CN102675166B - 用于制备2-丙基庚酸的新中间体、其制备方法及2-丙基庚酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，涉及用于制备2-丙基庚酸的新中间体、制备方法及其2-丙基庚酸的制备方法。本发明公开了新的中间体化合物（Ⅸ），其结构如下：

式中R为烯丙基或丙炔基，是由化合物（Ⅱ）、碱、R-Br在碘化物存在下，碱过量，R-Br过量的情况下反应制成的，其中碘化物为NaI或者LiI，碱为LDA，所述的化合物（Ⅱ）、LDA、R-Br的摩尔比为1:≥1.1:≥4，根据不同比例，采用特殊的后处理方法，提高了化合物（Ⅳ）的产率；通过这个中间体可以得到2-丙基庚酸，在制备2-丙基庚酸时既可以先脱去手型诱导基团，再进行加氢合成，也可以先加氢合成，再脱去手型诱导基团，并且先加氢合成后生成一种新的中间体化合物（Ⅷ），其化学式为如下结构：

Description

用于制备2-丙基庚酸的新中间体、其制备方法及2-丙基庚酸的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及用于制备2-丙基庚酸的新中间体、其制备方法及2-丙基庚酸的制备方法。

背景技术

One制药公司正在开发一种新的脑中风治疗药物arundic acid（One-2506）。这是（R）-2-propyloctanoic acid的手性药物。arundic acid可以抑制星形细胞S-100β蛋白的合成。梗塞时的星形细胞常常出现S-100β蛋白合成的增强，该蛋白被认为在迟发性梗塞区扩大的过程中起重要作用。arundic acid可以调节星形细胞的活性，但对血管并没有影响，因此不会增加出血的风险。研究集中于arundic acid预防脑梗塞扩大的临床疗效。Ⅱ期临床（日本和北美，适应症为急性缺血性脑中风（注射剂型））；Ⅱ期临床（欧洲，适应症为肌萎缩侧索硬化症（口服剂型））；Ⅱ期临床（日本，适应症为帕金森氏病）；Ⅱ期临床（美国，适应症为阿尔茨海默氏病）。

One制药公司已经在欧洲，美国，日本，中国等国家和地区申请了专利保护，与其相关的主要专利有WO 2009054544A1，US 20090028816A1，WO2007123153(A1)，WO 9958513A1，CN1144796C，CN1183082C，CN1309652A，CN1325308A，CN1341091A，CN1549718A，CN1907938A，CN101100422A等。这些专利对合成方法和治疗用途均进行了保护。

在专利CN1309652A中提到的路线：

在上述专利CN1309652A的合成路线中，用到了1.1当量的二异丙基胺基锂（简称LDA），以化合物（Ⅱ）L-庚酰基樟脑內磺酰胺为基准，这个条件下，由于制取LDA的过程中，用到的丁基锂的浓度会随着时间的增加会有所变化，1.1当量的LDA很难控制。不可避免的会有反应过量的情况，而且无水LiI的价格非常高。在专利中并没有提到关于副产物的问题，但是我们通过实验发现有副产物。

CN1309652A中提到的化合物（Ⅳ）2-R基-庚酸的制取过程，用的是TBAF水溶液，双氧水，2-甲基-2-丁烯反应，后处理过程用的是硫代硫酸钠水溶液，然后用草酸调节PH后然后用异丙醚：乙酸乙酯=4:1萃取，用草酸，水（2次），饱和氯化钠顺次淋洗，用无水硫酸钠干燥浓缩。然后用异丙醚:己烷=2:1，萃取过滤不溶物。这种方法在处理过程，产物化合物4中不可避免的会混有刚脱掉的手性诱导基团樟脑內磺酰胺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于制备2-丙基庚酸的新中间体、其制备方法及2-丙基庚酸的制备方法，提高了化合物（Ⅳ）的产率。

