알킬기임), 모노리놀레에이트 (R이 17개의 탄소 원자를 갖는 이불포화 알킬기임), 또는 모노올레인과 모노리놀레에이트의 혼합물이다. 가장 바람직한 모노글리세리드는 모노올레인이다.
디글리세리드와 모노글리세리드의 혼합물은 각각의 디글리세리드 및 모노글리세리드를 적절한 상대 비율로 혼합함으로써, 또는 트리글리세리드를 부분적으로 가수분해시킴으로써, 또는 트리글리세리드, 디글리세리드를 글리세롤과 트랜스에스테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 모든 글리세리드는 공지되어 있고 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
조성물 중 활성 성분의 양은 의도한 투여 경로, 사용되는 특정 활성 성분의 효능, 질병의 심각도 및 필요한 농도에 따라 변화시키거나 폭넓게 조절할 수 있다. 그러나, 원하는 경우, 레트로바이러스 프로테아제의 억제제로서 피라논 화합물은 우수한 분산성과 전형적으로 래트에서 70-84%에 이르는 높은 생체내 경구 생체이용률을 가지면서 본 발명의 자가유화 제제 비히클 중에 최대 약 400 ㎎/g의 양으로 존재할 수 있다.
높은 경구 생체이용률 (래트에서 84%)을 갖는 본 발명의 조성물은 물로 희석시키면 거의 투명하거나 반투명한 용액을 나타내는데, 이는 미세유탁액이 형성되었음을 의미한다.
적당히 높은 생체이용률 (래트에서 60-70%)을 갖는 본 발명의 조성물은 보통 물로 희석시키면 약물의 침전없이 가시적인(visible) 미세한 백색 유탁액을 나타내는데, 이는 유탁액이 형성되었음을 의미한다.
한 측면에서, 본 발명은 구체적으로는
(a) 제약 활성제로서 화학식 I, II, III 또는 IV의 피라논 화합물,
(b) 중량비로 약 9:1 내지 약 6:4 (디글리세리드:모노글리세리드)의 디글리세리드와 모노글리세리드의 혼합물 (여기에서, 디글리세리드 및 모노글리세리드는 16 내지 22개의 탄소 사슬 길이를 갖는 글리세롤의 일- 또는 이불포화 지방산 에스테르임),
(c) 1종 이상의 제약학상 허용되는 용매, 및
(d) 1종 이상의 제약학상 허용되는 계면활성제를 포함하는, 특정 오일상의 사용에 기초한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 상기 조성물은 제약학상 허용되는 염기성 아민을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "제약학상 허용되는"은 약물학 및 독성학의 관점에서 치료되는 환자에게 생물학적으로 적합한 특성들을 말한다.
본 발명의 용매는 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG300, 400, 600 등), 글리세롤, 에탄올, 트리아세틴, 디메틸 이소소르비드, 글리코푸롤, 프로필렌 카르보네이트, 물, 디메틸 아세트아미드 또는 이들의 혼합물을 말한다.
바람직한 용매는 프로필렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 95% (v/v) 에탄올 (이하, 에탄올)을 포함하는 혼합물이다. 프로필렌 글리콜과 에탄올의 혼합물에서, 프로필렌 글리콜은 약 50% 내지 약 95%의 양으로 존재한다.
본 발명의 계면활성제는 특히 상품명 크레모포르(Cremophor) RH40으로 시판되는 폴리옥실(Polyoxyl) 40 수소첨가 피마자유; 특히 상품명 크레모포르 EL 또는 크레모포르 EL-P로 시판되는 폴리옥실 35 피마자유; 폴리소르베이트; 솔루톨(Solutol) HS-15; 타가트(Tagat) TO; 페글리콜(Peglicol) 6-올레에이트; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 포화 폴리글리콜화 글리세리드; 또는 폴록사머(Poloxamer) (이들은 모두 상업적으로 입수가능하다)를 포함하는 비이온계 계면활성제를 말한다. 바람직한 계면활성제는 크레모포르 RH40 또는 크레모포르 EL이다.
