KR20080032031A - Ｏ-데스메틸벤라팍신의 결정형 - Google Patents

Ｏ-데스메틸벤라팍신의 결정형 Download PDF

Info

Publication number
KR20080032031A
KR20080032031A KR1020077029445A KR20077029445A KR20080032031A KR 20080032031 A KR20080032031 A KR 20080032031A KR 1020077029445 A KR1020077029445 A KR 1020077029445A KR 20077029445 A KR20077029445 A KR 20077029445A KR 20080032031 A KR20080032031 A KR 20080032031A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
desmethylvenlafaxine
crystalline form
temperature
starting material
solvent
Prior art date
Application number
KR1020077029445A
Other languages
English (en)
Inventor
시갈리트 레비
발레리 니담-힐데세임
타마스 콜타이
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Publication of KR20080032031A publication Critical patent/KR20080032031A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 O-데스메틸벤라팍신의 결정형의 제조 방법을 개시한다.
벤라팍신, 결정형, 우울증, 항우울제

Description

Ｏ-데스메틸벤라팍신의 결정형{CRYSTAL FORMS OF O-DESMETHYLVENLAFAXINE}
-관련 출원의 교차 참조-
본 출원은 2006년 4월 17일 가출원된 미국 가출원 제60/792,801호; 2006년 5월 1일 가출원된 미국 가출원 제60/796,739호; 2007년 2월 1일 가출원된 미국 가출원 제60/899,166호; 2007년 2월 20일 가출원된 미국 가출원 제60/902,418호; 2006년 12월 4일 가출원된 미국 가출원 제60/872,955호; 및 2007년 2월 27일 가출원된 미국 가출원 제60/903,988호를 우선권으로 주장한다. 이들 출원의 내용을 본 발명에서 참고로 인용한다.
-기술 분야-
본 발명은 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I로 표시되는 벤라팍신, 즉 (±)-l-[2-(디메틸아미노)-l-(4-에틸옥시페닐)에틸]시클로헥산올은 항우울제 부류 중 제1 부류이다. 벤라팍신은 노레피네프린 및 세로토닌의 재흡수를 억제하는 작용을 하며, 트리시클릭 항우울제 및 선택적인 재흡수 억제제의 대체제이다.
[화학식 I]
Figure 112007090529714-PCT00001
하기 화학식 II로 표시되며 화학적 명칭이 4-[2-(디메틸아미노)-1-(l-하이드록시시클로헥실)에틸]페닐인 O-데스메틸벤라팍신은 벤라팍신의 주요 대사산물이며 노레피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제하는 것으로 확인되었다. 문헌 [Klamerus, K. J. 등., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite", J. Clin. Phavmacol. 32:716-724 (1992)]을 참조한다.
[화학식 II]
Figure 112007090529714-PCT00002
O-데스메틸벤라팍신 및 이의 제조 방법이 미국 특허 US 6,197,828 및 US 6,689,912 그리고 US 2005/0197392에 개시되어 있으며, 이를 본 발명에서 참고로 인용한다.
US 6,689,912, US 6,197,828, WO 03/048104 및 US 2005/0197392에서 증명된 바와 같이, 벤라팍신 베이스를 O-데스메틸벤라팍신의 제조시 출발 물질로 사용할 수 있다.
상이한 결정형들의 발생, 즉 다형태성은 일부 분자 및 분자 착체의 특성이다. O-데스메틸벤라팍신과 같은 단일 분자는 융점, X-선 회절 패턴, 적외선 흡광 핑거프린트, FTIR 스펙트럼 및 고체 상태 NMR 스펙트럼 등의 물리적 특성 및 결정 구조가 다른 다양한 결정형을 생성할 수 있다. 하나의 결정형은 다른 결정형과는 상이한 열적 동태를 나타낸다. 열적 동태는 다형태를 구별하기 위하여 사용되는 방법, 예컨대 모세관 융점 측정법, 열중량 분석법("TGA") 및 시차 주사 열계량법("DSC") 등으로 실험실에서 측정할 수 있다.
상이한 결정형들의 물리적 특성의 차이는 벌크 고체 상태에서 인접한 분자 또는 착체의 배향 및 분자간 상호작용에 의해 발생되는 것이다. 따라서, 다형태는 동일한 분자식을 공유하지만 동일한 화합물 또는 착체의 다른 결정형과 비교하여 상이한 유리한 물리적 특성을 갖는 별개의 고체이다.
약학 화합물의 가장 중요한 물리적 특성 중 하나는 수용액 중에서의 가용성, 특히 환자의 위액 내에서 이의 가용성이다. 예를 들어, 위장관을 통한 흡수가 느린 경우, 환자의 위 또는 장내 조건에서 불안정한 약물은 유해한 환경에 축적되지 않도록 서서히 용해시키는 것이 대개는 바람직하다. 동일한 약학 화합물의 상이한 결정형 또는 다형은 서로 다른 수용해성을 가질 수 있고 갖는 것으로 보고되었다.
