CN100999509A

CN100999509A - 一种2－腈基呋喃的制备方法

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Publication number: CN100999509A
Application number: CN 200610023302
Authority: CN
Inventors: 黄志荣; 贾玉香; 胡伟峰; 周盛峰; 顾虹; 唐苏翰; 李革
Original assignee: Wuxi Apptec Co Ltd
Current assignee: Wuxi Apptec Co Ltd
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2006-01-13
Publication date: 2007-07-18

Abstract

本发明涉及芳香腈类化合物医药中间体的制备方法，特别涉及一种2－腈基呋喃(III)的制备方法。解决现有技术存在的起始原料价格昂贵、转化率和收率较低的技术问题。一种2－腈基呋喃的合成方法。此方法将2－呋喃甲醛(糠醛)(I)在肟化剂的存在下发生肟化反应制得2－呋喃甲醛肟(II)。再在脱水剂的作用下脱水生成2－腈基呋喃(III)，总收率70％以上。化学反应式如上，本发明提供了一种由廉价的糠醛合成2－腈基呋喃的纯度高、收率较高、工艺简便的方法。

Description

一种2-腈基呋喃的制备方法

技术领域：

本发明涉及芳香腈类化合物医药中间体的制备方法，特别涉及一种2-腈基呋喃(III)的制备方法。

背景技术：

2-腈基呋哺和其他芳香腈类化合物一样，是合成其他很多医药中间体的重要组成片断。

合成2-腈基呋喃的方法迄今为止有很多种。早在1939年，Klopp等(J.Org.Chem.，1939，4：142，147~148)就通过呋喃和CNBr在二氧六环中反应，得到了2-溴基呋喃和2-腈基呋喃的混合物。Standkovic等(Chem.Commun.，1998，15：1579~1580)等研究了呋哺二甲基腙在CH₃ReO₃的催化下在乙腈/水溶剂体系中和双氧水/吡啶/醋酸反应生成2-腈基呋喃，此方法反应迅速，收率很高，但是反应体系复杂。Boruah等(J.Org.Chem.，2002，67(20)：7138~7139)研究了呋喃肟在AlCl₃·6H₂O/KI/H₂O/CH₃CN体系中的反应，此反应除得到了2-腈基呋喃外，还存在较多的异喹啉等副产物。Kusurkar等(Indian J.Chem.Sect.B，2003，42(12)：2148~3151)研究了呋喃甲酰胺在三氯氧磷/DMF体系的作用下生成2-腈基呋喃的方法，此方法简单，收率较高，但是起始原料较贵，并且反应过程有三氯氧磷的参与，后处理过程较繁琐。这些技术大多是从呋喃的肟化物开始，通过脱水生成2-腈基呋喃，但是以上这些技术方法不是反应起始原料价格较贵，就是反应体系过于复杂，副产物多。

由价格低廉的2-呋喃甲醛(糠醛)合成2-腈基呋喃，是科研工作者最近几年关注的对象。Bandgar等(Syn.Lett.，2003，2：62~264)研究了在硝酸铈铵的催化下，在含有氨的水相中合成芳香腈的方法，此方法虽然具有反应迅速，反应条件温和，收率较高的优点，但是反应要大量用到铈盐，价格较贵，并且容易对环境造成污染，工业上较难推广。欧洲专利EP1555257叙述了在酸催化下，由芳香羟甲基化合物(或甲氧基芳香族化合物，芳醛)和溴酸盐和氨水(或铵盐)反应合成芳香腈类化合物的方法，并给出了合成2-腈基呋喃的具体工艺，但是该工艺的转化率和收率均较低，反应结束时混合物中甚至有高达65.2％的反应物糠醛。

本发明发现了以上这些技术的缺点，改进了合成2-腈基呋喃的工艺路线，提出了一种由廉价的糠醛合成2-腈基呋喃的纯度高、收率较高、工艺简便的方法。

发明内容：

本发明目的在于提供一种简便，高效和低成本的2-腈基呋喃(III)的工业合成方法，解决现有技术存在的起始原料价格昂贵、转化率和收率较低的技术问题。

本发明提供了一种2-腈基呋哺的合成方法。此方法将2-呋喃甲醛(糠醛)(I)在肟化剂的存在下发生肟化反应制得2-呋喃甲醛肟(II)。再在脱水剂的作用下脱水生成2-腈基呋喃(III)，总收率70％以上。其合成路线如下：

