RU2203648C2 - Самоэмульгирующаяся композиция для липофильных соединений - Google Patents
Самоэмульгирующаяся композиция для липофильных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2203648C2 RU2203648C2 RU2000104872/14A RU2000104872A RU2203648C2 RU 2203648 C2 RU2203648 C2 RU 2203648C2 RU 2000104872/14 A RU2000104872/14 A RU 2000104872/14A RU 2000104872 A RU2000104872 A RU 2000104872A RU 2203648 C2 RU2203648 C2 RU 2203648C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- weight
- composition according
- amount
- diglyceride
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции на основе масляной фазы, которая содержит в качестве фармацевтически активного агента соединение пиранола, являющееся ингибитором ретровирусной протеазы, смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 6:4 (диглицерид:моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи 16-22 атома углерода, один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ. Данная композиция находится в форме самоэмульгирующейся композиции, которая обеспечивает высокую концентрацию и высокую пероральную доступность для липофильных соединений пиранона. 4 с. и 31 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям в форме самоэмульгирующиейся композиции, которые обеспечивают высокую концентрацию и высокую пероральную биодоступность для соединений пиранона, которые являются ингибиторами ретровирусной протеазы.
Недавно было обнаружено, что некоторые соединения пиранона ингибируют ретровирусную протеазу и, следовательно, они применимы для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который приводит к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу). В частности, было обнаружено, что соединение пиранона формулы I является особенно эффективным в качестве ингибитора ретровирусной протеазы.
Однако, подобно многим другим ингибиторам протеазы ВИЧ, эти соединения являются в типичном случае липофильными и, следовательно, слабо растворимыми в воде. Например, соединение формулы I имеет водорастворимость приблизительно 1 мкг/мл в буфере с рН 6,5 (близком к рН кишечника), что считается чрезвычайно низкой растворимостью в воде и, как можно было бы ожидать, дает очень низкую пероральную биодоступность в форме свободной кислоты. Хорошо известно, что активное лекарственное вещество или терапевтический компонент, вводимый любым способом, должен обладать некоторой растворимостью в воде для системного всасывания и терапевтической ответной реакции. Слабо растворимые в воде соединения часто проявляют либо неполное, либо неустойчивое всасывание и, следовательно, производят минимальную ответную реакцию при желаемой дозе.
Были предприняты попытки идентификации солей соединений пиранона в твердой форме, которые могли бы улучшить растворимость в воде. Однако отвергающий эти попытки недостаток, который остается, заключается в том, что эти композиции в форме соли склонны к осаждению исходной свободной кислоты в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, неспособны обеспечивать дозу в желаемой, высокой концентрации для создания возможности удобного использования и в то же время удовлетворения требуемых критериев в отношении биодоступности.
Признавая эти проблемы, данное изобретение направлено на фармацевтические композиции в форме самоэмульгирующихся композиций, которые обеспечивают высокую концентрацию и высокую пероральную биодоступность для соединений пиранона. В частности, было обнаружено, что композиции данного изобретения позволяют приготовлять самоэмульгирующиеся композиции, содержащие пираноновый ингибитор ретровирусной протеазы в очень высокой концентрации до приблизительно 400 мг/г, для того, чтобы сделать возможным пероральное введение, обеспеспечивая в то же самое время достижение улучшенной биодоступности, которая является по меньшей мере вдвое более высокой, чем биодоступность водной суспензии свободной кислоты.
В Международной публикации WO 95/30670 описаны соединения пиранона, применимые для лечения ретровирусных инфекций.
В Международной публикации WO 96/39142 описаны композиции, которые увеличивают биодоступность ингибиторов протеазы.
В Патентной заявке Великобритании GB 2222770 А описаны фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин в пре-концентрате микро эмульсии и в форме микроэмульсии.
В Патентной заявке Великобритании GB 2228198 А описаны фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин в качестве активного ингредиента, триглицерид жирной кислоты, неполный сложный эфир глицерина и жирной кислоты или полный или неполный сложный эфир пропиленгликоля или сорбита и поверхностно-активное вещество, имеющее НLВ (гидрофильно-липофильный баланс) по меньшей мере 10.
В Патенте Великобритании GB 2257359 В описаны фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, содержащие циклоспорин, 1,2-пропиленгликоль, смешанный моно-, ди- и триглицерид и гидрофильное поверхностно-активное вещество.
В Патенте США 4230702 описана легко абсорбируемая в тонком кишечнике фармацевтическая композиция фармакологически активных агентов, которые per se являются слабо абсорбируемыми в тонком кишечнике.
Одной целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей соединение пиранона формул I, II, III или IV, которая обладает высокой пероральной биодоступностью.
Другой целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей высокую лекарственную нагрузку соединения пиранона формул I, II, III и IV для удобного введения.
Другой целью данного изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, которые проявляют адекватную физическую и химическую стабильность в самоэмульгирующихся композициях.
Еще одной целью данного изобретения является обеспечение жидкой композиции для мягких эластичных капсул.
Цели данного изобретения были достигнуты благодаря тому, что данное изобретение обеспечивает фармацевтические композиции в форме самоэмульгирующейся композиции, которые позволяют получить высокую нагрузку соединений пиранона (до приблизительно 400 мг/г) при одновременном достижении хорошей пероральной биодоступности.
Данное изобретение конкретно обеспечивает фармацевтическую композицию на основе применения определенной масляной фазы, содержащую:
(a) соединение пиранона формулы I, II, III или IV,
(b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от около 9:1 до около 6: 4 по весу (диглицерид:моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи шестнадцать-двадцать два атома углерода;
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и
(а) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.
(a) соединение пиранона формулы I, II, III или IV,
(b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от около 9:1 до около 6: 4 по весу (диглицерид:моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи шестнадцать-двадцать два атома углерода;
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и
(а) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.
В соответствии с данным изобретением описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение пиранона в качестве фармацевтически активного агента в носителе самоэмульгирующейся композиции.