약학적으로 유용한 화합물의 새로운 다형태를 발견함으로써 약학 제품의 효율성을 향상시킬 수 있는 새로운 기회가 주어진다. 제제 과학자들은 예를 들어, 표 적 방출 프로파일 또는 다른 바람직한 특징을 갖는 약학 제형을 설계할 수 있고 이를 통해 물질 레파토리를 확장시킬 수 있다.
당 분야에서는 O-데스메틸벤라팍신의 다형태가 요구되고 있다.
도 1은 O-데스메틸벤라팍신의 A형 결정형의 FTIR 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 2는 O-데스메틸벤라팍신의 A형 결정형의 PXRD를 나타내는 그래프이다.
도 3은 O-데스메틸벤라팍신의 C형 결정형의 PXRD를 나타내는 그래프이다.
도 4는 O-데스메틸벤라팍신의 D형 결정형의 PXRD를 나타내는 그래프이다.
-본 발명의 요약-
일 구체예에서, 본 발명은 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 이소프로필 알콜(IPA) 및 IPA와 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로부터 결정화하여서, 약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 에탄올로부터 결정화시켜서 O-데스메틸벤라팍신의 결정형을 제조하는 상기 방법은 적절한 세정액으로 세정하는 단계를 포함한다. 보다 바람직하게, 상기 세정액은 헵탄이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 13.1, 16.2, 19.8, 20.6 및 22.2°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 12.2, 13.3, 18.1 및 19.7°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 중 하나 이상 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다른 구체예예서, 본 발명은 본 발명의 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 중 하나 이상 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 중 하나 이상, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조제물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 중 하나 이상, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조제물의 제조 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 O-데스메틸벤라팍신의 결정형의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 치료 방법을 제공한다.
-본 발명의 상세한 설명-
일 구체예에서, 본 발명은 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 이소프로필 알콜(IPA) 및 IPA와 물의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매로부터 결정화하여서, 약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형을 제조하는 방법을 제공한다.
결정화 용매로 에탄올을 사용할 경우, 바람직하게 무수 에탄올을 사용한다.
이후 상기 결정형을 당분야의 임의 공지 방법, 예컨대 입자 세정 등을 통해 회수할 수 있다. 바람직하게, 에탄올로부터 결정화시킨 입자는 적절한 세정액으로 세정한다. 보다 바람직하게 세정액은 C5∼C8 탄화수소, 예컨대 헵탄이다.
약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 a) 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 이소프로필 알콜(IPA) 및 IPA와 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 O-데스메틸벤라팍신 출발 물질을 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; b) 상기 혼합물이 용해되기에 충분한 기간 동안 및 온도, 바람직하게는 약 50℃∼약100℃, 보다 바람직하게는 60℃∼약 8O℃에서 혼합물을 가열하는 단계; 및 c) 결정질 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함한다.
바람직하게, 상기 가열 단계는 O-데스메틸벤라팍신 출발 물질이 완전하게 용해될 수 있도록 충분한 시간 동안 혼합물을 환류시키는 것을 포함한다.
본 발명의 이 방법에서 가열 단계는 용매를 증발시키는 것을 포함할 수 있다.
약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형을 A형이라 명명하였다. O-데스메틸벤라팍신의 A 결정형은 약 844, 1276, 1517 및 1619 cm-1에서 피크를 나타내는 FTIR 스펙트럼을 추가의 특징으로 한다. O-데스메틸벤라팍신의 A형 결정형의 FTIR 스펙트럼은 약 1148, 1240, 1447, 1460, 2834 및 2939 cm-1에서 추가의 피크를 포함할 수 있으며, 또는 도 1에 도시한 그래프와 실질적으로 동일하다.
O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 당분야의 임의 공지 방법으로 얻을 수 있는데, 예컨대 US 6,197,828에 기술된 바이 얻을 수 있으며, 이 문헌을 본 발명에서 참고로 인용한다. 바람직하게, O-데스메틸벤라팍신은 하기의 반응식으로 나타낸 바와 같이 벤라팍신 베이스를 탈메틸화시키는 단계를 포함하는 방법으로 얻는다:
Figure 112007090529714-PCT00003
.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 13.1, 16.2, 19.8, 20.6 및 22.2°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형을 제공한다. 이 결정형을 C형이라 명명하였다.
C형은 약 12.2, 15.6 및 26.2°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 나타내는 것을 추가의 특징으로 할 수 있다. C형의 X-선 분말 회절 분석 그래프는 도 3에 도시하였다.
다른 구체예에서, 본 발명은 고비점 용매로부터 O-데스메틸벤라팍신의 C 결정형을 결정화하는 방법을 제공한다. C형 O-데스메틸벤라팍신을 얻기 위한 결정화용 출발 물질은 O-데스메틸벤라팍신 염이며, 바람직하게 톨루엔으로부터 C형 O-데스메틸벤라팍신을 결정화하기 위한 출발 물질은 O-데스메틸벤라팍신의 숙시네이트 염, 보다 바람직하게는 약 13.18, 14.04, 14.35, 14.66, 16.68, 17.67, 19.24, 25.13, 및 31.78에서 X-선 분말 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트이다(II형).
상기 O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트 출발 물질은 당분야의 임의 공지 방법, 예컨대 US 6,673,838에 기재된 방법 등으로 얻을 수 있으며, 상기 문헌을 본 발명에서 참고로 인용한다.
