CN103922965A - 一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的新合成方法，以简单易得、价格低廉的3，4-二甲基苯酚为原料，经甲基化、氧化、Witting反应、烯醚水解、成肟及脱水反应，共6步得4-甲氧基-2-甲基苯乙腈。本发明原料简单，价格低廉，操作简单，易于实现工业化生产，生产周期短，且六步反应只需在最后一步纯化，即可得到高品质的4-甲氧基-2-甲基苯乙腈，并且避免了使用剧毒物质NaCN或KCN，填补了国内外的一项空白。

Description

一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法
技术领域
本发明涉及一种高纯的医药中间体4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法。
背景技术
4-甲氧基-2-甲基苯乙腈是一种重要的医药中间体，其主要用于制备促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是调节所有身体的应激反应。报导于专利申请较多(EP1354884A1、WO2006/044958、CN101273043A等)，将其引用作为参考。
作为CRF受体激动剂(如，CRF1和CRF2),公知CRF为主要的控制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性的生理促泌素，所述下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性调节激素应激反应。CRF在应激的自主反应和行为反应中也起了重要的作用。生理水平CRF的变化与各种疾病有关，包括抑郁症和焦虑症。CRF受体拮抗剂已经表现出有效地改善了哺乳动物模型的行为应激反应。已经很好地建立了在啮齿类动物中导致抗焦虑和抗抑郁效果的CRP1受体拮抗剂的全身给药。动物模型证据也说明CRF1拮抗剂能够有助于减轻停药(drug withdrawal)的症状、应激导致的发作和某些炎症。已经提出了CRF在阿尔茨海默病、帕金森病、亨延顿氏舞蹈病、进行性核上性麻痹和肌萎缩性侧索硬化的病因学和病理生理学中的作用，这些疾病涉及中枢神经系统中CRF神经元的功能障碍。进食障碍疾病，如神经性厌食症，已经与CRF水平升高相关联。虽然CRF受体广泛分布于中枢神经系统，但是CRF受体也发现在一些外周系统，包括腺体、脉管、胃肠和免疫系统组织。因此，认为CRF拮抗剂具有在治疗各种除中枢神经系统以外的其它疾病中潜能。一些外周系统的CRF相关疾病包括，例如高血压、心动过速、充血性心力衰竭、中风、过敏性肠综合征、手术后肠梗阻、和结肠过敏症。研究已经表明CRP1拮抗剂也可用作毛发生长刺激剂。
目前报道4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法均使用剧毒物质NaCN或KCN(Journal of Medicinal Chemistry；vol.44；nb.24；(2001)；p.4230-4251等)，存在不易操作，不易纯化，收率较低等特点。
发明内容
本发明为解决上述问题，公开了一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的新合成方法，以简单易得、价格低廉的3，4-二甲基苯酚为原料，解决了目前其它方法缺点，避免使用剧毒物质NaCN或KCN，克服了国内外方法缺点，填补了国内外的一项空白。而且操作简单，易于实现工业化生产。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：
本发明公开了一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的新合成方法，以简单易得、价格低廉的3，4-二甲基苯酚为原料，经甲基化、氧化、Witting反应、烯醚水解、成肟及脱水反应，共6步得4-甲氧基-2-甲基苯乙腈。反应方程式如下：
一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，包括以下步骤：
第一步，以3，4-二甲基苯酚为原料在硫酸二甲酯、碱作用下生成3，4-二甲基苯甲醚；
第二步，在五水硫酸铜和过硫酸钾作用下氧化生成4-甲氧基-2甲基苯甲醛；
第三步，在氯甲醚三苯基膦盐和叔丁醇钾作用下经witting反应生成1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯；
第四步，经过在浓盐酸作用下水解生成2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛；
第五步，在盐酸羟胺和碱作用下生成2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟；
第六步，在三氯氧磷作用下得到4-甲氧基-2-甲基苯乙腈；
其中，所述第一步中所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾之一；
所述第一步反应条件是：反应温度0～50℃，反应1.5～2.5个小时；3，4-二甲基苯酚为原料同硫酸二甲酯和碱摩尔比为1：1.2～3：1.5～5；
所述在第一步后处理过程中，只需加水，石油醚提取，浓缩石油醚即可得高纯度的3，4-二甲基苯甲醚。
所述第二步中，反应温度65～95℃，反应0.5～2个小时；溶剂为乙腈和水混合溶剂，混合溶剂乙腈：水摩尔比为1～5：1～5，3，4-二甲基苯甲醚同五水硫酸铜和过硫酸钾摩尔比为1：1～3：3～5；
所述在第二步后处理过程中，只需用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，浓缩二氯甲烷即得4-甲氧基-2甲基苯甲醛。