Для цели данного изобретения термин "соединения пиранона" обозначает соединения формулы II
где R1 обозначает Н-; R2 обозначает С3-С5-алкил, фенил-(СН2)2-, het-SО2NH-(СН2)-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-фенил или F3С-(СН2)2-; или R1 и R2, взятые вместе, обозначают двойную связь; R3 обозначает R4-(СН2)n-CH(R5) -, Н3С-[О (СН2)2] 2-СН2-, С3-С5-алкил, фенил-(СН2)2-, het-SО2NH-(СН2)2-, (HOCH2)3С-NH-С(О)-NН-(СН2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(СН2)2-С (O)-NH- (СН2)3-, пиперазин-1-ил-С (О)-NH-(СН2)3, НО3S(СН2)2-N(СН3)-С(О)-(СН2)6-С(О)-NH-(CH2)3-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-,
het-SO2NH-фенил или F3С-(СН2)2-; n = 0, 1 или 2; R4 обозначает фенил, het, циклопропил, Н3С-[O(CH2)2] 2-, het-SO2NH-, Br-, N3- или НО3S(СН2)2-N(СН3)-С(О)-(СН2)6-С(О)-NH-; R5 обозначает СН2-СН3 или -СН2-циклопропил; R6 обозначает циклопропил, СН3-СН2- или трет-бутил; R7 обозначает -NR8-SО2-het, -NR8SО2-фенил, необязательно замещенный R9, или-СН2-SО2-фенил, необязательно замещенный R9, или -CH2-SO2-het; R8 обозначает -Н или -СН3; R9 обозначает -CN, -F, -ОН или -NO2; где het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН3, -CN, -ОН, -С(О)ОС2Н5, -СF3, -NH2 или -C(О)-NH2-, или их фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительным соединением формулы II является соединение формулы I.
где R1 обозначает Н-; R2 обозначает С3-С5-алкил, фенил-(СН2)2-, het-SО2NH-(СН2)-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-фенил или F3С-(СН2)2-; или R1 и R2, взятые вместе, обозначают двойную связь; R3 обозначает R4-(СН2)n-CH(R5) -, Н3С-[О (СН2)2] 2-СН2-, С3-С5-алкил, фенил-(СН2)2-, het-SО2NH-(СН2)2-, (HOCH2)3С-NH-С(О)-NН-(СН2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(СН2)2-С (O)-NH- (СН2)3-, пиперазин-1-ил-С (О)-NH-(СН2)3, НО3S(СН2)2-N(СН3)-С(О)-(СН2)6-С(О)-NH-(CH2)3-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-,
het-SO2NH-фенил или F3С-(СН2)2-; n = 0, 1 или 2; R4 обозначает фенил, het, циклопропил, Н3С-[O(CH2)2] 2-, het-SO2NH-, Br-, N3- или НО3S(СН2)2-N(СН3)-С(О)-(СН2)6-С(О)-NH-; R5 обозначает СН2-СН3 или -СН2-циклопропил; R6 обозначает циклопропил, СН3-СН2- или трет-бутил; R7 обозначает -NR8-SО2-het, -NR8SО2-фенил, необязательно замещенный R9, или-СН2-SО2-фенил, необязательно замещенный R9, или -CH2-SO2-het; R8 обозначает -Н или -СН3; R9 обозначает -CN, -F, -ОН или -NO2; где het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН3, -CN, -ОН, -С(О)ОС2Н5, -СF3, -NH2 или -C(О)-NH2-, или их фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительным соединением формулы II является соединение формулы I.
Термин "соединения пиранона" относится также к соединениям формулы III и формулы IV
где R10 обозначает Н-, СН3О- или СН3О-[ (СН2)2О]3-; R11 обозначает циклопропил или -СН2-СН(СНз)2; R12 обозначает -NR14SО2-фенил, необязательно замещенный R15, -NRl4SО2-het, -CH2-SO2-фенил, необязательно замещенный R15, или -CH2-SO2-het; R13 обозначает -Н, -(СН2)2-СН3, -СН2-циклопропил или -СН2-фенил; R14 обозначает -Н или -СН3; R15 обозначает -CN, -F, -СН3, -СООН или -ОН; het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включает любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН3, -CN, -С(О)-OC2H5 или -ОН; или их фармацевтически приемлемой соли.
где R10 обозначает Н-, СН3О- или СН3О-[ (СН2)2О]3-; R11 обозначает циклопропил или -СН2-СН(СНз)2; R12 обозначает -NR14SО2-фенил, необязательно замещенный R15, -NRl4SО2-het, -CH2-SO2-фенил, необязательно замещенный R15, или -CH2-SO2-het; R13 обозначает -Н, -(СН2)2-СН3, -СН2-циклопропил или -СН2-фенил; R14 обозначает -Н или -СН3; R15 обозначает -CN, -F, -СН3, -СООН или -ОН; het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включает любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН3, -CN, -С(О)-OC2H5 или -ОН; или их фармацевтически приемлемой соли.
Указанные соединения ингибируют ретровирусную протеазу и, следовательно, ингибируют репликацию вируса. Они применимы для лечения пациентов, инфицированных ретровирусом человека, таким как вирус иммунодефицита человека (штаммы ВИЧ-1 или ВИЧ-2) или вирусы Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I или HTLV-II), который приводит к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу) и/или родственным заболеваниям. Соединения формул I, II, III или IV описаны и заявлены в Международной заявке PCT/US 95/05219, включенной здесь в качестве ссылки, и могут быть получены в соответствии с процедурами, описанными в Международной публикации WO 95/30670. В частности, было обнаружено, что соединение пиранона формулы I является особенно эффективным в качестве ингибитора ретровирусной протеазы.
Термин "самоэмульгирующаяся композиция", в применении здесь, относится к концентрированной композиции, способной генерировать эмульсии или микроэмульсии при смешивании с достаточным количеством водной среды.
Эмульсии или микроэмульсии, получаемые по данному изобретению, являются общепринятыми растворами, содержащими гидрофильную фазу и липофильную фазу. Микроэмульсии характеризуются также их термодинамической стабильностью, оптической прозрачностью и малым средним размером капелек, обычно менее около 0,15 мкм.