본 명세서에서 사용되는 포화 폴리글리콜화 글리세리드는 겔루사이어 (Gelucire) 44/14 또는 겔루사이어 50/13이다.
본 명세서에서 사용되는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트는 폴록실(Poloxyl) 6 스테아레이트, 폴록실 8 스테아레이트, 폴록실 12 스테아레이트 및 폴록실 20 스테아레이트를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 폴록사머는 폴록사머 124 및 폴록사머 188을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "염기성 아민"은 예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 또는 에틸렌디아민과 같은 저급 알킬아민; 예를 들면, 수산화콜린과 같은 4급 암모늄; 예를 들면, 아르기닌, 라이신 또는 구아니딘과 같은 염기성 아미노산을 말한다. 바람직한 저급 알킬아민은 디메틸아미노에탄올 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄이다.
본 발명의 전형적인 조성물은
(a) 전체 조성물의 약 1 중량% 내지 약 40 중량% 양의 화학식 I, II, III 또는 IV의 피라논 화합물,
(b) 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 35 중량% 양의 중량비로 약 9:1 내지 약 6:4 (디글리세리드:모노글리세리드)의 디글리세리드와 모노글리세리드의 혼합물 (여기에서, 디글리세리드 및 모노글리세리드는 16 내지 22개의 탄소 사슬 길이를 갖는 글리세롤의 일- 또는 이불포화 지방산 에스테르임),
(c) 전체 조성물의 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 양의 1종 이상의 제약학상 허용되는 용매, 및
(d) 전체 조성물의 약 10 중량% 내지 약 50 중량% 양의 1종 이상의 제약학상 허용되는 계면활성제를 포함한다.
임의로, 상기 조성물은 전체 조성물의 약 0.1 중량% 내지 10 중량% 양의 염기성 아민을 추가로 포함한다.
본 발명의 바람직한 조성물은
(a) 전체 조성물의 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 양의 화학식 I, II, III 또는 IV의 피라논 화합물,
(b) 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 20 중량% 양의 중량비로 약 9:1 (디올레인:모노올레인)의 디올레인과 모노올레인의 혼합물,
(c) 전체 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량% 양의, 프로필렌 글리콜을 포함하는 용매 또는 프로필렌 글리콜과 에탄올의 혼합물, 및
(d) 전체 조성물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량% 양의 크레모포르 RH40 또는 크레모포르 EL을 포함하는 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 조성물은
(a) 전체 조성물의 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 양의 화학식 I, II, III 또는 IV의 피라논 화합물,
(b) 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 20 중량% 양의 중량비로 약 8:2 (디올레인:모노올레인)의 디올레인과 모노올레인의 혼합물,
(c) 전체 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량% 양의, 프로필렌 글리콜을 포함하는 용매 또는 프로필렌 글리콜과 에탄올의 혼합물, 및
(d) 전체 조성물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량% 양의 크레모포르 RH40 또는 크레모포르 EL을 포함하는 계면활성제를 포함한다.
임의로, 바람직한 조성물은 전체 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 7 중량% 양의 염기성 아민을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물에서, 더욱 더 바람직한 조성물은 전체 조성물의 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 양의 화학식 I의 피라논 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 조성물에서, 프로필렌 글리콜과 에탄올의 혼합물은 약 1:1 비이다.
본 발명의 바람직한 조성물에서, 더욱 더 바람직한 조성물은 전체 조성물의 약 0.1 중량% 내지 7 중량% 양의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 또는 디메틸아미노에탄올을 포함한다.
본 발명의 바람직한 조성물에서, 더욱 더 바람직한 조성물은 약 8:2 중량비의 디올레인과 모노올레인의 혼합물을 포함한다.
특히, 본 발명의 가장 바람직한 조성물은 화학식 I의 피라논 화합물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 경구 적용을 위한 연질 탄성 캡슐제 또는 경질 젤라틴 캡슐제용 액체 형태를 취할 수 있다. 조성물은 또한 경구, 비경구, 직장 또는 국소 적용을 위한 액상 용액제 형태일 수 있다. 바람직한 투여형은 연질 탄성 캡슐제용 액체 형태이다.