본 발명에서 사용하는 용어 "고비점 용매"는 약 100℃ 보다 높은 비점을 갖는 용매를 의미한다. 바람직하게, 고비점 용매는 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸-2-피리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 및 디메틸아세트아미드(DMA)로 이루어진 군으로부터 선택한다. 보다 바람직하게, 상기 고비점 용매는 톨루엔이다.
이 결정형의 O-데스메틸벤라팍신의 결정화는 고비점 용매로 O-데스메틸벤라팍신 출발 물질의 현탁액을 가열하여 고비점 용매에 O-데스메틸벤라팍신을 용해하는 단계, 얻어진 용액을 약 15℃∼약 30℃의 온도로 냉각하는 단계 및 냉각된 용액을 이 온도에서 시간 기간 동안 유지시키는 단계 및 결정질 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 통해 수행할 수 있다. 바람직하게, 상기 현탁액은 약 100℃∼약 110℃, 보다 바람직하게는 대략 환류로 가열한다. 얻어진 용액은 바람직하게 약 15℃∼약 30℃, 보다 바람직하게는 대략 실온으로 냉각하며, 바람직하게 상기 온도에서 약 30분 이상, 바람직하게 약 30분∼약 1시간의 기간 동안 유지시킨다.
바람직한 방법에서, 대략 실온에서 약 30분 이상, 바람직하게는 약 30분∼약 1시간 동안 교반시키면서 상기 반응이 일어나게 한다.
이후, C형을 당분야의 임의 공지 방법으로 회수한다.
일 구체예에서, 본 발명은 O-데스메틸벤라팍신을 가열하는 단계, 및 상기 화합물을 냉각하는 단계를 포함하는 C형 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공하다.
바람직하게, 상기 가열 단계는 화합물의 용융이 이루어지도록 수행한다.
바람직하게, 상기 화합물은 약 O℃∼대략 실온, 보다 바람직하게는 약 5℃∼약 25℃의 온도로 냉각시킨다.
상기 O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 상기 기술한 바와 같이 얻을 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 12.2, 13.3, 18.1 및 19.7°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형을 제공한다. 이 결정형을 D형이라 명명하다.
D형은 약 22.5, 25.3 및 28.7°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 나타내는 것을 추가의 특징으로 할 수 있다. D형의 X-선 분말 회절 분석 그래프는 도 4에 도시하였다.
다른 구체예에서, 본 발명은 N-메틸피롤리디논(NMP)에 O-데스메틸벤라팍신을 현탁하는 단계를 포함하는 D형 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게, 약 15℃∼약 30℃의 온도, 보다 바람직하게는 대략 실온의 온도에서 O-데스메틸벤라팍신을 현탁한다. 결정질 O-데스메틸벤라팍신을 얻기 위하여, 상기 현탁액을 상기와 같은 온도에서 약 24시간∼약 48시간, 보다 바람직하게는 약 32시간∼약 48시간 동안 유지시킨다.
상기 O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 바람직하게 결정질이다. 보다 바람직하게, 상기 O-데스메틸벤라팍신 출발 물질은 상기 정의된 바와 같은 O-데스메틸벤라팍신의 A형 결정형이다.
O-데스메틸벤라팍신의 D형 결정형을 얻기 위하여, 바람직하게, 상기 O-데스메틸벤라팍신을 NMP 2∼3 방울로 습윤시키고, 바람직하게 실온에서 약 48시간 동안 유지시킨다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 또는 이들의 조합 중 하나 이상 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 중 하나 이상 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조한 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 중 하나 이상, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조제물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조한 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 중 하나 이상, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조제물의 제조 방법을 제공한다.
약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 경피, 구강 또는 비강으로 투여되는 약물로 제조할 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 형태는 정제, 압축환제 또는 피복환제, 당의정, 사셰, 경질 또는 젤라틴 캡슐, 설하용 정제, 시럽 및 현탁액제 등이 포함된다. 비경구 투여용으로 적합한 형태는 수성 또는 비수성 용액제 또는 에멀션이 포함되며, 한편 직장 투여용으로 적합한 형태는 친수성 또는 소수성 운반체를 포함하는 좌제가 포함된다. 국소 투여용으로, 본 발명은 당분야에서 공지인 적절한 경피 전달 시스템을 제공하며, 비강 전달용으로, 당분야에서 공지인 적절한 에어졸 전달 시스템을 제공한다.
활성 성분(들) 이외에도, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 부형제 또는 보조제를 포함할 수 있다. 부형제 및 사용량의 선택은 이 분야의 표준 절차 및 참고 연구 등에 대한 숙고 및 경험을 기초로 제제 과학자의 판단으로 용이하게 결정할 수 있다.
희석제는 고형 약학 조성물의 부피를 증가시키며, 환자 및 의료인이 상기 조성물을 함유하는 약학 제형을 용이하게 취급할 수 있게 만든다. 고형 조성물용 희석제는, 예를 들어, 미정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel®), 초미립 셀룰로스, 락토스, 전분, 호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당류, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2염기 인산칼슘 2수화물, 3염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Eudragit®), 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크 등이 포함된다.