Термин "носитель самоэмульгирующейся композиции" относится к композиции, содержащей смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от около 9:1 до около 6: 4 по весу (диглицерид:моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи шестнадцать-двадцать два атома углерода, один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ. Необязательно, носитель самоэмульгирующейся композиции может дополнительно содержать основной амин.
Диглицерид данного изобретения обозначает сложный эфир жирной кислоты и глицерина, имеющий структурную формулу НОСН2-СН-(О2СR)-СН2(О2СR) или (RСО2)СН2-СН(ОН)-CH2(CR), где R обозначает мононенасыщенную или диненасыщенную алкильную группу, имеющую пятнадцать-двадцать один атом углерода. Предпочтительным диглицеридом является диолеин (R является мононенасыщенной алкильной группой с семнадцатью атомами углерода), дилинолеат (R является диненасыщенной алкильной группой с семнадцатью атомами углерода) или смесь диолеина и дилинолеата. Наиболее предпочтительным диглицеридом является диолеин.
Моноглицеридом данного изобретения является сложный эфир жирной кислоты и глицерина, имеющий структурную формулу НОСН2-СН(ОН)-СН2(О2СR) или HOCH2-CH(O2CR)-СН2ОН, где R обозначает мононенасыщенную или диненасыщенную алкильную группу, имеющую пятнадцать-двадцать один атом углерода. Предпочтительным моноглицеридом является моноолеин (R является мононенасыщенной алкильной группой с семнадцатью атомами углерода), монолинолеат (R является диненасыщенной алкильной группой с семнадцатью атомами углерода) или смесь моноолеина и монолинолеата. Наиболее предпочтительным моноглицеридом является моноолеин.
Смесь диглицерида и моноглицерида может быть приготовлена смешиванием индивидуальных диглицерида и моноглицерида в подходящем соотношении, или частичным гидролизом триглицерида, или реакцией переэтерификации триглицеридов, диглицеридов с глицерином.
Все глицериды данного изобретения являются известными и могут быть получены общепринятыми способами.
Количество активного ингредиента в данной композиции может широко варьироваться или корректироваться в зависимости от предполагаемого пути введения, активности конкретного используемого активного ингредиента, тяжести ретровирусной инфекции и требуемой концентрации. Однако, если желательно, соединение пиранона в качестве ингибитора ретровирусной протеазы может присутствовать в носителе самоэмульгирующейся композиции данного изобретения в количестве до около 400 мг/г с превосходной диспергируемостыо и высокой пероральной доступностью in vivo, обычно достигающей 70-84% для крыс.
Композиции данного изобретения с высокой пероральной доступностью (84% для крыс) демонстрируют почти прозрачный или полупрозрачный раствор при разведении водой, что указывает на то, что образуется микроэмульсия.
Композиции данного изобретения с умеренно высокой биодоступностью (60-70% для крыс) обычно обнаруживают визуально мелкозернистую белую эмульсию без осаждения лекарственного средства при разведении водой, что указывает на то, что образуется эмульсия.
В одном аспекте данное изобретение специфически обеспечивает фармацевтическую композицию, основанную на применении определенной масляной фазы, которая включает:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в качестве фармацевтически активного агента,
(b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от около 9:1 до около 6:4 по весу (диглицерид:моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи шестнадцать-двадцать два атома углерода,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и
(d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в качестве фармацевтически активного агента,
(b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от около 9:1 до около 6:4 по весу (диглицерид:моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи шестнадцать-двадцать два атома углерода,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и
(d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.
Кроме того, данная композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемей основной амин.
Термин "фармацевтически приемлемый" в применении здесь обозначает те свойства, которые являются биологически совместимыми с проходящими лечение субъектами с фармакологической и токсикологической точки зрения.
К растворителям данного изобретения относятся пропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль (такой как ПЭГ3ОО, 400, 600 и т.д.), глицерин, этанол, триацетин, диметилизосорбид, гликофурол, пропиленкаронат, вода, диметилацетамид или их смесь.
Предпочтительным растворителем является пропиленгликоль или смесь, содержащая пропиленгликоль и 95% (об/об) этанол (далее этанол). В этой смеси пропиленгликоля и этанола пропиленгликоль находится в количестве от около 50% до около 95%.
Поверхностно-активными веществами данного изобретения называют неионогенные поверхностно-активные вещества, в том числе гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, продаваемое под товарным названием, среди прочих, Cremophor RH40; касторовое масло Полиоксил 35, продаваемое под товарным названием, среди прочих, Cremophor EL или Cremophor EL-Р; полисорбаты; Solutol HS-15; Tagat TO; Пегликол 6-олеат; полиоксиэтиленстеараты, насыщенные полигликодизированные глицериды или полоксамеры; все они являются коммерчески доступными. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является Cremophor RH40 иди Creinophor EL.
Насыщенные полигликолизированные глицериды в применении здесь включают Gelucirе 44/14 или Gelucire 50/13.
Полиоксиэтиленстеараты, в применении здесь, включают Полиоксил 6-стеарат, Полиоксил 8-стеарат, Полиоксил 12-стеарат и Полиоксил 20-стеарат.
Полоксамеры, в применении здесь, включают Полоксамер 124 и Полоксамер 188.
Полисорбаты, в применении здесь, включают Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60 и Полисорбат 80.
Термин "основной амин", в применении здесь, обозначает низшие алкиламины, такие как, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, диметиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан или этилендиамин; четвертичные аммонии, такие как, например, холингидроксид; основные аминокислоты, такие как, например, аргинин, лизин или гуанидин. Предпочтительным низшим алиламином является диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан.
Типичная композиция данного изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 1% до около 40% от веса общей композиции,
(b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от около 9:1 до около 6:4 по весу (диглицерид:моноглицерид), где диглидерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи шестнадцать-двадцать два атома углерода в количестве от около 5% до около 35% от веса общей композиции,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей в количестве от около 10% до около 30% от веса общей композиции, и
(d) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от около 10% до около 50% от веса общей композиции.
