KR100666423B1

KR100666423B1 - (2ｒ)-2-프로필옥탄산의 제조 방법

Info

Publication number: KR100666423B1
Application number: KR1020017010357A
Authority: KR
Inventors: 도다노리카즈; 야마구치가오루; 이구치요이치
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-17
Publication date: 2007-01-11
Also published as: HUP0200358A3; RU2001125501A; JP4752989B2; EP1153910A1; EP1714956A1; ES2283287T3; DE60034316D1; NO20013971D0; TWI268921B; CN1636957A; AU776927B2; CN1183082C; CN1341091A; CA2364308C; JP5343925B2; JP2010248198A; EP1721882A1; RU2297406C2; NZ513569A; MXPA01008241A

Abstract

본 발명은 (2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산 또는 (2S)-2-(2-프로펜일)옥탄산을, 백금 카본 촉매를 사용하여 환원 반응시키는 것을 특징으로 하는 (2R)-2-프로필옥탄산의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 따르면, 이성화가 일어나지 않고, 광학 순도가 높은 (2R)-2-프로필옥탄산을 얻을 수 있다.

Description

(2Ｒ)-2-프로필옥탄산의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF (2R)-2-PROPYLOCTANOIC ACID}

본 발명은 (2R)-2-프로필옥탄산의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게 설명하면, 본 발명은 백금 카본을 촉매로서 사용하여 (2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산 또는 (2S)-2-(2-프로펜일)옥탄산을 환원 반응시키는 것을 특징으로 하는 (2R)-2-프로필옥탄산의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 의해 제조되는 광학 활성인 (2R)-2-프로필옥탄산(이하, 목적 화합물이라 약기함)은 의약품으로서 유용하다.

의약품에 있어서, 대상 화합물의 광학 순도는 중요한 문제이다. 광학 이성체간의 생리 활성에 있어서, 한 쪽 광학 이성체가 다른 쪽에 비교하여 현저하게 주작용이 강력하거나, 한쪽 광학 이성체는 독성을 갖지 않지만, 다른 쪽은 위독한 독성을 갖고 있다는 것이 지금까지 몇 가지 의약품에 대해 보고되었다. 극미량의 광학 불순물의 혼재가 생각지 않은 부작용을 초래할 우려가 있다.

따라서, 보다 안전한 의약품을 개발하기 위해서는 라세미체보다도 광학 활성체가 요구되고, 또한 그 광학 순도가 무한하게 100%에 가까운 것이 요구되고 있다.

본 발명의 목적 화합물은 의약품으로서 유용한 화합물이다. 예컨대, (2R)-2- 프로필옥탄산의 라세미체는 성상세포의 기능 이상에 따른 신경성 질환의 치료 또는 예방제로서, 일본 특허 공개 평성 제7-316092호 명세서(EP632008호)의 실시예 7(33)에 기재되어 있다.

그 후의 연구 결과, 그것의 R체가 특히 작용이 강하고, 독성도 낮은 것이 발견되었으며, 그로 인하여 광학 활성인 R체를 효율적으로 얻는 방법에 관해서 여러 가지 검토가 행해졌다.

(2R)-2-프로필옥탄산의 제조 방법으로서, 예컨대, 일본 특허 공개 평성 제8-291106호 명세서에는 라세미체의 2-(2-프로핀일)옥탄산과 광학 활성인 아민의 염으로부터 광학 분할에 의해 광학 활성인 염을 분리하고, 산처리한 후, 얻어진 광학 활성인 (2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산을 환원하는 방법이 기재되어 있다. 또한, WO99/58513호 명세서에는 2S-(2-프로펜일)옥탄산, 또는 2S-(2-프로핀일)옥탄산을 환원함으로써 얻는 방법이 기재되어 있다.

상기 양 명세서에는 환원 반응으로서 접촉 환원법이 적합하게 이용되는 것, 상세하게는 유기 용매 중, 수소 분위기 하에 촉매(팔라듐 카본, 팔라듐, 백금, 산화백금, 니켈 등)를 사용하여 0∼60℃에서 행하는 것이 기재되어 있다. 그 구체예로서, 팔라듐 카본 촉매를 사용한 실시예가 각각 기재되어 있다.

그러나, 이 환원 방법에서는 반응 중에 이성화가 일어나고, 목적 화합물 이외에 반드시 수%의 광학 이성체인 S체가 부생성되는 것이 명백해졌다.

발명의 개시

그러므로, S체 부생성의 문제를 해결하기 위해서, 본 발명자들은 예의 검토를 행한 결과, 환원 반응의 촉매로서, 팔라듐 카본 대신에 백금 카본을 사용하면 거의 이성화가 일어나지 않고, 광학 순도가 높은 목적 화합물을 얻을 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명의 방법에 따르면 화합물의 이성화가 일어나지 않고, 순도가 높은 보다 안전한 의약품을 제공할 수 있다.

백금 카본을 사용함으로써 이성화가 일어나지 않고, 광학 순도가 높은 목적 화합물을 얻을 수 있다는 사실은 지금까지 전혀 알려져 있지 않으며, 이번 검토에 의해 처음으로 판명된 것이다.

출발물질인 (2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산 및 (2S)-2-(2-프로펜일)옥탄산은 공지의 화합물로서, 예컨대, WO99/58513호 명세서에 기재되어 있다.

본 발명의 방법에서는, 출발물질의 환원은 유기용매(예컨대, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 비페닐에테르, 메틸알콜, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, HMPA, 디메틸포름아미드, 디메틸이미다졸리딘, 이들의 혼합 용매 등) 중에서 백금 카본 촉매를 사용하여 수소 분위기 하에 온도 0∼60℃에서 행한다.

백금 카본 촉매는 시판품을 입수할 수 있어 본 발명에서는 이 시판품을 이용한다.

그 사용량은 원료에 대하여 바람직하게는 0.1∼20%, 보다 바람직하게는 0.1∼10%이다.

본 발명의 방법에 따르면 이성화가 일어나지 않고, 종래의 방법(촉매로서 팔 라듐 카본을 사용하는 환원 방법)에 비하여 광학 순도가 높은 (2R)-2-프로필옥탄산을 얻을 수 있다.

즉, 종래의 방법으로 목적 화합물을 얻고자 할 경우, 일부가 이성화되기 때문에 광학 순도가 저하되지만, 본 발명의 방법에 따르면 이성화가 거의 일어나지 않는 목적 화합물을 고순도로 얻을 수 있다.

이하의 표는 본 발명의 방법 및 종래의 방법(하기의 비교예 1 및 비교예 2에 기재한 방법)에 의해 얻어진 목적 화합물의 광학 순도의 결과이다.

출발원료	환원 방법	출발원료의 광학 순도	목적 화합물의 광학 순도
(2S)-2-(2-프로펜일)옥탄산	본 발명의 방법 (백금 카본)	99/8%e.e.	99.4%e.e.
(2S)-2-(2-프로펜일)옥탄산	비교예 1 (팔라듐 카본)	99.0%e.e.	95.2%e.e.
(2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산	본 발명의 방법 (백금 카본)	99.9%e.e.	99.3%e.e.
(2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산	비교예 2 (팔라듐 카본)	99.9%e.e.	97.1%e.e.

상기 표로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 목적 화합물의 광학 순도는 높게 유지된 반면에, 비교예의 방법에 의해 얻어진 그 광학 순도는 크게 저하되었다.

구체적으로는, 비교예의 방법에 의한 목적 화합물의 광학 순도는 각각의 출발원료에 있어서 3.8% 및 2.8%나 저하되는 데 비하여, 본 발명의 방법에 의한 그 광학 순도는 불과 0.4% 및 0.6%밖에 저하되지 않고, 목적 화합물의 광학 순도는 높게 유지되어 있다.

전술한 바와 같이, 의약품에 있어서는 부생성물의 함유율은 매우 큰 의미를 갖고 있다. 이러한 관점에서, 생성되는 부생성물의 비율이 낮게 억제되고, 광학 순도를 높게 유지할 수 있었던 것은 획기적인 일이다. 본 발명의 방법에 의해 이러한 효과를 얻을 수 있는 것은 전혀 예측할 수 없었다.

따라서, 본 발명의 방법에 따르면 목적 화합물이 이성화를 일으키지 않고, 보다 광학 순도가 높은 화합물을 얻을 수 있어 대단히 우수한 제조 방법이라는 것을 알 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이하에, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

참고예 1

(2S)-2-(2-프로펜일)옥탄산 시클로헥실아민염

N-(2S-(2-프로펜일)옥탄오일)-(1S)-(-)-2,10-캄파술탐(WO99/58513호 명세서에 기재된 화합물; 300 g)의 디메톡시에탄(DME; 3 ℓ) 용액에 -5∼-10℃에서 2-메틸-2-부텐(165 g) 및 과산화수소수(30%; 177 g)를 첨가하였다. 이 용액에 -10∼0℃에서 수산화테트라-n-부틸암모늄(40%; 1015 g)의 DME(749 ㎖) 용액을 30 분에 걸쳐 서 적가하였다. 혼합 용액을 0℃로 승온하여 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 아황산나트륨 수용액(198.5 g/1050 ㎖)을 10 분에 걸쳐서 적가하여 실온까지 승온한 후, 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 염산 수용액(1.5 ℓ/물 3 ℓ)을 첨가하여 t-부틸메틸에테르(3 ℓ)로 추출하였다. 유기층을 옥살산 수용액(151 g/물 1.5 ℓ), 물(1.5 ℓ×3회) 및 포화 식염수(2 ℓ)로 세정한 후, 농축하였다. 잔류물에 헵탄(300 ㎖)을 첨가하여 다시 농축하였다. 잔류물에 헵탄(600 ㎖)을 첨가하여 불용물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸(1 ℓ)과 시클로헥실아민(70.2 g)을 첨가하고, 가열하여 밤새도록 방냉하였다. 용액을 얼음물로 1 시간 냉각시키고, 결정을 여과 수집하여 건조시켜 표제 화합물(145 g; 수율 65%)을 얻었다.

참고예 2

(2S)-2-(2-프로펜일)옥탄산

참고예 1로 제조한 화합물(140 g)에 n-헥산/아세트산에틸(4/1; 2790 ㎖) 및 2 N 염산(270 ㎖)을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 수층을 제거하고, 유기층을 물(690 ㎖ ×3회)로 세정하여 2.6 N 수산화나트륨(750 ㎖)으로 추출하였다. 수층을 n-헥산/아세트산에틸(4/1; 2790 ㎖ ×2회)로 세정하였다. 수층에 2 N 염산(990 ㎖)을 첨가하여 n-헥산/아세트산에틸(4/1; 2790 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(690 ㎖ ×3회), 포화 식염수로 세정한 후, 농축하여 표제 화합물(89 g; 수율 98%)을 얻었다.

광학 순도(기체 크로마토그래피에 의한 측정): 99.8%e.e..

실시예 1

백금 카본 촉매에 의한 (2R)-2-프로필옥탄산의 제조

5% 백금 카본(44 wet%; 9.91 g)에 참고예 2로 제조한 화합물(87 g)의 이소프로필알콜(2.17 ℓ) 용액을 첨가하여 수소 가압(5 ㎏/㎠) 하에 30℃에서 4 시간 접촉 환원을 행하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물에 n-헥산/아세트산에틸(5/1; 1.7 ℓ)을 첨가하여 2 N 수산화나트륨(511 ㎖)으로 추출하였다. 수층에 진한 염산(86 ㎖)을 첨가하여 n-헥산/아세트산에틸(5/1; 1.7 ℓ)로 추출한 후, 유기층을 정제수(430 ㎖ ×3회), 포화 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 증류 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(75.0 g; 수율 85%)을 얻었다.

광학 순도(HPLC에 의한 측정): 99.4%e.e..