所述的用于制备2-丙基庚酸的新中间体，其特征在于其化学式为如下结构：

式中R为烯丙基或丙炔基；

当R为烯丙基时，其化学式为如下结构：

当R为丙炔基时，其化学式为如下结构：

新中间体化合物（Ⅸ）是由化合物（Ⅱ）、碱、R-Br在碘化物存在下，碱过量，R-Br过量的情况下反应制成的，其中碘化物为NaI或者LiI，碱为LDA，所述的化合物（Ⅱ）、LDA、R-Br的摩尔比为1:≥1.1:≥4，其摩尔比优选为1:5~1.1:20~4，化学反应式如下所示：

式中R为烯丙基或丙炔基。

所述的化合物（Ⅱ）、LDA的摩尔比为1:1.1~2.2时，此时产物主要是化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅵ）或（Ⅶ），反应完成后，对得到的产物进行处理，有两种处理方法：

方法1：先往反应混合物中加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3~5次，用碱性水溶液洗有机相3~5次，然后用草酸水溶液调节PH到5~9，用水洗3~5次，饱和氯化钠洗3~5次，浓缩得到黄色液体，用异丙醇和水重结晶第一次，V/V为1:1~3，再用异丙醇和水重结晶第二次，V/V为3:1~0.5，得到无色的针状晶体化合物（Ⅲ），浓缩结晶母液，母液可以留作下一步反应；

方法2：直接用碱性水溶液洗有机相3~5次，然后用酸调节pH为5~9，用水洗3~5次，饱和氯化钠洗3~5次，浓缩有机相。

所述的化合物（Ⅱ）、LDA的摩尔比为1:≥2.2时，反应完成后，对得到的产物进行处理，处理方法如下：直接用碱液洗有机相3~5次，然后用酸调节pH为5~9，用水洗3~5次，饱和氯化钠洗3~5次，浓缩。

用于制备2-丙基庚酸的新中间体（Ⅷ），由化合物（Ⅸ）通过铂碳或钯碳氢化还原的方法得到，其化学式为如下结构：

所述的2-丙基庚酸的制备方法，有两种路线：

（1）由化合物（Ⅵ）或化合物（Ⅶ）在碱金属氢氧化物或四烷基氢氧化铵存在下，在有或无过氧化物的溶剂中于-20~40℃反应脱去手型诱导基团后，再加氢还原。

（2）先将化合物（Ⅸ）经加氢还原，再在碱金属氢氧化物或四烷基氢氧化铵存在下，在有或无过氧化物的溶剂中于-20~40℃反应脱去手型诱导基团。

两条路线中所述的溶剂均为四氢呋喃、二氧基乙烷、叔丁醇、二噁烷中的一种或者是其中任意一种与水以任意比例混合的混合溶剂。

化合物（Ⅸ）当R为烯丙基时，为化合物中间体（Ⅵ），当R为丙炔基时，为化合物中间体（Ⅶ）。

化合物（Ⅳ）当R为烯丙基时，为化合物中间体2-烯丙基-庚酸（Ⅹ），当R为丙炔基时，为化合物中间体2-炔丙基-庚酸（Ⅺ）。

化合物（Ⅲ）当R为烯丙基时，为化合物中间体（Ⅻ），当R为丙炔基时，为化合物中间体（XIII）。

按照专利CN1309652A的方法合成化合物（Ⅰ）的时候，发现不可避免的会有副产物化合物中间体（Ⅱ）或化合物中间体（Ⅱ），专利CN1309652A中的重结晶的处理方法。也会有一部分的化合物（Ⅰ）残存在母液中，并且化合物（Ⅱ）、（Ⅱ）会被当作杂质。我们经过实际检验发现残存在母液中的化合物（Ⅰ），化合物（Ⅱ）、（Ⅱ），通过特殊的方法处理后，进一步水解后可以同样得到化合物（Ⅳ），在此基础上我们发明了提高化合物（Ⅳ）产率的方法。