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 1% до около 40% от веса общей композиции,
(b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от около 9:1 до около 6:4 по весу (диглицерид:моноглицерид), где диглидерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи шестнадцать-двадцать два атома углерода в количестве от около 5% до около 35% от веса общей композиции,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей в количестве от около 10% до около 30% от веса общей композиции, и
(d) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от около 10% до около 50% от веса общей композиции.
Необязательно вышеупомянутая композиция дополнительно содержит основной амин в количестве от около 0,1% до 10% от веса общей композиции.
Предпочтительная композиция данного изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% от веса общей композиции,
(b) смесь диолеина и моноолеина в соотношении около 9: 1 по весу (диолеин: моноолеин) в количестве от около 5% до около 20% от веса общей композиции,
(c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% от веса общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Сremophor EL в количестве от около 30% до около 45% от веса общей композиции.
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% от веса общей композиции,
(b) смесь диолеина и моноолеина в соотношении около 9: 1 по весу (диолеин: моноолеин) в количестве от около 5% до около 20% от веса общей композиции,
(c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% от веса общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Сremophor EL в количестве от около 30% до около 45% от веса общей композиции.
Другая предпочтительная композиция данного изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% от веса общей композиции,
(b) смесь диолеина и моноолеина в соотношении около 8: 2 по весу (диолеин: моноолеин) в количестве от около 5% до около 20% от веса общей композиции,
(c) растворитель содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% от веса общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Cremophor EL в количестве от около 30% до около 45% от веса общей композиции.
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% от веса общей композиции,
(b) смесь диолеина и моноолеина в соотношении около 8: 2 по весу (диолеин: моноолеин) в количестве от около 5% до около 20% от веса общей композиции,
(c) растворитель содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% от веса общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Cremophor EL в количестве от около 30% до около 45% от веса общей композиции.
Необязательно предпочтительная композиция может дополнительно содержать основной амин в количестве от около 0,1% до около 7% от веса общей композиции.
В предпочтительных композициях данного изобретения даже еще более предпочтительная композиция содержит соединение пиранона формулы I в количестве от около 20% до около 30% от веса общей композиции.
В предпочтительных композициях данного изобретения смесь пропиленгликоля и этанола находится в соотношении около 1:1.
В предпочтительных композициях данного изобретения даже еще более предпочтительная композиция содержит трис-(гидроксиметил)аминометан или диметиламиноэтанол в количестве от около 0,1% до 7% от веса общей композиции.
В предпочтительных композициях данного изобретения даже еще более предпочтительная композиция содержит смесь диолеина и моноолеина в соотношении около 8:2 по весу.
В частности, наиболее предпочтительная композиция данного изобретения содержит соединение пиранона формулы I.
Композиция данного изобретения может быть в форме жидкости для мягких эластичных капсул или твердых желатиновых капсул для перорального применения. Композиция может быть также в форме жидкого раствора для перорального, парентерального, ректального или местного применения. Предпочтительной дозированной формой является форма жидкости для мягких эластичных капсул.
Если желательно, композиции данного изобретения могут дополнительно содержать общепринятые фармацевтические добавки, такие как агенты, сопутствующие поверхностно-активным веществам (например, лаурилсульфат натрия), красящие агенты, улучшающие вкус и запах агенты, ароматизаторы, консервирующие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты и/или загущающие агенты.
Композиции данного изобретения могут быть приготовлены общепринятым образом, например, растворением активного агента в растворителе, затем добавлением масляной фазы, поверхностно-активного вещества и, необязательно, основного амина. Затем полученный раствор готовят в виде желательной дозированной формы, такой как, например, мягкие эластичные капсулы или твердые желатиновые капсулы с использованием известной технологии приготовления.
Фармацевтические композиции данного изобретения будут более понятными в связи с нижеследующими примерами, которые предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема данного изобретения. Без дополнительной разработки, авторы изобретения считают, что специалист в данной области сможет, с использованием предшествующего описания и информации, обеспеченной ниже в примерах, применять на практике данное изобретение в его самом полном виде.
А. Общая процедура приготовления композиций данного изобретения
Лекарственное средство помещают в контейнер. Добавляют растворитель, содержащий пропиленгликоль, или смесь растворителей, выбранных из этанола (95%) и пропиленгликоля (1:1 по весу), и крышку затягивают. Контейнер помещают на водяную баню при приблизительно 60oС и встряхивают осторожно до растворения всего материала лекарственного средства. После охлаждения контейнера до комнатной температуры в контейнер добавляют подходящие количества смеси диглицерида (такого, как диолеин) и моноглицерида (такого, как моноолеин), поверхностно-активного вещества (такого, как Cremophor RH40 или Cremophor EL) и необязательно основного амина (такого как этаноламин или диэтаноламин). Контейнер герметизируют и помещают в водяную баню при приблизительно 60oС и встряхивают осторожно до образования прозрачного раствора. Контейнер обычно оставляют в условиях окружающей среды до последующего применения. Примеры композиций даны в конце описания.
Лекарственное средство помещают в контейнер. Добавляют растворитель, содержащий пропиленгликоль, или смесь растворителей, выбранных из этанола (95%) и пропиленгликоля (1:1 по весу), и крышку затягивают. Контейнер помещают на водяную баню при приблизительно 60oС и встряхивают осторожно до растворения всего материала лекарственного средства. После охлаждения контейнера до комнатной температуры в контейнер добавляют подходящие количества смеси диглицерида (такого, как диолеин) и моноглицерида (такого, как моноолеин), поверхностно-активного вещества (такого, как Cremophor RH40 или Cremophor EL) и необязательно основного амина (такого как этаноламин или диэтаноламин). Контейнер герметизируют и помещают в водяную баню при приблизительно 60oС и встряхивают осторожно до образования прозрачного раствора. Контейнер обычно оставляют в условиях окружающей среды до последующего применения. Примеры композиций даны в конце описания.