원하는 경우, 본 발명의 조성물은 보조계면활성제 (예를 들면, 나트륨 라우릴 술페이트), 착색제, 향미제, 향료, 방부제, 안정화제, 항산화제 및(또는) 증점제와 같은 통상의 제약학적 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상의 방법, 예를 들면, 활성제를 용매에 용해시킨 다음, 오일상, 계면활성제 및 임의로 염기성 아민을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 용액을 공지된 제작 기술에 의해, 예를 들면, 연질 탄성 캡슐제 또는 경질 젤라틴 캡슐제와 같은 원하는 투여형으로 제형화한다.
본 발명의 제약 조성물은 하기 실시예를 참조하여 보다 잘 이해될 것이며, 실시예는 본 발명의 예시로서 의도되며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 추가로 설명하지 않더라도, 당업계의 통상의 숙련인은 상기한 설명과 하기 실시예에서 제공되는 정보를 사용하여 본 발명을 완전한 정도로 실시할 수 있을 것으로 믿어진다.
A. 본 발명의 조성물의 일반적인 제조 방법
약물을 용기에 넣는다. 프로필렌 글리콜을 포함하는 용매 또는 에탄올 (95%)과 프로필렌 글리콜로부터 선택된 용매들의 혼합물(1:1 중량비)을 첨가하고 두껑을 기밀화시킨다. 용기를 약 60℃의 수욕 중에 넣고, 모든 약물들이 용해될 때까지 부드럽게 진탕시킨다. 용기를 실온으로 냉각시킨 후, 적절한 양의 디글리세리드 (예를 들면, 디올레인)와 모노글리세리드 (예를 들면, 모노올레인)의 혼합물, 계면활성제 (예를 들면, 크레모포르 RH40 또는 크레모포르 EL) 및 임의로 염기성 아민 (예를 들면, 에탄올아민 또는 디에탄올아민)을 용기에 첨가한다. 용기를 밀봉시키고, 약 60℃의 수욕 중에 넣고 투명한 용액이 형성될 때까지 부드럽게 진탕시킨다. 용기는 보통 장래의 사용을 위해 주변 조건에서 정치시킨다.
<실시예 1>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 302 26.4
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 197 17.3
디올레인/모노올레인 (8:2) 259 22.7
크레모포르 RH40 307 26.9
에탄올아민 61 5.3
나트륨 라우릴 술페이트 16 1.4
<실시예 2>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 302 27.9
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 280 19.2
디올레인/모노올레인 (8:2) 250 23.1
크레모포르 RH40 304 28.0
나트륨 라우릴 술페이트 18 1.6
<실시예 3>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 202 20.4
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 198 20.0
디올레인/모노올레인 (9:1) 90 9.0
크레모포르 EL 502 50.6
<실시예 4>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 302 29.0
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 210 20.2
디올레인/모노올레인 (9:1) 60 5.8
크레모포르 EL 450 43.4
디에탄올아민 16 1.5
<실시예 5>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 200 16.6
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 212 17.6
디올레인/모노올레인 (8:2) 380 31.5
크레모포르 RH40 365 30.2
α-토코페롤 48 4.0
<실시예 6>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 298 25.8
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 198 17.2
디올레인/모노올레인 (8:2) 287 24.8
크레모포르 RH40 325 28.2
디메틸아미노에탄올 45 3.9
<실시예 7>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 299 27.9
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 152 14.2
디올레인/모노올레인 (8:2) 249 23.2
크레모포르 RH40 304 28.4
수산화콜린 66 6.2
<실시예 8>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 298 27.6
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 150 13.9
디올레인/모노올레인 (8:2) 257 23.8
크레모포르 EL 309 28.7
에탄올아민 62 5.8
<실시예 9>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 197 19.7
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 208 20.8
디올레인/모노올레인 (8:2) 271 27.1
크레모포르 EL 329 32.9
<실시예 10>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 202 20.0
