JP2001288153A

JP2001288153A - 光学活性アミノ酸アミドのラセミ化法

Info

Publication number: JP2001288153A
Application number: JP2000104877A
Authority: JP
Inventors: Toshitaka Uragaki; 俊孝浦垣; Tetsuji Nakamura; 哲二中村
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Priority date: 2000-04-06
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2001-10-16

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性アミノ酸アミドのラセミ化法の提供。【解決手段】水系溶媒中に溶解したアミノ酸アミド溶液
に、直接、塩基性化合物を添加することにより、溶液が
２層に分離し、加熱攪拌することによりラセミ化を達成
することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医農薬等に有用な
中間体である光学活性アミノ酸アミドのラセミ化法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】近年、医農薬等の生理活性物質の合成中
間体として光学活性アミノ酸及び該アミド体の需要が高
まっており、様々な手法を用いた合成研究が盛んに行わ
れている。光学活性アミノ酸及びアミノ酸アミドの製造
法の報告は、数多くみられる。また、より効率よく製造
する方法として、ラセミ化を組み合わせた光学活性アミ
ノ酸及びアミノ酸アミドの製造法が報告されている。ア
ミノ酸アミドのラセミ化法に関しては、例えば、特開昭
６１−１９７５３０号、特開昭６１−２９３３９４号記
載の方法等が挙げられる。該公報には、アルカリ条件
下、有機溶媒中で、効率よくラセミ化が進行することが
記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】例えば、アミノ酸アミ
ドの不斉加水分解酵素等による光学活性アミノ酸の製造
は、反応終了後、酵素反応基質の対掌体である未反応の
光学活性アミノ酸アミドが残存する。その際、該光学活
性アミノ酸アミドをラセミ化することにより、効率よく
アミノ酸製造が可能となる。しかし、アミノ酸アミドの
ラセミ化は、有機溶媒中で行わなければ、加水分解反応
及びラセミ化収率の低下を招く。よって、アミノ酸とア
ミノ酸アミドを分離後、水分を濃縮等の操作により、水
分除去後、有機溶媒置換を行い、ラセミ化する必要があ
る。

【０００４】また、より現実的な方法としては、例え
ば、水系にて酵素的不斉加水分解反応を行った後、反応
液をある程度、濃縮し、アミノ酸の貧溶媒であるアルコ
ール等の有機溶媒を加えて、結晶化したアミノ酸を取り
出し、未反応のアミドはろ液として水−有機溶媒系に溶
解した状態で取得しラセミ化する方法が考えられる。し
かし、水分を含む溶液中でのラセミ化反応は、アミノ酸
アミドの加水分解反応及びラセミ化率の低下を招き、効
率的な方法と言えない。本発明の目的は、水系溶媒中の
アミノ酸アミドのラセミ化に際し、水分除去工程の必要
のない光学活性アミノ酸アミドのラセミ化方法を提供す
ることにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、水系溶媒
中での光学活性アミノ酸アミドのラセミ化法について鋭
意研究を重ねた結果、水系溶媒に溶解した状態の光学活
性アミノ酸アミド溶液に直接、塩基性化合物を加える
と、有機層と水層に分離し、さらに加熱攪拌するとラセ
ミ化反応が進行することを見出した。また、分離した水
層を除いても、有機層に分配された塩基性化合物により
ラセミ化が進行し、さらに、有機層に乾燥剤を加えて水
分を減少させると、反応速度の向上及び加水分解を低減
できることを見出し本発明を完成させた。すなわち、本
発明は、水系溶媒に溶解した光学活性アミノ酸アミドに
塩基性化合物を加えることを特徴とする光学活性アミノ
酸アミドのラセミ化法である。以下に、本発明を具体的
に説明する。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明においてラセミ化の対象と
なる光学活性アミノ酸アミドとは、光学活性ｔ−ロイシ
ンアミド、光学活性ロイシンアミド、光学活性アラニン
アミド、光学活性フェニルアラニンアミド、光学活性ｐ
−クロロフェニルアラニンアミド、光学活性ｐ−ヒドロ
キシフェニルアラニンアミド等が挙げられる。その光学
純度に全く限定はない。それら光学活性アミノ酸アミド
は、いかなる方法で得られたものでも構わない。例え
ば、ラセミ体のアミノ酸アミドを酵素反応で光学分割し
た後、ろ過し、ろ液にイソプロピルアルコールを加え
て、析出したアミノ酸をろ過して除いたろ液をそのまま
用いることができる。