В. Тест пероральной биодоступности
(i) Самцов крыс Sprague-Dawley выбирали для исследования пероральной доступности in vivo. Каждую крысу подготавливали хирургическрй имплантацией постоянного катетера в верхнюю полую вену. Каждую крысу, весом в пределах 300-400 г, подвергали голоданию в течение ночи перед дозированием. Каждую композицию вводили перорально группе крыс (n=3) при дозе 20 мг/кг. Композиции с высокой концентрацией соединения формулы I (обычно 200-300 мг/мл) разводили в 100 раз водой и вводили непосредственно в желудок крысы с использованием перорального желудочного зонда. Последовательные пробы крови 0,25 мл брали из постоянного катетера через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. Данные пробы крови анализировали при помощи ВЭЖХ-анализа, специфического для соединения формулы I. Концентрации лекарственного средства в крови тестируемых крыс наносили на график зависимости от времени после введения лекарственного средства внутривенным (i.v.) или пероральным путем и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) интегрировали с применением правила трапеций для расчета абсолютной биодоступности, показанной в табл.1.
(i) Самцов крыс Sprague-Dawley выбирали для исследования пероральной доступности in vivo. Каждую крысу подготавливали хирургическрй имплантацией постоянного катетера в верхнюю полую вену. Каждую крысу, весом в пределах 300-400 г, подвергали голоданию в течение ночи перед дозированием. Каждую композицию вводили перорально группе крыс (n=3) при дозе 20 мг/кг. Композиции с высокой концентрацией соединения формулы I (обычно 200-300 мг/мл) разводили в 100 раз водой и вводили непосредственно в желудок крысы с использованием перорального желудочного зонда. Последовательные пробы крови 0,25 мл брали из постоянного катетера через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. Данные пробы крови анализировали при помощи ВЭЖХ-анализа, специфического для соединения формулы I. Концентрации лекарственного средства в крови тестируемых крыс наносили на график зависимости от времени после введения лекарственного средства внутривенным (i.v.) или пероральным путем и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) интегрировали с применением правила трапеций для расчета абсолютной биодоступности, показанной в табл.1.
(ii) Самцов собак Beagle также выбирали для исследования пероральной биодоступности in vivo. Каждую собаку, весом в пределах 13,5-17,5 кг, подвергали голоданию перед дозированном. Каждую композицию вводили перорально группе собак (n=4) при дозе 20 мг/кг. Композицию высокой концентрации соединения формулы I (300 мг/г) инкапсулировали в желатиновые капсулы и вводили. Последовательные пробы крови 2 мл брали из яремной вены через 20, 40 мин и 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. Данные пробы крови анализировали при помощи ВЭЖХ-анализа, специфического для соединения формулы I. Концентрации соединения формулы I в крови тестируемых собак наносили на график зависимости от времени и получали AUC для расчета абсолютной биодоступности. Результаты приведены в табл.2.
(iii) Десяти здоровым добровольцам вводили перорально восьмикратно по 150 мг (одна доза 1200 мг) динатриевой соли соединения формулы I, инкапсулрованных в твердые желатиновые капсулы в качестве фона. Недели спустя той же группе перорально вводили четырежды по 300 мг (одна доза 1200 мг) соединения формулы I в композиции, представленной в Примере 15. Последовательные пробы крови добравольцев брали через 30 мин и 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. Эти пробы крови анализировали при помощи ВЭЖХ-анализа, специфического для соединения формулы I. Концентрации соединения формулы I в крови наносили на график зависимости от времени и получали AUC для расчета относительной биодоступности. Результаты приведены в табл.3.
Относительная биодоступность = (AUC)тест/(AUC)фон•100%
Данное изобретение обеспечивает желаемые результаты, как показано увеличенной абсолютной или относительной пероральной биодоступностью в табл.1, 2 и 3.
Данное изобретение обеспечивает желаемые результаты, как показано увеличенной абсолютной или относительной пероральной биодоступностью в табл.1, 2 и 3.
Claims (34)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы II
в качестве фармацевтически активного агента, (b) смесь диглидерида и моноглицерида в соотношении от примерно 9: 1 до примерно 6: 4 по весу (диглицерид: моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи 16-22 атома углерода, (c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ,
где R - Н-;
R2 - С3-С5-алкил, фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-(СН2)2-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-, het-SO2NН-фенил или F3С-(СН2)2-; или R1 и R2, взятые вместе, обозначают двойную связь;
R3 - R4-(СН2)n-СН(R5)-, Н3С-[О(СН2)2] 2-СН2-, С3-С5-алкил, фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-(СН2)2-, (НОСН2)3С-NН-С(О)-NН-(СН2)3-, (НО2С)(Н2N)СН-(СН2)2-С(О)-NН-(СН2)3-, пиперазин-1-ил-С(О)-NН-(СН2)3, НО3S(СН2)2-N(СН3)-С(О)-(СН2)6-С(О)-NН-(СН2)3-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-,
het-SО2NH-фенил или F3С-(СН2)2-;
n = 0, 1 или 2;
R4 - фенил, het, циклопропил, H3C-[О(СН2)2] 2-, het-SO2NH-Вr-, N3- или НО3S(СН2)2-N(СН3)-С(О)-(СН2)6-С(О)-NH-;
R5 - СН2-СН3 или -СН2-циклопропил;
R6 - циклопропил, СН3-СН2- или трет-бутил;
R7 - -NR8-SО2-het, -NR8SO2-фенил, необязательно замещенный R9, или -СН2-SО2-фенил, необязательно замещенный R9, или -CH2-SO2-het;
R8 - -Н или -СН3;
R9 - -CN, -F, -ОН или -NO2;
где het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных, из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутую гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН3, -CN, -ОН, -C(О)ОС2Н5, -CF3, -NH2 или -C(О)-NH2-;
или его фармацевтически приемлемую соль.
