CN105061239A - 一种加巴喷丁的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种加巴喷丁的合成方法。该合成方法包括：将环乙酮和氰乙酸乙酯在液氨的无水异丙醇溶液中进行加成成环反应；向2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐以H2SO4为催化剂、在高温液态水中进行水解反应；向1,1-环已基二乙二酸加入五氧化二磷在二氯乙烷溶剂中进行脱水反应；将1,1-环己基二乙酸酐在氨水中下进行氨解反应；将1,1-环已基乙二酸乙酰胺进行hofmann降解反应。本发明以价廉、易得的环己酮为原料，经过加成成环反应、水解、脱水、氨解和Hofmann降解反应，得到加巴喷，反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终加巴喷丁的总收率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及加巴喷丁的技术领域，尤其涉及一种加巴喷丁的合成方法。
背景技术
加巴喷丁，化学名称为1-(氨甲基)环己烷乙酸；1-(甲氨基)环己烷乙酸。
其结构式为加巴喷丁由关国Warner-Lamber公司开发，并于1993年首次在英国上市。加巴喷丁为透过血脑屏障而设计.是成人难治性癫病部分性发作的合并治疗用药临床上用于常规抗癫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痈患者以及局限性发作并继而全身化的癫痈患者的附加治疗。
“加巴喷丁的合成，奚才明等，中国医药工业”报道了一种加巴喷丁的合成方法。该方法包括环己酮与乙肪经Knoevenagel反应、Michael加成反应、Pd-C催化氢化还原和水解反应制得2-羟基-2-氮杂螺阵[4,5]癸烷-3酮，再经RaneyNi催化氢化还原和水解、成盐制得抗癫加药加巴喷丁总收率14％，但是该步反应的收率较低，且产品的纯度较低。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种加巴喷丁的合成方法，经该合成方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。
一种加巴喷丁的纯化方法，包括以下步骤：
(1)将环乙酮和氰乙酸乙酯在液氨的无水异丙醇溶液中进行加成成环反应，得到2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐(化合物A)，反应式如下，
(2)向所述2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐以H2SO4为催化剂、在高温液态水中进行水解反应，得到1,1-环已基二乙二酸(化合物B)，反应式如下，
(3)向所述1,1-环已基二乙二酸加入五氧化二磷在二氯乙烷溶剂中进行脱水反应，得到1,1-环己基二乙酸酐(化合物C)，反应式如下，
(4)将所述1,1-环己基二乙酸酐在氨水中下进行氨解反应，得到1,1-环已基乙二酸乙酰胺(化合物D)，反应式如下，
(5)所述1,1-环已基乙二酸乙酰胺进行hofmann降解反应，得到加巴喷丁(化合物E)，反应式如下，
作为本发明的加成环化反应步骤，不对环乙酮和氰乙酸乙酯的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了提高该步反应的收率，可使得氰乙酸乙酯稍微过量，两者的物质量可以1:1.05～1.2，优选为1:1.1。加成成环反应的温度可以为-10～-5℃。于此反应温度基础下反应时间以9～15h为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。
液氨的无水异丙醇溶液，可以采用市售的，也可以自配制。液氨的质量浓度为4～16wt％，应当理解的是，此处，液氨的质量浓度指的是液氨占全部溶液总质量的百分率。液氨的无水异丙醇溶液加入量佳佳地为2～5，以环乙酮和氰乙酸乙酯两者的总质量为1计算。
作为本发明的水解反应，所用的高温液态水指温度为160～374℃的高压力下的液态水。高温液态水具有较高的电离常数，可以电离出一定浓度的H+和OH-，自身己接近弱酸或弱碱，具有酸催化以及碱催化的功能。高温液态水的用量较好地为2～10，以化合物A的质量为1计。
前述水解反应为平衡反应，基于该反应的收率之考虑，反应温度较好地为205～235℃，于此反应温度的基础下反应的时间优选为1～3h。时间超过3h，收率几乎不会增大。
H2SO4的添加形式可以为任何的，既可以为稀硫酸，也可以采用98wt％以上的浓硫酸。H2SO4的使用量以5～20％为佳，这里，所说的百分比时相对于H2SO4和高温液态水的总质量为100％而言。