【０００７】本発明において用いる水系溶媒とは、水と
１種以上の有機溶媒の混合溶媒を表す。有機溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール、ｎ−オクタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−
アミルアルコール、シクロヘキサノール、プロピレング
リコール、グリセリン等のアルコール類、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチ
ルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、塩化メチレン、ヘキサン、トルエン等が挙
げられる。また、これらを２種以上混合した溶媒を用い
ることも可能である。また、光学活性アミノ酸アミド、
水、１種以上の有機溶媒を混合した状態で、均一に溶解
していることは、必ずしも必要ではない。本発明におけ
る水系溶媒中の含水率は、１０％以上を想定することが
できる。含水率は、光学活性アミノ酸アミドを取得する
際の、濃縮率及び有機溶媒の添加量等によって決まる。

【０００８】本発明で用いる塩基性化合物としては、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ（土類）
金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム等のアルカリ（土類）金属水酸化物、ナトリウム
メチラート、マグネシウムメチラート等のアルカリ（土
類）金属アルコキシ化合物、水素化ナトリウム、水素化
カルシウム等のアルカリ（土類）金属水素化物、さらに
はトリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等の有
機３級アミン等が挙げられる。その使用量については特
に制限はないが、含水率、有機溶媒の種類及びラセミ化
速度等によって有効な使用量を任意に決めることができ
る。また、塩基性化合物を複数、組み合わせて用いるこ
とも可能である。

【０００９】本発明のラセミ化の反応は、水系溶媒に溶
解した光学活性アミノ酸アミドに塩基性化合物を添加し
て攪拌する方法で行う。塩基性化合物を加えた時に、有
機層と水層に分離した場合は、水層を除いた後に、反応
を行ってもかまわない。また、分離後の有機層に、必要
に応じて塩基性化合物を追加してもよい。さらに、有機
層中の水分が多い場合には、乾燥剤で水分を減少させる
こともできる。用いる乾燥剤は、塩基性条件下であるの
で、酸性物質は好ましくなく、モレキュラーシーブが好
ましい。経済性を考慮して、分離した塩基性化合物を含
む水層をそのまま、あるいは濃縮して、次の反応の塩基
として用いることも可能である。

【００１０】反応温度は、室温〜１５０℃、好ましくは
１００〜１２０℃である。本発明においては、ラセミ化
反応を行った後、洗浄、濃縮、晶析等の操作で、ラセミ
化したアミノ酸アミドを得ることが出来る。また、粗生
成物を再結晶やクロマトグラフィー等の操作により精製
することも可能である。

【００１１】

【実施例】以下に、実施例で本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明の内容は必ずしも以下の実施例にのみ限
定されるものではない。実施例１Ｄ−ｔ−ロイシンアミド２０ｇ（光学純度＞９９％ｅ
ｅ）、イソプロピルアルコール８０ｍｌ、水２０ｍｌ及
び水酸化ナトリウム２５．７ｇをなす形フラスコに仕込
み、還流（９０℃）させながら６時間反応させた。ラセ
ミ化率は、光学分割カラムを備えた液体クロマトグラフ
ィーで分析した。カラム：スミキラルOA5000(4.6mm×150mm)（住友化学工
業株式会社製）移動相：2mM硫酸銅−15% メタノール検出：254nm 流速：0.8ml/min 加水分解率は、ＯＤＳカラムを備えた液体クロマトグラ
フィーで分析した。カラム：Inertsil ODS-3V (4.6mm×150mm) 移動相：0.1% リン酸検出：RI 流速：1.0 ml/min その結果、ラセミ化率は８５％、加水分解率は８％であ
った。

【００１２】実施例２実施例１と同組成で、Ｄ−ｔ−ロイシンアミド２０ｇ
（光学純度＞９９％ｅｅ）、イソプロピルアルコール８
０ｍｌ、水２０ｍｌ及び水酸化ナトリウム２５．７ｇを
なす形フラスコに仕込み、室温で約０．５時間攪拌した
のち静置すると、二層に分離していた。分液ロートで３
２．５ｇの下層を分離した。上層を還流（９０℃）させ
ながら６時間反応させた。その結果、ラセミ化率は８３
％、加水分解率は８％であった。

【００１３】実施例３Ｄ−ｔ−ロイシンアミド２０ｇ（光学純度＞９９％ｅ
ｅ）、イソプロピルアルコール８０ｍｌ、水１０ｍｌ及
び水酸化ナトリウム１２．８ｇをなす形フラスコに仕込
み、還流（９０℃）させながら６時間反応させた。その
結果、ラセミ化率は６１％、加水分解率は４％であっ
た。

【００１４】実施例４実施例３と同組成で、Ｄ−ｔ−ロイシンアミド２０ｇ
（光学純度＞９９％ｅｅ）、イソプロピルアルコール８
０ｍｌ、水１０ｍｌ及び水酸化ナトリウム１２．８ｇを
なす形フラスコに仕込み室温で約０．５時間攪拌したの
ち静置すると、二層に分離していた。分液ロートで１
４．９ｇの下層を分離した。上層を還流（９０℃）させ
ながら６時間反応させた。その結果、ラセミ化率は６０
％、加水分解率は４％であった。

【００１５】実施例５実施例３と同組成で、Ｄ−ｔ−ロイシンアミド２０ｇ
（光学純度＞９９％ｅｅ）、イソプロピルアルコール
８０ｍｌ、水１０ｍｌ及び水酸化ナトリウム１２．８ｇ
をなす形フラスコに仕込み室温で約０．５時間攪拌した
のち静置すると、二層に分離していた。分液ロートで１
４．６ｇの下層を分離した。有機層の水分を測定したと
ころ３．３％であった。モレキュラーシーブ４Ａ２０
ｇを加えて室温で１時間攪拌した後、水分を測定したと
ころ０．５％であった。その後、有機層を還流（９０
℃）させながら６時間反応させた。その結果、ラセミ化
率は７４％、加水分解率は４％であった。

【００１６】実施例６Ｄ−ｔ−ロイシンアミド２０ｇ（光学純度＞９９％ｅ
ｅ）、イソプロピルアルコール８０ｍｌ、水２０ｍｌ及
び水酸化ナトリウム５１．５ｇをなす形フラスコに仕込
み、還流（９０℃）させながら６時間反応させた。その
結果、ラセミ化率は９０％、加水分解率は１３％であっ
た。

【００１７】実施例７Ｄ−ｔ−ロイシンアミド２０ｇ（光学純度＞９９％ｅ
ｅ）、イソプロピルアルコール８０ｍｌ、水２０ｍｌ及
び水酸化ナトリウム１０．０ｇをなす形フラスコに仕込
み還流（９０℃）させながら６時間反応させた。その結
果、ラセミ化率は１０％、加水分解率は１％であった。

【００１８】実施例８Ｄ−ｔ−ロイシンアミド２０ｇ（光学純度＞９９％ｅ
ｅ）、イソプロピルアルコール２０ｍｌ、水１０ｍｌ及
び水酸化ナトリウム１３．０ｇをなす形フラスコに仕込
み、還流（９０℃）させながら６時間反応させた。その
結果、ラセミ化率は８６％、加水分解率は１２％であっ
た。

【００１９】

【発明の効果】本発明により、水分除去工程が短縮され
たアミノ酸アミドのラセミ化法を提供することができ
る。特に、酵素反応等の水系溶媒中で反応を行った後、
残存したアミノ酸アミドをラセミ化に供する際、工業的
生産時に多大な負荷となる水分除去工程を短縮し、効率
よくラセミ化を達成することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水系溶媒中の光学活性アミノ酸アミドに
塩基性化合物を加えることを特徴とする光学活性アミノ
酸アミドのラセミ化法。
【請求項２】水系溶媒が、水を含有するアルコール溶媒
である請求項１記載の光学活性アミノ酸アミドのラセミ
化法。
【請求項３】水系溶媒中の水の存在率が１０質量％以上
である請求項１または２記載の光学活性アミノ酸アミド
のラセミ化法。
【請求項４】水系溶媒中の光学活性アミノ酸アミドに
塩基性化合物を加えた後、溶液が２層に分離することを
特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の光学活
性アミノ酸アミドのラセミ化法。
【請求項５】２層に分離した後、水層を除去すること
を特徴とする請求項４記載の光学活性アミノ酸アミドの
ラセミ化法。
【請求項６】２層に分離した後、有機層に乾燥剤を加
えることを特徴とする請求項４または５記載の光学活性
アミノ酸アミドのラセミ化法。
【請求項７】乾燥剤がモレキュラーシーブである請求項
６記載の光学活性アミノ酸アミドのラセミ化法。
【請求項８】光学活性アミノ酸アミドが、ｔ−ロイシン
アミドである請求項１〜７のいずれか１項に記載の光学
活性アミノ酸アミドのラセミ化法。
【請求項９】光学活性アミノ酸アミドが、置換又は無置
換のフェニルアラニンアミドである請求項１〜７のいず
れか１項に記載の光学活性アミノ酸アミドのラセミ化
法。