本发明的肟化反应中，肟化试剂为盐酸羟胺，硫酸羟胺，磷酸羟胺等羟胺类化合物，优选价格较便宜，经济合理的盐酸羟胺。中和盐酸羟胺的碱为三乙胺，吡啶，三乙烯二胺等有机碱，或碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱中的一种，优选三乙胺。所用糠醛/肟化剂/碱的摩尔比为1∶0.8～4∶0.8～5，反应即可顺利进行，优选1∶1～2∶1～2。所用得有机溶剂如苯，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。反应温度控制在0～40℃，优选15～35℃。反应时间控制在1～20h之间，优选4～10h。延长此步反应时间并没有使肟化物的收率得到显著提高。

本发明的脱水反应中，脱水剂选自二氯亚砜，五氧化二磷，三氯氧磷，三氟乙酸酐中的一种，优选二氯亚砜，反应转化率极高，且价格便宜。化合物(II)/脱水剂的摩尔比为1∶1～5，优选1∶1.5～3。所用的有机溶剂如苯，甲苯，二氯甲烷，四氢呋哺，氯仿，四氯化碳，甲基叔丁基醚，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。合适的反应温度为-10～42℃，优选15～42℃，反应温度过低，会显著增加反应完成的时间；反应时间为1～50h之间，优选4～20h，延长此步反应时间收率没有显著改善。

本化明在工业化生产中，两步反应可以合并连续进行。反应合并连续进行时，2-呋哺甲醛/脱水剂的摩尔比为1∶1～4。

本发明的有益效果是：具有原料易得，反应条件温和，操作简便，化学收率较高，总收率70％以上，成本低，适合产业化生产。

具体实施方式

下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。

实施例1：

将2-呋喃甲醛(42.2g，439mmol)、盐酸羟胺(35g，504mmol)和二氯甲烷(200mL)置于干燥反应瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(53g，524mmol)，在25～35℃下继续搅拌3小时。向反应物中加入二氯亚砜(106g，891mmol)，在25～35℃下搅拌1小时后，升温至回流2小时。反应结束后，反应物用冰水处理后，水层用二氯甲烷(200mL)萃取。合并有机相，用10％氢氧化钠中和至pH值为8-9，再用400mL的水洗两次后，用干燥剂干燥，过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物减压蒸馏，在-0.095MPa下收集70～75℃馏分得30.0g无色透明液体2-腈基呋喃。[bp：146～148℃，HPLC纯度：99.3％，KF＝0.05％；MS(M+1)：94；¹HNMR(400MHz CDCl₃)：δ7.583(dd，1H，J＝0.6，1.8Hz)，7.102(dd，1H，J＝0.6，3.6Hz)，6.523-6.541(dd，1H，J＝1.8，3.6Hz)；元素分析(C₅H₃NO)：C，64.49；H，3.33；N，15.01；0；17.17。]

实施例2：

将2-呋喃甲醛(42.2g，439mmol)、盐酸羟胺(35g，504mmol)和二氯甲烷(200mL)置于干燥反应瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(53g，524mmol)，在25～35℃下继续搅拌0.5小时。向反应物中加入二氯亚砜(106g，891mmol)，在25～35℃下搅拌0.5小时后，升温至回流1.5～2小时。反应结束后，反应物用冰水处理后，水层用二氯甲烷(200mL)萃取。合并有机相，用10％氢氧化钠中和至pH值为8-9，再用400mL的水洗两次后，用干燥剂干燥，过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物减压蒸馏，在-0.095MPa下收集70～75℃馏分得28.5g无色透明液体2-腈基呋喃。(HPLC纯度：99.2％，KF＝0.05％)

