CZ302145B6 - Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí - Google Patents
Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302145B6 CZ302145B6 CZ20090454A CZ2009454A CZ302145B6 CZ 302145 B6 CZ302145 B6 CZ 302145B6 CZ 20090454 A CZ20090454 A CZ 20090454A CZ 2009454 A CZ2009454 A CZ 2009454A CZ 302145 B6 CZ302145 B6 CZ 302145B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- desvenlafaxine
- catalyst
- process according
- formula
- inorganic
- Prior art date
Links
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical group [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- -1 O-benzyl desvenlafaxine Chemical compound 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 9
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CCC(O)=O SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRZRPHKMCVBSLA-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-thiolate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC[S-] XRZRPHKMCVBSLA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 4-(2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu vzorce I známého pod generickým názvem desvenlafaxin a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje (a) rozmíchání výchozí látky O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II, kde R muže být H, 4-methyl, 4-methoxy, 3,4-dimethoxy, 2-nitro, 4-nitro, 4-chlor, 4-brom, 2,6-dichlor nebo 2,6-difluor, v organickém rozpouštedle nebo smesi rozpouštedel a následné rozpuštení výchozí látky snížením pH na hodnotu 3 až 8 prídavkem anorganické nebo organické kyseliny, nebo rozpuštení O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II v organickém rozpouštedle nebo ve smesi rozpouštedel, kdy sloucenina vzorce II je ve forme soli s anorganickou nebo organickou kyselinou a pH vzniklého roztoku má hodnotu 3 až 8, (b) prevedení O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II na desvenlafaxin I katalytickou hydrogenací na Raneyove katalyzátoru, (c) odfiltrování katalyzátoru z roztoku desvenlafaxinu a následné zvýšení pH na hodnotu 8 až 11 prídavkem anorganické ci organické báze, (d) izolace desvenlafaxinu báze I odfiltrováním, (e) prevedení báze desvenlafaxinu I na farmaceuticky akceptovatelnou sul.
Description
Způsob přípravy desvenlafaxinu a jeho solí
Oblast techniky 5
Vynález se týká způsobu přípravy 4—(2-(dimethylamino)-l-(l-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu vzorce I
známého pod generickým názvem desvenlafaxin a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí.
Dosavadní stav techniky 15
Desvenlafaxin byl registrován pro léčbu deprese a vasomotorických symptomů spojených s menopausou (Drugs of the Future 2006, 31(4), 304-309).
V patentu US 4 535 186 je v Příkladu 19 popsána příprava desvenlafaxinu debenzylací výchozího 20 „O-benzyldesvenlafaxinu“, Schéma 1.
Schéma 1
Reakce je zde provedena za vysokého zředění, tj. 1 g na 100 ml rozpouštědla; produkt je získán 25 odpařením roztoku po odfiltrování katalyzátoru, tj. palladia na uhlí (Pd/C). Pevný odparek, tj. desvenlafaxin báze, je převeden působením kyseliny fumarové ve směsi aceton-ethanol na sůl charakterizovanou teplotou tání 140 až 142 °C. Při reprodukci postupu podle patentu
US 4 535 186 byla získána báze desvenlafaxinu, která vykazuje charakteristické píky práškové X-ray difrakce: 12,1, 13,2, 15,9 a 20,4, 22,4 a 26,6 ±0,2 theta. Tento polymorf byt později označen v patentu WO 2007/120925 jako forma A.
Obdobným postupem (Schéma /) je v patentu WO 2008/093142 popsána příprava desvenlafaxinu báze v Příkladu 4, kde je z 2 g O-benzyldesvenlafaxinu rozpuštěných v 50 ml ethanolu připraveno katalytickou hydrogenací 1,3 g desvenlafaxinu báze s použitím Pd/C. Z reakční směsi
-1 CZ 302145 B6 je po debenzylaci odstraněn katalyzátor filtrací a z filtrátu je odpařeno rozpouštědlo. Odparek je rozmíchán v hexanu a pevný produkt je izolován filtrací.