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 208 20.6
디올레인/모노올레인 (9:1) 279 27.6
크레모포르 EL 321 31.8
<실시예 11>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 202 19.8
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 201 19.7
디올레인/모노올레인 (9:1) 96 9.4
폴리소르베이트 80 522 51.1
<실시예 12>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 213 21.0
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 200 19.8
디올레인/모노올레인 (9:1) 86 8.5
크레모포르 EL 514 50.7
<실시예 13>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 301 29.3
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 200 19.5
디올레인/모노올레인 (8:2) 204 19.9
크레모포르 EL 261 25.4
디에탄올아민 61 5.9
<실시예 14>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 400 40
EtOH 100 10
디올레인/모노올레인 (8:2) 70 7
크레모포르 EL 330 33
디에탄올아민 80 8
H2O 20 2
<실시예 15>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 200 20
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 200 20
디올레인/모노올레인 (8:2) 120 12
겔루사이어 44/14 480 48
<실시예 16>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 300 30
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 190 19
디올레인/모노올레인 (8:2) 180 18
크레모포르 EL 250 25
물 28 2.8
프로필 갈레이트 2 0.2
디에탄올아민 50 5
<실시예 17>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 200 20
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 200 20
디올레인/모노올레인 (8:2) 120 12
폴리소르베이트 80 480 48
<실시예 18>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 200 20
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 200 20
디올레인/모노올레인 (7:3) 120 12
크레모포르 EL 480 48
<실시예 19>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 200 20
EtOH/프로필렌 글리콜 (1:1) 200 20
디올레인/모노올레인 (6:4) 120 12
크레모포르 EL 480 48
<실시예 20>
성분 중량 (mg) % w/w
화학식 I의 화합물 300 30
95% EtOH 95 9.5
프로필렌 글리콜 80 8
디올레인/모노올레인 (8:2) 70 7
크레모포르 EL 455 45.5
B. 경구 생체이용률 시험
(i) 생체내 경구 생체이용률 연구를 위해 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 수컷 래트를 선별하였다. 각각의 래트를 상부 대정맥에 내재 캐눌라를 외과적으로 이식시켜 준비하였다. 300-400 g 체중 범위의 각각의 래트를 투여하기 전에 밤새 단식시켰다. 각 제제를 일군의 래트 (n=3)에게 20 ㎎/㎏ 투여량으로 경구 투여하였다. 고농도의 화학식 I의 화합물 (대개 200-300 ㎎/g)을 갖는 제제를 물로 100배 희석시키고, 경구 개비지를 사용하여 래트의 위 내에 직접 주입하였다. 0.25 ㎖의 일련의 혈액 샘플을, 투여한 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 내재 캐눌라로부터 취하였다. 이들 혈액 샘플을 화학식 I의 화합물에 특이적인 HPLC 분석을 이용하여 분석하였다. 시험 래트의 혈액 중 약물 농도를, 약물을 정맥내(i.v.) 또는 경구 경로로 투여한 후 시간에 대하여 플롯팅하고, AUC (혈장 농도-시간 곡선하면적)를 사다리꼴 법칙을 이용하여 적분하여 표 1에 나타낸 바와 같은 절대적 생체이용률을 산출하였다.
(ii) 생체내 경구 생체이용률 연구를 위해 수컷 비이글(Beagle) 개를 또한 선별하였다. 13.5-17.5 ㎏ 체중 범위의 각각의 개를 투여하기 전에 밤새 단식시다. 각 제제를 일군의 개 (n=4)에게 20 ㎎/㎏ 투여량으로 경구 투여하였다. 고농도의 화학식 I의 화합물 (300 ㎎/g)의 제제를 젤라틴 캡슐 중에 캡슐화시키고 투여하였다. 2 ㎖의 일련의 혈액 샘플을, 투여한 후 20, 40분과 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 경정맥으로부터 취하였다. 이들 혈액 샘플을 화학식 I의 화합물에 특이적인 HPLC 분석을 이용하여 분석하였다. 화학식 I의 화합물의 혈중 농도를 시간에 대하여 플롯팅하고, AUC를 얻어 절대적 생체이용률을 산출하였다. 결과를 표 2에 나타냈다.