실시예 2

백금 카본 촉매에 의한 (2R)-2-프로필옥탄산의 제조

(2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산(일본 특허 공개 평성 제8-291106호 명세서에 기재된 화합물; 43.0 ㎏; 99.90%e.e.)의 이소프로필알콜(344 ℓ) 용액에 5% 백금 카본 웨트(270 g)를 첨가하여 수소 가압(3.9∼15.0 ㎏/㎠) 하에 내부 온도 20∼30℃에서 8 시간 접촉 환원을 행하였다. 또한, 동일하게 (2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산(23.7 ㎏; 99.90%e.e.)의 이소프로필알콜(190 ℓ) 용액에 5% 백금 카본 웨트(149 g)를 첨가하여 수소 가압(2.6∼15.0 ㎏/㎠) 하에 내부 온도 16∼30℃에서 5 시간 접촉 환원을 행하였다. 상기 2 개의 반응 용액으로부터 각각 촉매를 제거하였다. 2 개의 여과액을 합쳐서 농축하였다. 잔류물을 증류하고, 본 증류로부터 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(56.48 ㎏; 수율 82.8%)을 얻었다.

광학 순도(HPLC에 의한 측정): 99.34%e.e..

비교예 1

팔라듐 탄소 촉매에 의한 (2R)-2-프로필옥탄산의 제조

(2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산(168 ㎎; 99.0%e.e.(기체 크로마토그래피에 의한 측정))의 메탄올(1.2 ㎖) 및 아세트산에틸(1.2 ㎖)의 혼합 용액에 10% 팔라듐 탄소(17 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 상압으로 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마트그래피(헥산:아세트산에틸=9:1 →4:1)에 의해 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(109 ㎎; 수율 65%)을 얻었다.

광학 순도(HPLC에 의한 측정): 95.2%e.e..

비교예 2

팔라듐 탄소 촉매에 의한 (2R)-2-프로필옥탄산의 제조

(2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산(13.0 ㎏; 99.88%e.e.)의 DME(23.0 ㎏) 용액에 5% 팔라듐 탄소 웨트(2.60 ㎏)와 DME(250 ㎏)를 첨가하여 수소 가압(5.1 ㎥) 하에 내부 온도 20∼30℃에서 19 시간 접촉 환원을 행하였다. 반응 용액을 여과하여 DME(40 ℓ)로 세정하였다. 합한 여과액과 세정액을 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/아세트산에틸(215 ℓ/43 ℓ)에 용해하고, 2 N 수산화나트륨(72 ℓ)을 첨가하여 추출하였다. 추출한 수성상에 n-헥산/아세트산에틸(215 ℓ/43 ℓ)을 첨가하여 교반하였다. 혼합 용액에 진한 염산(13 ℓ)을 첨가하였다. 유기층을 물로 3회, 포화 식염수로 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 농축하여 미정제 표제 화합물 (12.25 ㎏)을 얻었다. 미정제물을 증류하고, 이 증류로부터 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(8399.7 g; 수율 63.2%)을 얻었다.

광학 순도(HPLC에 의한 측정): 97.14%e.e.．

본 발명의 방법에 따르면, 의약품으로서 유용한 (2R)-2-프로필옥탄산을 높은 광학 순도로 얻을 수 있고, 부작용을 초래하는 불순물의 혼재가 없는 안전한 의약품을 제공할 수 있다.

Claims

(2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산 또는 (2S)-2-(2-프로펜일)옥탄산을, 백금 카본 촉매를 사용하여 환원 반응시키는 것을 특징으로 하는 (2R)-2-프로필옥탄산의 제조 방법.
제1항에 있어서, (2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산을, 백금 카본 촉매를 사용하여 환원 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, (2S)-2-(2-프로펜일)옥탄산을, 백금 카본 촉매를 사용하여 환원 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
광학 순도가 97.14% e.e.보다 큰 (2R)-2-프로필옥탄산.
제4항에 있어서, 광학 순도가 99% e.e.보다 큰 (2R)-2-프로필옥탄산.
제4항에 있어서, (2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산 및 (2S)-2-(2-프로펜일)옥탄산으로 구성된 군에서 선택된 하나를 카본상 백금을 사용하여 환원시켜 얻은 (2R)-2-프로필옥탄산.
제4항에 있어서, 광학 순도가 99.3% e.e. 이상인 (2R)-2-프로필옥탄산.
제7항에 있어서, (2S)-2-(2-프로핀일)옥탄산 및 (2S)-2-(2-프로펜일)옥탄산으로 구성된 군에서 선택된 하나를 카본상 백금을 사용하여 환원시켜 얻은 (2R)-2-프로필옥탄산.