作为本发明的脱水反应，指1,1-环已基二乙二酸的二羧基之间脱去一分子的水生成羧酸酐。较佳地，脱水反应的温度为60～80℃。相应地，反应的时间为0.5～2h。五氧化二磷的用量较好地为2～12％，以化合物B的物质量为100％计。二氯乙烷作为溶剂，其用量没有严苛的要求，例如为2～6，以化合物B的物质量为1计算。
作为本发明的氨解反应，该反应的产物为酰胺类化合物。由于该反应为可逆反应，特别是在受热的前提下，反应朝着逆向进行。因而，反应的温度应该在低温，例如15～30℃；相应地，反应的时间0.5～1h。于该反应的温度前提下，为了进一步提高该反应的酰胺类产物的收率，较佳地使得氨过量。氨的用量以1.5倍以上1,1-环己基二乙酸酐的物质量。氨水的质量浓度以5～25％为佳。
作为本发明的hofmann降解反应可采用本领域常规的反应体系，即常规的反应温度、催化剂等。hofmann霍夫曼降解反应(又名霍夫曼重排)指的是酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠的碱溶液作用时，脱去羰基生成少一个碳的伯胺反应：R-CONH2+NaOX+2NaOH——→R-NH2+Na2CO3+NaX+H2O。
本发明以价廉、易得的环己酮为原料，经过加成成环反应.、水解、脱水、氨解和Hofmann降解反应，得到加巴喷，反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终加巴喷丁的总收率和纯度。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
在反应容器中置入环已酮，冷却至-10℃，加入1.05倍摩尔数于环已酮的氰乙酸乙酯，搅拌下恒温加入-10℃的4wt％液氨的无水异丙醇溶液，无水异丙醇溶液用量为环已酮的5倍。于该温度下，静置9h，过滤，乙醚洗，干燥，得到2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐，将此命名为化合物A。
在高压的反应釜中置入上述化合物A、2倍于化合物A质量的去离子水、浓硫酸(其用量以使得反应液中硫酸的质量浓度为5％，调节反应釜的压力使得反应液的温度为205℃。待水解反应3h后停止反应，冷却，冷却。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到1,1-环已基二乙二酸，将此命名为化合物B。
在反应容器中置入上述化合物B、占化合物B质量2％的五氧化二磷、2倍质量于化合物B的二氯乙烷，加热至60℃，使之脱水反应。待反应的时间为2h后，停止反应，过滤出固体，将固体溶解于水中，减压蒸掉液体，得到1,1-环己基二乙酸酐，将此命名为化合物C。
在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入以1.5倍以上于化合物C质量的质量浓度为5％的氨水，调节混合液的温度至15℃，搅拌使之氨解反应。待反应的时间为1h后，停止反应，减压抽取氨，用浓盐酸调pH值为2～3。将析出的固体过滤，乙醇重结晶，得到1,1-环已基乙二酸乙酰胺，将此命名为化合物D。
在反应容器中置入上述化合物D、2倍物质量于化合物D的液溴、冷却至-15℃的氢氧化钠，搅拌缓缓升温至0℃后搅拌30min，再缓慢升温至65℃，继续搅拌30min。然后冷却，用浓盐酸调pH至7。用醋酸乙酯提取3次.无水硫酸镁干燥.除溶剂得自色固体，即为终产品加巴喷丁。本例中总收率为48.2％，经HPLC测得其纯度为98.0％。
实施例2
在反应容器中置入环已酮，冷却至-5℃，加入1.2倍摩尔数于环已酮的氰乙酸乙酯，搅拌下恒温加入-5℃的16wt％液氨的无水异丙醇溶液，无水异丙醇溶液用量为环已酮的2倍。于该温度下，静置15h，过滤，乙醚洗，干燥，得到2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐，将此命名为化合物A。
在高压的反应釜中置入上述化合物A、10倍于化合物A质量的去离子水、浓硫酸(其用量以使得反应液中硫酸的质量浓度为20％，调节反应釜的压力使得反应液的温度为235℃。待水解反应1h后停止反应，冷却，冷却。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到1,1-环已基二乙二酸，将此命名为化合物B。
在反应容器中置入上述化合物B、占化合物B质量12％的五氧化二磷、6倍质量于化合物B的二氯乙烷，加热至80℃，使之脱水反应。待反应的时间为0.5h后，停止反应，过滤出固体，将固体溶解于水中，减压蒸掉液体，得到1,1-环己基二乙酸酐，将此命名为化合物C。
在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入以1.5倍以上于化合物C质量的质量浓度为25％的氨水，调节混合液的温度至30℃，搅拌使之氨解反应。待反应的时间为0.5h后，停止反应，减压抽取氨，用浓盐酸调pH值为2～3。将析出的固体过滤，乙醇重结晶，得到1,1-环已基乙二酸乙酰胺，将此命名为化合物D。