в качестве фармацевтически активного агента, (b) смесь диглидерида и моноглицерида в соотношении от примерно 9: 1 до примерно 6: 4 по весу (диглицерид: моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи 16-22 атома углерода, (c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ,
где R - Н-;
R2 - С3-С5-алкил, фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-(СН2)2-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-, het-SO2NН-фенил или F3С-(СН2)2-; или R1 и R2, взятые вместе, обозначают двойную связь;
R3 - R4-(СН2)n-СН(R5)-, Н3С-[О(СН2)2] 2-СН2-, С3-С5-алкил, фенил-(СН2)2-, het-SO2NH-(СН2)2-, (НОСН2)3С-NН-С(О)-NН-(СН2)3-, (НО2С)(Н2N)СН-(СН2)2-С(О)-NН-(СН2)3-, пиперазин-1-ил-С(О)-NН-(СН2)3, НО3S(СН2)2-N(СН3)-С(О)-(СН2)6-С(О)-NН-(СН2)3-, циклопропил-(СН2)2-, F-фенил-(СН2)2-,
het-SО2NH-фенил или F3С-(СН2)2-;
n = 0, 1 или 2;
R4 - фенил, het, циклопропил, H3C-[О(СН2)2] 2-, het-SO2NH-Вr-, N3- или НО3S(СН2)2-N(СН3)-С(О)-(СН2)6-С(О)-NH-;
R5 - СН2-СН3 или -СН2-циклопропил;
R6 - циклопропил, СН3-СН2- или трет-бутил;
R7 - -NR8-SО2-het, -NR8SO2-фенил, необязательно замещенный R9, или -СН2-SО2-фенил, необязательно замещенный R9, или -CH2-SO2-het;
R8 - -Н или -СН3;
R9 - -CN, -F, -ОН или -NO2;
где het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных, из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутую гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН3, -CN, -ОН, -C(О)ОС2Н5, -CF3, -NH2 или -C(О)-NH2-;
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где соединение пиранона формулы Il является соединением формулы I
3. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы III
или формулы IV
в качестве фармацевтически активного агента,
(b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от примерно 9: 1 до примерно 6: 4 по весу (диглицерид: моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи 16-22 атома углерода, (c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ,
где R10 - Н-, СН3О- или CH3O-[(СН2)2О] 3-;
R11 - циклопропил или -СН2-СН(СН3)2;
R12 - -NR14SO2-фенил, необязательно замешенный R15, -NR14SO2-het, -СН2-SO2-фенил, необязательно замещенный R15, или -CH2-SO2-het;
R13 - -Н, - (СН2)2-СН3, -СН2-циклопропил или -СН2-фенил;
R14 - или -СН3;
R15 - -CN, -F, -СН3, -СООН или -ОН;
het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН3, -CN, -C(O)-ОC2H5 или -ОН,
или их фармацевтически приемлемую соль.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы III
или формулы IV
в качестве фармацевтически активного агента,
(b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от примерно 9: 1 до примерно 6: 4 по весу (диглицерид: моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи 16-22 атома углерода, (c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ,
где R10 - Н-, СН3О- или CH3O-[(СН2)2О] 3-;
R11 - циклопропил или -СН2-СН(СН3)2;
R12 - -NR14SO2-фенил, необязательно замешенный R15, -NR14SO2-het, -СН2-SO2-фенил, необязательно замещенный R15, или -CH2-SO2-het;
R13 - -Н, - (СН2)2-СН3, -СН2-циклопропил или -СН2-фенил;
R14 - или -СН3;
R15 - -CN, -F, -СН3, -СООН или -ОН;
het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН3, -CN, -C(O)-ОC2H5 или -ОН,
или их фармацевтически приемлемую соль.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой соединение формулы II, III или IV находится в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 40% от веса общей композиции.
5. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой соединение формулы I находится в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30% от веса общей композиции.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой вышеупомянутый диглицерид представляет собой диолеин, дилинолеат или их смесь.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой вышеупомянутый диглицерид представляет собой диолеин.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой вышеупомянутый моноглицерид представляет собой моноолеин, монолинолеат или их смесь.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой вышеупомянутый моноглицерид представляет собой моноолеин.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой смесь диглицерида и моноглицерида находится в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 35% от веса общей композиции.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой смесь диглицерида и моноглицерида находится в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 20% от веса общей композиции.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой смесь диглицерида и моноглицерида находится в соотношении приблизительно 8: 2 по весу (диглицерид: моноглицерид) и в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 35% от веса общей композиции.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой смесь диглицерида и моноглицерида находится в соотношении приблизительно 8: 2 по весу (диглицерид: моноглицерид) и в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 20% от веса общей композиции.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой смесь диглицерида и моноглицерида находится в соотношении приблизительно 9: 1 по весу (диглицерид: моноглицерид) и в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 20% от веса общей композиции.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой пропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, этанол, триацетин, диметилизосорбид, гликофурол, пропиленкарбонат, воду, диметилацетамид или их смесь.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой пропиленгликоль.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь, содержащую пропиленгликоль и 95% (об/об) этанол в соотношении 1: 1.
18. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель находится в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 30% от веса общей композиции.
19. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель находится в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% от веса общей композиции.
20. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, касторовое масло Полиоксил 35, Solutol HS-15, Tagat TO, Пегликол 6-олеат, полиоксиэтиленстеараты, полоксамеры, полисорбаты или насыщенные полигликозилированные глицерины.
21. Фармацевтическая композиция, по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40 или касторовое масло Полиоксил 35.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, где гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40 представляет собой Cremophor RH40.
23. Фармацевтическая композиция по п. 21, где гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 35 представляет собой Cremoophor EL или Cfemophor EL-P.
24. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где поверхностно-активное вещество находится в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 50% от веса общей композиции.
25. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где поверхностно-активное вещество находится в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% от веса общей композиции.
26. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где композиция дополнительно содержит основной амин.
27. Фармацевтическая композиция по п. 26, где основной амин представляет собой низший алкиламин, основную аминокислоту или холингидроксид.
28. Фармацевтическая композиция по п. 21, где низший алкиламин представляет собой этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан.
29. Фармацевтическая композиция по п. 27, где основная аминокислота представляет собой аргинин, лизин или гуанидин.
30. Фармацевтическая композиция по п. 26, где основной амин находится в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% от веса общей композиции.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы I в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30% от веса общей композиции, (b) смесь диолеина и моноолеина в соотношении приблизительно 9: 1 по весу (диолеин: моноолеин) в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 20% от веса общей композиции; (c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и 95% (об/об) этанола в соотношении приблизительно 1: 1 и в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% от веса общей композиции, и (d) поверхностно-активное вещество, содержащее Сremophor RH40 или Crеmophor EL в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% от веса общей композиции.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая (a) соединение пиранона формулы I в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30% от веса общей композиции, (b) смесь диолеина и моноолеина, в соотношении приблизительно 8: 2 по весу (диолеин: моноолеин) в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 20% от веса общей композиции; (c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь раствора пропиленгликоля и 95% (об/об) этанола в соотношении приблизительно 1: 1 и в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% от веса общей композиции, и (d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Cremophor EL в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% от веса общей композиции.
33. Фармацевтическая композиция по п. 31 или 32, которая дополнительно содержит диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от приблизительно 0,1 до 7% от веса общей композиции.
34. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 3, 31 или 32, которая является самоэмульгирующейся композицией, способной образовывать эмульсии или микроэмульсии при смешивании с достаточным количеством водной среды.
35. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 3, 32 или 33, которая находится в форме жидкости для мягких эластичных капсул.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5407897P | 1997-07-29 | 1997-07-29 | |
US60/054,078 | 1997-07-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000104872A RU2000104872A (ru) | 2001-11-20 |
RU2203648C2 true RU2203648C2 (ru) | 2003-05-10 |
Family
ID=21988649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000104872/14A RU2203648C2 (ru) | 1997-07-29 | 1998-07-27 | Самоэмульгирующаяся композиция для липофильных соединений |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6121313A (ru) |
EP (1) | EP0999838B1 (ru) |
JP (1) | JP5005847B2 (ru) |
KR (1) | KR100509130B1 (ru) |
CN (1) | CN1113650C (ru) |
AT (1) | ATE215370T1 (ru) |
AU (1) | AU728695B2 (ru) |
BR (1) | BR9810866B1 (ru) |
CA (1) | CA2294032A1 (ru) |
DE (1) | DE69804624T2 (ru) |
DK (1) | DK0999838T3 (ru) |
ES (1) | ES2174462T3 (ru) |
FI (1) | FI20000171A (ru) |
HK (1) | HK1028877A1 (ru) |
HU (1) | HU225160B1 (ru) |
NO (1) | NO323773B1 (ru) |
NZ (1) | NZ502567A (ru) |
PL (1) | PL192080B1 (ru) |
PT (1) | PT999838E (ru) |
RU (1) | RU2203648C2 (ru) |
SI (1) | SI0999838T1 (ru) |
SK (1) | SK284579B6 (ru) |
WO (1) | WO1999006043A1 (ru) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0999826B1 (en) * | 1997-07-29 | 2004-05-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
US7135191B2 (en) * | 1997-09-04 | 2006-11-14 | Zsolt Istvan Hertelendy | Urogenital or anorectal transmucosal vaccine delivery system |
GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
ES2234582T3 (es) * | 1999-03-31 | 2005-07-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Emulsiones farmaceuticas para inhibidores de proteasas retrovirales. |
US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
GB9925127D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
FR2805761B1 (fr) * | 2000-03-02 | 2002-08-30 | Mainelab | Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament |
KR20010100194A (ko) * | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
US6623765B1 (en) * | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
ATE381922T1 (de) * | 2000-10-31 | 2008-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Perorale, selbst-emulgierende darreichungsformen von pyranon-proteaseinhibitoren |
KR20020066778A (ko) * | 2001-02-13 | 2002-08-21 | 한국과학기술연구원 | 체내 난흡수 물질의 흡수촉진용 조성물과 제형 및 그의제조방법 |
US6680470B1 (en) * | 2001-11-14 | 2004-01-20 | Dicon Fiberoptics, Inc. | Interleaver with thermal and chromatic dispersion compensation |
CA2466851C (en) * | 2001-11-26 | 2012-09-11 | Supergen, Inc. | Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions |
AU2002363959B2 (en) * | 2001-12-03 | 2007-12-13 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
US20030165545A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-09-04 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same |
US6828301B2 (en) * | 2002-02-07 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
US20030199584A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Ahluwalia Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
US7182950B2 (en) * | 2002-06-12 | 2007-02-27 | Nutralease Ltd. | Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles |
KR100533458B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-12-07 | 대화제약 주식회사 | 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법 |
US20050026877A1 (en) * | 2002-12-03 | 2005-02-03 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
US20040185068A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Zhi-Jian Yu | Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation |
US20060251685A1 (en) * | 2003-03-18 | 2006-11-09 | Zhi-Jian Yu | Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with Omega-3 fatty acids for alleviating dry eye |
US20050196370A1 (en) * | 2003-03-18 | 2005-09-08 | Zhi-Jian Yu | Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye |
US20040191332A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-09-30 | Allergan, Inc. | Preserved ophthalmic compositions |
US20050020546A1 (en) * | 2003-06-11 | 2005-01-27 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
GB0402679D0 (en) * | 2004-02-06 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20050081092A (ko) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | 한국과학기술연구원 | 생체적합성 친수성 고분자를 포함하는 콜로이드계 조성물,제형 및 이들의 제조 방법 |
CA2632149C (en) * | 2005-12-01 | 2011-11-15 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
WO2008058234A2 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical formulations for 1,4-dihyrdropyridine compounds having improved solubility |
RU2487128C2 (ru) * | 2007-03-09 | 2013-07-10 | Новартис Аг | Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона |
WO2008142090A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Self-emulsifying formulation of tipranavir for oral administration |
HU227873B1 (hu) * | 2007-06-18 | 2012-05-29 | Biogreen As | Növényicsíra-alapú emulziók, eljárás az elõállításukra és alkalmazásuk |
