JP2003055295A - 光学活性な２−ベンジルコハク酸の製造方法 - Google Patents
光学活性な２−ベンジルコハク酸の製造方法Info
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- JP2003055295A JP2003055295A JP2002115084A JP2002115084A JP2003055295A JP 2003055295 A JP2003055295 A JP 2003055295A JP 2002115084 A JP2002115084 A JP 2002115084A JP 2002115084 A JP2002115084 A JP 2002115084A JP 2003055295 A JP2003055295 A JP 2003055295A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品の合成中間体などとして実用に供する
に充分な光学純度を有する光学活性な２−ベンジルコハ
ク酸を、収率よく、簡便に、効率的に、工業的に有利に
製造する方法を提供すること。 【解決手段】 テトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−３−フランカルボン酸に光学活性なアミンを作用さ
せてテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フ
ランカルボン酸と光学活性なアミンのジアステレオマー
塩を得、該ジアステレオマー塩から光学活性なジアステ
レオマー塩を分離した後、該光学活性なジアステレオマ
ー塩から光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フ
ェニル−３−フランカルボン酸を遊離させ、次いで、該
光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−
３−フランカルボン酸を、水素化触媒の存在下に水素化
分解することを特徴とする光学活性な２−ベンジルコハ
ク酸の製造方法。
に充分な光学純度を有する光学活性な２−ベンジルコハ
ク酸を、収率よく、簡便に、効率的に、工業的に有利に
製造する方法を提供すること。 【解決手段】 テトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−３−フランカルボン酸に光学活性なアミンを作用さ
せてテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フ
ランカルボン酸と光学活性なアミンのジアステレオマー
塩を得、該ジアステレオマー塩から光学活性なジアステ
レオマー塩を分離した後、該光学活性なジアステレオマ
ー塩から光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フ
ェニル−３−フランカルボン酸を遊離させ、次いで、該
光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−
３−フランカルボン酸を、水素化触媒の存在下に水素化
分解することを特徴とする光学活性な２−ベンジルコハ
ク酸の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は光学活性な２−ベン
ジルコハク酸の製造方法に関する。光学活性な２−ベン
ジルコハク酸は、不斉炭素を有する種々の天然物などの
生理活性物質や抗菌剤、酵素阻害剤などの医薬品の合成
中間体として有用である。
ジルコハク酸の製造方法に関する。光学活性な２−ベン
ジルコハク酸は、不斉炭素を有する種々の天然物などの
生理活性物質や抗菌剤、酵素阻害剤などの医薬品の合成
中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性な２−ベンジルコハク酸
の製造方法としては、 不斉水素化触媒としてルテニウム、ロジウムなどの遷
移金属を中心金属とするキラルなジホスフィンを配位子
とした有機金属錯体を用いて（Ｅ）−フェニルイタコン
酸を接触還元する方法［テトラヘドロン レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、２８巻、１９０
５〜１９０８頁（１９８７年）；テトラヘドロン レタ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、３２
巻、３６７１頁（１９９１年）；および特開平５−１７
０７１８号公報参照］；
の製造方法としては、 不斉水素化触媒としてルテニウム、ロジウムなどの遷
移金属を中心金属とするキラルなジホスフィンを配位子
とした有機金属錯体を用いて（Ｅ）−フェニルイタコン
酸を接触還元する方法［テトラヘドロン レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、２８巻、１９０
５〜１９０８頁（１９８７年）；テトラヘドロン レタ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、３２
巻、３６７１頁（１９９１年）；および特開平５−１７
０７１８号公報参照］；
【０００３】２−ベンジルコハク酸を、光学活性な１
−フェニルエチルアミン、光学活性な３−メチル−２−
フェニルブチルアミン、光学活性なエフェドリン、光学
活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンなどの光学活
性なアミンを光学分割剤として用いて光学分割する方法
［アルキフ フェル ケミ、ミネラロギ オ ジオロー
ジ（Ａｒｋｉｖ Ｆｏｒ Ｋｅｍｉ，Ｍｉｎｅｒａｌｏ
ｇｉ Ｏｃｈ Ｇｅｏｌｏｇｉ）、２６Ｂ、１〜４頁
（１９４８年）；特開平１０−１９５０１５号公報；お
よび特開平１０−２３７０１３号公報参照］；
−フェニルエチルアミン、光学活性な３−メチル−２−
フェニルブチルアミン、光学活性なエフェドリン、光学
活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンなどの光学活
性なアミンを光学分割剤として用いて光学分割する方法
［アルキフ フェル ケミ、ミネラロギ オ ジオロー
ジ（Ａｒｋｉｖ Ｆｏｒ Ｋｅｍｉ，Ｍｉｎｅｒａｌｏ
ｇｉ Ｏｃｈ Ｇｅｏｌｏｇｉ）、２６Ｂ、１〜４頁
（１９４８年）；特開平１０−１９５０１５号公報；お
よび特開平１０−２３７０１３号公報参照］；
【０００４】（±）−２−ベンジルコハク酸ジエチル
にα−キモトリプシンを２７℃、ｐＨ７．２の条件下に
作用させて加水分解し、反応混合物から（＋）−２−ベ
ンジルコハク酸エチルおよび（−）−２−ベンジルコハ
ク酸ジエチルを分離し、次いでこれらをそれぞれ加水分
解することにより光学活性な２−ベンジルコハク酸を得
る方法［ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、９０
巻、３４９５〜３５０２頁（１９６８年）参照］が知ら
れている。
にα−キモトリプシンを２７℃、ｐＨ７．２の条件下に
作用させて加水分解し、反応混合物から（＋）−２−ベ
ンジルコハク酸エチルおよび（−）−２−ベンジルコハ
ク酸ジエチルを分離し、次いでこれらをそれぞれ加水分
解することにより光学活性な２−ベンジルコハク酸を得
る方法［ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、９０
巻、３４９５〜３５０２頁（１９６８年）参照］が知ら
れている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記の方法は、原料
のフェニルイタコン酸として（Ｅ）−幾何異性体を使用
する必要があり、しかも得られる光学活性体は、医薬品
の合成中間体として実用に供するに充分な光学純度を有
しておらず、その光学純度を向上させるには、接触還元
後、さらに精製操作を行う必要がある。また、接触還元
に用いる不斉水素化触媒は極めて高価な上、しかも反応
は加圧下または長時間の処理を要する。さらに、該不斉
水素化触媒は失活または選択性の低下などを引き起こす
ことがあるため、触媒を回収し再使用することが工業的
に困難である点にも問題点を有する。
のフェニルイタコン酸として（Ｅ）−幾何異性体を使用
する必要があり、しかも得られる光学活性体は、医薬品
の合成中間体として実用に供するに充分な光学純度を有
しておらず、その光学純度を向上させるには、接触還元
後、さらに精製操作を行う必要がある。また、接触還元
に用いる不斉水素化触媒は極めて高価な上、しかも反応
は加圧下または長時間の処理を要する。さらに、該不斉
水素化触媒は失活または選択性の低下などを引き起こす
ことがあるため、触媒を回収し再使用することが工業的
に困難である点にも問題点を有する。
【０００６】上記の方法は、それぞれ、２−ベンジル
コハク酸に対して多量の光学活性なアミンが必要であ