(iii) 10명의 건강한 지원자에게 참고용으로서 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화시킨 화학식 I의 화합물의 이나트륨염 150 mg을 8개 (1200 mg의 단일 투여량) 경구 투여하였다. 수주 후, 동일한 군에 실시예 15에서 나타낸 바와 같은 제제로 화학식 I의 화합물 300 mg을 4개 (1200 mg의 단일 투여량) 경구 투여하였다. 지원자들의 일련의 혈액 샘플을, 투여한 후 30분과 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 취하였다. 이들 혈액 샘플을 화학식 I의 화합물에 특이적인 HPLC 분석을 이용하여 분석하였다. 화학식 I의 화합물의 혈중 농도를 시간에 대하여 플롯팅하고, AUC를 얻어 상대적 생체이용률을 산출하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
본 발명은 표 1, 2 및 3에서 증가된 절대적 및 상대적 경구 생체이용률에 의해 입증되는 바와 같이 바람직한 결과를 달성하였다.
래트에서 절대적 평균 경구 생체이용률
실시예 번호 절대적 평균 경구 생체이용률 (%)
1 84
2 37
3 71
4 71
화학식 I의 화합물의 유리산의 수성 현탁액 < 20
개에서 절대적 평균 경구 생체이용률
실시예 번호 절대적 평균 경구 생체이용률 (%)
12 42.7
13 38.6
경질 젤라틴 캡슐 중 화학식 I의 화합물의 유리산 1.5
사람에서 상대적 생체이용률 (1200 mg의 단일 투여량)
제제 상대적 생체이용률 (%)
실시예 15 230
경질 젤라틴 캡슐 중 화학식 I의 화합물의 이나트륨염 100

Claims (35)

  1. (a) 제약 활성제로서 하기 화학식 II의 피라논 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염,
    (b) 중량비로 약 9:1 내지 약 6:4 (디글리세리드:모노글리세리드)의 디글리세리드와 모노글리세리드의 혼합물 (여기에서, 디글리세리드 및 모노글리세리드는 16 내지 22개의 탄소 사슬 길이를 갖는 글리세롤의 일- 또는 이불포화 지방산 에스테르임),
    (c) 1종 이상의 제약학상 허용되는 용매, 및
    (d) 1종 이상의 제약학상 허용되는 계면활성제를 포함하는(comprising) 제약 조성물.
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    R1은 H-이고;
    R2는 C3-C5 알킬, 페닐-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH 2)2-, 시클로프로필-(CH2)2-, F-페닐-(CH2)2-, het-SO2NH-페닐- 또는 F3C-(CH2) 2-이거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 이중 결합이고;
    R3은 R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C-[O(CH 2)2]2-CH2-, C3-C5 알킬, 페닐-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, 피페라진-1-일-C(O)-NH-(CH2)3, HO3S(CH2)2-N(CH 3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, 시클로프로필-(CH2)2-, F-페닐-(CH2)2-, het-SO2NH-페닐 또는 F3C-(CH2)2-이며;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R4는 페닐, het, 시클로프로필, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3- 또는 HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-이며;
    R5는 -CH2-CH3 또는 -CH2-시클로프로필이며;
    R6은 시클로프로필, CH3-CH2- 또는 t-부틸이며;
    R7은 -NR8SO2-het, R9로 임의로 치환되는 -NR8SO 2-페닐, R9로 임의로 치환되는 -CH2-SO2-페닐, 또는 -CH2-SO2-het이며;
    R8은 -H 또는 -CH3이며;
    R9는 -CN, -F, -OH 또는 -NO2이며;
    여기에서, het는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7원 포화 또는 불포화 고리, 및 이환식 (bicyclic)기이며, 이 이환식기에서는 상기 헤테로시클릭 고리들 중 어느 하나가 벤젠 고리 또는 다른 헤테로환에 융합되며, 상기 het는 -CH3, -CN, -OH, -C(O)OC2H5, -CF3, -NH2 또는 -C(O)-NH2로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 II의 피라논 화합물이 하기 화학식 I의 화합물인 제약 조성물.