Další patentové způsoby (např. US 7 026 508, US 6 673 838, WO 03/048104, WO 2007/071404, 5 WO 2007/120923) se týkají přípravy desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu, Schéma 2. Jako demethylační činidla jsou používány např. thioláty.
Schéma 2 io Nevýhodou výše uvedených postupů přípravy desvenlafaxinu katalytickou hydrogenací ()benzyldesvenlafaxinu je nutnost vysokého ředění při debenzylaci (pouze 1 až 4% roztok), které je dáno nízkou rozpustností výchozí látky a především produktu v rozpouštědlech běžně používaných pro katalytickou hydrogenací, vysoká cena katalyzátoru, tj. Pd/C, ajeho citlivost na katalytické jedy. Popsané zpracování je rovněž nevhodné pro průmyslové měřítko, protože odpařování organických rozpouštědel do odparku je ve velkém měřítku obtížně proveditelné a energeticky náročné.
Předkládaný vynález přináší výhodné řešení přípravy vysoce čistého desvenlafaxinu a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy 4-(2-(dimethylamino)-l-(l-hydroxycyklohexyl)ethy])fenolu vzorce 1
známého pod generickým názvem desvenlafaxin ajeho farmaceuticky akceptovatelných solí, kte30 rý zahrnuje (1) rozmíchání O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II . 7 CZ 302145 B6
kde R může být H, 4-methyl, 4-methoxy, 3,4-d i methoxy, 2-nitro, 4-nitro, 4-chlor, 4-brom, 2,6-dichlor nebo 2,6-difluor, v organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a následné rozpuštění výchozí látky snížením pH na hodnotu 3 až 8 přídavkem anorganické či organické kyseliny, nebo rozpuštění Obenzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, kdy je sloučenina vzorce II ve formě soli s anorganickou nebo organickou kyselinou io a pH vzniklého roztoku má hodnotu 3 až 8, (2) převedení (9-benzyl desvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II na desvenlafaxin I katalytickou hydrogenaci na Raneyově katalyzátoru, i5 (3) odfiltrování katalyzátoru z roztoku desvenlafaxinu s pH hodnotou 3 až 8 a následné zvýšení pH na hodnotu větší než 8 a menší než 11 přídavkem anorganické či organické báze, (4) izolace desvenlafaxinu báze odfiltrováním.
(5) převedení báze desvenlafaxinu na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
Detailní popis vynálezu
K debenzylaci O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II lze použít běžné drahé kovy na vhodném nosiči, např. palladium na uhlí (Pd/C). Nevýhodou použití katalyzátorů s obsahem palladia je jejich citlivost vůči katalytickým jedům, které se mohou v substrátu ve stopových množstvích vyskytovat a katalyzátor deaktivovat („otrávit“). Při reprodukci debenzylace Obenzyldesvenlafaxinu podle popsaných postupů (například podle WO 2008/093142), byla kon30 verze na desvenlafaxin pouze do 45 % (po debenzylaci byla například získána směs která obsahovala přibližně 28 % desvenlafaxinu a přibližně 71 % nezreagované výchozí látky). Důvodem takto nízké konverze byl pravděpodobně obsah analyticky neidentifikovatelného množství katalytického jedu. I po opakovaném přidání dalšího množství katalyzátoru se nepodařilo převést O~ benzyldesvenlafaxin na desvenlafaxin z více než 80 %. Je tedy zřejmé, že pokud O- benzyl35 desvenlafaxin obsahuje i pouze neměřitelné množství katalytického jedu, je použití palladiového katalyzátoru pro debenzylaci z praktického hlediska nemožné (dlouhá reakční doba, vysoká spotřeba drahého katalyzátoru).
Palladium na uhlí je z hlediska aktivity citlivé na přítomnost řady katalytických jedů, mezi které patří organické i anorganické sloučeniny síry (např. thioly, sulfidy), dichlorethan, chinolin, soli rtuti, olova a zinku a další, a to již v koncentracích od desítek ppb (parts per billion, IO“9). Zdrojem stopových množství těchto jedů v substrátu je velmi pravděpodobně proces jeho výroby. Obenzy 1 desvenlafaxin je možné levně vyrobit nejen redukcí příslušného benzyIdesvenlafaxinamidu, ale i demethylací venlafaxinu a meziproduktů jeho přípravy za použití sloučenin síry (např. sulfid sodný, dodekanthiolát sodný) a následnou benzy lácí fenol ického hydroxylu.