り、また得られる光学活性体は、医薬品の合成中間体と
して実用に供するに充分な光学純度を有しておらず、そ
の光学純度を向上させるには精製操作を行う必要がある
こと、光学分割剤として使用する光学活性な３−メチル
−２−フェニルブチルアミンが高価であることなどの問
題点を有している。
コハク酸に対して多量の光学活性なアミンが必要であ
り、また得られる光学活性体は、医薬品の合成中間体と
して実用に供するに充分な光学純度を有しておらず、そ
の光学純度を向上させるには精製操作を行う必要がある
こと、光学分割剤として使用する光学活性な３−メチル
−２−フェニルブチルアミンが高価であることなどの問
題点を有している。
【０００７】上記の方法は反応時の原料濃度が低く生
産性が低い上、至適温度およびｐＨの厳密な調整が必要
であり、しかも反応時間が長い。また、生成した光学活
性な２−ベンジルコハク酸の分離操作が煩雑であり、酵
素の再使用も困難であるなどの問題点を有する。したが
って、これらの方法はいずれも光学活性な２−ベンジル
コハク酸を工業的に有利に製造し得る方法とは言い難
い。
産性が低い上、至適温度およびｐＨの厳密な調整が必要
であり、しかも反応時間が長い。また、生成した光学活
性な２−ベンジルコハク酸の分離操作が煩雑であり、酵
素の再使用も困難であるなどの問題点を有する。したが
って、これらの方法はいずれも光学活性な２−ベンジル
コハク酸を工業的に有利に製造し得る方法とは言い難
い。
【０００８】しかして、本発明の目的は、医薬品の合成
中間体などとして実用に供するに充分な光学純度を有す
る光学活性な２−ベンジルコハク酸を、収率よく、簡便
に、効率的に、工業的に有利に製造し得る方法を提供す
ることにある。
中間体などとして実用に供するに充分な光学純度を有す
る光学活性な２−ベンジルコハク酸を、収率よく、簡便
に、効率的に、工業的に有利に製造し得る方法を提供す
ることにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は （１）下記式（Ｉ）
目的は （１）下記式（Ｉ）
【００１０】
【化５】
【００１１】で示されるテトラヒドロ−５−オキソ−２
−フェニル−３−フランカルボン酸に光学活性なアミン
を作用させてテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル
−３−フランカルボン酸と光学活性なアミンのジアステ
レオマー塩を得、該ジアステレオマー塩から光学活性な
ジアステレオマー塩を分離した後、該光学活性なジアス
テレオマー塩から光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ
−２−フェニル−３−フランカルボン酸を遊離させ、次
いで、該光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フ
ェニル−３−フランカルボン酸を、水素化触媒の存在下
に水素化分解することを特徴とする式（ＩＩ）
−フェニル−３−フランカルボン酸に光学活性なアミン
を作用させてテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル
−３−フランカルボン酸と光学活性なアミンのジアステ
レオマー塩を得、該ジアステレオマー塩から光学活性な
ジアステレオマー塩を分離した後、該光学活性なジアス
テレオマー塩から光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ
−２−フェニル−３−フランカルボン酸を遊離させ、次
いで、該光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フ
ェニル−３−フランカルボン酸を、水素化触媒の存在下
に水素化分解することを特徴とする式（ＩＩ）
【００１２】
【化６】
【００１３】（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で示
される光学活性な２−ベンジルコハク酸の製造方法；
される光学活性な２−ベンジルコハク酸の製造方法；
【００１４】（２）下記式（Ｉ）
【００１５】
【化７】
【００１６】で示されるテトラヒドロ−５−オキソ−２
−フェニル−３−フランカルボン酸に光学活性なアミン
を作用させてテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル
−３−フランカルボン酸と光学活性なアミンのジアステ
レオマー塩を得、該ジアステレオマー塩から光学活性な
ジアステレオマー塩を分離した後、該光学活性なジアス
テレオマー塩から光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ
−２−フェニル−３−フランカルボン酸を遊離させるこ
とを特徴とする光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−
２−フェニル−３−フランカルボン酸の製造方法；
−フェニル−３−フランカルボン酸に光学活性なアミン
を作用させてテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル
−３−フランカルボン酸と光学活性なアミンのジアステ
レオマー塩を得、該ジアステレオマー塩から光学活性な
ジアステレオマー塩を分離した後、該光学活性なジアス
テレオマー塩から光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ
−２−フェニル−３−フランカルボン酸を遊離させるこ
とを特徴とする光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−
２−フェニル−３−フランカルボン酸の製造方法；
【００１７】（３）下記式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化８】
【００１９】（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で示
される光学活性なジアステレオマー塩；
される光学活性なジアステレオマー塩；
【００２０】（４）テトラヒドロ−５−オキソ−（２
Ｒ）−２−フェニル−（３Ｒ）−３−フランカルボン
酸；および
Ｒ）−２−フェニル−（３Ｒ）−３−フランカルボン
酸；および
【００２１】（５）テトラヒドロ−５−オキソ−（２
Ｓ）−２−フェニル−（３Ｓ）−３−フランカルボン酸
を提供することにより達成される。
Ｓ）−２−フェニル−（３Ｓ）−３−フランカルボン酸
を提供することにより達成される。
【００２２】
【発明の実施の形態】本発明において原料として使用す
るテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フラ
ンカルボン酸は、ベンズアルデヒドとコハク酸ナトリウ
ムまたは無水コハク酸とのパーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）反
応により得ることができる［ブレティン デス ソサエ
ティス キミカス ベルギス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈ
ｉｍ．Ｂｅｌｇ．）、６９巻、３５６〜３６１頁（１９
６０年）；アルキブ イムノロジエ エト テラピエ
エクスペリメンタリス（Ａｒｃｈｉｖｕｍ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｉａｅ ｅｔ Ｔｈｅｒａｐｉａｅ Ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌｉｓ）、１６巻、１５５〜１７２頁
（１９６８年）参照］。
るテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フラ
ンカルボン酸は、ベンズアルデヒドとコハク酸ナトリウ
ムまたは無水コハク酸とのパーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）反
応により得ることができる［ブレティン デス ソサエ
ティス キミカス ベルギス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈ
ｉｍ．Ｂｅｌｇ．）、６９巻、３５６〜３６１頁（１９
６０年）；アルキブ イムノロジエ エト テラピエ
エクスペリメンタリス（Ａｒｃｈｉｖｕｍ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｉａｅ ｅｔ Ｔｈｅｒａｐｉａｅ Ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌｉｓ）、１６巻、１５５〜１７２頁
（１９６８年）参照］。
【００２３】まず、テトラヒドロ−５−オキソ−２−フ
ェニル−３−フランカルボン酸に光学活性なアミンを作
用させてテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３
−フランカルボン酸と光学活性なアミンのジアステレオ
マー塩を得、該ジアステレオマー塩から光学活性なジア
ステレオマー塩を分離する工程［以下、これを工程１と
称する］について説明する。
ェニル−３−フランカルボン酸に光学活性なアミンを作
用させてテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３
−フランカルボン酸と光学活性なアミンのジアステレオ
マー塩を得、該ジアステレオマー塩から光学活性なジア
ステレオマー塩を分離する工程［以下、これを工程１と
称する］について説明する。
【００２４】工程１は溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用できる溶媒としては、例えば水；メタノール、
エタノール、ブタノールなどのアルコール；ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル；アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトンなどのケトン；酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル；アセトニトリルなどの
ニトリル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。これ
らの溶媒は１種を単独で使用しても２種以上を混合して
使用してもよく、特に水またはアセトニトリルを単独で
使用するのが好ましい。溶媒の使用量は、テトラヒドロ
−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸に
対して２〜１００質量倍の範囲が好ましく、４〜１０質
量倍の範囲がより好ましい。
い。使用できる溶媒としては、例えば水；メタノール、
エタノール、ブタノールなどのアルコール；ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル；アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトンなどのケトン；酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル；アセトニトリルなどの
ニトリル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。これ
らの溶媒は１種を単独で使用しても２種以上を混合して
使用してもよく、特に水またはアセトニトリルを単独で
使用するのが好ましい。溶媒の使用量は、テトラヒドロ
−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸に
対して２〜１００質量倍の範囲が好ましく、４〜１０質
量倍の範囲がより好ましい。
【００２５】光学活性なアミンとしては、例えば（Ｒ）
−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）
−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−ト
リルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−トリルエチル
アミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチル
アミンなどが挙げられる。これらの中でも、（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミンまたは（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミンを使用するのが特に
好ましい。光学活性なアミンの使用量は、テトラヒドロ
−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸に
対して０．５〜２当量の範囲が好ましく、０．５〜１当
量の範囲がより好ましい。
−（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）
−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−ト
リルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−トリルエチル
アミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチル
アミンなどが挙げられる。これらの中でも、（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミンまたは（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミンを使用するのが特に
好ましい。光学活性なアミンの使用量は、テトラヒドロ
−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸に
対して０．５〜２当量の範囲が好ましく、０．５〜１当
量の範囲がより好ましい。
【００２６】工程１における温度は、２５〜１００℃の
範囲が好ましく、５０〜８０℃の範囲がより好ましい。
範囲が好ましく、５０〜８０℃の範囲がより好ましい。
【００２７】工程１の実施方法に特に制限はなく、好適
には、テトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−
フランカルボン酸を溶媒に溶解させた溶液に、光学活性
なアミンを、所定温度にて添加することにより行うこと
ができる。生成したジアステレオマー塩は、テトラヒド
ロ−５−オキソ−（２Ｓ）−２−フェニル−（３Ｓ）−
３−フランカルボン酸およびテトラヒドロ−５−オキソ
−（２Ｒ）−２−フェニル−（３Ｒ）−３−フランカル
ボン酸の混合物であるテトラヒドロ−５−オキソ−２−
フェニル−３−フランカルボン酸に光学活性なアミンを
作用させることで形成した２種類の光学活性なジアステ
レオマー塩の混合物である。
には、テトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−
フランカルボン酸を溶媒に溶解させた溶液に、光学活性
なアミンを、所定温度にて添加することにより行うこと
ができる。生成したジアステレオマー塩は、テトラヒド
ロ−５−オキソ−（２Ｓ）−２−フェニル−（３Ｓ）−
３−フランカルボン酸およびテトラヒドロ−５−オキソ
−（２Ｒ）−２−フェニル−（３Ｒ）−３−フランカル
ボン酸の混合物であるテトラヒドロ−５−オキソ−２−
フェニル−３−フランカルボン酸に光学活性なアミンを
作用させることで形成した２種類の光学活性なジアステ
レオマー塩の混合物である。
【００２８】例えば、光学活性なアミンとして光学活性
な１−フェニルエチルアミン［（Ｒ）−（＋）−１−フ
ェニルエチルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−フェニ
ルエチルアミン］を用いた場合には、下記式（ＩＩＩ）
な１−フェニルエチルアミン［（Ｒ）−（＋）−１−フ
ェニルエチルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−フェニ
ルエチルアミン］を用いた場合には、下記式（ＩＩＩ）
【００２９】
【化９】
【００３０】（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で示
される光学活性なジアステレオマー塩の２種類の混合物
を得ることができる。
される光学活性なジアステレオマー塩の２種類の混合物
を得ることができる。
【００３１】かかる２種類の光学活性なジアステレオマ
ー塩は、例えば、ジアステレオマー塩を形成させた溶液
をそのまま濃縮し、得られる粗生成物をカラムクロマト
グラフィーにより精製し、２種類の光学活性なジアステ
レオマー塩を分離することも可能であるし、後述するよ
うにその溶媒に対する溶解度の差を利用し、分別再結晶
により分離することもできる。
ー塩は、例えば、ジアステレオマー塩を形成させた溶液
をそのまま濃縮し、得られる粗生成物をカラムクロマト
グラフィーにより精製し、２種類の光学活性なジアステ
レオマー塩を分離することも可能であるし、後述するよ
うにその溶媒に対する溶解度の差を利用し、分別再結晶
により分離することもできる。
【００３２】溶媒に対する溶解度の差を利用して両者を
分離する場合、かかるジアステレオマー塩を形成させる
際の溶媒として、水；メタノール、エタノール、ブタノ
ールなどのアルコール；ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリ
ル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合物を用い
るのが好ましく、これらの中でもアセトニトリルを用い
るのがより好ましい。溶媒を適切に選択することで、ジ
アステレオマー塩を形成させた混合液から、引き続き用
いた溶媒に対して難溶性の光学活性なジアステレオマー
塩を析出させることができる。この場合、かかる難溶性
の光学活性なジアステレオマー塩を優先的に析出させる
ために、反応液を冷却して過飽和状態とすることが好ま
しい。また、必要に応じ、用いる溶媒に対して難溶性の
光学活性なジアステレオマー塩を種結晶としてこの溶液
に少量添加して、該光学活性なジアステレオマー塩を析
出させることもできる。析出した光学活性なジアステレ
オマー塩は、濾過、デカンテーション、遠心分離などの
通常の手法により単離することができる。
分離する場合、かかるジアステレオマー塩を形成させる
際の溶媒として、水；メタノール、エタノール、ブタノ
ールなどのアルコール；ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトンなどのケトン；アセトニトリルなどのニトリ
ル；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合物を用い
るのが好ましく、これらの中でもアセトニトリルを用い
るのがより好ましい。溶媒を適切に選択することで、ジ
アステレオマー塩を形成させた混合液から、引き続き用
いた溶媒に対して難溶性の光学活性なジアステレオマー
塩を析出させることができる。この場合、かかる難溶性
の光学活性なジアステレオマー塩を優先的に析出させる
ために、反応液を冷却して過飽和状態とすることが好ま
しい。また、必要に応じ、用いる溶媒に対して難溶性の
光学活性なジアステレオマー塩を種結晶としてこの溶液
に少量添加して、該光学活性なジアステレオマー塩を析
出させることもできる。析出した光学活性なジアステレ
オマー塩は、濾過、デカンテーション、遠心分離などの
通常の手法により単離することができる。
【００３３】このようにして得られた該光学活性なジア
ステレオマー塩は、上述の溶媒を用いて再結晶するなど
の精製操作を行うことにより、その光学純度をさらに高
めることができる。
ステレオマー塩は、上述の溶媒を用いて再結晶するなど
の精製操作を行うことにより、その光学純度をさらに高
めることができる。
【００３４】本発明においては、この段階で再結晶など
の精製操作を特に行なわなくても、得られた光学活性な
ジアステレオマー塩を後述する工程（工程２）に付すこ
とで、充分に高い光学純度のテトラヒドロ−５−オキソ
−（２Ｓ）−２−フェニル−（３Ｓ）−３−フランカル
ボン酸またはテトラヒドロ−５−オキソ−（２Ｒ）−２
−フェニル−（３Ｒ）−３−フランカルボン酸を得るこ
とができる。
の精製操作を特に行なわなくても、得られた光学活性な
ジアステレオマー塩を後述する工程（工程２）に付すこ
とで、充分に高い光学純度のテトラヒドロ−５−オキソ
−（２Ｓ）−２−フェニル−（３Ｓ）−３−フランカル
ボン酸またはテトラヒドロ−５−オキソ−（２Ｒ）−２
−フェニル−（３Ｒ）−３−フランカルボン酸を得るこ
とができる。
【００３５】なお、本発明において、光学活性なアミン
として（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンを用
い、溶媒としてアセトニトリルを用いると（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン・テトラヒドロ−５
−オキソ−（２Ｓ）−２−フェニル−（３Ｓ）−３−フ
ランカルボン酸塩が、また、光学活性なアミンとして
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用い、溶
媒としてアセトニトリルを用いると（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミン・テトラヒドロ−５−オキソ−
（２Ｒ）−２−フェニル−（３Ｒ）−３−フランカルボ
ン酸塩が、それぞれ難溶性の光学活性なジアステレオマ
ー塩として析出する。
として（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンを用
い、溶媒としてアセトニトリルを用いると（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン・テトラヒドロ−５
−オキソ−（２Ｓ）−２−フェニル−（３Ｓ）−３−フ
ランカルボン酸塩が、また、光学活性なアミンとして
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用い、溶
媒としてアセトニトリルを用いると（Ｒ）−（＋）−１
−フェニルエチルアミン・テトラヒドロ−５−オキソ−
（２Ｒ）−２−フェニル−（３Ｒ）−３−フランカルボ
ン酸塩が、それぞれ難溶性の光学活性なジアステレオマ
ー塩として析出する。
【００３６】次に、工程１で得られた光学活性なジアス
テレオマー塩から光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ
−２−フェニル−３−フランカルボン酸を遊離させるこ
とにより光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フ
ェニル−３−フランカルボン酸を得る工程［以下、これ
を工程２と称する］について説明する。
テレオマー塩から光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ
−２−フェニル−３−フランカルボン酸を遊離させるこ
とにより光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フ
ェニル−３−フランカルボン酸を得る工程［以下、これ
を工程２と称する］について説明する。
【００３７】この工程２により、テトラヒドロ−５−オ
キソ−（２Ｒ）−２−フェニル−（３Ｒ）−３−フラン
カルボン酸またはテトラヒドロ−５−オキソ−（２Ｓ）
−２−フェニル−（３Ｓ）−３−フランカルボン酸を得
ることができる。
キソ−（２Ｒ）−２−フェニル−（３Ｒ）−３−フラン
カルボン酸またはテトラヒドロ−５−オキソ−（２Ｓ）
−２−フェニル−（３Ｓ）−３−フランカルボン酸を得
ることができる。
【００３８】工程２は、（ｉ）工程１で得られた光学活
性なジアステレオマー塩に酸を添加する方法［以下、こ
れを操作（ｉ）と称する］、（ｉｉ）工程１で得られた
光学活性なジアステレオマー塩に塩基を添加した後、酸
処理する方法［以下、これを操作（ｉｉ）と称する］の
いずれの方法をとることもできる。
性なジアステレオマー塩に酸を添加する方法［以下、こ
れを操作（ｉ）と称する］、（ｉｉ）工程１で得られた
光学活性なジアステレオマー塩に塩基を添加した後、酸
処理する方法［以下、これを操作（ｉｉ）と称する］の
いずれの方法をとることもできる。
【００３９】操作（ｉ）を行う場合、酸としては、例え
ば塩酸、硫酸、ホウ酸、硝酸、リン酸などの無機酸を使
用するのが好ましく、塩酸または硫酸を使用するのがよ
り好ましい。酸の使用量は、工程１で得られた光学活性
なジアステレオマー塩に対して０．３〜５０当量の範囲
が好ましく、０．５〜１０当量の範囲がより好ましい。
ば塩酸、硫酸、ホウ酸、硝酸、リン酸などの無機酸を使
用するのが好ましく、塩酸または硫酸を使用するのがよ
り好ましい。酸の使用量は、工程１で得られた光学活性
なジアステレオマー塩に対して０．３〜５０当量の範囲
が好ましく、０．５〜１０当量の範囲がより好ましい。
【００４０】操作（ｉ）は、例えば、（ａ）工程１で得
られた光学活性なジアステレオマー塩に酢酸エチル、ト
ルエン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルなど
の有機溶媒、および酸を好ましくは水溶液として加えて
攪拌し、遊離する光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ
−２−フェニル−３−フランカルボン酸を有機溶媒に抽
出するか、（ｂ）工程１で得られた光学活性なジアステ
レオマー塩を水に溶解させて、この水溶液に酸を加えて
光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−
３−フランカルボン酸を析出させることにより行う。
られた光学活性なジアステレオマー塩に酢酸エチル、ト
ルエン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルなど
の有機溶媒、および酸を好ましくは水溶液として加えて
攪拌し、遊離する光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ
−２−フェニル−３−フランカルボン酸を有機溶媒に抽
出するか、（ｂ）工程１で得られた光学活性なジアステ
レオマー塩を水に溶解させて、この水溶液に酸を加えて