本发明的最大的改进在于通过使用过量的碱和特殊的后处理方法，使得专利CN1309652A中通过重结晶纯化化合物（Ⅰ），然后制备化合物（Ⅳ）的方法得到改进，产率有所提高。

分析碱的用量对化学反应的影响：

1、在专利CN1309652A或(Organic Process Research&Development 2003,7,168-171)中，由于碱的当量不够，为1.1当量，不可避免会有未反应的化合物（Ⅱ）。

2、在碱的当量大于1（同时烯丙基溴，烯丙炔当量大于1）的情况下，会生成化合物（Ⅰ）、化合物（Ⅱ）的混合物或化合物（Ⅰ）、化合物（Ⅱ）的混合物，但是在专利CN1309652A或(Organic Process Research&Development 2003,7,168-17)中化合物（Ⅱ）、化合物（Ⅱ）没有被当作制取化合物（Ⅳ）的原料。

在以上这两种情况下，按照文献的处理方法，都不可避免的会间接导致化合物（Ⅳ）的产率有所下降。

针对以上的情况，通过试验建立了以下的方法：

（一）当化合物（Ⅱ）、LDA的摩尔比在1:1.1~2.2时，此时产物主要是化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）的混合物或着是化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）的混合物，反应完成后，对得到的产物进行处理，有两种处理方法：

方法1：先往反应混合物中加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3~5次，用碱性水溶液洗有机相3~5次，然后用草酸水溶液调节PH到5~9，用水洗3~5次，饱和氯化钠洗3~5次，浓缩得到黄色液体，用异丙醇和水重结晶第一次，V/V为1:1~3，再用异丙醇和水重结晶第二次，V/V为3:1~0.5，得到无色的针状晶体化合物（Ⅲ），浓缩结晶母液，母液可以留作下一步反应；

方法2：直接用碱性水溶液洗有机相3~5次，然后用酸调节pH为5~9，用水洗3~5次，饱和氯化钠洗3~5次，浓缩有机相。

然后将通过以上方法得到的混合溶液，脱去手型诱导基团，可得化合物（Ⅳ）。

（二）当化合物（Ⅱ）、LDA的摩尔比在1:2.2~5，反应完成后，对得到的产物化合物（Ⅱ）或化合物（Ⅱ）进行处理，处理方法如下：直接用碱性水溶液洗有机相3~5次，然后用酸调节pH为5~9，用水洗3~5次，饱和氯化钠洗3~5次，浓缩有机相。

然后将得到的混合溶液，脱去手型诱导基团，可得化合物（Ⅳ）。

以上的浓缩液脱手型诱导基团，有以下的两种方法，这两种方法和CN1309652A中提到的脱樟脑磺内酰胺类似，但是底物不同。

参照Tetrahedon，43，1969（1987），CN1309652A和Helv.Chem.Acta,72,1337(1989)，脱去手型诱导基团的方法如下：

用氢氧化物（包括但不仅限于碱金属氢氧化物，四烷基氢氧化铵化合物），在有或无过氧化物存在下，于-20~40℃进行反应。为防止氧化双键，可以加入抗氧化剂（包括但不限于含有双键的化合物）。

按照该方法完全不进行外消旋化的反应，能够维持旋光纯度。

在随后的后处理的过程，标准的方法是在反应完全后，在-5-10℃下缓慢滴加硫代硫酸钠水溶液2分钟后，调节PH到5左右，搅拌到淀粉KI试纸不变色为止。浓缩溶液，用乙酸乙酯（或乙酸乙酯：异丙醚=1：1~4v/v）萃取3次，然后用氢氧化钠溶液，萃取有机相3次，然后调节PH到5左右，用乙酸乙酯（或乙酸乙酯：异丙醚=1：1~4v/v）萃取。

化合物（Ⅶ）是文献未曾记载的化合物，将化合物（Ⅶ）脱去手型诱导基团可以直接得到化合物（Ⅺ），脱去的方法和上述的脱手型诱导基团的方法相同。

化合物（Ⅱ），（Ⅱ），（Ⅶ），脱去的手型诱导基团分别是a，b，c。

专利中各个化合物命名如下：

本发明的有益效果如下：

本发明的最大的特点在于通过使用过量的碱得到新的中间体化合物（Ⅱ）、中间体化合物（Ⅱ），采用特殊的后处理方法，提高了化合物（Ⅳ）的产率，并且在制备2-丙基庚酸时既可以先脱去手型诱导基团，再进行加氢合成，也可以先加氢合成，再脱去手型诱导基团，并且先加氢合成后生成一种新的中间体化合物（Ⅶ）。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述。

其中化合物（Ⅰ）以及实施例中用到的所有试剂均为市售产品。

实施例1

氮气保护下，将氢化钠(42.5mmol)加到圆底烧瓶中，然后加入石油醚搅拌10min，静置，除去上清液，然后将200mL四氢呋喃加入圆底烧瓶中并冷却至0℃，逐滴加入8.47g樟脑内磺酰胺(38.6mmol)的60mL四氢呋喃溶液，滴完后搅拌1h，然后逐滴加入4.74mL庚酰氯(54.0mmol)，加完后温度升至室温，搅拌过夜，反应完全后加入30mL碳酸氢钠水溶液(1.19M)，搅拌20min，将大部分四氢呋喃旋出，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，用乙醇重结晶，9.15g大约产率71%左右。

实施例2

氮气保护的条件下，加入500mg化合物（Ⅱ）的干燥的四氢呋喃溶液，在-60℃下，缓慢加入新制取的2.2equiv的2M/L的LDA控制温度，在这个温度下搅拌0.5h后，然后缓慢加入3equiv烯丙基溴，同时加入DMI，THF，NaI混合溶液，让溶液缓慢升高到-20℃，2小时后，缓慢升温到0℃。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取3次，然后直接用15ml、1.5mol/LNaOH水溶液洗有机相3次，然后用草酸水溶液洗2次，pH值5~6，用水洗3次，饱和氯化钠洗3次。浓缩得到黄色液体，直接留做下一步。

实施例3

将实施例2得到的混合物、5mL四氢呋喃和8.7mL水加入到250mL的圆底烧瓶中，温度降至0℃，然后缓慢加入509mg氢氧化锂(12.12mmol)和10.8mL双氧水(131.22mmol)，温度缓慢升至室温，反应搅拌2小时，反应完全后将温度降至0℃，在-5-10℃下缓慢滴加硫代硫酸钠水溶液2分钟后，调节PH到5~6，搅拌到淀粉KI试纸不变色为止。浓缩溶液，用乙酸乙酯萃取3次，然后用氢氧化钠溶液，萃取有机相3次，然后调节PH到5左右，用乙酸乙酯萃取，得到153mg无色粘稠状液体，两步产率总共78%。

实施例4

氮气保护的条件下，加入500mg化合物（Ⅱ）的干燥的四氢呋喃溶液，在-60℃下，缓慢加入新制取的2.2equiv的2M/L的LDA控制温度，在这个温度下搅拌0.5h后，然后缓慢加入3equiv丙炔基溴，同时加入DMI，THF，NaI混合溶液，让溶液缓慢升高到-20℃，2小时后，缓慢升温到0℃。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取3次，然后直接用15ml、1.5mol/LNaOH水溶液洗有机相3次，然后用草酸水溶液洗2次，pH值为6~7，用水洗3次，饱和氯化钠洗3次。浓缩得到黄色液体，不用处理，直接留做下一步。

实施例5

将上面实施例4得到的混合物、35mL四氢呋喃和8.7mL水加入到250mL的圆底烧瓶中，温度降至0℃，然后缓慢加入509mg氢氧化锂(12.12mmol)和10.8mL双氧水(131.22mmol)，温度缓慢升至室温，反应搅拌2小时，反应完全后将温度降至0℃，在-5-10℃下缓慢滴加硫代硫酸钠水溶液2分钟后，调节PH到5~6，搅拌到淀粉KI试纸不变色为止。浓缩溶液，用乙酸乙酯：异丙醚=1：1-4萃取3次，然后用1.5mol/L氢氧化钠水溶液，萃取有机相3次，然后调节PH到5~6，用乙酸乙酯：异丙醚=1：1-4萃取，得到144mg无色粘稠状液体，两步总产率74.6%。