    <화학식 I>
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 전체 조성물의 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 전체 조성물의 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 디글리세리드가 디올레인, 디리놀레에이트 또는 이들의 혼합물인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 디글리세리드가 디올레인인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 모노글리세리드가 모노올레인, 모노리놀레에이트 또는 이들의 혼합물인 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 모노글리세리드가 모노올레인인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 디글리세리드와 모노글리세리드의 혼합물이 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 디글리세리드와 모노글리세리드의 혼합물이 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 디글리세리드와 모노글리세리드의 혼합물이 중량비로 약 8:2 (디글리세리드:모노글리세리드)이고, 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 디글리세리드와 모노글리세리드의 혼합물이 중량비로 약 8:2 (디글리세리드:모노글리세리드)이고, 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 디글리세리드와 모노글리세리드의 혼합물이 중량비로 약 9:1 (디글리세리드:모노글리세리드)이고, 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 용매가 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 트리아세틴, 디메틸 이소소르비드, 글리코푸롤, 프로필렌 카르보네이트, 물, 디메틸 아세트아미드 또는 이들의 혼합물인 제약 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 용매가 프로필렌 글리콜인 제약 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 용매가 약 1:1 비의 프로필렌 글리콜과 95% (v/v) 에탄올을 포함하는 혼합물인 제약 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 용매가 전체 조성물의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 용매가 전체 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 계면활성제가 폴리옥실(Polyoxyl) 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 솔루톨 (Solutol) HS-15, 타가트(Tagat) TO, 페글리콜(Peglicol) 6-올레에이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴록사머(Poloxamer), 폴리소르베이트 또는 포화 폴리글리콜화 글리세리드인 제약 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 계면활성제가 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유 또는 폴리옥실 35 피마자유인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유가 크레모포르 (Cremophor) RH40인 제약 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 폴리옥실 35 피마자유가 크레모포르 EL 또는 크레모포르 EL-P인 제약 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 전체 조성물의 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 전체 조성물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 염기성 아민을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 염기성 아민이 저급 알킬아민, 염기성 아미노산 또는 수산화콜린인 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 저급 알킬아민이 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 디메틸아미노에탄올 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄인 제약 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 염기성 아미노산이 아르기닌, 라이신 또는 구아니딘인 제약 조성물.
  30. 제26항에 있어서, 상기 염기성 아민이 전체 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  31. (a) 전체 조성물의 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 양의 화학식 I의 피라논 화합물,
    (b) 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 20 중량% 양의 중량비로 약 9:1 (디올레인:모노올레인)의 디올레인과 모노올레인의 혼합물,
    (c) 전체 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량% 양의, 프로필렌 글리콜을 포함하는 용매 또는 프로필렌 글리콜과 95%(v/v) 에탄올의 약 1:1 비의 혼합물, 및
    (d) 전체 조성물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량% 양의 크레모포르 RH40 또는 크레모포르 EL을 포함하는 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  32. (a) 전체 조성물의 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 양의 화학식 I의 피라논 화합물,
    (b) 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 20 중량% 양의 중량비로 약 8:2 (디올레인:모노올레인)의 디올레인과 모노올레인의 혼합물,
    (c) 전체 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량% 양의, 프로필렌 글리콜을 포함하는 용매 또는 프로필렌 글리콜과 95%(v/v) 에탄올의 약 1:1 비의 혼합 용액, 및
    (d) 전체 조성물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량% 양의 크레모포르 RH40 또는 크레모포르 EL을 포함하는 계면활성제를 포함하는 제약 조성물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 전체 조성물의 약 0.1 중량% 내지 7 중량% 양의 디메틸아미노에탄올 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  34. 제1항 또는 제32항에 있어서, 충분한 수성 매질과 혼합할 때 유탁액 또는 미세유탁액을 형성할 수 있는 자가유화 제제인 제약 조성물.
  35. 제1항 또는 제32항에 있어서, 연질 탄성 캡슐제용 액체 형태인 제약 조성물.
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