光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−
３−フランカルボン酸を析出させることにより行う。
【００４１】一方、操作（ｉｉ）を行う場合、塩基とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムな
どのアルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩などを使用
するのが好ましい。塩基の使用量は、工程１で得られる
光学活性なジアステレオマー塩に対して０．５〜３当量
の範囲が好ましく、０．８〜１．５当量の範囲がより好
ましい。また、操作（ｉｉ）において、酸処理する際に
使用できる酸としては、前記した操作（ｉ）で使用する
酸と同様の無機酸が挙げられる。酸の使用量は、工程１
で得られた光学活性なジアステレオマー塩に対して０．
３〜５０当量の範囲が好ましく、０．５〜１０当量の範
囲がより好ましい。
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムな
どのアルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩などを使用
するのが好ましい。塩基の使用量は、工程１で得られる
光学活性なジアステレオマー塩に対して０．５〜３当量
の範囲が好ましく、０．８〜１．５当量の範囲がより好
ましい。また、操作（ｉｉ）において、酸処理する際に
使用できる酸としては、前記した操作（ｉ）で使用する
酸と同様の無機酸が挙げられる。酸の使用量は、工程１
で得られた光学活性なジアステレオマー塩に対して０．
３〜５０当量の範囲が好ましく、０．５〜１０当量の範
囲がより好ましい。
【００４２】操作（ｉｉ）は、例えば、工程１で得られ
た光学活性なジアステレオマー塩に、酢酸エチル、トル
エン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの
有機溶媒、および塩基を好ましくは水溶液として加え
て、遊離する光学活性なアミンを有機溶媒に抽出し、か
かる有機層を分離した後に、（ｃ）光学活性なテトラヒ
ドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン
酸または光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フ
ェニル−３−フランカルボン酸と添加した塩基とから形
成された塩を含む水層に、上記した有機溶媒および酸を
添加し、遊離する光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ
−２−フェニル−３−フランカルボン酸を有機溶媒に抽
出するか、または（ｄ）光学活性なテトラヒドロ−５−
オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸または光
学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３
−フランカルボン酸と添加した塩基とから形成された塩
を含む水層に酸を加えて、光学活性なテトラヒドロ−５
−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸を析出
させることにより行う。
た光学活性なジアステレオマー塩に、酢酸エチル、トル
エン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの
有機溶媒、および塩基を好ましくは水溶液として加え
て、遊離する光学活性なアミンを有機溶媒に抽出し、か
かる有機層を分離した後に、（ｃ）光学活性なテトラヒ
ドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン
酸または光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フ
ェニル−３−フランカルボン酸と添加した塩基とから形
成された塩を含む水層に、上記した有機溶媒および酸を
添加し、遊離する光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ
−２−フェニル−３−フランカルボン酸を有機溶媒に抽
出するか、または（ｄ）光学活性なテトラヒドロ−５−
オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸または光
学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３
−フランカルボン酸と添加した塩基とから形成された塩
を含む水層に酸を加えて、光学活性なテトラヒドロ−５
−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸を析出
させることにより行う。
【００４３】工程２は、操作（ｉ）、操作（ｉｉ）のい
ずれの場合も、０〜６０℃の範囲の温度で行うのが好ま
しく、２０〜３０℃の範囲の温度で行うのがより好まし
い。
ずれの場合も、０〜６０℃の範囲の温度で行うのが好ま
しく、２０〜３０℃の範囲の温度で行うのがより好まし
い。
【００４４】こうして得られる光学活性なテトラヒドロ
−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸の
単離・精製は有機合成において一般的に用いられる単離
・精製方法により行うことができる。例えば、操作
（ｉ）、操作（ｉｉ）において、水層に光学活性なテト
ラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカル
ボン酸を析出させた場合は濾過、デカンテーション、遠
心分離などの方法で目的物を単離できる。
−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸の
単離・精製は有機合成において一般的に用いられる単離
・精製方法により行うことができる。例えば、操作
（ｉ）、操作（ｉｉ）において、水層に光学活性なテト
ラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカル
ボン酸を析出させた場合は濾過、デカンテーション、遠
心分離などの方法で目的物を単離できる。
【００４５】また、操作（ｉ）、操作（ｉｉ）におい
て、光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−３−フランカルボン酸を有機溶媒に抽出した場合
は、該抽出液を濃縮することで目的物を単離できる。そ
して、必要に応じて、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ーなどの精製手段により、その光学純度をさらに高める
ことができる。
て、光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−３−フランカルボン酸を有機溶媒に抽出した場合
は、該抽出液を濃縮することで目的物を単離できる。そ
して、必要に応じて、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ーなどの精製手段により、その光学純度をさらに高める
ことができる。
【００４６】なお、操作（ｉ）、操作（ｉｉ）におい
て、光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−３−フランカルボン酸を有機溶媒に抽出した場合に
は、該抽出液を、そのまま後述する工程（工程３）に付
してもよい。
て、光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−３−フランカルボン酸を有機溶媒に抽出した場合に
は、該抽出液を、そのまま後述する工程（工程３）に付
してもよい。
【００４７】ここで、操作（ｉ）において、光学活性な
テトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フラン
カルボン酸を抽出した後の水層には、光学活性なアミン
が酸と結合した形で含まれている。この水層に水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加して光
学活性なアミンを遊離させ、次いで酢酸エチル、トルエ
ン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの有
機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮することで光学活性なア
ミンを回収でき、再び本発明の方法に使用することがで
きる。
テトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フラン
カルボン酸を抽出した後の水層には、光学活性なアミン