MX2009013663A (es) * | 2007-06-22 | 2010-01-27 | Scidose Llc | Formulacion solubilizada de docetaxel sin tween 80. |
US9180088B2 (en) | 2008-03-07 | 2015-11-10 | Scidose, Llc | Fulvestrant formulations |
US8861813B2 (en) * | 2008-03-13 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
EP2364140A1 (en) * | 2008-11-28 | 2011-09-14 | Advance Holdings Limited | Pharmaceutical formulation comprising diclofenac and a hydroxy fatty acid polyoxyalkylene ester |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
ES2464367T3 (es) | 2009-07-07 | 2014-06-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Composición Farmacéutica para un Inhibidor de Proteasa del Virus de la Hepatitis C |
WO2011047259A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Glaxosmithkline Llc | Compositions |
US7772274B1 (en) | 2009-10-19 | 2010-08-10 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
US8541465B2 (en) * | 2009-10-19 | 2013-09-24 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid |
US20110092579A1 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Scidose Llc | Solubilized formulation of docetaxel |
US8912228B2 (en) | 2009-10-19 | 2014-12-16 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
TWI438009B (zh) * | 2010-02-19 | 2014-05-21 | Teikoku Pharma Usa Inc | 紫杉烷前-乳劑調配物及其製造與使用之方法 |
CN109745287A (zh) | 2010-05-03 | 2019-05-14 | 帝国制药美国公司 | 非水性紫杉烷前-乳剂制剂以及制备和使用该制剂的方法 |
WO2012010942A2 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Lupin Limited | Novel pharmaceutical composition(s) of hiv protease inhibitor(s) |
WO2012039768A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Texas Southern University | Itraconazole formulations |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
US11179468B2 (en) | 2012-04-09 | 2021-11-23 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations |
JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
US10711238B2 (en) | 2012-10-02 | 2020-07-14 | Repligen Corporation | Method for proliferation of cells within a bioreactor using a disposable pumphead and filter assembly |
US20160000799A1 (en) | 2013-02-21 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors |
US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
JP6722118B2 (ja) * | 2015-01-21 | 2020-07-15 | 持田製薬株式会社 | ω3脂肪酸の自己乳化組成物 |
JP6605047B2 (ja) | 2015-05-28 | 2019-11-13 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | 疼痛治療のためのセレコキシブの経口用組成物 |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
KR20180126582A (ko) | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 |
EP3544614A4 (en) | 2016-11-28 | 2020-08-05 | Lipocine Inc. | ORAL TESTOSTERONE UNDECANOATE THERAPY |
TWI676824B (zh) | 2019-01-09 | 2019-11-11 | 友達光電股份有限公司 | 顯示裝置及顯示方法 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4230702A (en) * | 1978-01-09 | 1980-10-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents |
JPS5618914A (en) * | 1979-07-25 | 1981-02-23 | Eisai Co Ltd | Ubidecarenone composition having good absorbability |
GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
JPH0629180B2 (ja) * | 1986-06-16 | 1994-04-20 | エーザイ株式会社 | 吸収性の改良されたメナテトレノン含有組成物 |
DE3629386A1 (de) * | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0267617B1 (en) * | 1986-11-14 | 1992-06-24 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of cell envelope disordering compounds and lower alcohols |
JP2632010B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1997-07-16 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
GB2222770B (en) | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
IL102236A0 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Ltt Inst Co Ltd | Topical preparations containing cyclosporin |
EP1142568A1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
JPH08502490A (ja) * | 1992-10-16 | 1996-03-19 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 組成物 |
GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
IL129871A (en) * | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
NZ311646A (en) * | 1995-06-06 | 2000-02-28 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition comprising a proteinase inhibitor and a monoglyceride |
DE19537012A1 (de) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Dietl Hans | Cyclosporin(e) enhaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung |
ZA9710071B (en) | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
EP0999826B1 (en) * | 1997-07-29 | 2004-05-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
-
1998
- 1998-07-27 DK DK98936887T patent/DK0999838T3/da active
- 1998-07-27 PT PT98936887T patent/PT999838E/pt unknown
- 1998-07-27 JP JP51097299A patent/JP5005847B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-27 SK SK18-2000A patent/SK284579B6/sk unknown
- 1998-07-27 BR BRPI9810866-2A patent/BR9810866B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 AT AT98936887T patent/ATE215370T1/de active
- 1998-07-27 RU RU2000104872/14A patent/RU2203648C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 CA CA002294032A patent/CA2294032A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-27 CN CN98806772A patent/CN1113650C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-27 HU HU0003292A patent/HU225160B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 US US09/123,069 patent/US6121313A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 KR KR10-2000-7000943A patent/KR100509130B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 SI SI9830188T patent/SI0999838T1/xx unknown
- 1998-07-27 WO PCT/US1998/014816 patent/WO1999006043A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-27 US US09/122,926 patent/US6531139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 NZ NZ502567A patent/NZ502567A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 PL PL338334A patent/PL192080B1/pl unknown
- 1998-07-27 ES ES98936887T patent/ES2174462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 AU AU85737/98A patent/AU728695B2/en not_active Ceased
- 1998-07-27 EP EP98936887A patent/EP0999838B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 DE DE69804624T patent/DE69804624T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-28 FI FI20000171A patent/FI20000171A/fi unknown
- 2000-01-28 NO NO20000465A patent/NO323773B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 HK HK00108278A patent/HK1028877A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2203648C2 (ru) | Самоэмульгирующаяся композиция для липофильных соединений | |
RU2202346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для кислотных липофильных соединений в форме самоэмульгирующейся композиции | |
RU2211021C2 (ru) | Фармацевтическая самоэмульгирующая композиция и ее носитель для липофильных фармацевтически активных агентов | |
US20030044434A1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
MXPA00000996A (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
MXPA00000995A (en) | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation | |
CZ2000158A3 (cs) | Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20091124 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150728 |