MX2007016179A - Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina. - Google Patents

Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina.

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Valerie Niddam-Hildesheim
Sigalit Levi
Tamas Koltai
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Teva Pharma
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Abstract

Se describen metodos para preparar formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE O-DESMETILVENLAFAXINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas cristalinas de 0-desmetilvenlafaxinay a métodos de preparación de ellas.
Antecedentes de la Invención Venlafaxina, (±) -1- [2- (dimetilamino) -1- (4-etoxifenil) etil] ciclo-hexanol, que tiene la siguiente fórmula I, es la primera de una clase de antidepresivos . Venlafaxina actúa inhibiendo la reabsorción de norepinefrina y serotonina, y es una alternativa para los antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la reabsorción selectivos.
Fórmula I O-desmetilvenlafaxina, que tiene el nombre químico 4- [2-(dimetilamino) -1- (1-hidroxiciclohexil) etil] fenol y que tiene la siguiente fórmula II C?6H25N02 Peso molecular: 263,38 Fórmula II es el metabolito principal de venlafaxina y se ha mostrado que inhibe la absorción de norepinefrina y serotonina. Klamerus, K.J. et al, "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmetil Metabolite", J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992).
O-desmetilvenlafaxina y los procesos para la preparación de ella se describen en las Patentes Estadounidenses números 6.197.828 y 6.689.912 y en US 2005/0197392, que se incorporan en la presente como referencia.
La base de venlafaxina se puede usar como un material inicial en el preparación de O-desmetilvenlafaxina, como lo demuestran las Patentes Estadounidenses 6.689.912, 6.197.828, WO 03/048104 y US 2005/0197392.
El polimorfismo, la aparición de formas cristalinas diferentes, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula, como O-desmetilvenlafaxina, puede dar origen a una variedad de formas cristalinas que tienen estructuras y propiedades físicas distinguibles como el punto de fusión, el patrón de difracción de rayos X, la impresión digital de absorción de radiación infrarroja, el espectro de FTIR y el espectro de NMR de estado sólido. Una forma cristalina puede dar origen a un comportamiento térmico diferente de aquel de otra forma cristalina. El comportamiento térmico se puede medir en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico ("TGA") y la calorimetría de exploración diferencial ("DSC"), que se ha usado para distinguir las formas polimórficas. La diferencia en las propiedades físicas de formas cristalinas diferentes deriva de la orientación y las interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes o complejos en el sólido global. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distinguibles que comparten la misma fórmula molecular que aún tienen propiedades físicas ventajosas distinguibles comparadas con otras formas cristalinas del mismo compuesto o complejo.
Una de las propiedades físicas más importantes de los compuestos farmacéuticos es su solubilidad en una solución acuosa, particularmente su solubilidad en los jugos gástricos del paciente. Por ejemplo, cuando a absorción a través de el tracto gastrointestinal es lenta, generalmente es deseable que un fármaco que es inestable en las condiciones del estómago o del intestino del paciente, se disuelva lentamente de manera tal que no se acumule en un medio perjudicial. Diferentes formas cristalinas o polimorfos de los mismos compuestos farmacéuticos pueden tener y se informa que tienen solubilidades acuosas diferentes .
El descubrimiento de formas polimórficas nuevas de un compuesto farmacéuticamente útil brinda una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulaciones tiene a su alcance para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación deseado u otra característica deseada.
Existe una necesidad en el arte de de formas polimórficas de 0-desmetilvenlafaxina.