が酸と結合した形で含まれている。この水層に水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加して光
学活性なアミンを遊離させ、次いで酢酸エチル、トルエ
ン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルなどの有
機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮することで光学活性なア
ミンを回収でき、再び本発明の方法に使用することがで
きる。
【００４８】また、操作（ｉｉ）において、有機溶媒に
抽出した光学活性なアミンは、かかる抽出液を濃縮する
ことで回収でき、再び本発明の方法に使用することがで
きる。
抽出した光学活性なアミンは、かかる抽出液を濃縮する
ことで回収でき、再び本発明の方法に使用することがで
きる。
【００４９】次に、工程２で得られた光学活性なテトラ
ヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボ
ン酸を、水素化触媒の存在下に水素化分解することによ
り光学活性な２−ベンジルコハク酸を得る工程［以下、
これを工程３と称する］について説明する。
ヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボ
ン酸を、水素化触媒の存在下に水素化分解することによ
り光学活性な２−ベンジルコハク酸を得る工程［以下、
これを工程３と称する］について説明する。
【００５０】工程３で使用する水素化触媒としては、一
般的な水素添加触媒が使用でき、例えばラネーニッケ
ル、ラネーコバルト；パラジウム−ブラック；パラジウ
ム、ロジウム、白金、ロジウムなどの貴金属をカーボ
ン、シリカ、アルミナ、ケイソウ土などの担体に担持さ
せた触媒などが挙げられる。水素化触媒の使用量は、光
学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３
−フランカルボン酸に対して、０．０１〜１００質量％
の範囲が好ましく、０．１〜１０質量％の範囲がより好
ましい。
般的な水素添加触媒が使用でき、例えばラネーニッケ
ル、ラネーコバルト；パラジウム−ブラック；パラジウ
ム、ロジウム、白金、ロジウムなどの貴金属をカーボ
ン、シリカ、アルミナ、ケイソウ土などの担体に担持さ
せた触媒などが挙げられる。水素化触媒の使用量は、光
学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３
−フランカルボン酸に対して、０．０１〜１００質量％
の範囲が好ましく、０．１〜１０質量％の範囲がより好
ましい。
【００５１】工程３の反応は溶媒の存在下に行うのが好
ましい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼ
さない限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール；ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル；酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル；水などが挙げられる。これらの溶媒は１
種を単独で使用しても２種以上を混合して使用してもよ
い。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常、光学活性
なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フラ
ンカルボン酸に対して２〜１００質量倍の範囲が好まし
く、４〜１０質量倍の範囲がより好ましい。水素圧力に
も特に制限はないが、通常、０．１〜１０ＭＰａの範囲
が好ましく、０．１〜１ＭＰａの範囲がより好ましい。
反応温度は、５〜１５０℃の範囲が好ましく、２０〜１
００℃の範囲がより好ましい。
ましい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼ
さない限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール；ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル；酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル；水などが挙げられる。これらの溶媒は１
種を単独で使用しても２種以上を混合して使用してもよ
い。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常、光学活性
なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フラ
ンカルボン酸に対して２〜１００質量倍の範囲が好まし
く、４〜１０質量倍の範囲がより好ましい。水素圧力に
も特に制限はないが、通常、０．１〜１０ＭＰａの範囲
が好ましく、０．１〜１ＭＰａの範囲がより好ましい。
反応温度は、５〜１５０℃の範囲が好ましく、２０〜１
００℃の範囲がより好ましい。
【００５２】工程３の反応方法に特に制限はなく、例え
ば、光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−３−フランカルボン酸、水素化触媒および溶媒を混
合し、所定の水素圧力および所定温度の条件下に攪拌し
て行うことができる。
ば、光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−３−フランカルボン酸、水素化触媒および溶媒を混
合し、所定の水素圧力および所定温度の条件下に攪拌し
て行うことができる。
【００５３】こうして得られた光学活性な２−ベンジル
コハク酸の単離・精製は、有機合成において一般的に用
いられる単離・精製方法により行うことができる。例え
ば、反応混合液から水素化触媒を濾過、デカンテーショ
ン、遠心分離などにより分離し、得られた濾液を濃縮す
るか、または得られた濾液をそのまま冷却もしくは得ら
れた濾液に貧溶媒を添加し、生成物を結晶として析出さ
せ、濾過、デカンテーション、遠心分離などの手段で分
離する。そして必要に応じて再結晶、カラムクロマトグ
ラフィーなどの通常の精製手段によりその純度をさらに
高めることもできる。
コハク酸の単離・精製は、有機合成において一般的に用
いられる単離・精製方法により行うことができる。例え
ば、反応混合液から水素化触媒を濾過、デカンテーショ
ン、遠心分離などにより分離し、得られた濾液を濃縮す
るか、または得られた濾液をそのまま冷却もしくは得ら
れた濾液に貧溶媒を添加し、生成物を結晶として析出さ
せ、濾過、デカンテーション、遠心分離などの手段で分
離する。そして必要に応じて再結晶、カラムクロマトグ
ラフィーなどの通常の精製手段によりその純度をさらに
高めることもできる。
【００５４】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるも
のではない。
るが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるも
のではない。
【００５５】参考例１
テトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フラン
カルボン酸の合成 内容積５００ｍｌの反応器にベンズアルデヒド１０７．
１ｇ（１．０ｍｏｌ）、無水コハク酸２０．７ｇ（０．
２ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム４９．５ｇ（０．６ｍ
ｏｌ）を仕込み、窒素雰囲気下、１３０℃で１時間攪拌
した後、さらに、１００〜１０５℃で１５時間攪拌し
た。反応混合液を室温付近まで冷却した後、トルエン５
０ｇを加え、さらに１４．２質量％炭酸ナトリウム水溶
液２２２．４ｇを加えて、反応混合液のｐＨを約９に調
節した。反応混合液を静置して有機層と水層を分離し
た。水層に２０質量％硫酸水溶液２５１．７ｇを加え
て、そのｐＨを約２に調節した後、酢酸エチル１５０ｇ
で抽出し、抽出液を濃縮することで粗テトラヒドロ−５
−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸４３．
１ｇを得た（純度６６．３％、０．１３９ｍｏｌ、収率
６９．５％）。
カルボン酸の合成 内容積５００ｍｌの反応器にベンズアルデヒド１０７．
１ｇ（１．０ｍｏｌ）、無水コハク酸２０．７ｇ（０．
２ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム４９．５ｇ（０．６ｍ
ｏｌ）を仕込み、窒素雰囲気下、１３０℃で１時間攪拌
した後、さらに、１００〜１０５℃で１５時間攪拌し
た。反応混合液を室温付近まで冷却した後、トルエン５
０ｇを加え、さらに１４．２質量％炭酸ナトリウム水溶
液２２２．４ｇを加えて、反応混合液のｐＨを約９に調