所述第三步中，反应温度0～20℃，反应0.5～2个小时；4-甲氧基-2甲基苯甲醛同氯甲醚三苯基膦盐和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.2～3.0：1.2～3.0；
所述在第三步后处理过程中，用甲苯提取，加乙醇和水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩即得高纯的1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯。
所述第四步中，盐酸浓度为1mol/L～12mol/L；
所述第四步中，反应温度30～50℃，反应0.5～2个个小时；1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯同盐酸的摩尔比为1：1～10；
所述在第四步后处理过程中，用二氯甲烷提取，加水水洗，浓缩得2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛。
所述第五步中极性混合溶剂为水：乙腈＝1～5：1～10；碱是醋酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺之一；
所述第五步中反应温度20～50℃，反应0.5～2个小时；溶剂为极性或极性混合溶剂，2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛同盐酸羟胺和碱的摩尔比为1：1.5～5：2～5.5；
所述在第五步后处理过程中，加水，用甲基叔丁基醚提取，加水水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟。
所述第六步中，先预先滴加N,N-二甲基苯胺117.7mL，控制温度低于50℃，加热至80～110℃，反应0.5～2个小时；2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟同三氯氧磷的摩尔比为1：2～10；
所述在第六步后处理中，加入冰水，用二氯甲烷提取，饱和碳酸钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，浓缩即可得高纯度的4-甲氧基-2-甲基苯乙腈。
具体实施方式
本发明公开了一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的新合成方法，以简单易得、价格低廉的3，4-二甲基苯酚为原料，经甲基化、氧化、Witting反应、烯醚水解、成肟及脱水反应，得4-甲氧基-2-甲基苯乙腈。
实施例1：
将100g3，4-二甲基苯酚加入到盛有123.9g硫酸二甲酯的500mL三口瓶中搅拌，开始滴加131.5g32.3％NaOH溶液，滴加过程控温至30℃。滴加完毕，控温至0～50℃搅拌反应2个小时后，加水500mL，500mL×3次石油醚提取，浓缩出石油醚即可得黄色液体3，4-二甲基苯甲醚107g(收率为96％，GC＝99％)。
实施例2：
将50g3，4-二甲基苯甲醚、91.7g五水硫酸铜和297.7g过硫酸钾加入到盛有1275mL乙腈和1275mL水，加热升温并控温至90℃搅拌反应半个小时后，降温至20℃～30℃，用二氯甲烷提取500mL×3次，无水硫酸镁干燥，浓缩二氯甲烷即得4-甲氧基-2甲基苯甲醛55.1g(收率为100％，GC＝95％)。
实施例3：
将110.89g叔丁醇钾加入到盛有339g氯甲醚三苯基膦盐和入660mLTHF(四氢呋喃)的2L三口瓶中，降温并控温至10℃，滴加由100mLTHF和110g4-甲氧基-2甲基苯甲醛配成的溶液。滴加完毕，控温至10℃反应1个小时，用甲苯提取550mL×1次，加乙醇225mL和水225mL洗，无水硫酸镁干燥，浓缩即得高纯的1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯115.4g(收率为88.4％，GC＝98％)。
实施例4：
将50g1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯加入到盛有250mLTHF的500mL三口烧瓶中，控制在35℃，滴加56.1ml浓度为12mol/L浓盐酸，滴加完毕继续反应1个小时后，用二氯甲烷提取250ml×3次，加水水洗500ml×2次，浓缩得46g红棕色液体2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛(收率为100％，GC＝84％)。
实施例5：
将49.5g2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛、50.32g盐酸羟胺和75.73g醋酸钠加入到盛有123mL水和247.5mL乙腈的500mL三口烧瓶中。控温至35℃反应1个小时后，加水250mL，用甲基叔丁基醚提取250mL×3次，加水水洗500mL×2次，无水硫酸镁干燥，浓缩得2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟49.7g红棕色固体(收率为92％，GC＝80％)。
实施例6：
将40g2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟分批加入盛有120mL三氯氧磷的500mL三口瓶中，控制温度低于50℃。滴加N,N-二甲基苯胺117.7mL，控制温度低于50℃。滴加完毕，加热至90℃回流，反应1个小时后，将反应液缓慢加入到500mL冰水，用二氯甲烷提取250mL×3次，饱和碳酸钠水溶液洗500mL×2次，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗产品35.5g。粗产品用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂(1mL乙酸乙酯：3mL石油醚)106.5mL重结晶，过滤得白色固体25.9g(收率为72％，HPLC＝99％)。