제형으로 압축되는 고형 약학 조성물, 예컨대 정제는 압축 후 활성 성분과 다른 부형제가 서로 결합하도록 보조하는 기능을 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물용 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예를 들어, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아르 검, 수소 첨가 식물성유, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, Klucel®), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, Methocel®), 액상 글루코스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들어, Kollidon®, Plasdone®), 호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분 등이 포함된다.
환자의 위에서 압축 고형 약학 조성물의 용해율은 상기 조성물의 붕해제를 첨가하여 증가시킬 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예를 들어, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들어, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아르 검, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화 셀룰로스, 호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예를 들어, Explotab®) 및 전분 등이 포함된다.
비압축 고형 조성물의 유동성을 향상시키고 투여량의 정확성을 향상시키기 위하여 유동화제를 첨가할 수 있다. 유동화제로서 기능할 수 있는 부형제로는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 전분, 탈크 및 3염기 인산칼슘 등이 포함된다.
분말화 조성물을 압축시켜서 제형 예컨대 정제 등을 제조하는 경우, 상기 조성물에 대하여 펀치 및 다이로부터 압력을 가하게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있는데, 이로 인해 생성물에 흠집이 생기고 기타 표면 불규칙성이 발생할 수 있다. 부착성을 감소시키고 다이로부터 생성물이 용이하게 방출되도록 조성물에 윤활제를 첨가할 수 있다. 윤활제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 모노스테아르산글리세릴, 팔미토스테아르산글리세릴, 수소 첨가 파마자유, 수소 첨가 식물성유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴 황산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연 등이 포함된다.
향미제 및 향미 증진제를 사용하여 제형이 환자의 입맛에 보다 맞도록 만들 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함시킬 수 있는 약학 제품용으로 일반적인 향미제 및 향미 증진제로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산 등이 포함된다.
외형을 개선시키고/시키거나 제품 및 단위 용량 수준을 환자가 식별하기 용이하도록 고형 및 액상 조성물을 또한 임의의 약학적 허용 착색제를 이용하여 착색시킬 수 있다.
본 발명의 액상 약학 조성물에서, 활성 성분 및 임의 기타 고체 부형제를 액상 담체 예컨대 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세리 등에 현탁시킨다. 이러한 현탁액제에서 고체 부형제는 액상 담체 내에 현탁시키거나 용액제로 존재할 수 있다. 활성 성분은 이러한 액상 약학 조성물에서 그 결정 구조를 계속 유지한다.
액상 약학 조성물에 유화제를 포함시켜서 액상 담체에 용해되지 않는 활성 성분이나 기타 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산시킬 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용한 유화제로는 예를 들어, 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드루스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜 등이 포함된다.
본 발명의 액상 약학 조성물은 또한 위장관 내층을 코팅하고/하거나 제품의 구강 촉감을 향상시키기 위하여 점도 증강제를 포함할 수 있다. 이러한 제제로는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 젤라틴 구아르 검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 잔탄 검 등이 포함된다.
감미제 예컨대 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프룩토스, 만니톨 및 전화당 등을 첨가하여 미감을 향상시킬 수 있다.
보존제 및 킬레이팅제 예컨대, 알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산 등을 섭취에 안전한 농도로 첨가하여 보관 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 액상 조성물은 또한 완충제, 예컨대 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨 등을 포함할 수 있다.
부형제 및 이의 사용량의 선택은 당 분야의 표준 절차 및 참조 연구 등의 숙고 및 경험을 바탕으로 제제 과학자가 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 고형 조성물에는 분말, 과립, 응집체 및 압축 조성물 등이 포함된다. 제형은 경구, 구강, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 등 포함), 흡입 및 안구 투여에 적합한 제형이 포함된다. 어떠한 경우에서도 가장 적절한 투여 경로는 치료할 병태의 중증도 및 성질에 따라 좌우되지만, 본 발명의 가장 바람직한 투여 경로는 경구이다. 상기 제형은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야의 임의 공지 방법으로 제조할 수 있다.
제형으로는 고체 제형 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 사셰, 트로케 및 로젠지와 액상 시럽, 현탁액제 및 엘릭시르 등이 포함된다.
본 발명의 제형으로는 상기 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화 또는 과립화 고형 조성물을 경질 또는 연질 외피 내에 포함하는 캡슐일 수 있다. 상기 외피는 젤라틴으로 제조할 수 있고, 경우에 따라서는, 가소제 예컨대 글리세린 및 소르비톨, 및 불투명화제나 착색제를 포함할 수 있다.
상기 활성 성분 및 부형제는 당분야의 공지 방법에 따라서 제형 및 조성물로 제제화할 수 있다.
타정 또는 캡슐 충진용 조성물은 습식 과립법으로 제조할 수 있다. 습식 과립법에서, 분말형 부형제 및 활성 성분의 전체 또는 일부를 혼합하고, 이어서 액체, 통상 물 존재하에서 더욱 혼합하여 분말들을 과립으로 응집시킨다. 상기 과립들을 스크리닝 및/또는 밀링, 건조하고 나서, 목적하는 입자 크기로 스크리닝 및/또는 밀링한다. 이어서, 과립을 타정하거나 기타 부형제, 예컨대 유동화제 및/또는 윤활제 등을 타정 전에 첨가할 수 있다.
타정 조성물은 건식 혼합법으로 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분과 부형제의 혼합 조성물을 슬러그 또는 시트로 압축시키고, 압축 과립으로 분쇄시킨다. 이 압축 과립을 정제로 후속 압축시킨다.
건식 과립법의 대체 방법으로서, 혼합된 조성물을 직접 압축법을 이용하여 제형으로 직접 압축시킬 수 있다. 직접 압축법으로 과립없이 보다 균일한 정제를 생성할 수 있다. 직접 압축 타정법에 특히 적합한 부형제로는 미정질 셀룰로스, 스프레이 건조 락토스, 인산2칼슘 2수화물 및 콜로이드 실리카 등이 포함된다. 직접 압축 타정법에서 이들 부형제 및 기타 부형제의 적절한 용도는 구체적으로 직접 압축 타정법에 의한 제제화 시도의 경험 및 이러한 기술을 갖는 당분야의 당업자에게는 공지이다.
본 발명의 캡슐 충진법은 타정법을 참조로 기술한 상기의 혼합 및 과립화 단계 등을 어느 것이나 포함하지만, 최종 타정 단계는 수행하지 않는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 O-데스메틸벤라팍신의 결정형의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 환자의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게, 상기 환자는 노레피네프린 또는 세로토닌 재흡수 억제제로 치료할 수 있는 병태를 앓고 있는 환자이다. 이러한 환자는 우울증을 앓고 있는 환자일 수 있다.
본 발명을 특정 바람직한 구체예를 참조하여 설명하였지만, 본 명세서를 참작하여 다른 구체예들이 있을 수 있다는 것은 당분야의 당업자에게는 자명하다. 본 출원에서 언급한 참조 문헌들의 개시 내용은 본 발명에서 참조로 인용한다. 본 발명의 조성물 및 방법을 구체적으로 설명한 이하 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 설명한다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 재료 및 방법 둘 모두를 다양하게 변형시켜 실시할 수 있음은 당분야의 당업자에게는 자명하다.
고체 상태 검출기가 구비된 신태그(Scintag) X-선 분말 회절 분석기 모델 X'TRA에서 XRD 분석을 수행하였다. 1.5418 Å의 구리 방사선을 사용하였다. 시료 홀더는 대략 배경값이 0인 원형 표준 알루미늄 시료 홀더이다. 주사시 매개변수는 주사 범위: 2∼40°2θ; 주사 모드: 연속 주사; 스텝 크기: 0.05°; 5°/분의 주사 속도로 하였다.
O-데스메틸벤라팍신의 제조
실시예 1
벤라팍신(5.7g, 20.4 mmol)과 L-셀렉트리드의 혼합물의 THF(61 mL, 61 mmol) 내 1.0 M 용액을 약 48시간 동안 환류시켰다. 0∼5℃(얼음/물 배쓰)에서, 상기 교반한 혼합물에 메탄올(30 mL)을 점적하고, 상기 혼합물을 감압하에서 증발시키고 염산 5% 수용액(125mL)을 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(3×40 mL)로 추출하고, 수층을 수산화나트륨의 21% 수용액을 사용하여 pH 11로 염기성화하고, 여과 및 에틸아세테이트(3×30 mL)로 세정하여 잔류물을 얻었다(4.0g).
O- 데스메틸벤라팍신의 A형 결정형의 제조
실시예 2
5g의 O-데스메틸벤라팍신을 무수 에탄올로부터 결정화하고 헵탄(3×30 mL)으로 세정하여, mp가 222.2∼223℃이고 HPLC로 측정한 순도가 99.17%인 백색 결정의 O-데스메틸벤라팍신 1.6g(30.0%)을 얻었다.
실시예 3
컨덴서 및 기계식 교반기가 장착된 500 mL 플라스크에 O-데스메틸벤라팍신 베이스(17.5 g) 및 IPA(450 mL)를 충전시켰다. 상기 혼합물이 완전 용해될 때까지 가열 환류시켰다. 이후 상기 용액을 서서히 5℃로 냉각시키고 이 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 상기 고체를 감압하에서 건조시키고 60℃에서 밤새 진공 건조시켜서 순수한 O-데스메틸벤라팍신 베이스(15.63, 89.3%)를 얻었다. HPLC 분석 결과 99.95%.
실시예 4
주위 온도에서 20분간 기계식 교반기가 장착된 100 mL 플라스크에 O-데스메틸벤라팍신(1 g) 및 THF(100 mL)를 충전시켰다. 상기 용액을 여과하고 감압하에서 40℃에서 증발시켜서 순수한 O-데스메틸벤라팍신 베이스 A형을 얻었다.
O-데스메틸벤라팍신의 C형 결정형의 제조
실시예 5
O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트(0.5g, II형) 및 톨루엔(7.5 mL)을 마그네틱 교반기가 장착된 25 mL 플라스크에 넣었다. 상기 현탁액이 거의 완전하게 용해될 때까지 이 현탁액을 가열 환류시켰다. 존재하는 미립자를 디캔팅하고 투명한 용액을 실온으로 30분 내지 1시간 동안 냉각하였다. 이 용액을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 이후 감압 여과하였다. 습윤된 시료를 XRD로 분석하여 C형임을 확인하였다. 고체를 수시간 50℃에서 진공 건조하고 XRD로 분석하였다. 이 고체가 C형임을 확인하였다.
실시예 6
O.5 g의 O-데스메틸벤라팍신 베이스가 용융될 때까지 테스트 튜브에서 가열하였다. 용융된 화합물을 이후 주위 온도로 냉각하였다. 이렇게 얻어진 화합물을 XRD로 분석하여 C형임을 확인하였다.
실시예 7
0.5 g의 O-데스메틸벤라팍신 베이스가 용융될 때까지 테스트 튜브에서 가열하였다. 용융된 화합물을 빙냉수에 부었다. 이렇게 얻은 화합물을 XRD로 분석하여 C형임을 확인하였다.
O-데스메틸벤라팍신의 D형 결정형의 제조
실시예 8
주위 온도에서 주말 동안 기계식 교반기가 장착된 100 mL 플라스크에 O-데스메틸벤라팍신(1 g) 및 N-메틸피롤리디논(3 방울)을 충전시켰다. 상기 고체를 이후 XRD로 분석하여 D형임을 확인하였다.

Claims (42)

  1. 에탄올, 테트라히드로푸란(THF), 이소프로필 알콜(IPA) 및 IPA와 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로부터 결정화하는 것을 포함하는, 약 12.1, 13.2, 15.9 및 20.4°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용매는 무수 에탄올인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매는 에탄올이고 적절한 세정액으로 세정하는 단계를 더 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 세정액은 C5∼C8 탄화수소인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 세정액은 헵탄인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 결정화는
    a) 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 이소프로필 알콜(IPA) 및 IPA와 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 O-데스메틸벤라팍신 출발 물질을 배 합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    b) 상기 혼합물이 용해되기에 충분한 기간 동안 및 온도에서 혼합물을 가열하는 단계; 및
    c) 결정질 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 혼합물을 약 50℃∼약 100℃의 온도로 가열하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 혼합물을 약 60℃∼약 80℃의 온도로 가열하는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 가열 단계는 O-데스메틸벤라팍신 출발 물질이 완전하게 용해될 수 있도록 충분한 시간 동안 환류시키는 것을 포함하는 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 가열 단계는 용매를 증발시키는 것을 포함하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 O-데스메틸벤라팍신의 결정형은 약 844, 1276, 1517 및 1619 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼을 나타내는 것을 추가의 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 FTIR 스펙트럼은 1148, 1240, 1447, 1460, 2834 및 2939 cm-1에서 추가의 피크를 갖는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 FTIR 스펙트럼은 도 1에 도시한 그래프와 실질적으로 같은 것인 방법.
  14. 약 13.1, 16.2, 19.8, 20.6 및 22.2°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형.
  15. 제14항에 있어서, 12.2, 15.6 및 26.2°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 추가의 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형.
  16. 제15항에 있어서, 도 3에 도시한 것과 실질적으로 같은 X-선 분말 회절 분석 그래프를 나타내는 것을 추가의 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형.
  17. 약 12.2, 13.3, 18.1 및 19.7°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형.
  18. 제17항에 있어서, 22.5, 25.3 및 28.7°2θ±0.2°2θ에서 X-선 분말 회절 반사를 나타내는 것을 추가의 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형.
  19. 제18항에 있어서, 도 4에 도시한 것과 실질적으로 같은 X-선 분말 회절 분석그래프를 나타내는 것을 추가의 특징으로 하는 O-데스메틸벤라팍신의 결정형.
  20. 고비점 용매로부터 O-데스메틸벤라팍신을 결정화하는 것을 포함하는 제14항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 따른 O-데스메틸벤라팍신의 결정형의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 고비점 용매는 톨루엔인 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    a) 고비점 용매에서 출발 물질 O-데스메틸벤라팍신의 현탁액을 가열하여 고비점 용매에 O-데스메틸벤라팍신 또는 이의 염을 용해시키는 단계;
    b) 상기 용액을 약 15℃∼약 30℃의 온도로 냉각하는 단계;
    c) 냉각된 용액을 약 15℃∼약 30℃의 온도에서 유지시키는 단계; 및 선택적으로
    d) 결정질 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 현탁액을 가열 환류시키는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 고비점 용매는 톨루엔이고 현탁액은 100℃∼110℃의 온도로 가열하는 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 출발 물질은 O-데스메틸벤라팍신 염인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 O-데스메틸벤라팍신 염은 O-데스메틸벤라팍신 숙시네이트 염인 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 용액을 약 15℃∼약 30℃의 온도로 냉각하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 용액을 대략 실온으로 냉각하는 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 냉각된 용액을 약 30분 이상의 기간 동안 약 15℃∼약 30℃에서 유지시키는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 기간은 약 30분∼약 1시간인 방법.
  31. 출발 물질 O-데스메틸벤라팍신을 가열하는 단계; 및 가열된 출발 물질 O-데스메틸벤라팍신을 냉각하는 단계를 포함하는 제14항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따른 O-데스메틸벤라팍신의 결정형의 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 가열 단계는 출발 물질 O-데스메틸벤라팍신이 용융될 수 있도록 수행하는 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 가열된 출발 물질을 약 0℃∼대략 실온의 온도로 냉각하는 방법.
  34. O-데스메틸벤라팍신을 N-메틸피롤리디논(NMP)에 현탁하여 O-데스메틸벤라팍신의 결정형을 얻는 단계를 포함하는 제17항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 따른 O-데스메틸벤라팍신의 결정형의 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 결정질 O-데스메틸벤라팍신을 NMP에 현탁하는 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 O-데스메틸벤라팍신을 약 15℃∼약 30℃의 온도에서 현탁하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신 출발 물질을 약 24∼약 48시간의 기간 동안 대략 실온에서 NMP로 습윤시키는 방법.
  38. 제14항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따른 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 및 제17항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 따른 O-데스메틸벤라팍신의 결정형으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 O-데스메틸벤라팍신의 결정형, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  39. 제14항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따른 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 및 제18항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 따른 O-데스메틸벤라팍신의 결정형으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 O-데스메틸벤라팍신의 결정형과 약학적 허용 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  40. 제1항 내지 제13항 및 제20항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 따른 방법으로 제조된 하나 이상의 O-데스메틸벤라팍신의 결정형, 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학 조제물.
  41. 제1항 내지 제13항 및 제20항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 따른 방법으로 제조된 하나 이상의 O-데스메틸벤라팍신의 결정형과 약학적 허용 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조제물의 제조 방법.
  42. 제14항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따른 O-데스메틸벤라팍신의 결정형 및 제17항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 따른 O-데스메틸벤라팍신의 결정형으 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 O-데스메틸벤라팍신의 결정형의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 치료 방법.
KR1020077029445A 2006-04-17 2007-04-17 Ｏ-데스메틸벤라팍신의 결정형 KR20080032031A (ko)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79280106P 2006-04-17 2006-04-17
US60/792,801 2006-04-17
US79673906P 2006-05-01 2006-05-01
US60/796,739 2006-05-01
US87295506P 2006-12-04 2006-12-04
US60/872,955 2006-12-04
US89916607P 2007-02-01 2007-02-01
US60/899,166 2007-02-01
US90241807P 2007-02-20 2007-02-20
US60/902,418 2007-02-20
US90398807P 2007-02-27 2007-02-27
US60/903,988 2007-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080032031A true KR20080032031A (ko) 2008-04-14

Family

ID=38511422

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077029445A KR20080032031A (ko) 2006-04-17 2007-04-17 Ｏ-데스메틸벤라팍신의 결정형
KR1020107000134A KR20100010948A (ko) 2006-04-17 2007-04-17 실질적으로 순수한 ｏ-데스메틸벤라팍신 및 이의 제조 방법
KR1020077029493A KR100958156B1 (ko) 2006-04-17 2007-04-17 실질적으로 순수한 ｏ-데스메틸벤라팍신 및 이의 제조 방법

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107000134A KR20100010948A (ko) 2006-04-17 2007-04-17 실질적으로 순수한 ｏ-데스메틸벤라팍신 및 이의 제조 방법
KR1020077029493A KR100958156B1 (ko) 2006-04-17 2007-04-17 실질적으로 순수한 ｏ-데스메틸벤라팍신 및 이의 제조 방법

Country Status (8)

Country Link
US (3) US20080015259A1 (ko)
EP (1) EP2007709A2 (ko)
JP (1) JP2008546719A (ko)
KR (3) KR20080032031A (ko)
CA (1) CA2649076A1 (ko)
IL (1) IL194141A0 (ko)
MX (1) MX2007016179A (ko)
WO (1) WO2007120925A2 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008035369A2 (en) * 2006-06-30 2008-03-27 Alembic Limited Novel form of o-desmethyl venlafaxine
AR064507A1 (es) * 2006-12-22 2009-04-08 Medichem Sa Nuevas formas solidas cristalinas de forma base de o-desvenlafaxina
US20110118357A1 (en) * 2007-10-26 2011-05-19 Generics Limited Process for preparing o-desmethylvenlafaxine
EP2085377A1 (en) 2008-01-29 2009-08-05 LEK Pharmaceuticals D.D. Novel salts of O-desmethyl-venlafaxine
US20100016638A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Zdenko Hamersak Method for preparation of o-desmethylvenlafaxine using polythiolates
EP2191822A1 (en) 2008-11-26 2010-06-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Controlled release pharmaceutical compositions comprising O-desmethyl-venlafaxine
CZ2008756A3 (cs) 2008-11-27 2010-03-24 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí
CZ302145B6 (cs) 2009-07-15 2010-11-10 Zentiva, K. S. Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí
SI3133070T1 (sl) 2009-11-27 2019-11-29 Genzyme Corp Eliglustat (GENZ 112638) kot inhibitor sintaze glukozilceramida za uporabo v postopku zdravljenja Fabrjyeve ali Gaucherjeve bolezni, kjer postopek obsega prilagajanje individualnega terapevtskega odmerka metabolizmu P-450 pacienta
US8933123B2 (en) 2010-10-08 2015-01-13 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of O-desmethyl-venlafaxine succinate
US9007961B2 (en) 2010-11-22 2015-04-14 May Patents Ltd. Apparatus and method for using and solving linear programming problem and applications thereof