節した。反応混合液を静置して有機層と水層を分離し
た。水層に２０質量％硫酸水溶液２５１．７ｇを加え
て、そのｐＨを約２に調節した後、酢酸エチル１５０ｇ
で抽出し、抽出液を濃縮することで粗テトラヒドロ−５
−オキソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸４３．
１ｇを得た（純度６６．３％、０．１３９ｍｏｌ、収率
６９．５％）。
【００５６】上記で得られた粗テトラヒドロ−５−オキ
ソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸４３．１ｇ
に、トルエン２４２ｇを加えて再結晶を行い、回収率８
０％で下記の物性を有するテトラヒドロ−５−オキソ−
２−フェニル−３−フランカルボン酸２４．１ｇ（純度
９５．３％；０．１１１ｍｏｌ）を得た。
ソ−２−フェニル−３−フランカルボン酸４３．１ｇ
に、トルエン２４２ｇを加えて再結晶を行い、回収率８
０％で下記の物性を有するテトラヒドロ−５−オキソ−
２−フェニル−３−フランカルボン酸２４．１ｇ（純度
９５．３％；０．１１１ｍｏｌ）を得た。
【００５７】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３、ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２．８５−３．０７（２
Ｈ，ｍ）、３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ）、５．７１
（１Ｈ，ｄ）、７．３６−７．４４（５Ｈ，ｍ） 融点：１０１．７〜１０４．２℃
ｌ３、ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２．８５−３．０７（２
Ｈ，ｍ）、３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ）、５．７１
（１Ｈ，ｄ）、７．３６−７．４４（５Ｈ，ｍ） 融点：１０１．７〜１０４．２℃
【００５８】実施例１
テトラヒドロ−５−オキソ−（２Ｓ）−２−フェニル−
（３Ｓ）−３−フランカルボン酸の合成 テトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フラン
カルボン酸２．０６ｇ（０．０１ｍｏｌ）をアセトニト
リル１８．１ｇに溶解させ、得られた溶液に（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン０．９７ｇ（０．０
０８ｍｏｌ）を５４℃で添加し、ジアステレオマー塩を
形成させた。混合液を８２℃に加熱して固体を完全に溶
解させた後、室温付近まで冷却することによって光学活
性なジアステレオマー塩を析出させ、次いで２５℃で濾
過して光学活性なジアステレオマー塩１．３６ｇ（４．
１５ｍｍｏｌ）を得た。収率は理論値に対して８３％で
あった。得られた光学活性なジアステレオマー塩に、室
温で１質量％硫酸水溶液８３ｇを加えた後、反応混合物
を酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。抽出液の一部をと
り、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分
析したところ［カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（ダ
イセル化学工業株式会社製）、内径４．６ｍｍ×長さ２
５０ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝
８５／１５（容量比、トリフルオロ酢酸を０．５容量％
含有）、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ．、温度：４０℃、
検出：ＵＶ２５４ｎｍ］、光学純度は９８．８％ｅ．
ｅ．であった。抽出液を濃縮し、下記の物性を有するテ
トラヒドロ−５−オキソ−（２Ｓ）−２−フェニル−
（３Ｓ）−３−フランカルボン酸０．８６ｇ（４．１５
ｍｍｏｌ）を得た。
（３Ｓ）−３−フランカルボン酸の合成 テトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フラン
カルボン酸２．０６ｇ（０．０１ｍｏｌ）をアセトニト
リル１８．１ｇに溶解させ、得られた溶液に（Ｓ）−
（−）−１−フェニルエチルアミン０．９７ｇ（０．０
０８ｍｏｌ）を５４℃で添加し、ジアステレオマー塩を
形成させた。混合液を８２℃に加熱して固体を完全に溶
解させた後、室温付近まで冷却することによって光学活
性なジアステレオマー塩を析出させ、次いで２５℃で濾
過して光学活性なジアステレオマー塩１．３６ｇ（４．
１５ｍｍｏｌ）を得た。収率は理論値に対して８３％で
あった。得られた光学活性なジアステレオマー塩に、室
温で１質量％硫酸水溶液８３ｇを加えた後、反応混合物
を酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。抽出液の一部をと
り、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分
析したところ［カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（ダ
イセル化学工業株式会社製）、内径４．６ｍｍ×長さ２
５０ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝
８５／１５（容量比、トリフルオロ酢酸を０．５容量％
含有）、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ．、温度：４０℃、
検出：ＵＶ２５４ｎｍ］、光学純度は９８．８％ｅ．
ｅ．であった。抽出液を濃縮し、下記の物性を有するテ
トラヒドロ−５−オキソ−（２Ｓ）−２−フェニル−
（３Ｓ）−３−フランカルボン酸０．８６ｇ（４．１５
ｍｍｏｌ）を得た。
【００５９】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３、ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２．８５−３．０７（２
Ｈ，ｍ）、３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ）、５．７１
（１Ｈ，ｄ）、７．３６−７．４４（５Ｈ，ｍ） 融点：１３５．３〜１３５．８℃ 比旋光度：［α］２０ Ｄ＝＋９３．０°（酢酸エチル，
ｃ＝１）
ｌ３、ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２．８５−３．０７（２
Ｈ，ｍ）、３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ）、５．７１
（１Ｈ，ｄ）、７．３６−７．４４（５Ｈ，ｍ） 融点：１３５．３〜１３５．８℃ 比旋光度：［α］２０ Ｄ＝＋９３．０°（酢酸エチル，
ｃ＝１）
【００６０】実施例２
テトラヒドロ−５−オキソ−（２Ｒ）−２−フェニル−
（３Ｒ）−３−フランカルボン酸の合成 実施例１において、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチ
ルアミンに代えて、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチ
ルアミン０．９７ｇ（０．００８ｍｏｌ）を用いた以外
は実施例１と同様の操作を行い、下記の物性を有するテ
トラヒドロ−５−オキソ−（２Ｒ）−２−フェニル−
（３Ｒ）−３−フランカルボン酸０．８６ｇ（４．１５
ｍｍｏｌ）を得た（収率８１％、光学純度９９．０％
ｅ．ｅ．）。
（３Ｒ）−３−フランカルボン酸の合成 実施例１において、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチ
ルアミンに代えて、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチ
ルアミン０．９７ｇ（０．００８ｍｏｌ）を用いた以外
は実施例１と同様の操作を行い、下記の物性を有するテ
トラヒドロ−５−オキソ−（２Ｒ）−２−フェニル−
（３Ｒ）−３−フランカルボン酸０．８６ｇ（４．１５
ｍｍｏｌ）を得た（収率８１％、光学純度９９．０％
ｅ．ｅ．）。
【００６１】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３、ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２．８５−３．０７（２
Ｈ，ｍ）、３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ）、５．７１
（１Ｈ，ｄ）、７．３６−７．４４（５Ｈ，ｍ） 融点：１３５．５〜１３６．０℃ 比旋光度：［α］２０ Ｄ＝−９３．２°（酢酸エチル，