在反应容器中置入上述化合物D、2倍物质量于化合物D的液溴、冷却至-15℃的氢氧化钠，搅拌缓缓升温至0℃后搅拌30min，再缓慢升温至65℃，继续搅拌30min。然后冷却，用浓盐酸调pH至7。用醋酸乙酯提取3次.无水硫酸镁干燥.除溶剂得自色固体，即为终产品加巴喷丁。本例中总收率为49.6％，经HPLC测得其纯度为98.4％。
实施例3
在反应容器中置入环已酮，冷却至-7℃，加入1.12倍摩尔数于环已酮的氰乙酸乙酯，搅拌下恒温加入-7℃的10wt％液氨的无水异丙醇溶液，无水异丙醇溶液用量为环已酮的3.5倍。于该温度下，静置12h，过滤，乙醚洗，干燥，得到2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐，将此命名为化合物A。
在高压的反应釜中置入上述化合物A、6倍于化合物A质量的去离子水、浓硫酸(其用量以使得反应液中硫酸的质量浓度为12％，调节反应釜的压力使得反应液的温度为220℃。待水解反应2h后停止反应，冷却，冷却。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到1,1-环已基二乙二酸，将此命名为化合物B。
在反应容器中置入上述化合物B、占化合物B质量7％的五氧化二磷、2～6倍质量于化合物B的二氯乙烷，加热至70℃，使之脱水反应。待反应的时间为1.2h后，停止反应，过滤出固体，将固体溶解于水中，减压蒸掉液体，得到1,1-环己基二乙酸酐，将此命名为化合物C。
在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入以1.5倍以上于化合物C质量的质量浓度为15％的氨水，调节混合液的温度至22℃，搅拌使之氨解反应。待反应的时间为0.5～1h后，停止反应，减压抽取氨，用浓盐酸调pH值为2～3。将析出的固体过滤，乙醇重结晶，得到1,1-环已基乙二酸乙酰胺，将此命名为化合物D。
在反应容器中置入上述化合物D、2倍物质量于化合物D的液溴、冷却至-15℃的氢氧化钠，搅拌缓缓升温至0℃后搅拌30min，再缓慢升温至70℃，继续搅拌30min。然后冷却，用浓盐酸调pH至7。用醋酸乙酯提取3次.无水硫酸镁干燥.除溶剂得自色固体，即为终产品加巴喷丁。本例中总收率为50.8％，经HPLC测得其纯度为98.9％。
实施例4
在反应容器中置入环已酮，冷却至-7℃，加入1.1倍摩尔数于环已酮的氰乙酸乙酯，搅拌下恒温加入-7℃的10wt％液氨的无水异丙醇溶液，无水异丙醇溶液用量为环已酮的3倍。于该温度下，静置15h，过滤，乙醚洗，干燥，得到2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐，将此命名为化合物A。
在高压的反应釜中置入上述化合物A、6倍于化合物A质量的去离子水、浓硫酸(其用量以使得反应液中硫酸的质量浓度为20％，调节反应釜的压力使得反应液的温度为220℃。待水解反应3h后停止反应，冷却，冷却。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到1,1-环已基二乙二酸，将此命名为化合物B。
在反应容器中置入上述化合物B、占化合物B质量2～12％的五氧化二磷、2～6倍质量于化合物B的二氯乙烷，加热至70℃，使之脱水反应。待反应的时间为2h后，停止反应，过滤出固体，将固体溶解于水中，减压蒸掉液体，得到1,1-环己基二乙酸酐，将此命名为化合物C。
在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入以1.5倍以上于化合物C质量的质量浓度为5～25％的氨水，调节混合液的温度至22℃，搅拌使之氨解反应。待反应的时间为1h后，停止反应，减压抽取氨，用浓盐酸调pH值为2～3。将析出的固体过滤，乙醇重结晶，得到1,1-环已基乙二酸乙酰胺，将此命名为化合物D。
在反应容器中置入上述化合物D、2倍物质量于化合物D的液溴、冷却至-15℃的氢氧化钠，搅拌缓缓升温至0℃后搅拌30min，再缓慢升温至70℃，继续搅拌30min。然后冷却，用浓盐酸调pH至7。用醋酸乙酯提取3次.无水硫酸镁干燥.除溶剂得自色固体，即为终产品加巴喷丁。本例中总收率为50.3％，经HPLC测得其纯度为98.7％。
实施例5
在反应容器中置入环已酮，冷却至-10℃，加入1.1倍摩尔数于环已酮的氰乙酸乙酯，搅拌下恒温加入-10℃的10wt％液氨的无水异丙醇溶液，无水异丙醇溶液用量为环已酮的3倍。于该温度下，静置12h，过滤，乙醚洗，干燥，得到2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐，将此命名为化合物A。