- 3 CZ 302145 B6
My jsme překvapivě zjistili, že kdebenzylaci O-benzyldesveníafaxinu lze použít i jiné kovy než Pd. Jako obzvláště výhodné se ukázalo použití Raneyova niklu (Ra-Ni) a Raneyova kobaltu (RaCo) s případným obsahem promotorů (Pd, Fe, Cr, Al, Mo). K debenzylaci je možné použít Ra-Ni i Ra-Co v množství 0,1 až 4 násobku hmotnosti substrátu, s výhodou 0,2 až 0,4 násobku hmotnosti substrátu. Ra-Ni, resp. Ra-Co, tolerující případnou přítomnost katalytických jedů v substrátu a k otravě katalyzátoru nedochází. Při použití Ra-Ni, resp. Ra-Co, lze debenzylovat i substrát s obsahem katalytických jedů, tedy substrát, který při použití Pd jako katalyzátoru debenzylovat nelze. Vodík lze do reakční směsi zavádět z externího zdroje a tlak vodíku při katalytické hydrogenaci může být 0,1 až 10 MPa, výhodně 0,1 až 1 MPa. Reakci lze provádět za teploty v rozmezí 20 °C až teploty varu reakční směsi, s výhodou v rozmezí 30 až 70 °C.
Při tomto provedení je konverze prakticky kvantitativní a nevznikají žádné vedlejší produkty. Vzhledem k nízké ceně Ra-Ni a Ra-Co je použití těchto katalyzátorů cenově zhruba významně výhodnější než použití Pd/C; náklady na katalyzátor jsou zhruba 5x nižší. Toxicita Pd je oproti Ni a Co výrazně nižší, což se odráží v maximálních povolených limitech v účinné látce (API) použitelné pro farmaceutické účely. Maximální povolené limity těžkých kovů v API jsou následující:
- Pd - orálně 5 ppm, parenterálně 0,5 ppm
- Ni, Co - orálně 10 ppm, parenterálně 1 ppm
Molekula desvenlafaxinu I obsahuje kyselou i bazickou funkční skupinu a může tedy tvořit soli při pH vyšším či nižším než je tzv. izoelektrický bod, tj. pH roztoku při kterém molekula nenese náboj a je obvykle nejméně rozpustná v protických rozpouštědlech (např. alkoholy nebo směsi organických rozpouštědel a vody). V případě desvenlafaxinu I je tato hodnota pH kolem 9,5
| (Schéma 3). | ||||
| Θ ? | OH | OH 1 | ||
| o | Kyselina | Ó | Kyselina | ó |
| Báze | 1 Poh (I) | Báze | qíA' | |
| pH(roztok) >9,5 | pH(roztok) ~ 9,5 | pH(roztok) < 9,5 | ||
| Zvýšená rozpustnost | Minimální rozpustnost | Zvýšená rozpustnost |
Schéma 3
Přidáváním kyseliny či báze k suspenzi desvenlafaxinu I v protickém rozpouštědle dochází ke změně pH roztoku a tedy k postupné protonaci aminové funkce při snižování pH roztoku nebo k postupné deprotonaci aromatického hydroxylu při zvyšování pH roztoku, což má za následek postupné zvyšování rozpustnosti související se vzrůstajícím podílem ionizovaného desvenlafaxínu ve směsi. Naopak, pri úpravě pH roztoku protonovaného či naopak deprotonovaného desvenlafaxinu na 8 až 11, výhodně na 9 až 10 se sníží jeho rozpustnost na minimum.
Této vlastnosti desvenlafaxinu I lze s výhodou použít při jeho přípravě z O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II. O-Benzyldesvenlafaxin je, podobně jako jeho deriváty vzorce II, lépe rozpustný v protických rozpouštědlech než desvenlafaxin I a jeho rozpustnost roste se snižujícím se pH díky přítomnosti aminové funkce v molekule. Vzhledem k nižší stabilitě desvenlafa-4CZ 302145 B6 xinu I v silně kyselých roztocích, je vhodné pH roztoku při debenzylací nastavit v rozmezí 3 až 8, nejlépe na hodnotu 5 až 6. Pro úpravu pH je možno použít libovolnou anorganickou či organickou kyselinu. Vhodné je použití kyseliny s hodnotou pKa v rozmezí 1 až 5, jako např. kyselina mravenčí, octová nebo fosforečná. Snížením pH reakční směsi lze zvýšit rozpustnost G-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátů vzorce Π, a především vznikajícího desvenlafaxinu I, na více než 20 g na 100 ml rozpouštědla v závislosti na použitém rozpouštědle, kyselině, teplotě reakční směsi a hodnotě pH. Tímto způsobem lze snadno snížit objem použitého organického rozpouštědla a tak snížit surovinové náklady a ekologickou zátěž.
Reakční směs po debenzylací obsahuje desvenlafaxin I a suspendovaný katalyzátor, který se odfiltruje. Po úpravě pH filtrátu vhodnou bází (např. vodným roztokem amoniaku) na 8 až 11, výhodně na 9 až 10, se vyloučený desvenlafaxin báze odfiltruje, promyje vodou, popř. vhodným organickým rozpouštědlem, a vysuší. Zpracování reakční směsi je velmi jednoduché a nevyžaduje použití dalších organických rozpouštědel ani jejich pracné a nákladné odpařování.
Výše uvedený postup vyžaduje použití pouze minimálního množství organických rozpouštědel aje jednoduchý z hlediska provedení, navíc při závěrečném zpracování dochází ke zvyšování chemické čistoty surového desvenlafaxinu. Tohoto čisticího efektu lze tedy využít pro přípravu vysoce čistého desvenlafaxinu báze, kdy se desvenlafaxin báze rozpustí v mírně kyselém roztoku a působením vhodné báze se pH upraví na 8 až 11, výhodně na 9 až 10. Takto se získá ve vysokém výtěžku a čistotě neionizovaný, a tedy velmi málo rozpustný, desvenlafaxin I. Jako vhodné rozpouštědlo je možno použít vodu, popř. směs vody s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem zvoleným z řady: methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, nebo jejich směsí.
Vyčištěná báze desvenlafaxinu je poté převedena na farmaceuticky akceptovatelnou sůl, s výhodou sukcinát hydrát nebo hemioxalát.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I: Příprava desvenlafaxinu báze I - reprodukce debenzylace na Pd/C podle dříve popsaného postupu (WO 2008/093142, Příklad 4)
O-Benzy (desvenlafaxin vzorce II, (R - H) báze (2 g) se rozpustí v ethanolu (50 ml). Do vzniklého roztoku se přidá Pd/C 20 % (0,2 g) a směs se za intenzivního míchání zahřeje na 50 °C. Směsí se probublává plynný vodík za atmosférického tlaku (0,1 MPa) po dobu 2 hodin. Výtěžek 1,45 g (98 %), HPLC čistota 28 %, obsah O-benzyldesvenlafaxinu ~ 71 %.
Příklad 2: Příprava desvenlafaxinu báze I
O-Benzyldesvenlafaxin vzorce II, (R= H) báze (39 g) se rozmíchá v methanolu (100 ml). Ksuspenzi se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková dokud není dosaženo pH 5. Do vzniklého roztoku se přidá methanolem promytí Raneyův nikl (9,75 g) a směs se za intenzivního míchání zahřeje na 50 °C. Směs se poté zfiltruje přes kremelinu. Hodnota pH filtrátu se upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá l hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 28,5 g (98 %), HPLC čistota 99,7 %.
-5CZ 302145 B6
Příklad 3: Příprava desvenlafaxinu báze I
CM3enzyldesveniafaxin vzorce II, (R - H) báze (39 g) se rozmíchá v methanolu (100 ml). K suspenzi se přidá koncentrovaná kyselina octová do pH 5. Do vzniklého roztoku se přidá methanolem promytý Raneyův nikl (9,75 g) a směs se za intenzivního míchání zahřeje na 50 °C. Směs se hydrogenuje plynným vodíkem za tlaku 1 MPa po dobu 2,5 hodin. Směs se poté zfiltruje přes křemelinu. Hodnota pH nitrátu se upraví prikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá l hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 27 g (93 %), HPLC čistota 99,6 %.
Příklad 4: Příprava desvenlafaxinu báze I (7-Benzy Idesvenlafaxin vzorce II, (R = H) hydrochlorid (46,9 g) se rozpustí v methanolu (100 ml). Do roztoku se přidá methanolem promytý Raneyův nikl (11,75 g) a směs se za intenzivního míchání zahřeje na 50 °C. Směs se hydrogenuje plynným vodíkem za tlaku 5 MPa po dobu 2 hodin. Smčs se poté zfiltruje přes křemelinu. Hodnota pH filtrátu se upraví prikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 28,5 g (98 %), HPLC čistota 99,8 %.
Příklad 5: Příprava desvenlafaxinu báze I (λ-BenzyIdesvenlafaxin vzorce II, (R~ H) hydrochlorid (46,9 g) sc rozpustí v methanolu (100 ml). Do roztoku se přidá methanolem promytý Raneyův nikl (11,75 g) a směs se za intenzivního míchání zahřeje na 50 °C. Směs se hydrogenuje plynným vodíkem za atmosférického tlaku (0,1 MPa) po dobu 3 hodin. Směs se poté zfiltruje přes křemelinu. Hodnota pH filtrátu se upraví prikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 27,5 g (95 %), HPLC čistota 99,6 %.
Příklad 6: Příprava desvenlafaxinu báze I řT-BenzyIdesvenlafaxin vzorce II, (R = H) hydrochlorid (46,9 g) se rozpustí v methanolu (100 ml). Do roztoku se přidá methanolem promytý Raneyův kobalt (47 g) a směs se za intenzivního míchání zahřeje na 50 °C. Směs se hydrogenuje plynným vodíkem za atmosférického tlaku (0,1 MPa) po dobu 6 hodin. Směs se poté zfiltruje pres křemelinu. Hodnota pH filtrátu se upraví prikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 28 g (96 %), HPLC čistota 99,6 %.
Příklad 7: Příprava desvenlafaxinu báze I
Postupem popsaným v Příkladu 2, kdy byl jako výchozí látka použit O-(4-methoxybenzyl)venlafaxin vzorce II, (R = MeO) jako rozpouštědla směs methanolu a tetrahydrofuranu bylo získáno 85 % desvenlafaxinu vzorce I o HPLC čistotě 99,4 %.
-6CZ 302145 B6
Příklad 8: Přečištění desveníafaxinu báze I
Desvenlafaxin báze (52 g, HPLC čistota 99,2 %) se rozmíchá v methanolu (200 ml) a přikape se
2M kyselina chlorovodíková do hodnoty pH roztoku 4. Roztok se rozmíchá s karborafinem a zfiltruje přes křemelinu. Přikapáním 2M roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH filtrátu upraví na 9,6. Suspenze se poté míchá 1 hodinu při 0 °C a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vychlazeným 2-propanolem. Výtěžek 49 g (94 %), HPLC čistota 99,9 %.
to
Příklad 9: Příprava desveníafaxinu hydrogensukcinátu hydrátu
Desvenlafaxin báze (25 g) se míchá 30 minut ve směsi aceton (210 ml) a voda (70 ml). K suspenzi se přidá kyselina jantarová (12,5 g). Směs se poté míchá 1 hodinu při 60 °C. Téměř čirý roztok se zfiltruje přes křemelinu. Směs se pomalu ochladí na 30 °C a míchá při této teplotě 1 hodinu, pak se ochladí na 5 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají a promyjí acetonem. Výtěžek 33 g (91 %).
Příklad 10: Příprava bezvodého desveníafaxinu hemioxalátu
Desvenlafaxin báze (11,0 g) a kyselina šťavelová dihydrát (2,52 g) se rozpustí pri 50 °C v methanolu (60 ml). Směs se zvolna ochladí na 0°C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají a promyjí methanolem. Výtěžek 10,1 g (78 %).
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 4-(2-(dimethylamino)-l-(l-hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu vzorce l známého pod generickým názvem desvenlafaxin a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje-7CZ 302145 B6 (a) rozmíchání výchozí látky 67-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II kde R může být H, 4-methyl, 4-methoxy, 3,4-dimethoxy, 2-nitro, 4-nitro, 4-chlor, 4-brom, 2,6-dichlor nebo 2,6-difluor, v organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a následné rozpuštění výchozí látky snížením pH na hodnotu 3 až 8 přídavkem anorganické nebo organické kyseliny, nebo rozpuštění O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, kdy sloučenina vzorce 11 je ve formě soli s anorganickou nebo organickou kyselinou a pH vzniklého roztoku má hodnotu 3 až 8, (b) převedení O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II na desvenlafaxin I katalytickou hydrogenací na Raneyových katalyzátorech, (c) odfiltrování katalyzátoru z roztoku desvenlafaxinu a následné zvýšení pH na hodnotu 8 až 11 přídavkem anorganické či organické báze, (d) izolace desvenlafaxinu baze I odfiltrováním, (e) převedení báze desvenlafaxinu I na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
- 2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je organické rozpouštědlo mísíte]né s vodou nebo směs několika organických rozpouštědel mísitelných s vodou.
- 3. Způsob výroby podle nároků la 2, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je zvolené zrady: methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo jejich směsi.
- 4. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátorem je Raneyův nikl.
- 5. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že katalyzátorem je Raneyův kobalt.
- 6. Způsob výroby podle nároků 1,4, 5, vyznačující se tím, zeje použit katalyzátor s obsahem promotorů ze skupiny kovů Pd, Fe, Cr, Al, Mo.
- 7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tím, že je použit katalyzátor v množství 0,1 až 4 násobku hmotnosti substrátu.
- 8. Způsob výroby podle nároku 7, vyznačující se tím, že je použit katalyzátor v množství 0,25 násobku hmotnosti substrátu.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se výchozí látka vzorce II rozpustí úpravou pH na hodnotu 5 až 6 přídavkem anorganické nebo organické kyseliny.-8CZ 302145 B6
- 10. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se výchozí látka vzorce II použije ve formě hydrochloridu.
- 11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se pro5 katalytickou hydrogenací použije externí zdroj vodíku.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí při tlaku vodíku v rozmezí 0,1 MPa až 10 MPa.to
- 13. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je reakce prováděna za teploty v rozmezí od 20 °C až do teploty varu reakční směsi, s výhodou v rozmezí 30 až 70 °C.
- 14. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se po
- 15 odfiltrování katalyzátoru provede úprava pH pomocí anorganické nebo organické báze na hodnotu pH 9 až 10.15. Způsob podle nároku 14, vy z n ač uj íc í se t í m , že se pro úpravu pH použije vodný roztok amoniaku.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090454A CZ2009454A3 (cs) | 2009-07-15 | 2009-07-15 | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí |
| PCT/CZ2010/000074 WO2011006455A2 (en) | 2009-07-15 | 2010-07-08 | Method of preparing desvenlafaxine and its salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090454A CZ2009454A3 (cs) | 2009-07-15 | 2009-07-15 | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ302145B6 true CZ302145B6 (cs) | 2010-11-10 |
| CZ2009454A3 CZ2009454A3 (cs) | 2010-11-10 |
Family
ID=43061354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20090454A CZ2009454A3 (cs) | 2009-07-15 | 2009-07-15 | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2009454A3 (cs) |
| WO (1) | WO2011006455A2 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105801439B (zh) * | 2014-12-30 | 2019-06-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种制备o-去甲文拉法辛的方法 |
| MX367362B (es) | 2016-06-29 | 2019-08-16 | Alparis Sa De Cv | Nuevas formas solidas de desvenlafaxina. |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173787A (en) * | 1982-12-13 | 1986-10-22 | American Home Prod | Derivatives of cycloalkanols and cycloalkenols |