ｃ＝１）
ｌ３、ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：２．８５−３．０７（２
Ｈ，ｍ）、３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ）、５．７１
（１Ｈ，ｄ）、７．３６−７．４４（５Ｈ，ｍ） 融点：１３５．５〜１３６．０℃ 比旋光度：［α］２０ Ｄ＝−９３．２°（酢酸エチル，
ｃ＝１）
【００６２】実施例３
（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸の合成
窒素雰囲気下で、テトラヒドロ−５−オキソ−（２Ｒ）
−２−フェニル−（３Ｒ）−３−フランカルボン酸１．
０３ｇ（５ｍｍｏｌ；９７．８％ｅ．ｅ．）を２−プロ
パノール２０ｇに溶解させ、次いで１０％パラジウム−
カーボン０．０１１１ｇを添加し、反応系内を水素に置
換し、常圧、４０℃で、３時間反応を行なった。反応混
合物からパラジウム−カーボンを濾過により除去し、濾
液を濃縮することで、下記の物性を有する（Ｓ）−２−
ベンジルコハク酸０．９８ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を得た
（収率９４％）。得られた（Ｓ）−２−ベンジルコハク
酸の光学純度をＨＰＬＣにより分析したところ［カラ
ム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル化学工業株式
会社）、内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、移動相：ｎ
−ヘキサン／２−プロパノール＝９／１（容量比、トリ
フルオロ酢酸を０．５容量％含有））、流速：０．５ｍ
ｌ／ｍｉｎ．、温度：４０℃、検出：ＵＶ２２０ｎ
ｍ］、光学純度は９８．８％ｅ．ｅ．であった。
−２−フェニル−（３Ｒ）−３−フランカルボン酸１．
０３ｇ（５ｍｍｏｌ；９７．８％ｅ．ｅ．）を２−プロ
パノール２０ｇに溶解させ、次いで１０％パラジウム−
カーボン０．０１１１ｇを添加し、反応系内を水素に置
換し、常圧、４０℃で、３時間反応を行なった。反応混
合物からパラジウム−カーボンを濾過により除去し、濾
液を濃縮することで、下記の物性を有する（Ｓ）−２−
ベンジルコハク酸０．９８ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を得た
（収率９４％）。得られた（Ｓ）−２−ベンジルコハク
酸の光学純度をＨＰＬＣにより分析したところ［カラ
ム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル化学工業株式
会社）、内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、移動相：ｎ
−ヘキサン／２−プロパノール＝９／１（容量比、トリ
フルオロ酢酸を０．５容量％含有））、流速：０．５ｍ
ｌ／ｍｉｎ．、温度：４０℃、検出：ＵＶ２２０ｎ
ｍ］、光学純度は９８．８％ｅ．ｅ．であった。
【００６３】融点：１６１．１〜１６２．７℃
比旋光度：［α］２０ Ｄ＝−２７．２°（酢酸エチル，
ｃ＝１）
ｃ＝１）
【００６４】
【発明の効果】本発明によれば、医薬品の合成中間体な
どとして実用に供するに充分な光学純度を有する光学活
性な２−ベンジルコハク酸を、収率よく、簡便に、効率
的に、工業的に有利に製造することができる。
どとして実用に供するに充分な光学純度を有する光学活
性な２−ベンジルコハク酸を、収率よく、簡便に、効率
的に、工業的に有利に製造することができる。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｔ
(72)発明者 玉井 洋進
新潟県北蒲原郡中条町倉敷町２番28号 株
式会社クラレ内
Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC46 AC81 BA25 BA55
BA61 BB14 BE20 BJ50 BS10
4H039 CA65 CB20 CF30
Claims (6)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 で示されるテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−
３−フランカルボン酸に光学活性なアミンを作用させて
テトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フラン
カルボン酸と光学活性なアミンのジアステレオマー塩を
得、該ジアステレオマー塩から光学活性なジアステレオ
マー塩を分離した後、該光学活性なジアステレオマー塩
から光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−３−フランカルボン酸を遊離させ、次いで、該光学
活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−
フランカルボン酸を、水素化触媒の存在下に水素化分解
することを特徴とする式（ＩＩ） 【化２】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で示される光学活
性な２−ベンジルコハク酸の製造方法。 - 【請求項２】 下記式（Ｉ） 【化３】 で示されるテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−
３−フランカルボン酸に光学活性なアミンを作用させて
テトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル−３−フラン
カルボン酸と光学活性なアミンのジアステレオマー塩を
得、該ジアステレオマー塩から光学活性なジアステレオ
マー塩を分離した後、該光学活性なジアステレオマー塩
から光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニ
ル−３−フランカルボン酸を遊離させることを特徴とす
る光学活性なテトラヒドロ−５−オキソ−２−フェニル
−３−フランカルボン酸の製造方法。 - 【請求項３】 光学活性なアミンが光学活性な１−フェ
ニルエチルアミンである請求項１または請求項２のいず
れかに記載の製造方法。 - 【請求項４】 下記式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で示される光学活
性なジアステレオマー塩。 - 【請求項５】 テトラヒドロ−５−オキソ−（２Ｒ）−
２−フェニル−（３Ｒ）−３−フランカルボン酸。 - 【請求項６】 テトラヒドロ−５−オキソ−（２Ｓ）−
２−フェニル−（３Ｓ）−３−フランカルボン酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002115084A JP2003055295A (ja) | 2001-04-18 | 2002-04-17 | 光学活性な２−ベンジルコハク酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-119536 | 2001-04-18 | ||
| JP2001119536 | 2001-04-18 | ||
| JP2001169160 | 2001-06-05 | ||
| JP2001-169160 | 2001-06-05 | ||
| JP2002115084A JP2003055295A (ja) | 2001-04-18 | 2002-04-17 | 光学活性な２−ベンジルコハク酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003055295A true JP2003055295A (ja) | 2003-02-26 |
| JP2003055295A5 JP2003055295A5 (ja) | 2005-06-23 |
Family
ID=27346556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002115084A Withdrawn JP2003055295A (ja) | 2001-04-18 | 2002-04-17 | 光学活性な２−ベンジルコハク酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003055295A (ja) |
-
2002
- 2002-04-17 JP JP2002115084A patent/JP2003055295A/ja not_active Withdrawn
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|
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