Extracto de la invención En una realización, la presente invención proporciona un método para preparar una forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a: 12,1, 13,2, 15,9 y 20,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta mediante la cristalización desde un solvente seleccionado del grupo formado por: etanol, tetrahidrofurano (THF), alcohol isopropílico (IPA) y una mezcla de IPA y agua. Preferentemente, el método para preparar una forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina mediante la cristalización desde etanol comprende lavar con un líquido de lavado apropiado. Más preferentemente, el líquido de lavado es heptano.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina, caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a: 13,1, 16,2, 19,8, 20,6 y 22,2 grados dos theta + 0,2 grados dos theta.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina, caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a: 12,2, 13,3, 18,1 y 19,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una de las formas cristalinas precedentes de O-desmetilvenlafaxina y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende por lo menos una de las formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En aún otra realización, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una de las formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina preparadas de acuerdo con los procesos de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una de las formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina preparadas de acuerdo con los procesos de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente que comprende administrar a un paciente que necesita de él, una cantidad terapéuticamente eficaz de las formas cristalinas precedentes de O-desmetilvenlafaxina.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra un espectro de FTIR de la forma A de 0-desmetilvenlafaxina .
La Figura 2 muestra una PXRD para la forma A de O-desmetilvenlafaxina .
La Figura 3 muestra una PXRD para la forma cristalina C de O-desmetilvenlafaxina .
La Figura 4 muestra una PXRD para la forma cristalina D de O-desmetilvenlafaxina .
Descripción Detallada de la invención En una realización, la presente invención proporciona un método para preparar una forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a: 12,1, 13,2, 15,9 y 20,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta mediante la cristalización desde un solvente seleccionado del grupo formado por: etanol, tetrahidrofurano (THF) , alcohol isopropiílico (IPA) y una mezcla de IPA y agua.
Cuando se usa etanol como un solvente de cristalización, preferentemente, se usa etanol absoluto.
La forma cristalina puede entonces recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte, tal como el lavado de partículas. Preferentemente, las partículas cristalizadas desde etanol se lavan con un líquido de lavado apropiado. Más preferentemente, el líquido de lavado es un hidrocarburo de C5-C8, tal como heptano.
El método de la presente invención para preparar una forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a: 12,1, 13,2, 15,9 y 20,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, comprende: a) combinar el material inicial O-desmetilvenlafaxina y un solvente seleccionado del grupo formado por etanol, tetrahidrofurano (THF) , alcohol isopropílico (IPA) y una mezcla de IPA y agua para formar una mezcla; b) calentar la mezcla a una temperatura y durante un período de tiempo suficiente para obtener la disolución, preferentemente a una temperatura de 50 °C a 100 °C, más preferentemente de 60°C a 80°C; y c) recuperar la O-desmetilvenlafaxina .
Preferentemente, el paso de calentamiento comprende hacer refluir la mezcla durante un tiempo suficiente para efectuar la disolución del material inicial O-desmetilvenlafaxina.
En este proceso de la presente invención el calentamiento puede comprender evaporar el solvente.
La forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 12,1, 13,2, 15,9 y 20,4 grados dos theta 0,2 grados dos theta se denomina forma A. La forma A de O-desmetilvenlafaxina se caracteriza también por un espectro de FTIR que tiene picos a 844, 1276, 1517 y 1619 cm"1. Un espectro de FTIR de la forma A de O-desmetilvenlafaxina también puede contener picos a 1148, 1240, 1447, 1460, 2834 y 2939 cm"1, o es sustancialmente la mostrada en la Figura 1.
El material inicial O-desmetilvenlafaxina se puede obtener mediante cualquier método conocido en el arte, tal como el descrito en la Patente Estadounidense N° 6.197.828, que se incorpora en la presente como referencia. Preferentemente, la O- desmetilvenlafaxina se obtiene en un proceso que comprende desmetilar la base de venlafaxina en el siguiente esquema: Base de Vemlafaxina O- de smetilveirilaf a-jabria En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina, caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a: 13,1, 16,2, 19,8, 20,6 y 22,2 grados dos theta + 0,2 grados dos theta. Esta forma se denomina Forma C.
