RU2487128C2 - Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона - Google Patents
Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2487128C2 RU2487128C2 RU2009136670/04A RU2009136670A RU2487128C2 RU 2487128 C2 RU2487128 C2 RU 2487128C2 RU 2009136670/04 A RU2009136670/04 A RU 2009136670/04A RU 2009136670 A RU2009136670 A RU 2009136670A RU 2487128 C2 RU2487128 C2 RU 2487128C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- acid
- quinazolin
- methylpiperazin
- indol
- Prior art date
Links
- OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N sotrastaurin Chemical class C1CN(C)CCN1C1=NC(C=2C(NC(=O)C=2C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=O)=C(C=CC=C2)C2=N1 OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 methanesulfonate) Chemical compound 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 3
- XKAMFJBGSRRDAR-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-yl]pyrrole-2,5-dione methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1C1=NC(C=2C(NC(=O)C=2C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=O)=C(C=CC=C2)C2=N1 XKAMFJBGSRRDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010070 molecular adhesion Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002412 selectin antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Изобретение относится к солям 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в кристаллической форме, где указанные соли образованы с кислотой, выбранной из соляной, малеиновой, малоновой и метансульфоновой. Также изобретение относится к способу их получения, фармацевтической композиции, их содержащей, и способу лечения заболеваний или расстройств, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, включающему введение этих солей. Технический результат - соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в кристаллической форме, обладающие повышенной стабильностью. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к кислотно-аддитивным солям 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и к их кристаллическим формам. Также изобретение относится к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения и к их применению в терапевтическом лечении теплокровных животных, особенно человека.
3-(1H-Индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион, называемый далее «соединение изобретения», может быть представлен следующей формулой (I):
и известен из патента EP 1337527, полное содержание которого включено в описание настоящей заявки посредством ссылки, и может быть получен так, как описано в данном источнике информации.
Настоящее изобретение относится к новым и усовершенствованным солям, к их полиморфам и сольватам, известного соединения формулы (I). Соединения формулы (I) включают рацемические или энантиомерные формы.
Свободное основание соединения изобретения демонстрирует относительно низкую стабильность в водной среде. Поэтому является затруднительным непосредственное и легкое получение фармацевтических композиций на его основе, например, для орального введения.
В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что трудности при получении составов на основе свободного основания могут быть преодолены при использовании соединений настоящего изобретения. Неожиданно было установлено, что некоторые соли соединения формулы I, например, с определенными кислотами обладают, в частности, полезными фармакинетическими свойствами и, как дополнительно было установлено, обладают особенным сочетанием благоприятных композиционных свойств, что делает их особенно подходящими для получения фармацевтических композиций, содержащих соединение изобретения, пригодных для орального введения.
Настоящее изобретение включает, например, следующие соли известного соединения формулы (I): бензоатную, хлоридную, цитратную, фумаратную, лактатную, малеатную, малатную, малонатную, мезилатную (например, метансульфонатную), фосфатную, сукцинатную и тартратную соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, предпочтительно метансульфонатную и малонатную соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона (далее называемые «соли изобретения»). Предпочтительными солями являются малеатная соль и мезилатная соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.
Соли изобретения, например малеатная и мезилатная соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, проявляют очень хорошую стабильность в твердом состоянии, например по истечении одной недели при 80°C в закрытом контейнере или при 80°C/75% отн. вл. в открытом контейнере, или при воздействии света (1200 клк, 300-800 нм).
Такие кристаллические формы демонстрируют улучшенную стабильность и чистоту и, как следствие, простоту в обращении на производстве.
Кроме того, в рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что в определенных условиях кристаллические формы или сольватные формы могут быть получены из солей изобретения, например из солей, полученных с бензойной кислотой, соляной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, янтарной кислотой или винной кислотой.
Предпочтительно кристаллические формы солей изобретения, например мезилатной соли или малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, являются, по существу, чистыми, например, находятся, по существу, в чистой форме.
Термин «по существу чистый» в рамках настоящего изобретения означает, что сумма примесей составляет менее чем 1%, предпочтительно менее чем 0,75%, более предпочтительно менее чем 0,5% и количество остаточного растворителя и воды составляет менее чем 1%, предпочтительно менее чем 0,75%, более предпочтительно менее чем 0,5% и еще более предпочтительно менее чем 0,25% по массе.
Критерии выбора солей изобретения включают: i) растворение в воде, с определением продуктов разложения, и обесцвечивание, ii) стабильность при нагревании в твердом состоянии, iii) светостойкость (например, к свету ксеноновой лампы), iv) коррозионная активность по отношению к стали.
На фиг.1 представлено изображение СЭМ мезилатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.
На фиг.2 представлено изображение СЭМ малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.
На фиг.3 представлена рентгенограмма кристаллических форм мезилатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона. На рентгенограмме углы дифракции 2Тета отложены на горизонтальной оси (ось x), а пики интенсивности - на вертикальной оси (ось y). Порошковые рентгенограммы регистрируют на дифрактометре Bruker D8 Discover с источником излучения CuKα (Кα1-излучение, длина волны λ=1,54056 Å).
На фиг.4 представлена рентгенограмма кристаллических форм малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона. На рентгенограмме углы дифракции 2Тета отложены на горизонтальной оси (ось x), а пики интенсивности - на вертикальной оси (ось y). Порошковые рентгенограммы регистрируют на дифрактометре Bruker D8 Discover с источником излучения CuKα (Кα1-излучение, длина волны λ=1,54056 Å).
В рамках настоящего изобретения значения наблюдаемого угла дифракции 2Тета может отклоняться на ±0,1°, ±0,2°, ±0,3°, предпочтительно до ±10% или ±20% от упомянутых выше углов преломления.
Соли изобретения могут быть получены суспендированием свободного основания 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон, 2-пропанол, этанол, этилацетат, ацетонитрил или их смесь. Затем солеобразующий агент (SFA) растворяют в соответствующем растворителе (для винной, фумаровой и лимонной кислот может быть добавлено некоторое количество воды для улучшения растворимости SFA) и добавляют к суспензии/раствору свободного основания. Смесь перемешивают при температуре в интервале от 20°C до 60°C, например между 30°C и 50°C, между 40°C и 50°C. Более предпочтительно смесь перемешивают при температуре окружающей среды.
Соли изобретения могут быть выделены фильтрованием и охарактеризованы, например, порошковой рентгеновской дифракцией, термическими методами и ЯМР-спектроскопией.
Нижеперечисленные соли выделены в виде кристаллических твердых веществ, плавящихся с разложением при температурах, превышающих 130°C:
Бензоат: соль (1:1); форма (А), 154,2°C; сольват с ацетоном (134,8°C).
Хлорид: соль (1:1); по меньшей мере, четыре различных полиморфных формы (В; С; D; Е); два изоструктурных сольвата (SA с ацетоном, 270,6°C; SB с 2-пропанолом).
Цитрат: соль (2:1); одна полиморфная форма (А).
Фумарат: соль (2:1); одна полиморфная форма (А), 162,0°C; один метанольный сольват (SA).
Малеат: соль (1:1); одна полиморфная форма (А), 180,2°C.
Малат: соль (2:1); полиморфные формы (А, 157,7°C; В, 132,0°C; С; D; Е); сольваты (SA с метанолом).
Малонат: соль (2:1); изоморфные сольваты, 174,6°C.
Метилсульфонат: соль (1:1); два полиморфа (А, 284,8°C; В), один сольват с ацетоном (SA).
Сукцинат: соль (2:1); одна полиморфная форма (А, 154,7°C), изоморфная к фумаратной соли, сольваты.
Тартрат: соль (2:1), одна полиморфная форма (А).
Значения в °C относятся к температуре плавления (температура, при которой соли плавятся с разложением). Температуры плавления (в °C) измеряют при скорости нагревания 10°C/мин.