实施例6

将含有500mg的化合物（Ⅱ）的异丙醇溶液加入反应釜中，加入钯碳25mg，用氮气置换3次，然后通入高纯氢气，在2个大气压力，反应3个小时，TLC检测，反应完全后，过滤除去钯碳，浓缩，用石油醚：乙酸乙酯=1:50，过减压柱，得到476mg的化合物（Ⅶ），产率94.2%。

实施例7

将含有500mg化合物（Ⅱ）的异丙醇溶液加入反应釜中，加入钯碳25mg，用氮气置换3次，然后通入高纯氢气，在2个大气压力，反应3个小时，TLC检测，反应完全后，过滤除去钯碳，浓缩，用石油醚：乙酸乙酯=1:50为淋洗液，过减压柱，得到480mg化合物（Ⅶ），产率94.3%。

实施例8

将化合物（Ⅶ）290mg，17mL四氢呋喃和4.3mL水加入到120mL的圆底烧瓶中，温度降至0℃，然后缓慢加入509mg氢氧化锂(6.6mmol)和5.4mL双氧水(65mmol)，温度缓慢升至室温，反应搅拌2小时，反应完全后将温度降至0℃，在-5-10℃下缓慢滴加硫代硫酸钠水溶液2分钟后，调节PH到5左右，搅拌到淀粉KI试纸不变色为止。浓缩溶液，用乙酸乙酯萃取3次，然后用1.5mol/L氢氧化钠水溶液，萃取有机相3次，然后调节PH到5~6，用乙酸乙酯萃取，最后得到98mg化合物（Ⅺ）81%。

实施例9

8ml的异丙醇溶解钯碳异丙醇溶液，在盛有1.3g化合物（Ⅳ）的圆底烧瓶中，加入22ml的异丙醇，转三次氮气保护。然后加入8ml的钯碳异丙醇溶液，用氢气置换三次，在30℃下搅拌，6小时，TLC检测反应完全后，后处理最后得到1.1g化合物（Ⅺ），产率83.6%。

实施例10

8ml的异丙醇溶解钯碳异丙醇溶液，在盛有1.3g化合物（Ⅳ）的圆底烧瓶中，加入22ml的异丙醇，转三次氮气保护。然后加入8ml的钯碳异丙醇溶液，用氢气置换三次，在30℃下搅拌，6小时，TLC检测反应完全后，后处理最后得到1.03g化合物（Ⅺ），产率77%。

实施例11

氮气保护的条件下，加入500mg化合物（Ⅱ）的干燥的四氢呋喃溶液，在-60℃下，缓慢加入新制取的1.2equiv的2M/L的LDA控制温度，在这个温度下搅拌0.5h后，然后缓慢加入4equiv烯丙基溴，同时加入DMI，THF，NaI混合溶液，让溶液缓慢升高到-20℃，2小时后，缓慢升温到0℃。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取3次，然后直接用15ml、1.5mol/LNaOH水溶液洗有机相3次，然后用草酸水溶液洗2次，调节PH到5~6，用水洗3次，饱和氯化钠洗3次。浓缩得到黄色液体，用异丙醇和水重结晶第一次，V/V为1:1~3，用异丙醇和水重结晶第二次，V/V为3:1~0.5。此时得到无色的针状晶体化合物（Ⅻ）200mg，结晶母液中含有Ⅱ和Ⅻ可以留作下一步反应。

实施例12

氮气保护的条件下，加入500mg化合物（Ⅱ）的干燥的四氢呋喃溶液，在-60℃下，缓慢加入新制取的1.6equiv的2M/L的LDA控制温度，在这个温度下搅拌0.5h后，然后缓慢加入6equiv炔丙基溴，同时加入DMI，THF，NaI混合溶液，让溶液缓慢升高到-20℃，2小时后，缓慢升温到0℃。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取3次，然后直接用15ml、1.5mol/LNaOH水溶液洗有机相3次，然后用草酸水溶液洗2次，调节PH到5~6左右，用水洗3次，饱和氯化钠洗3次。浓缩得到黄色液体，直接留做下一步。

实施例13

氮气保护的条件下，加入500mg化合物（Ⅱ）的干燥的四氢呋喃溶液，在-60℃下，缓慢加入新制取的3.5equiv的2M/L的LDA控制温度，在这个温度下搅拌0.5h后，然后缓慢加入9equiv炔丙基溴，同时加入DMI，THF，NaI混合溶液，让溶液缓慢升高到-20℃，2小时后，缓慢升温到0℃。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取3次，然后直接用15ml、1.5mol/LNaOH水溶液洗有机相3次，然后用草酸水溶液洗2次，调节PH到5左右，用水洗3次，饱和氯化钠洗3次。浓缩得到黄色液体，直接留做下一步。

实施例14

氮气保护的条件下，加入505mg化合物（Ⅱ）的干燥的四氢呋喃溶液，在-60℃下，缓慢加入新制取的5equiv的2M/L的LDA控制温度，在这个温度下搅拌0.5h后，然后缓慢加入8equiv炔丙基溴，同时加入DMI，THF，NaI混合溶液，让溶液缓慢升高到-20℃，2小时后，缓慢升温到0℃。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取3次，然后直接用15ml、1.5mol/LNaOH水溶液洗有机相3次，然后用草酸水溶液洗2次，调节PH到6左右，用水洗3次，饱和氯化钠洗3次。浓缩得到黄色液体，直接留做下一步。

实施例15

氮气保护的条件下，加入504mg化合物（Ⅱ）的干燥的四氢呋喃溶液，在-60℃下，缓慢加入新制取的7equiv的2M/L的LDA控制温度，在这个温度下搅拌0.5h后，然后缓慢加入12equiv炔丙基溴，同时加入DMI，THF，NaI混合溶液，让溶液缓慢升高到-20℃，2小时后，缓慢升温到0℃。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取3次，然后直接用15ml、1.5mol/LNaOH水溶液洗有机相3次，然后用草酸水溶液洗2次，调节PH到6左右，用水洗3次，饱和氯化钠洗3次。浓缩得到黄色液体，直接留做下一步。

Claims (6)

1.一种用于制备2-丙基庚酸的中间体，其特征在于其化学式为如下结构：

2.一种权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于由化合物（Ⅸ）通过铂碳或钯碳氢化还原的方法得到化合物（Ⅷ）；

所述化合物（Ⅸ）的化学式中R为烯丙基或丙炔基；

当R为烯丙基时，其化学式为如下结构：

当R为丙炔基时，其化学式为如下结构：

3.一种采用权利要求1所述的中间体制备2-丙基庚酸的方法，其特征在于先将化合物（Ⅷ）经加氢还原，再在碱金属氢氧化物或四烷基氢氧化铵存在下，在有或无过氧化物的溶剂中于-20～40℃反应脱去手型诱导基团。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述化合物（Ⅷ）脱去的手型诱导基团的结构式如下：

5.一种制备2-丙基庚酸的方法，其特征在于：由化合物（Ⅵ）或化合物（Ⅶ）在碱金属氢氧化物或四烷基氢氧化铵存在下，在有或无过氧化物的溶剂中于-20～40℃反应脱去手型诱导基团后，再加氢还原；

所述化合物（Ⅵ）结构式如下：

所述化合物（Ⅶ）结构式如下：

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述化合物（Ⅵ）脱去的手型诱导基团的结构式如下：

所述化合物（Ⅶ）脱去的手型诱导基团的结构式如下：