La Forma C se puede caracterizar también por picos de difracción de polvo de rayos X a 12,2, 15,6 y 26,2 grados dos theta, ± 0,2 grados dos theta. Un diagrama de difracción de rayos X de polvo de la Forma C se da en la Figura 3.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la cristalización de la Forma C de O-desmetilvenlafaxina desde un solvente con un alto punto de ebullición. El material inicial para esta cristalización para obtener la Forma C de O-desmetilvenlafaxina puede ser la sal de O-desmetilvenlafaxina, preferentemente el material inicial para la cristalización de la Forma C desde tolueno es la sal de succinato de 0-desmetilvenlafaxina, más preferentemente succinato de 0-desmetilvenlafaxina caracterizada por picos de difracción polvo de rayos X a 13,18, 14,04, 14,35, 14,66, 16,68, 17,67, 19,24, 25,13 y 31,78 (Forma II).
El material inicial de succinato de O-desmetilsuccinato se puede obtener mediante cualquier método en el arte, tal como el descrito en la Patente Estadounidense N° 6.673.838, que se incorpora en la presente como referencia.
Como se usa en la presente, el término "solvente con alto punto de ebullición" se refiere a un solvente que tiene un punto de ebullición superior a 100°C. Preferentemente, el solvente con alto punto de ebullición se selecciona del grupo formado por: tolueno, dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , N-metil-2-piridona, N-metil-2-pirrolidona, l-metil-2-pirolidinona (NMP) y dimetilacetamida (DMA) . Más preferentemente, el solvente con alto punto de ebullición es tolueno.
La cristalización de esta forma de O-desmetilvenlafaxina se puede realizar disolviendo O-desmetilvenlafaxina en un solvente con alto punto de ebullición calentando una suspensión del material inicial O-desemtilvenlafaxina con un solvente con alto punto de ebullición, enfriando la solución obtenida a una temperatura de 15 °C a 30°C y manteniendo la solución enfriada durante un período de tiempo, luego recuperando la O-desmetilvenlafaxina cristalina. Preferentemente, la suspensión se calienta a una temperatura de 100°C a 110°C, más preferentemente a reflujo. La solución obtenida preferentemente se enfría a una temperatura de 15 °C a 30 °C, más preferentemente a temperatura ambiente, y preferentemente se mantiene a esta temperatura durante un período de por lo menos 30 minutos, preferentemente durante 30 minutos a 1 hora.
En un método preferido, la reacción ocurre mientras se agita a temperatura ambiente durante por lo menos 30 minutos, preferentemente durante 30 minutos a 1 hora.
La Forma C puede entonces recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte.
En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma C de O-desmetilvenlafaxina que comprende calentar O-desmetilvenlafaxina, luego enfriando el compuesto.
Preferentemente, el calentamiento se realiza para lograr la fusión del compuesto.
Preferentemente, el compuesto se enfría a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente, más preferentemente a una temperatura de de 5°C a 25°C.
El material inicial O-desmetilvenlafaxina se puede obtener como se describió anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina, caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a: 12,2, 13,3, 18,1 y 19,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. Esta forma se denomina Forma D .
La Forma D se puede caracterizar por picos de difracción de polvo de rayos X a 22,5, 25,3 y 28,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. Un diagrama de difracción de rayos X de polvo de la Forma D se da en la Figura 4.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma D de O-desmetilvenlafaxina que comprende suspender O-desmetilvenlafaxina en N-metilpirrolidinona (NMP) . Preferentemente, la O-desmetilvenlafaxina se suspende a una temperatura de 15 °C a 30°C, más preferentemente a temperatura ambiente. La suspensión se puede mantener a dicha temperatura durante un período de 24 horas a 48 horas, más preferentemente durante 32 horas a 48 horas, para obtener O-desmetilvenlafaxina cristalina.
El material inicial O-desmetilvenlafaxina preferentemente es cristalino. Más preferentemente, el material inicial 0-desmetilvenlafaxina es la Forma A de O-desmetilvenlafaxina, definida anteriormente.