Кроме того, настоящее изобретение относится к:
1.1 Соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, полученной с кислотой, выбранной из группы, включающей бензойную, соляную, лимонную, фумаровую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, метансульфоновую, янтарную и винную кислоты, предпочтительно малеиновую или метансульфоновую кислоту.
1.2 Соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в кристаллической или сольватной форме, где соль образуется с кислотой, выбранной из группы, включающей бензойную, соляную, лимонную, фумаровую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, метансульфоновую, янтарную и винную кислоты, предпочтительно малеиновую или метансульфоновую кислоту.
1.3 Соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона или ее кристаллической форме, как указано выше в подпункте 1.1 или 1.2, по существу, являющейся чистой, например, находящейся, по существу, в чистой форме.
Изобретение также относится к способам получения солей изобретения, включающим взаимодействие соединения формулы I в форме свободного основания с подходящей кислотой и выделение полученной соли из реакционной смеси. Способ настоящего изобретения может быть эффективно осуществлен обычным путем, например реакцией в подходящем инертном растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, этилацетат, этанол, 2-пропанол или трет-бутилметиловый эфир. Смесь может быть перемешена, например, при температуре окружающей среды, при температуре в интервале между 40 и 50°C, или может быть нагрета.
Необязательно может быть добавлен солеобразующий агент, например, последовательным растворением в растворителе и добавлением к суспензии/раствору свободного основания. Для улучшения растворения солеобразующего агента может быть добавлено некоторое количество воды.
В рамках настоящего изобретения представлен способ кристаллизации солей изобретения. Определенные условия, при которых образуются кристаллы, в настоящее время могут быть определены эмпирически, и на практике осуществим ряд способов, включая условия кристаллизации, описанные в примерах.
Соли изобретения пригодны для лечения /или предотвращения заболеваний или расстройств, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, например острого или хронического отторжения органа, ткани, алло- или ксенотрансплантата, или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например атеросклероза, васкулярной окклюзии, вызванной сосудистым повреждением, таким как ангиопластика, рестеноза, гипертензии, сердечной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких, заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера или боковой амиотрофический склероз, рака, инфекционных заболеваний, таких как СПИД, септический шок или синдром расстройства дыхания у взрослых, ишемических/реперфузионных повреждений, например инфаркта миокарда, инсульта, ишемии кишечника, почечной недостаточности или геморрагического шока, или травматического шока. Соединения формулы I также пригодны для лечения и/или предотвращения опосредованных Т-клетками острых или хронических воспалительных заболеваний или расстройств, или аутоиммунных заболеваний, например ревматоидного артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, миастении gravis, диабета типа I или II, и связанных с ним заболеваний, респираторных заболеваний, таких как астма или воспалительное повреждение легких, воспалительного повреждения печени, воспалительного гломерулярного повреждения, кожных проявлений заболеваний или болезней, обусловленных расстройством иммунитета, воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний (таких как псориаз, атонический дерматит, аллергический контактный дерматит, ирритантный контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит), воспалительных глазных болезней, например синдрома Шегрена, кератоконъюнктивита или увеита, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона или язвенного колита.
В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение дополнительно относится к
2.1 Способу предотвращения или лечения расстройств или заболеваний, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, например, таких как перечислены выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом данный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соли изобретения или ее кристаллической формы;
2.2 Способу предотвращения или лечения острого или хронического отторжения трансплантата или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например, таких как перечислены выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом данный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соли изобретения или ее кристаллической формы;
3. Соли изобретения или ее кристаллической форме для применения в качестве фармацевтического средства, например, в любом из способов, указанных выше в подпунктах 2.1 и 2.2.
4. Фармацевтической композиции, например, для применения в любом из вышеуказанных в подпунктах 2.1 и 2.2 способов, содержащей соль изобретения или ее кристаллическую форму, в совокупности с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
5. Соли изобретения или ее кристаллической форме для применения для получения фармацевтической композиции для применения в любом из вышеуказанных в подпунктах 2.1 и 2.2 способов.