| WO2008093142A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of o-desmethyl venlafaxine |
| CZ301503B6 (cs) * | 2008-11-27 | 2010-03-24 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535186A (en) | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
| DE60221642T3 (de) | 2001-02-12 | 2017-10-26 | Wyeth LLC (n.d.Ges.d. Staates Delaware) | O-desmethyl-venlafaxine succinat salz |
| UA80543C2 (en) | 2001-12-04 | 2007-10-10 | Wyeth Corp | Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine |
| EP1973866A1 (en) | 2005-12-20 | 2008-10-01 | Synthon B.V. | Process for making desvenlafaxine |
| WO2007120923A1 (en) | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Substantially pure o-desmethylvenlafaxine and processes for preparing it |
| MX2007016179A (es) | 2006-04-17 | 2008-03-11 | Teva Pharma | Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina. |
| EP1870395A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-26 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Process for preparation of o-desmethylvenlafaxine and its analogue |
| CA2678599C (en) * | 2007-02-21 | 2015-11-10 | Sepracor Inc. | Solid forms comprising (-)-o-desmethylvenlafaxine and uses thereof |
| US8304578B2 (en) * | 2007-12-26 | 2012-11-06 | Matrix Laboratories Limited | Process for producing 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-phenol)ethyl]cyclohexanol |
-
2009
- 2009-07-15 CZ CZ20090454A patent/CZ2009454A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-08 WO PCT/CZ2010/000074 patent/WO2011006455A2/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173787A (en) * | 1982-12-13 | 1986-10-22 | American Home Prod | Derivatives of cycloalkanols and cycloalkenols |
| WO2008093142A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of o-desmethyl venlafaxine |
| CZ301503B6 (cs) * | 2008-11-27 | 2010-03-24 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| IP.COM JOURNAL, 20.10.2008, PROCESO PARA LA PREPARACIa a N DE LA O-DESVENLAFAXINA; XP013126613 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2009454A3 (cs) | 2010-11-10 |
| WO2011006455A3 (en) | 2011-05-05 |
| WO2011006455A2 (en) | 2011-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3956292B1 (en) | A process for the preparation of enantiomerically pure norepinephrine | |
| KR101796330B1 (ko) | 약학적 활성제의 제조 방법 | |
| US20080275051A1 (en) | Preparation of High Purity Substituted Quinoxalines | |
| EP3129356B1 (en) | A process for producing enzalutamide | |
| US7179944B2 (en) | Process for preparation of phenethylamine derivatives | |
| EP1856036B1 (en) | An efficient method for preparation of (s)-3-[(1-dimethyl amino)ethyl]-phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate | |
| CZ302145B6 (cs) | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí | |
| CZ2008756A3 (cs) | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí | |
| US20080214834A1 (en) | Methods For Producing Isoindole Derivatives | |
| US20050033088A1 (en) | Process for the preparation of phenethylamine derivative, an intermediate of Venlafaxine hydrochloride | |
| JP4801043B2 (ja) | ガバペンチンの調製方法 | |
| US5453542A (en) | Preparation of 4,6-diaminoresorcinol through a bisazoarylresorcinol intermediate | |
| US6958418B2 (en) | Process for preparing vanillylamine hydrochloride | |
| JPWO2010027060A1 (ja) | ３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸アミン塩類の製造方法 | |
| NZ237603A (en) | Preparation of 9-amino-acridin-1-ol derivatives by reduction of the corresponding-1-one derivatives | |
| KR et al. | S kkkk kkkk kkkS CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO | |
| US6340773B1 (en) | Preparation of halogenated primary amines | |
| CA2461574C (en) | Process for preparing vanillylamine hyrochloride | |
| CN111393309B (zh) | 一种(s)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-n-丙基-2-萘胺盐酸盐制备方法 | |
| US8779005B2 (en) | Salts of desvenlafaxine and a method of their preparation | |
| CN112300151B (zh) | 一种马罗匹坦中间体的制备方法 | |
| JP4072651B2 (ja) | ４−アミノレゾルシノール又はその塩の製造法 | |
| JP2003055295A (ja) | 光学活性な２−ベンジルコハク酸の製造方法 | |
| WO2009144517A1 (en) | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives | |
| JP2003306473A (ja) | （Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120715 |