Preferentemente, la O-desmetilvenlafaxina se humedece con 2-3 gotas de NMP y preferentemente se mantiene a temperatura ambiente durante 48 horas, para obtener la Forma D de 0-desmetilvenlaf xina. En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una de las formas cristalinas precedentes de O-desmetilvenlafaxina o una combinación de ellas y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende por lo menos una de las formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
En aún otra realización, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una de las formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina preparada de acuerdo con los procesos de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una de las formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina preparada de acuerdo con los procesos de la presente invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar como medicamentos que se deben administrar en forma oral, parenteral, rectal, transdérmica, bucal o nasal. Las formas adecuadas para la administración oral incluyen tabletas, pastillas comprimidas o recubiertas, grajeas, sachets, cápsulas duras o de gelatina, tabletas sublinguales, jarabes y suspensiones. Las formas adecuadas de administración parenteral incluyen una . solución o emulsión acuosa o no acuosa, mientras que para la administración rectal, las formas adecuadas incluyen supositorios con un vehículo hidrófilo o hidrófobo. Para la administración tópica, al invención proporciona sistemas de administración transdérmica adecuadas conocidas en el arte y para la administración nasal, se proporcionan sistemas de administración en aerosol adecuadas conocidas en el arte.
Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes o coadyuvantes. La selección de excipientes y las cantidades que deben usarse pueden ser determinadas fácilmente por los científicos de formulaciones basados en la experiencia y el análisis de procedimientos y obras de referencia comunes del campo .
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodexrtriña, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar las propiedades de flujo de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc.
Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el ingrediente activo y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina. En dicha suspensión los excipientes sólidos pueden estar en solución o suspenderse en el portador líquido. El ingrediente activo mantiene su estructura en dichas composiciones farmacéuticas líquidas.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano .
Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.
Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .
De acuerdo con la presente invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio.
La selección de los excipientes y las cantidades usadas pueden ser determinadas fácilmente por el científico formulador basado en la experiencia y en el análisis de procedimientos normales y de obras de referencia del campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos . Una forma de dosificación especialmente preferida de la presente invención es una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante. Un relleno de cápsula especialmente preferido contiene, además de una o más de las formas cristalinas de sodio de fluvastatina de esta invención, los excipientes estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, lauril sulfato de sodio y talco.
El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
Una composición para la fabricación de tabletas o para el relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas.
Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante la mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en granulos compactados. Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa.
Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas .
En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina precedente de O-desmetilvenlafaxina. Preferentemente, el paciente sufre una condición que se puede tratar con un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina o de serotonina. Dicho paciente puede estar sufriendo de depresión.
Habiendo así descrito la presente invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para los expertos en el arte a partir del análisis de la memoria descriptiva. Las revelaciones de las referencias citadas en esta solicitud de patente se incorporan en la presente como referencia. La invención también se define mediante la referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle el proceso y las composiciones de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS La difracción de XRD se realizó en un difractómetro de polvo de rayos X Scintag modelo X'TRA con un detector de estado sólido. Se usó una radiación de cobre de 1,5418 A. El portamuestras era un portamuestras de aluminio común circular con fondo cero rugoso. Los parámetros de la exploración estuvieron en la gama de 2-40 grados dos theta; modalidad de exploración: exploración continua; tamaño de paso: 0,05 grados; y a una velocidad de 5 grados/minuto .
Preparación de O-desmetilvenlafaxina Ejemplo 1 Una mezcla de Venlafaxina (5,7 g, 20,4 mmol) y L-Selectruro, 1,0 M solución en THF (61 ml, 61 mmol) se refluyó durante 48 horas. Se agregó metanol (30 ml) gota a gota a la mezcla agitada a una temperatura de 0°C-5°C (baño de hielo/agua) , la mezcla se evaporó bajo presión reducida y se agregó una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x30ml) , la solución acuosa se basificó con una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio a pH 11, se filtró y se lavó con acetato de etilo (3x30 ml) y dio un residuo (4,0g) .
Preparación de la forma cristalina A de O-desmetilvenlafaxina Ejemplo 2 5 Gramos de O-desmetilvenlafaxina se cristalizó desde etanol absoluto y se lavó con heptano (3x30ml) y dio 1,6 g (30,0%) de O-desmetilvenlafaxina como cristales blancos con un punto de fusión de 222,2°C-223°C y una pureza mediante HPLC del 99,17%.