实施例3：

将2-呋哺甲醛(42.2g，439mmol)、盐酸羟胺(35g，504mmol)和二氯甲烷(200mL)置于干燥反应瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(53g，524mmol)，在25～35℃下继续搅拌6小时。向反应物中加入二氯亚砜(106g，891mmol)，在25～35℃下搅拌2小时后，升温至回流4小时。反应物用冰水处理后，水层用二氯甲烷(200mL)萃取。合并有机相，用10％氢氧化钠中和至pH值为8-9，再用400mL的水洗两次后，用干燥剂干燥，过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物减压蒸馏，在-0.095MPa下收集70～75℃馏分得29.5g无色透明液体2-腈基呋喃。(HPLC纯度：99.3％，KF＝0.04％)

实施例4：

将2-呋喃甲醛(42.2g，439mmol)、盐酸羟胺(35g，504mmol)和二氯甲烷(200mL)置于干燥反应瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(53g，524mmol)，在25～35℃下继续搅拌10小时。向反应物中加入二氯亚砜(106g，891mmol)，在25～35℃下搅拌8小时后，升温至回流12小时。反应物用冰水处理后，水层用二氯甲烷(200mL)萃取。合并有机相，用10％氢氧化钠中和至pH值为8-9，再用400mL的水洗两次后，用干燥剂干燥，过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物减压蒸馏，在-0.095MPa下收集70～75℃馏分得28.0g无色透明液体2-腈基呋喃。(HPLC纯度：99.4％，KF＝0.05％)

实施例5：

将2-呋喃甲醛(42.2g，439mmol)、硫酸羟胺(67g，511mmol)和氯仿(200mL)置于干燥反应瓶中，在15～30℃下加入碳酸钾(146g，1056mmol)，在25～35℃下继续搅拌10小时。向反应物中加入五氧化二磷(127g，895mmol)和三氯化磷(254g，1850mmol)的混合物，在25～35℃下搅拌2小时后，升温至回流6小时。反应物用冰水处理后，水层用氯仿(200mL)萃取。合并有机相，用10％氢氧化钠中和至pH值为8-9，再用400mL的水洗两次后，用干燥剂干燥，过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物减压蒸馏，在-0.095MPa下收集70～75℃馏分得29.0g无色透明液体2-腈基呋喃。(HPLC纯度：99.4％，KF＝0.06％)

实施例6(中试)：

将2-呋喃甲醛(29.0kg)、盐酸羟胺(24.1kg)和二氯甲烷(186.0kg)置于干燥反应瓶中，在15～30℃下加入三乙胺(36.3kg)，在25～35℃下继续搅拌3小时。控温15～20℃，向反应物中加入二氯亚砜(137.0kg)，加完后升温至25～35℃，继续搅拌1小时后，升温至回流2小时。反应物用冰水处理后，水层分别用二氯甲烷(186.0kg)萃取两次。合并有机相，用10％氢氧化钠将有机相中和至pH值为8-9，再用70kg的水洗两次后，过滤，滤液减压回收溶剂。剩余物减压蒸馏，在-0.095MPa下收集70～75℃馏分得19.7kg无色透明液体2-腈基呋喃。(HPLC纯度：99.7％，KF＝0.03％)

Claims

1.一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于：2-呋喃甲醛在有机溶剂中，在肟化试剂的作用下发生肟化反应生成2-呋喃甲醛肟，再在脱水剂的作用下脱水生成2-腈基呋喃，化学反应式如下：

2.如权利1所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于肟化反应和脱水反应是合并连续进行的。

3.如权利1所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于肟化试剂为羟胺类化合物。

4.如权利3所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于所用的肟化试剂为盐酸羟胺。

5.如权利1所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于有机溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。

6.如权利1所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于，在肟化反应过程中用有机碱或无机碱调整溶液pH值，有机碱为三乙胺，吡啶，三乙烯二胺中的一种，无机碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

7.如权利6所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于所用的碱为三乙胺。

8.如权利6所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于2-呋喃甲醛/肟化剂/碱的摩尔比为1∶1～2∶1～2。

9.如权利1所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于肟化反应温度为15～35℃。

10.如权利1所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于所用的脱水剂为二氯亚砜。

11.如权利1所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于2-呋喃甲醛肟/脱水剂的摩尔比为1∶1.5～3。

12.如权利1所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于脱水反应温度为15～42℃。

13.如权利2所述一种2-腈基呋喃的制备方法，其特征在于反应合并连续进行时，2-呋喃甲醛/脱水剂的摩尔比为1∶1～4。