CN114478271B (zh) * 2021-12-13 2024-05-31 植恩生物技术股份有限公司 琥珀酸去甲文拉法辛制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56324B1 (en) 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US6197828B1 (en) 1998-12-01 2001-03-06 Sepracor, Inc. Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
CZ20013607A3 (cs) 1999-04-06 2002-06-12 Sepracor Inc. Farmaceutický prostředek
US20020022662A1 (en) * 1999-06-15 2002-02-21 American Home Products Corporation Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
JP4220243B2 (ja) 2001-02-12 2009-02-04 ワイス Ｏ−デスメチル−ベンラファキシンの新規コハク酸塩
US6504044B2 (en) * 2001-02-28 2003-01-07 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of 1-[cyano(aryl)methyl] cyclohexanol
US6350912B1 (en) * 2001-02-28 2002-02-26 Council Of Scientific And Industrial Research One pot process for the preparation of 1-[2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol
KR20030000217A (ko) 2001-06-22 2003-01-06 와이어쓰 시클로헥사놀 유도체의 제조방법
UA80543C2 (en) * 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
EP1490325B1 (en) * 2002-03-26 2008-11-05 Nicholas Piramal India Limited Manufacture of phenyl ethylamine compounds, in particular venlafaxine
CN1232501C (zh) * 2002-11-29 2005-12-21 重庆凯林制药有限公司 用于制备万拉法新中间体的环己醇衍生物的制备工艺
TWI306092B (en) 2003-03-11 2009-02-11 Wyeth Corp Process for preparation of phenethylamine derivatives
WO2005049560A2 (en) 2003-09-29 2005-06-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of anti-depressant compound
RU2007149183A (ru) 2005-07-15 2009-08-20 Вайет (Us) Высокоселективный двойной ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина и его применение
AU2006322057A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Wyeth Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols
WO2007071404A1 (en) 2005-12-20 2007-06-28 Synthon B.V. Process for making desvenlafaxine
CA2646368A1 (en) 2006-04-17 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Substantially pure o-desmethylvenlafaxine and processes for preparing it
EP1870395A1 (en) 2006-06-19 2007-12-26 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for preparation of o-desmethylvenlafaxine and its analogue
US20090137846A1 (en) * 2006-07-26 2009-05-28 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-Desmethylvenlafaxine
WO2008013995A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Tridesmethylvenlafaxine and processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine
US20090062572A1 (en) * 2006-07-26 2009-03-05 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
US20080221356A1 (en) * 2006-07-26 2008-09-11 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
US20100121108A1 (en) 2006-08-04 2010-05-13 Medichem, S.A. Process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or solvates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20080033051A1 (en) 2008-02-07
US20080015259A1 (en) 2008-01-17
MX2007016179A (es) 2008-03-11
KR20080032032A (ko) 2008-04-14
US20090292142A1 (en) 2009-11-26
WO2007120925A3 (en) 2008-01-17
JP2008546719A (ja) 2008-12-25
EP2007709A2 (en) 2008-12-31
CA2649076A1 (en) 2007-10-25
KR100958156B1 (ko) 2010-05-18
US7674935B2 (en) 2010-03-09
WO2007120925A2 (en) 2007-10-25
KR20100010948A (ko) 2010-02-02
IL194141A0 (en) 2009-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080032031A (ko) Ｏ-데스메틸벤라팍신의 결정형
EP2857386A1 (en) Tigecycline crystalline forms and processes for preparation thereof
US20080090835A1 (en) Polymorphic forms of ziprasidone HCl and processes for their preparation
KR20080055990A (ko) 시나칼셋 ＨＣｌ의 결정형 및 이의 제조 방법
US20210387952A1 (en) Solid state forms of daprodustat and process for preparation thereof
US20210292479A1 (en) Solid state forms of sugammadex sodium
WO2009017813A1 (en) O-desmethyl venlafaxine saccharinate
WO2021154904A1 (en) Solid state forms of mavacamten and process for preparation thereof
WO2006108151A1 (en) Crystalline forms of pregabalin
US20230339962A1 (en) Solid state forms of sep-363856 and process for preparation thereof
KR20040012747A (ko) 펙소페나딘 염산염의 다형체
US20040235904A1 (en) Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
JP2007514001A (ja) ジプラシドン塩基の多形形態ｂ２
US20090012182A1 (en) Crystal forms of O-desmethylvenlafaxine succinate
EP3990113A1 (en) Solid state forms of roluperidone and salts thereof
EP1545530A1 (en) Novel crystalline forms of gatifloxacin
US20080027128A1 (en) Duloxetine HCL polymorphs
WO2021133811A1 (en) Solid state forms of cenicriviroc and process for preparation thereof
WO2024095127A1 (en) Solid state forms of tivozanib and process for preparation thereof
EP3870298A1 (en) New crystalline polymorphs of rigosertib sodium
BRPI0702870A2 (pt) processos para preparar uma forma cristalina da o-demetilvenlafaxina, composição terapêutica com a mesma e método de tratamento de paciente que dela necessite

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application