Ejemplo 3 Un matraz de 500 ml equipado con un condensador y una barra de agitación mecánica se cargó con base de O-desmetilvenlafaxina (17,5 g) e IPA (450 ml) . La mezcla se calentó a reflujo hasta su disolución completa. La solución luego se enfrió lentamente a 5°C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. El sólido se filtró bajo presión reducida y se secó toda la noche bajo vacío a 60 °C y se obtuvo la base de O-desmetilvenlafaxina pura (15,63%, 89,3%). Análisis de HPLC 99,95%.
Ejemplo 4 Un matraz de 100 ml equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con O-desmetilvenlafaxina (1 g) y THF (100 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución se filtró y se evaporó a 40 °C bajo presión reducida y se obtuvo la forma A de la base de O-desmetilvenlafaxina.
Preparación de la forma cristalina C de O-desmetilvenlafaxina Ejemplo 5 Succinato de O-desmetilvenlafaxina (0,5 g, forma II) y tolueno (7,5 ml) se colocaron en un matraz de 25 ml con una barra de agitación magnética. La suspensión se calentó a reflujo hasta que se disolvió casi completamente. Las partículas finas presentes se decantaron y la solución transparente se enfrió a temperatura ambiente durante 30 minutos a 1 hora. La solución se agitó a esta temperatura durante 1 hora. El sólido que apareció luego se filtró bajo presión reducida. La muestra húmeda se analizó mediante XRD y se descubrió que era la forma C. El sólido se secó unas pocas horas a 50 °C bajo vacío y se analizó mediante XRD. Se encontró que el sólido era la forma C.
Ejemplo 6 0,5 gramos de base de O-desmetilvenlafaxina se calentó en un tubo de ensayo hasta su fusión. El compuesto fundido luego se enfrió a temperatura ambiente. El compuesto así obtenido se analizó mediante XRD y se encontró que era la forma C.
Ejemplo 7 0,5 Gramos de la base de O-desmetilvenlafaxina se calentó en un tubo de ensayo hasta su fusión. El compuesto fundido se vertió en agua helada. El compuesto así obtenido se analizó mediante XRD y se encontró que era la forma C.
Preparación de la forma cristalina D de O-desmetilvenlafaxina Ejemplo 8 Un matraz de 100 ml equipado con una barra de agitación mecánica se cargó con O-desmetilvenlafaxina (1 g) y Nmetilpirrolidinona (3 gotas) a temperatura ambiente durante un fin de semana. El sólido luego se analizó mediante XRD y se encontró que era la forma D.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar una forma cristalina de 0-desmetilvenlafaxina caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 12,1, 13,2, 15,9 y 20,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, que comprende la cristalización desde un solvente seleccionado del grupo formado por etanol, tetrahidrofurano (THF) , alcohol isopropílico (IPA) y una mezcla de IPA y agua. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente es etanol absoluto. 3. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde el solvente es etanol que también comprende lavar con un líquido de lavado apropiado. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el líquido de lavado es un hidrocarburo de C5-C8. 5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el líquido de lavado es heptano. 6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cristalización comprende a) combinar el material inicial O-desmetilvenlafaxina y un solvente seleccionado del grupo formado por etanol, tetrahidrofurano (THF) , alcohol isopropílico (IPA) y una mezcla de IPA y agua para formar una mezcla; b) calentar la mezcla a una temperatura y durante un período suficiente para obtener una disolución; y c) recuperar la O-desmetilvenlafaxina cristalina. 7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la mezcla se calienta a una temperatura de 50°C a 100°C. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la mezcla se calienta a una temperatura de 60 °C a 80 "C. 9. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el paso de calentamiento comprende refluir durante un tiempo suficiente para efectuar la disolución completa del material inicial O-desmetilvenlafaxina. 10. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el paso de calentamiento comprende evaporar el solvente. 11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la forma cristalina de 0-desmetilvenlafaxina se caracteriza también por un espectro de FTIR que tiene picos a 844, 1276, 1517 y 1619 cm"1. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el espectro de FTIR tiene otros picos a 1148, 1240, 1447, 1460, 2834, 2939 cm"1. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el espectro de FTIR es sustancialmente el que se ilustra en la Figura 1. 14. Una forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina, caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 13,1, 16,2, 19,8, 20,6 y 22,2 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. 15. Una forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina de acuerdo con la reivindicación 14, también caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 12,2, 15,6 y 26,2 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. 16. La forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina de acuerdo con la reivindicación 15, también caracterizada por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que se ilustra sustancialmente en la Figura 3. 17. Una forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina, caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 12,2, 13,3, 18,1 y 19,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. 18. La forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina de acuerdo con la reivindicación 176, también caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 22,5, 25,3 y 28,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta. 19. La forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina de acuerdo con la reivindicación 18, también caracterizada por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que se ilustra sustancialmente en la Figura 4. 20. Un método para preparar la forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, que comprende cristalizar O- desmetilvenlafaxina desde un solvente con alto punto de ebullición. 21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el solvente con alto punto de ebullición es tolueno. 22. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 y 21, que comprende: a) disolver O-desmetilvenlafaxina o sales de ella en un solvente con alto punto de ebullición calentando una suspensión del material inicial O-desmetilvenlafaxina en un solvente con alto punto de ebullición; b) enfriar la solución a una temperatura de 15 °C a 30 °C; c) mantener la solución enfriada a una temperatura de 15 °C a 30 °C; y optativamente d) recuperar O-desmetilvenlafaxina cristalina. 23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la suspensión se calienta a reflujo. 24. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el solvente con alto punto de ebullición es tolueno y al suspensión se calienta a una temperatura de de 100°C a 110°C. 25. El método de acuerdo con cualquiera d elas reivindicaciones 22 a 24, en donde el material inicial es una sal de O-desmetilvenlafaxina. 26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la sal de O-desmetilvenlafaxina es la sal de succinato de 0-desmetilvenlafaxina . 27. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en donde la solución se enfría a una temperatura de 15 °C a 30 °C. 28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la solución se enfría a temperatura ambiente. 29o El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en donde la solución enfriada se mantiene a una temperatura de 15 °C a 30°C durante un período de 30 minutos. 30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el período es de 30 minutos a 1 hora. 31. Un método para preparar la forma cristalina de 0-desmetilvenlafaxina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, que comprende calentar el material inicial O-desmetilvenlafaxina; y enfriar el material inicial calentado O-desmetilvenlafaxina. 32. El método de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el calentamiento se realiza para lograr la fusión del material inicial O-desmetilvenlafaxina. 33. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 31 y 32, en donde el enfriamiento del material inicial calentado es a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente . 34. Un método para preparar la forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, que comprende suspender O-desmetilvenlafaxina en N-metilpirrolidinona (NMP) para obtener la forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina. 35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la O-desmetilvenlafaxina se suspende en NMP. 36. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34 y 35, en donde la O-desmetilvenlafaxina se suspende a una temperatura de 15°C a 30°C. 37. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el material inicial O-desmetilvenlafaxina se humedece con NMP a temperatura ambiente durante un período de 24 horas a 48 horas. 38. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos una de las formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina seleccionadas del grupo formado por la forma cristalina de 0-desmetilvenlafaxina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 y la forma cristalina de 0-desmetilvenlafaxina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, y un excipiente farmacéuticamente aceptable . 39. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos una de las formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina seleccionadas del grupo formado por la forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 y la forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 17, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 40. Una formulación farmacéutica que comprende por lo menos una de las formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina preparada de acuerdo con los procesos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un excipiente farmacéuticamente aceptable . 41. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar por lo menos una de las formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina preparadas de acuerdo con los procesos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 42. Un método para tratar a un paciente que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una de las formas cristalinas de O-desmetilvenlafaxina seleccionada del grupo formado por la forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 y la forma cristalina de O-desmetilvenlafaxina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19.
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