在高压的反应釜中置入上述化合物A、2倍于化合物A质量的去离子水、浓硫酸(其用量以使得反应液中硫酸的质量浓度为5％，调节反应釜的压力使得反应液的温度为220℃。待水解反应1h后停止反应，冷却，冷却。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3：2的混合液进行重结晶，得到1,1-环已基二乙二酸，将此命名为化合物B。
在反应容器中置入上述化合物B、占化合物B质量7％的五氧化二磷、2倍质量于化合物B的二氯乙烷，加热至70℃，使之脱水反应。待反应的时间为0.5h后，停止反应，过滤出固体，将固体溶解于水中，减压蒸掉液体，得到1,1-环己基二乙酸酐，将此命名为化合物C。
在反应容器中置入上述化合物C在冷却的条件下加入以1.5倍以上于化合物C质量的质量浓度为15％的氨水，调节混合液的温度至20℃，搅拌使之氨解反应。待反应的时间为0.5h后，停止反应，减压抽取氨，用浓盐酸调pH值为2～3。将析出的固体过滤，乙醇重结晶，得到1,1-环已基乙二酸乙酰胺，将此命名为化合物D。
在反应容器中置入上述化合物D、2倍物质量于化合物D的液溴、冷却至-15℃的氢氧化钠，搅拌缓缓升温至0℃后搅拌30min，再缓慢升温至70℃，继续搅拌30min。然后冷却，用浓盐酸调pH至7。用醋酸乙酯提取3次.无水硫酸镁干燥.除溶剂得自色固体，即为终产品加巴喷丁。本例中总收率为51.1％，经HPLC测得其纯度为99.2％。
由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全部体现，但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任何数值均可实施本发明，当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此处，出于篇幅的考虑，省略了给出某一项或多项数值范围内具体值的实施例，此不应当视为本发明的技术方案的公开不充分。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (5)
1.一种加巴喷丁的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将环乙酮和氰乙酸乙酯在液氨的无水异丙醇溶液中进行加成成环反应，得到2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐(化合物A)，反应式如下，
(2)向所述2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐以H2SO4为催化剂、在高温液态水中进行水解反应，得到1,1-环已基二乙二酸(化合物B)，反应式如下，
(3)向所述1,1-环已基二乙二酸加入五氧化二磷在二氯乙烷溶剂中进行脱水反应，得到1,1-环己基二乙酸酐(化合物C)，反应式如下，
(4)将所述1,1-环己基二乙酸酐在氨水中下进行氨解反应，得到1,1-环已基乙二酸乙酰胺(化合物D)，反应式如下，
(5)所述1,1-环已基乙二酸乙酰胺进行hofmann降解反应，得到加巴喷丁(化合物E)，反应式如下，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：
所述环乙酮和氰乙酸乙酯的物质量之比为1:1.05～1.2；
优选地，所述加成成环反应的温度为-10～-5℃，反应时间为9～15h；
优选地，所述液氨的无水异丙醇溶液中液氨的质量浓度为4～16wt％；
优选地，所述液氨的无水异丙醇溶液加入量为2～5，以环乙酮和氰乙酸乙酯两者的总质量为1计算。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中：
所述水解反应的温度为205～235℃，水解反应的时间为1～3h。
优选地，所述H2SO4的用量为5～20％，以H2SO4和高温液态水的总质量为100％计；
优选地，所述高温液态水的用量为2～10，以化合物A的质量为1计。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中：
所述脱水反应的温度为60～80℃，反应的时间为0.5～2h；
优选地，所述五氧化二磷的用量为2～12％，以化合物B的物质量为100％计；
优选地，所述二氯乙烷的用量为2～6，以化合物B的物质量为1计算。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中：
所述氨解反应的温度为15～30℃，氨解反应的时间为0.5～1h；
优选地，所述氨水的质量浓度为5～25％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151118 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |