CN101306383A

CN101306383A - 杂多酸负载的手性有机小分子催化剂及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN101306383A
Application number: CNA2007100991451A
Authority: CN
Inventors: 罗三中; 李九远; 徐辉; 张龙; 程津培
Original assignee: Institute of Chemistry CAS
Current assignee: Institute of Chemistry CAS
Priority date: 2007-05-14
Filing date: 2007-05-14
Publication date: 2008-11-19
Anticipated expiration: 2027-05-14
Also published as: CN101306383B

Abstract

本发明公开了杂多酸负载的手性有机小分子催化剂及其制备方法与应用。本发明杂多酸负载的手性有机小分子催化剂，手性有机小分子A通过酸碱离子对负载在杂多酸POM上，所述催化剂可表示为[A]_n(POM)，其中，n为3、4或6。本发明创造性地提出了一种有机小分子催化剂负载模式——非共价负载方式，运用手性有机小分子与固体杂多酸通过酸碱作用形成有机－无机大分子催化剂组装体，组装体中有机小分子作为催化剂的活性和手性诱导中心，杂多酸既是催化剂的载体，又是催化剂不可或缺的重要组成部分。该类负载型催化剂的优点是制备简单，又具有两相催化的特性，既具有均相催化剂活性高、选择性好的优点，又能够方便的实现回收循环利用。

Description

杂多酸负载的手性有机小分子催化剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及催化剂及其制备方法与应用，特别是涉及杂多酸负载的手性小分子催化剂及其制备方法与应用。

背景技术

自2000年以来，以脯氨酸为代表的不对称有机小分子催化剂得到了飞速发展，成为继过渡金属催化剂和生物酶催化剂后第三类重要的不对称合成催化剂(Dalko，P.I.；Moisan，L.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5138.Berkessel，A.；Groger，H.AsymmetricOrganocatalysis，Wiley-VCH，Weinheim，2005.List，B.；Yang，J.W.Science 2006，313，1584)，常见的不对称有机小分子催化剂如式I所示。与手性过渡金属催化剂和酶催化剂相比，有机小分子催化剂具有结构简单、制备容易、反应条件温和以及无金属污染等显著特点。

式I

目前，小分子催化剂本身仍然具有很大的局限性，如何进一步提高催化剂选择性和催化效率以及降低催化剂的用量是亟待解决的关键问题。开发可循环利用的负载型催化剂，是克服有机小分子催化剂催化效率低、用量大等局限性的一条有效策略(Benaglia，M.；Publishi，A.；Cozzi，F.Chem.Rev.2003，103，3401-3427)。

根据载体与催化活性单元的连接方式，负载型不对称有机小分子催化剂可以归纳为以下模式：

1)共价负载有机小分子催化剂。将有机小分子催化剂通过合适的连接链共价桥连在固体载体上；

2)固体吸附有机小分子催化剂。将有机小分子催化剂通过简单的物理吸附负载到固体表面的吸附层。

第一种模式中催化剂制备往往比较繁琐，而且负载型的催化剂较之未负载的小分子催化剂相比，活性和选择性都有较大程度的降低(Cozzi，F.Adv.Synth.Catal.2006，348，1367-1390.Luo，S.Z.；Peng，Y.Y.；Zhang，B.L.；Wang，P.G.；Cheng，J.-P.Curr.Org.Synth.2004，1，405-429.)。第二种模式中催化剂制备比较简单，但活性和选择性的问题仍然没有得到很好的解决(Kucherenko，A.S.；Struchkova，M.I.；Zlotin，S.G.Eur.J.Org.Chem.2006，2000.Gruttadauria，M.；Riela，S.；Aprile，C.；Lo Meo，P.；D′Anna，F.；Noto，R.Adv.Synth.Catal.2006，348，82.Kotrusz，P.；Kmentova，I.；Gotov，B.；Toma，S.；Solcaniova，E.Chem.Commun.2002，2510.)。

因此，虽然关于手性有机小分子催化剂的负载目前已有许多报导，然而时至今日，有报道的真正高效、可多次重复使用的负载型不对称有机小分子催化剂仍然非常的少(Cozzi，F.Adv.Synth.Catal.2006，348，1367-1390.)。固载化的有机小分子催化剂活性往往进一步降低，用量增加，导致底物/催化剂用量(S/C比)较小甚至趋向于1，而且大多数固载化催化剂制备成本远远超出简单的母体分子。

发明内容

本发明的目的是提供一种杂多酸负载的手性小分子催化剂及其制备方法。

本发明杂多酸负载的手性有机小分子催化剂，手性有机小分子A通过酸碱离子对负载在杂多酸POM上，所述催化剂可表示为[A]_n(POM)，

其中，n为3、4或6；

杂多酸POM为α-Keggin结构的杂多酸，用分子式H_aXM₁₂O₄₀表示，M为过渡元素W、Mo、V或Ni，X为非金属元素P、Si、As、Ge或C，a为3或4；

手性有机小分子A选自如下结构的手性有机小分子：

1)式II结构的手性有机小分子A₁，

(式II)

其中，R₀选自-H，-OR₃；

R₁、R₂选自H、C1-C15的烷基、苯基、苄基、C4-C8的亚烷基；

R₃选自H、C1-C15的烷基、苯基、苄基；

2)式III结构的手性有机小分子A₂，

(式III)

其中，R₄、R₅选自H、C1-C15的烷基、苄基、苯基、C4-C8的亚烷基；

这里，C1-C15的烷基包括直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等；C4-C8的亚烷基包括亚丁基、亚戊基、亚己基和亚庚基等。

优选的，杂多酸POM为磷钨酸、磷钼酸、硅钨酸或硅钼酸；手性有机小分子A₁和A₂为：

更优选的，本发明催化剂为如下组成的催化剂：

2：A＝A₁-2 3：A＝A₁-3

1a：n＝3，POM＝PO₄₀W₁₂ 4：A＝A₁-4 5：A＝A₁-5

1b：n＝3，POM＝PO₄₀Mo₁₂ 6：A＝A₁-6 7：A＝A₁-7

1c：n＝4，POM＝SiO₄₀W₁₂ 8：A＝A₁-8 9：A＝A₁-9

1d：n＝4，POM＝SiO₄₀Mo₁₂ 10：A＝A₂-1 11：A＝A₂-3

在本发明催化剂中，所用手性有机小分子至少含有一个手性碳原子，因此，以不同对映异构体的手性有机小分子为基础，能够得到具有不同对映异构体构型的本发明催化剂，这也属于本发明的保护范围。

本发明杂多酸负载的手性有机小分子催化剂的制备方法，是在惰性气体保护下，向溶解有手性有机小分子的溶剂中加入杂多酸进行反应，反应完毕后除去溶剂，干燥，得到杂多酸负载的手性有机小分子催化剂。

其中，溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、石油醚、正己烷、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯中的一种或几种。当所述杂多酸为三元酸时，所述手性有机小分子与杂多酸的摩尔比为3∶1；当所述杂多酸为四元酸时，所述手性有机小分子与杂多酸的摩尔比为4∶1。制备过程中，干燥采用真空干燥，干燥温度为30-40℃。

本发明的另一个目的是提供本发明杂多酸负载的手性有机小分子催化剂的用途。

本发明发明人通过实验证实，本发明杂多酸负载的手性有机小分子催化剂具有良好的催化活性，可在催化不对称C-C键生成反应中得到广泛的应用，尤其是，在催化直接Aldol反应中，催化活性高，易于回收，可用于β-羟基酮类化合物的制备。

本发明创造性地提出了一种有机小分子催化剂负载模式——非共价负载方式，运用手性有机小分子与固体杂多酸通过酸碱作用形成有机-无机大分子催化剂组装体，组装体中有机小分子作为催化剂的活性和手性诱导中心，杂多酸既是催化剂的载体，又是催化剂不可或缺的重要组成部分。该类负载型催化剂的优点是制备简单，又具有两相催化的特性，既具有均相催化剂活性高、选择性好的优点，又能够方便的实现回收循环利用。该催化剂可以用于催化手性C-C键的形成反应，如：直接的Aldol反应，可用于β-羟基酮类化合物的制备。

具体实施方式

第一部分催化剂的合成

基于现有有机小分子催化剂负载化研究中的诸多问题，本发明提出了有机小分子催化剂负载的第三种模式：非共价负载方式，即有机小分子催化剂与载体通过非共价键合组装成负载型催化剂。与共价负载相比，非共价负载催化剂策略具有较大的灵活度和可调控性，合成简单方便，有利于减少甚至消除载体对催化剂的负面效应。

杂多酸是由于其独特的物理化学性质和结构特征，目前在催化、医药、和材料等领域都有十分广阔的应用。尤其需要指出的是，杂多酸由于很强的酸性和丰富的氧化还原特性，在工业催化上有许多成功的应用(Chem.Rev.1998，98，1-388)。

本发明利用杂多酸化合物的固体强酸特性，首次将该类化合物引入不对称催化领域。采用固体酸作为载体，通过酸碱作用非共价负载有机小分子。该策略具有如下的特点：1)小分子催化剂无须额外修饰，可直接使用现有的催化剂库，为负载型催化剂的筛选和优化提供了很大的空间；2)负载型催化剂催化性能可以方便地通过选择合适的固体酸、手性胺或二者的组合加以调控，从而提供了一条组合筛选负载型催化剂的有效途径；3)固体酸不仅作为载体，还通过酸碱作用直接参与和影响催化过程，是影响催化剂活性和选择性的关键因素，这为正的载体效应的产生提供了可能。

本发明提供的新型负载型手性有机小分子催化剂可表示为：[A]_n(POM)，

其中：A为手性二胺型有机小分子A₁、A₂，n为3、4或6；

POM为α-Keggin结构的杂多酸，可以用分子式H_aXM₁₂O₄₀表示，M为过渡元素W、Mo、V、Ni，X为非金属元素P、Si、As、Ge、C，a一般为3或4。优选的，杂多酸POM为磷钨酸、磷钼酸、硅钨酸、硅钼酸。

手性二胺型有机小分子A₁可用如下结构式表示为：

其中，R₀可以为：-H，-OR₃；

R₁、R₂可以分别为：H、C1-C15的烷基、苯基、苄基、

(分别即为亚丁基、亚戊基、亚己基和亚庚基)；

R₃可以分别为：H、C1-C15的烷基、苯基、苄基。

手性二胺型有机小分子A₁的四氢吡咯环中带有两个手性碳原子，在本发明中，该手性二胺型有机小分子A₁可以多种手性构型，如(2S，4R)、(2R，4R)、(2S，4S)或(2R，4S)构型。

手性二胺型有机小分子A₂可用以下如下结构式表示：

其中，R₄、R₅可以为H、C1-C15的烷基、苄基、苯基、亚丁基、亚戊基、亚己基和亚庚基；

手性二胺型有机小分子A₂的环己环中带有两个手性碳原子，在本发明中，该手性二胺型有机小分子A₂可以多种手性构型，如(1R，2R)、(1S，2S)、(1S，2R)、(1R，2S)构型。

优选的，手性二胺型有机小分子A为如下结构的手性有机小分子：

在本发明中，所用到的手性有机小分子可参照文献进行合成(Bull.Chem.Soc.Jpn.1990，63，721-727；Tetrahedron Lett.2000，41，8431-8434)。以下以具体的实施例来说明手性有机小分子的合成过程。

实施例1：合成A₁-1

N₂保护冰浴冷却下，向溶解有12.7克(51.3mmol)N-Z保护的脯氨酸的30mL二氯甲烷溶液中缓慢滴加含有10.6克DCC(56.4mmol)的20mL二氯甲烷溶液，搅拌30分钟，然后缓慢滴加含3.75克(51.3mmol)二乙胺的二氯甲烷溶液，室温反应12小时，加少量水消耗掉多余DCC，过滤除去生成的白色固体，滤液依次用2％盐酸20mL、4％碳酸氢钠20mL、饱和食盐水20mL、蒸馏水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，柱色谱分离得到无色粘稠液体7.5g，加入到干燥的双口瓶中，加入0.4克Pd/C催化剂，油泵抽真空，注射进30mL无水甲醇，通入10个大气压的氢气，反应12小时，在铺有硅藻土的布氏漏斗上抽滤除去Pd/C催化剂，所得滤液旋除溶剂，真空干燥，减压除去溶剂，真空干燥，所得到的油状液体直接投入下一步反应。在250mL干燥单口瓶中加入50mL四氢呋喃和2.0克铝锂氢，冰浴冷却下加入上一步得到的产品，加热回流12小时，饱和硫酸钠水溶液淬灭反应，抽滤除去固体，固体用四氢呋喃充分洗涤，合并滤液，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得到淡黄色油状液体，减压蒸馏得到无色油状液体，即为有机小分子A₁-1。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：3.17-3.21(h，1H)，2.92-2.98(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.60-2.67(m，5H)，1.83-1.90(m，1H)，1.69-1.78(h，2H)，1.27-1.38(m，1H)，0.98-1.27(t，6H)；¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)；δ：58.51，56.44，47.34，45.72，29.70，24.79，11.77。

实施例2：合成A₁-4

将脯氨酸以Z-Cl进行氨基保护，N-Z保护的脯氨酸B在DCC下与六氢吡啶缩合生成N-Z保护的脯氨酰胺C，在Pd/C催化下H₂还原脱除Z保护，所得到的化合物D用LiAlH₄还原得到有机小分子A₁-4。

具体的合成步骤如下：

N₂保护冰浴冷却下，向溶解有12.7克(51.3mmol)N-Z保护的脯氨酸B的30mL二氯甲烷溶液中缓慢滴加含有10.6克DCC(56.4mmol)的20mL二氯甲烷溶液，搅拌30分钟，然后缓慢滴加含4.36克(51.3mmol)六氢吡啶的二氯甲烷溶液，室温反应12小时，加少量水消耗掉多余DCC，过滤除去生成的白色固体，滤液依次用2％盐酸20mL、4％碳酸氢钠20mL、饱和食盐水20mL、蒸馏水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，所得到的固体乙酸乙酯重结晶，得到白色固体C 13.8克，产率85％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：7.28-7.36(m，5H)，5.05-5.13(m，2H)，4.64-4.74(m，1H)，3.61-3.70(m，4H)，3.48-3.57(t，1H)，2.05-2.28(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，1.53-1.67(m，6H).

干燥的双口瓶加入8.0克C，0.4克Pd/C催化剂，抽真空，注射进30mL无水甲醇，通入10个大气压的氢气，反应12小时，在铺有硅藻土的布氏漏斗上抽滤除去Pd/C催化剂，所得滤液旋除溶剂，真空干燥，得到的油状液体D直接投入下一步反应。在250mL干燥单口瓶中加入50mL四氢呋喃和2.0克铝锂氢，冰浴冷却下加入上一步得到的产品D，加热回流12小时，饱和硫酸钠水溶液淬灭反应，抽滤除去固体，固体用四氢呋喃充分洗涤，合并滤液，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得到淡黄色油状液体，减压蒸馏得到无色油状液体，即为有机小分子A₁-4。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：3.25-3.29(t，1H)，2.94-3.04(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.43-2.49(m，2H)，2.20-2.36(m，4H)，1.70-1.80(m，1H)，1.65-1.74(m，2H)，1.52-1.59(m，4H)，1.40-1.45(m，2H)，1.20-1.26(m，1H)；¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)；δ：64.96，55.60，55.06，46.06，30.11，26.04，24.99，24.46。

有机小分子A₁-2、A₁-3、A₁-4、A₁-5、A₁-6和A₁-7可以采用与上相同的路线进行合成，只需要改变缩合过程中使用的胺即可，例如：以二丁胺为缩合过程的胺，可以得到A₁-2；以吡咯烷为缩合过程中的胺，可以得到A₁-3；以环己亚胺为缩合过程中的胺，可以得到A₁-5；以环己胺为缩合过程中的胺可以得到A₁-6；以正丁胺为缩合过程中的胺可以得到A₁-7。

有机小分子A₁-8可以采用与上相似的路线和条件进行合成，只需要改变缩合过程中的反应物，用Z-保护的羟基脯氨酸与二乙胺缩合，经几步反应后可以得到A₁-8。

实施例3：合成A₁-9

以羟基脯氨酸为原料，通过N-Boc保护，O-苄基化，得到E；E在二氯甲烷溶剂中在DCC作用下与二乙胺缩合得到化合物F，F依次经过酸性条件下脱除Boc保护基和LiAlH₄还原，得到有机小分子A₁-9。

具体的合成步骤如下：

100mL干燥的单口瓶中加入9.42克E(30mmol)，加入15mL二氯甲烷使之溶解，冰浴下缓慢滴加含有6.49克(31.5mmol)DCC的15mL二氯甲烷溶液，滴加完毕反应30分钟，缓慢滴加含有2.19克(30mmol)二乙胺的20mL二氯甲烷溶液，大约需要1小时，滴加完毕升至室温，反应24小时，过滤除去白色沉淀，依次用4％NaHCO₃水溶液、2％HCl、蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，快速柱色谱分离，得到白色固体F 8.46克，产率75％。F在100mL 4M HCl中回流过夜，用4M NaOH中和至pH值12，每次用80mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，冰浴下把剩余物滴加至放有2g LiAlH₄的50mL THF溶液中，回流过夜，饱和Na₂SO₄水溶液淬灭反应，过滤，固体用THF洗涤3次，合并有机溶液，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，减压蒸馏得到无色粘稠液体A₁-93.54克，产率60％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：7.25-7.36(m，5H)，4.65(s，2H)，4.47(m，1H)，3.42-3.45(m，1H)，3.10-3.14(q，1H)，2.90-3.00(dd，1H)，2.47-2.58(m，6H)，2.35-2.38(d，2H)，2.01-2.12(dd，1H)，1.48-1.53(h，1H)，0.97-1.02(t，6H)；¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)；δ：138.50，128.36，127.62，127.52，79.60，70.93，58.54，55.44，52.05，47.41，37.20，30.33，11.69。

有机小分子催化剂A₁-8还可由A₁-9在Pd/C催化下脱去苄基得到。

实施例4：合成A₂-3

(1R，2R)-trans-环己二胺经一步反应生成G，G水解开环生成单乙酰基保护的环己二胺G，G在还原性条件下与丙醛反应生成H，4M HCl水解脱除乙酰基得到有机小分子A₂-3。

具体步骤如下：

干燥的三口瓶中，10mL(190mmol)干燥处理过的乙腈溶解于60mL绝对无水乙醇中，通入干燥HCl气体2小时，通入N₂除去溶剂，得到的白色固体溶解于干燥的乙醇中，冰浴冷却下加入11克(9.6mmol)(1R，2R)-反式环己二胺，室温搅拌12小时。加入4M NaOH 200mL，每次用100mL含5％甲醇的二氯甲烷溶液萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得到粗产品G(大于95％纯度)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ：3.43(m，br，1H)，2.88-2.95(s，2H)，2.14-2.17(s，2H)，1.96(m，3H)，1.77-1.80(s，2H)，1.40-1.43(s，2H)，1.26-1.31(s，2H)；¹³CNMR(300MHz，CDCl₃)，δ：165.2，69.4，30.6，24.8，16.1。

13g F在乙醇∶水为1∶1的溶剂中回流12小时，旋除溶剂，得到黄色固体H。[α]²⁰ _D＝5.4(c＝1.0，CHCl₃)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ：6.10-6.38(m，br，1H)，3.32-3.49(m，1H)，2.25-2.38(m，1H)，1.90-1.98(s，4H)，1.72(m，3H)，1.53-1.68(m，2H)，0.92-1.33(s，4H)；¹³CNMR(300MHz，CDCl₃)，δ：170.5，57.6，56.0，55.2，35.4，32.4，25.0，23.4。高分辨质谱：C₈H₁₈N₂(M)，理论值：142.1472，检测值：142.1470。

250mL单口瓶中，依次加入3.40克H(21.8mmol)、7.68mL丙醛(109mmol)、6mL水，室温搅拌15分钟，然后加入2.87克(45.8mmol，2.1eq)氰基硼氢化钠，搅拌15分钟，加入6mL冰醋酸，反应2小时。旋除溶剂，加入50mL 1M的NaOH溶液和200mL乙酸乙酯，分液，有机相依次用50mL 1M的NaOH、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，剩余物加入100mL 4M盐酸，回流12小时，冷却至室温，用4M氢氧化钠水溶液中和至pH值等于13，每次用100mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到粗产品，减压蒸馏得到3.2克无色油状液体即为产品有机小分子A₂-3，产率72％。

[α]_D ²⁰＝-137.0(c＝1.0，CHCl₃)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)；δ：2.43-2.55(m，1H)，2.17-2.41(m，1H)，1.87-2.06(m，2H)，1.64-1.80(m，4H)，1.45-1.64(m，1H)，1.23-1.45(m，4H)，0.87-1.23(m，4H)，0.77-0.87(t，6H)；¹³CNMR(300MHz，CDCl₃)，δ：77.5，77.1，76.6，66.9，52.0，51.3，35.1，26.0，25.1，22.8，22.5，11.8；高分辨质谱(C₁₂H₂₆N₂)，理论值：198.2096，检测值：198.2098。

实施例5：合成A₂-1

改变实施例4中的烷基化过程中使用的醛即可，以甲醛作为烷基化过程中的醛，可以得到无色液体A₂-1，产率70％。

[α]₂₀ ^D＝-29.7(c＝1.0，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.97-1.28(4H，m)，1.56-1.85(4H，m)，1.88-2.07(2H，m)，2.22(6H，s)，2.50-2.62(1H，m)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)：δ20.7，25.1，25.7，35.3，40.2，51.5，69.9；高分辨质谱：C₈H₁₈N₂(M)，理论值：142.1472，实验值：142.1470。

实施例6：合成A₂-2

改变实施例4中的烷基化过程中使用的醛即可，以乙醛作为烷基化过程中的醛，可以得到无色液体A₂-2，产率85％。

[α]₂₀ ^D＝-112.9(c＝1.0，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.91-1.00(6H，m)，1.00-1.24(3H，m)，1.55-1.80(6H，m)，1.86-2.14(2H，m)，2.20-2.38(2H，m)，2.42-2.65(3H，m)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)：δ15.0，23.1，25.1，26.1，35.2，43.4，51.2，66.4；高分辨质谱：C₁₀H₂₂N₂(M)，理论值：170.1783，实验值：170.1785。

实施例7：合成A₂-4

改变实施例4中的烷基化过程中使用的醛即可，以正丁醛作为烷基化过程中的醛，可以得到无色液体A₂-4，产率83％。

[α]₂₀ ^D＝-54.3(c＝1.0，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.77-0.92(6H，m)，0.92-1.42(12H，m)，1.45-1.81(5H，m)，1.82-2.10(2H，m)，2.14-2.28(2H，m)，2.31-2.54(3H，m)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)：δ14.0，20.6，22.8，25.1，26.0，31.7，35.2，49.8，51.3，66.8；高分辨质谱：C₁₄H₃₁N₂(M+1)⁺，理论值：227.2482，实验值：227.2479.

其它的有机小分子A₂可以采用与上相同的路线进行合成，只需要改变烷基化过程中使用的醛即可，以异丁醛、正戊醛、异戊醛、正己醛等作为烷基化过程中的醛，均可以得到相应的有机小分子A₂。

本发明负载型手性有机小分子催化剂的制备方法，可用以下两个反应式表示：

反应式1：

反应式2：

在惰性气体保护下，向溶解有手性有机小分子A的溶剂中，按一定比例缓慢加入杂多酸POM，滴加完毕搅拌1-3小时，旋除溶剂或者离心倾除溶剂，真空干燥，得到杂多酸负载的有机小分子催化剂。

常用的溶剂有水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、石油醚、正己烷、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯以及它们的混合溶剂；

有机小分子A与杂多酸POM的摩尔比为：若杂多酸是三元酸，优选的为3∶1；若杂多酸为四元酸，则优选的为4∶1；反应温度推荐为室温，反应时间推荐为1-3h，后处理为旋除溶剂或者离心倾除溶剂，然后真空干燥，干燥温度优选为30-40℃。

优选的，本发明负载催化剂为如下组成的催化剂：

2：A＝A₁-2 3：A＝A₁-3

1a：n＝3，POM＝PO₄₀W₁₂ 4：A＝A₁-4 5：A＝A₁-5

1b：n＝3，POM＝PO₄₀Mo₁₂ 6：A＝A₁-6 7：A＝A₁-7

1c：n＝4，POM＝SiO₄₀W₁₂ 8：A＝A₁-8 9：A＝A₁-9

1d：n＝4，POM＝SiO₄₀Mo₁₂ 10：A＝A₂-1 11：A＝A₂-3

以下以具体的实施例来说明本发明催化剂的制备过程。

实施例8：催化剂1a的制备

100mL单口瓶中加入156mg(1mmol)A₁-1和30mL THF，搅拌十分钟，分批次加入0.996克(0.33mmol)六水磷钨酸，室温搅拌3小时，停止搅拌，减压除去溶剂，无水乙醚洗涤所得到的固体，40℃真空干燥，定量得到催化剂1a。IR(KBr压片)：3447，2945，1629，1452，1082，983，897，812，594，517cm^-1。

催化剂1b、1c、1d可以采用相同的方法通过改变所使用的杂多酸与有机小分子催化剂A₁-1反应而制备得到。例如：采用磷钼酸可以得到催化剂1b，使用硅钨酸可以得到催化剂1c，使用硅钼酸可以得到催化剂1d。

实施例9：催化剂4的制备

100mL单口瓶中加入168mg(1mmol)A₁-4和30mL THF，搅拌10分钟，分批次加入0.996克(0.33mmol)六水磷钨酸，搅拌3小时，停止搅拌，减压除去溶剂，无水乙醚洗涤，40℃真空干燥，定量的得到催化剂4。在离心得到的清液和乙醚洗涤液中检测不到小分子催化剂。¹H NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：1.42-1.52(2H，m)，1.55-1.67(4H，m)，1.76-1.83(3H，m)，1.89-2.01(1H，m)，2.04-2.18(1H，m)，2.60-2.78(2H，br)，3.14-3.27(2h，m)，3.60-3.68(2H，m)，3.72-3.85(1H，m)；¹³C NMR(75M Hz，DMSO)，δ(ppm)：23.06，23.31，24.88，25.09，28.04，44.90，53.80，55.89，58.90，60.08，66.98；³¹P NMR(400MHz，环己酮)：-14.770(与磷钨酸对比：14.733)；元素分析，理论值：C，10.63％；H，1.86％；N，2.48％；实验值：C，9.97；H，2.03；N，2.46；IR(KBr压片)：3445，2944，1627，1453，1081，982，895，811，597，516cm^-1。

实施例10：催化剂5的制备

100mL单口瓶中加入182mg(1mmol)A₁-5和30mL四氢呋喃，搅拌10分钟，分批加入0.996克(0.33mmol)六水磷钨酸，搅拌3小时，停止搅拌，减压除去溶剂，乙醚洗涤，40℃真空干燥，定量的得到催化剂5。¹HNMR(300MHz，DMSO)，δ：1.90-2.01(2H，m)，2.30(4H，br)，2.30-2.50(1H，m)，2.64-2.75(1H，m)，2.75-2.87(3H，m)，3.08-3.12(1H，br)，2.10-3.32(5H，br)，4.01-4.10(1H，m)，4.61-4.84(2H，m)，5.50(1H，br)；¹³C NMR(75MHz，DMSO)，22.66，24.50，26.28，26.47，46.55，54.96，55.14，57.87，60.04；³¹P NMR(400MHz，丙酮)：-14.240(与磷钨酸对比：14.238)；元素分析，理论值，C：11.55％；H：2.01％；N：2.45％；实验值，C：11.54；H：2.29；N：2.75；红外(KBr压片)：3449，2934，1621，1460，1082，978，892，810，591，514cm^-1。

催化剂2、3、6、7、8、9、10和11可以采用相同的方法通过改变所使用的有机小分子催化剂与磷钨酸反应制备得到。例如：使用A₁-2可以得到催化剂2，使用A₁-3可以得到催化剂3，使用A₁-6，可以得到催化剂6，使用A₁-7可以得到催化剂7，使用A₁-8，可以得到催化剂8，使用A₁-9，可以得到催化剂9。

实施例11：催化剂11的制备

100mL单口瓶中加入198mg(1mmol)A₂-3和30mL四氢呋喃，搅拌10分钟，分批加入0.996克(0.33mmol)六水磷钨酸，搅拌3小时，停止搅拌，减压除去溶剂，乙醚洗涤，40℃真空干燥，定量的得到催化剂11。

使用A₂-1可以得到催化剂10，所得到的催化剂可直接用于催化直接Aldol反应。

第二部分催化剂的催化反应活性(性能)

本发明杂多酸负载有机小分子催化剂能给用于催化不对称C-C键的形成反应，例如：直接的Aldol反应。

直接Aldol反应是指两分子羰基化合物在催化条件下，直接缩合生成β-羟基羰基化合物的反应，其中一分子羰基化合物作为给体(称为Aldol给体)与催化剂形成反应活性中间体，另一分子羰基化合物称为Aldol受体。在本发明中，杂多酸负载有机小分子催化剂能够高效催化一系列酮类Aldol给体包括环酮、直链酮等与醛类Aldol受体的反应，该反应生成β-羟基酮类化合物，得到高达9∶1非对应选择性和大于99％对应选择性的产物。这类产物作为重要的合成子广泛应用于天然产物合成以及具有药物活性化合物的合成。

以杂多酸负载有机小分子的催化剂催化不对称C-C键生成反应过程如下：在反应器中加入溶剂和负载型有机小分子催化剂，电磁搅拌下使催化剂分散均匀，然后加入底物，室温下反应，TLC检测反应进程，在反应完全后或者规定时间内停止反应，加入催化剂的不良溶剂萃取产品，通过离心实现催化剂与产物的分离。回收的催化剂真空干燥活化，按照上述操作进行第二次反应。所得产物的转化率和非对应选择性由¹HNMR确定，产率为快速柱色谱分离产率，对映体过量由HPLC确定。