Claims (7)

1.一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，包括以下步骤：
第一步，以3，4-二甲基苯酚为原料在硫酸二甲酯、碱作用下生成3，4-二甲基苯甲醚；
第二步，在五水硫酸铜和过硫酸钾作用下氧化生成4-甲氧基-2甲基苯甲醛；
第三步，在氯甲醚三苯基膦盐和叔丁醇钾作用下经witting反应生成1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯；
第四步，经过在浓盐酸作用下水解生成2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛；
第五步，在盐酸羟胺和碱作用下生成2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟；
第六步，在三氯氧磷作用下得到4-甲氧基-2-甲基苯乙腈；反应方程如下：
2.如权利要求1所述的一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于：
第一步中所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾之一；
第一步中，滴加条件是：滴加温度0～50℃；反应条件是：反应温度0～50℃，反应1.5～2.5个小时；3，4-二甲基苯酚为原料同硫酸二甲酯和碱摩尔比为1：1.2～3：1.5～5；
在第一步后处理过程中，只需加水，石油醚提取，浓缩石油醚即可得高纯度的3，4-二甲基苯甲醚。
3.如权利要求1所述的一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于：
第二步中，反应温度65～95℃，反应0.5～2个小时；溶剂为乙腈和水混合溶剂，混合溶剂乙腈：水摩尔比为1～5：1～5，3，4-二甲基苯甲醚同五水硫酸铜和过硫酸钾摩尔比为1：1～3：3～5；
在第二步后处理过程中，只需用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，浓缩二氯甲烷即得4-甲氧基-2甲基苯甲醛。
4.如权利要求1所述的一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于：
第三步中，反应温度0～20℃，反应0.5～2个小时；4-甲氧基-2甲基苯甲醛同氯甲醚三苯基膦盐和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.2～3.0：1.2～3.0；
在第三步后处理过程中，用甲苯提取，加乙醇和水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩即得高纯的1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯。
5.如权利要求1所述的一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于：
第四步中，盐酸浓度为1mol/L～12mol/L；
第四步中，反应温度30～50℃，反应0.5～2个个小时；1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯同盐酸的摩尔比为1：1～10；
在第四步后处理过程中，用二氯甲烷提取，加水水洗，浓缩得2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛。
6.如权利要求1所述的一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于：
第五步中极性混合溶剂为水：乙腈＝1～5：1～10；碱是醋酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺之一；
第五步中反应温度20～50℃，反应时间0.5～2个小时；溶剂为极性或极性混合溶剂，2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛同盐酸羟胺和碱的摩尔比为1：1.5～5：2～5.5；
在第五步后处理过程中，加水，用甲基叔丁基醚提取，加水水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟。
7.如权利要求1所述的一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法，其特征在于：
第六步中，先预先滴加有机碱；碱是三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺，苯胺之一，2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟同碱的摩尔比为1：1～8；控制温度低于50℃，加热至80～110℃，反应0.5～2个小时；2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙醛肟同三氯氧磷的摩尔比为1：2～10；
在第六步后处理中，加入冰水，用二氯甲烷提取，饱和碳酸钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，浓缩即可得高纯度的4-甲氧基-2-甲基苯乙腈。
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