6. Соли изобретения или ее кристаллической форме во всех случаях полученной описанными выше способами.
Соль изобретения или ее кристаллическая форма, например мезилатная соль или малеатная соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, может быть введена как в виде индивидуального активного ингредиента, так и вместе с другими лекарственными средствами в иммуномодулирующих режимах, или с иными противовоспалительными средствами, например, для лечения или предотвращения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантанта, воспалительных или аутоиммунных расстройств. Например, они могут применяться в сочетании с циклоспоринами или аскомицинами, или их иммунодепрессивными аналогами или производными, например циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506, АВТ-281, ASM 981; ингибитором mTOR, например рапамицином, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицином и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; агентом, ускоряющим хоминг лейкоцитов, например FTY 720; лефлуномидом или его аналогами; мизорибином; микофенольной кислотой; микофенолятом мофетила; 15-дезоксиспергуалином или его аналогами; иммунодепрессивными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, В7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1ВВ или их лигандам, например CD154; или иными иммуномодулирующими соединениями, например рекомбинантной связывающей молекулой, имеющей, по меньшей мере, часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например, по меньшей мере, внеклеточную часть CTLA4 или его мутанта, связанную с белковой последовательностью, не относящейся к CTLA4, например, CTLA41g (например, обозначенной как АТСС 68629) или ее мутанта, например LEA29Y, или иными ингибиторами молекулярной адгезии, например mAbs или низкомолекулярными ингибиторами, включающими антагонисты LFA-1, антагонисты селектина и антагонисты VLA-4. Соль изобретения или ее кристаллическая форма, например мезилатная соль или малеатная соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, может также быть введена совместно с антипролиферативным лекарственным средством, например химиотерапевтическим лекарственным средством, например, при лечении рака, или с антидиабетическим лекарственным средством при терапии диабета.
В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к следующим объектам.
7. Способу, как определено выше, включающему совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соли изобретения или ее кристаллической формы, например мезилатной соли или малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, и второго лекарственного средства, при этом второе лекарственное средство является иммунодепрессантным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, антипролиферативным или антидиабетическим лекарственным средством, например, как описано выше.
8. Терапевтической комбинации, например набору, содержащей а) соль изобретения или ее кристаллическую форму, например мезилатную соль или малеатную соль 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона, и б) по меньшей мере, один второй агент, выбранный из иммунодепрессантного, иммуномодулирующего, противовоспалительного, антипролиферативного и антидиабетического лекарственного средства. Компонент а) и компонент б) могут использоваться одновременно или последовательно. Набор может содержать инструкцию по их введению.
Соли настоящего изобретения получают в соответствии с нижеследующими примерами, которые служат для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.
ПРИМЕР 1
Получение мезилатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.
2,63 г (6 ммоля) свободного основания 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и 40 мл безводного этанола помещают в 250 мл трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. Смесь нагревают до 45°C и к практически прозрачному раствору по каплям добавляют 0,39 мл метансульфоновой кислоты (6 моль, 1 экв.), растворенной в 5 мл безводного этанола. Из прозрачного исходного раствора выпадает твердый осадок и смесь выдерживают при 45°C в течение двух часов. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают желтовато-оранжевый твердый осадок. Его один раз промывают холодным этанолом и сушат в течение ночи под вакуумом.
ПРИМЕР 2
Получение малеатной соли 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона.
2,63 г (6 ммоля) свободного основания 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и 40 мл безводного этанола помещают в 250 мл трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. Смесь нагревают до 45°C и к практически прозрачному раствору прикалывают 0,70 г малеиновой кислоты (6 моль, 1 экв), растворенной в 5 мл безводного этанола. Практически сразу происходит выпадение твердого осадка, и смесь выдерживают при 45°C в течение двух часов. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и фильтрованием отделяют оранжевый твердый осадок. Его дважды промывают холодным 2-пропанолом и сушат под вакуумом в течение ночи.
Claims (10)
1. Соль 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в кристаллической форме, где указанная соль образована с кислотой, выбранной из соляной, малеиновой, малоновой и метансульфоновой кислоты.
2. Соль по п.1, где кислота представляет собой малеиновую или метансульфоновую кислоту.
3. Соль по п.1, где кислота представляет собой метансульфоновую кислоту в кристаллической форме, и где эта кристаллическая форма представлена на рентгенограмме, измеренной с источником излучения CuKα, как, по существу, отражено на Фиг.3.
4. Соль по п.1, где кислота представляет собой малеиновую кислоту в кристаллической форме, где эта кристаллическая форма представлена на рентгенограмме, измеренной с источником излучения CuKα, как, по существу, отражено на Фиг.4.
5. Способ получения соли по п.1, включающий взаимодействие свободного основания 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона с кислотой и выделение полученной соли из реакционной смеси, где указанная кислота выбрана из соляной, малеиновой, малоновой и метансульфоновой кислоты.
6. Способ получения мезилатной соли 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона по п.1, включающий нагревание раствора свободного основания 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в этаноле, добавление метансульфоновой кислоты в раствор свободного основания 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в этаноле и охлаждение полученной смеси.
7. Способ получения малеатной соли 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона по п.1, включающий нагревание смеси свободного основания 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона и этанола, добавление малеиновой кислоты в полученную смесь и охлаждение полученной смеси.
8. Фармацевтическая композиция для применения для лечения заболеваний или расстройств, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, содержащая в качестве активного ингредиента соль по любому из пп.1-4 в совокупности с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
9. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения для лечения или предотвращения острого или хронического отторжения органа или ткани алло- или ксенотрансплантантов, или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний.
10. Способ лечения заболеваний или расстройств, опосредованных Т-лимфоцитами и/или РКС, таких как острое или хроническое отторжение органа или ткани алло- или ксенотрансплантантов, или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соли по одному из пп.1-4 в терапевтически эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89395407P | 2007-03-09 | 2007-03-09 | |
| US60/893,954 | 2007-03-09 | ||
| PCT/US2008/055979 WO2008112479A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-03-06 | Salts of 3- (1h-ind0l-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-i-yl) -quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-di one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009136670A RU2009136670A (ru) | 2011-04-20 |
| RU2487128C2 true RU2487128C2 (ru) | 2013-07-10 |
Family
ID=39590882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009136670/04A RU2487128C2 (ru) | 2007-03-09 | 2008-03-06 | Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20100093749A1 (ru) |
| EP (1) | EP2167493A1 (ru) |
| JP (1) | JP2010520879A (ru) |
| KR (1) | KR20090118110A (ru) |
| CN (1) | CN101627031A (ru) |
| AU (1) | AU2008226645B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0808354A2 (ru) |
| CA (1) | CA2679484A1 (ru) |
| MX (1) | MX2009009572A (ru) |
| RU (1) | RU2487128C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008112479A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102838610B (zh) * | 2012-08-28 | 2014-09-10 | 吕叶叶 | 双吲哚二氧杂双环辛二酮 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002038561A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-05-16 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors |
| WO2005039549A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-06 | Novartis Ag | Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation |
| EP1911838A1 (en) * | 2006-09-25 | 2008-04-16 | Novartis AG | Crystalline forms of PKC alpha kinase, methods of making such crystals, and uses thereof |
| WO2008051440A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Novartis Ag | Crystal modifications -3- (1h-ind0l-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-d ione |
| RU2007136162A (ru) * | 2005-03-01 | 2009-04-10 | Новартис АГ (CH) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное индолилмалеимида |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| AU728695B2 (en) * | 1997-07-29 | 2001-01-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| JP2001261654A (ja) * | 2000-03-21 | 2001-09-26 | Mitsui Chemicals Inc | キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 |
| CA2465682A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Shire Biochem Inc. | Methods of treating leukemia |
-
2008
- 2008-03-06 AU AU2008226645A patent/AU2008226645B2/en not_active Ceased
- 2008-03-06 BR BRPI0808354-1A patent/BRPI0808354A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-03-06 CN CN200880007189A patent/CN101627031A/zh active Pending
- 2008-03-06 CA CA002679484A patent/CA2679484A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-06 EP EP08731490A patent/EP2167493A1/en not_active Withdrawn
- 2008-03-06 RU RU2009136670/04A patent/RU2487128C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-03-06 WO PCT/US2008/055979 patent/WO2008112479A1/en active Application Filing
- 2008-03-06 JP JP2009552874A patent/JP2010520879A/ja active Pending
- 2008-03-06 MX MX2009009572A patent/MX2009009572A/es active IP Right Grant
- 2008-03-06 US US12/529,943 patent/US20100093749A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-06 KR KR1020097020988A patent/KR20090118110A/ko not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-11-08 US US13/291,705 patent/US20120053184A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002038561A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-05-16 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors |
| WO2005039549A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-06 | Novartis Ag | Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation |
| RU2007136162A (ru) * | 2005-03-01 | 2009-04-10 | Новартис АГ (CH) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное индолилмалеимида |
| EP1911838A1 (en) * | 2006-09-25 | 2008-04-16 | Novartis AG | Crystalline forms of PKC alpha kinase, methods of making such crystals, and uses thereof |
| WO2008051440A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Novartis Ag | Crystal modifications -3- (1h-ind0l-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-d ione |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0808354A2 (pt) | 2014-07-29 |
| JP2010520879A (ja) | 2010-06-17 |
| RU2009136670A (ru) | 2011-04-20 |
| US20100093749A1 (en) | 2010-04-15 |
| CN101627031A (zh) | 2010-01-13 |
| WO2008112479A1 (en) | 2008-09-18 |
| EP2167493A1 (en) | 2010-03-31 |
| CA2679484A1 (en) | 2008-09-18 |
| MX2009009572A (es) | 2009-12-08 |
| AU2008226645B2 (en) | 2012-09-20 |
| AU2008226645A1 (en) | 2008-09-18 |
| US20120053184A1 (en) | 2012-03-01 |
| KR20090118110A (ko) | 2009-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5714024B2 (ja) | ３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素の結晶形態およびその塩 | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| ZA200600518B (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-menthyl}-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridine-2-yl-amino]-propionix acid ethyl ester methane sulphonate and use thereof as a medicament | |
| JP2019515024A (ja) | ボルチオキセチンのパモ酸塩及びその結晶形 | |
| US20210387952A1 (en) | Solid state forms of daprodustat and process for preparation thereof | |
| MX2007016179A (es) | Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina. | |
| US20030139603A1 (en) | Pioglitazone hydrochloride | |
| US20230057197A1 (en) | Solid state forms of mavacamten and process for preparation thereof | |
| TW201718516A (zh) | 組蛋白去乙醯酶抑制劑之晶形 | |
| TWI399374B (zh) | 新穎晶體形式及製備方法以及其醫藥組合物 | |
| RU2487128C2 (ru) | Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона | |
| US20240010632A1 (en) | Solid state forms of erdafitinib salts and processes for preparation of erdafitinib | |
| US20230339962A1 (en) | Solid state forms of sep-363856 and process for preparation thereof | |
| US20220356165A1 (en) | Solid state forms of roluperidone and salts thereof | |
| EP4153574A1 (en) | Solid state forms of aprocitentan and process for preparation thereof | |
| US11434202B2 (en) | Crystalline polymorphs of Rivoceranib and Rivoceranib mesylate | |
| WO2021133811A1 (en) | Solid state forms of cenicriviroc and process for preparation thereof | |
| SI23949A (sl) | Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150307 |