上述催化反应过程中，反应可以不需要溶剂，也可以选择如下溶剂：水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、石油醚、正己烷、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯以及它们的混合溶剂。TLC监测可以使用紫外灯显色、茴香醛和硫酸的混合乙醇溶液显色、碘缸显色和KMnO₄显色。回收过程中萃取产品所用的不良溶剂推荐为正己烷和乙酸乙酯混合液、乙醚，萃取次数推荐为4次。

实施例12：催化剂的筛选

0.5mL丙酮中加入一定量(1-10mol％)的催化剂1a-12，搅拌下使催化剂分散或溶解，加入76mg(0.5mmol)对硝基苯甲醛，反应一定时间(7-24小时)，停止反应，无水乙醚萃取产品四次，所得到的产品溶液减压除去溶剂，直接快速柱色谱分离得到产品，产品的对映体过量由手性高效液相色谱测定。所选择的催化剂都能够不同程度的催化反应的进行，并且具有较好的立体选择性。使用不同的催化剂所得到的实验结果见表1：

表1各种催化剂在丙酮直接Aldol反应中的催化效果

实施例13：催化剂5催化丙酮的直接Aldol反应

7mL离心管中加入0.5mL丙酮和6.2mg(1mol％)催化剂5，电磁搅拌使催化剂均匀分散，加入75.5mg(0.5mmol)对硝基苯甲醛，室温搅拌，TLC监测反应进程，24小时反应进行完毕，每次用5ml乙醚萃取产品，离心使催化剂沉降，分出产品的溶液，如此萃取4次，合并有机相，减压除去溶剂，快速柱色谱分离出产品，得到产品90mg，产率86％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：8.17-8.30(d，2H)，7.50-7.64(d，2H)，5.21-5.32(m，1H)，3.55-3.65(d，2H)，2.80-2.95(m，2H)，2.22(s，3H)。对映体过量由HPLC测定(手性AS-H柱，异丙醇∶正己烷＝3∶7，254nm，25℃，0.5mL/min)，91％ee。

实施例14：催化剂5催化丙酮的直接Aldol反应

7mL离心管中加入0.5mL丙酮和6.2mg(1mol％)催化剂5，电磁搅拌使催化剂均匀分散，加入66mg(0.5mmol)对氰基苯甲醛，室温搅拌，TLC检测反应进程，48小时反应进行完毕，每次用5mL乙醚萃取产品，离心使催化剂沉降，分出产品的溶液，如此萃取4次，合并有机相，减压除去溶剂，快速柱色谱分离出产品，得到产品82mg，产率86％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ：7.58-7.68(d，2H)，7.42-7.52(d，2H)，5.14-5.26(m，1H)，3.60-3.71(d，2H)，2.78-2.86(m，2H)，2.19(s，3H)。对映体过量由HPLC测定(手性AS-H柱，异丙醇∶正己烷＝3∶7，254nm，25℃，0.5mL/min)，91％ee。

实施例15：催化剂5催化丙酮的直接Aldol反应

7mL离心管中，加入0.5mL丙酮和6.2mg(1mol％)催化剂5，电磁搅拌使催化剂均匀分散，加入78mg(0.5mmol)1-萘甲醛，室温搅拌，TLC检测反应进程，144小时停止反应，每次用5mL乙醚萃取产品，离心使催化剂沉降，分出产品的溶液，如此萃取4次，合并有机相，减压除去溶剂，快速柱色谱分离出产品，得到产品19mg，产率18％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：7.96-8.08(m，1H)，7.84-7.94(m，1H)，7.75-7.83(d，1H)，7.66-7.84(d，1H)，7.42-7.62(m，3H)，5.91-6.04(m，1H)，3.34-3.44(br，1H)，2.97-3.04(m，2H)，2.23(s，3H)。对映体过量由HPLC测定(手性AS-H柱，异丙醇∶正己烷＝15∶85，254nm，25℃，0.8mL/min)，88％ee。

同样的操作，选择不同的醛与丙酮进行直接Aldol反应，实验结果见表2。

表2：丙酮直接Aldol反应实验结果

实施例16：催化剂4催化环己酮的直接Aldol反应

7mL离心管中加入0.4mL环己酮和12.3mg(1mol％)催化剂4，电磁搅拌使催化剂溶解，加入151mg(1mmol)对硝基苯甲醛，室温搅拌，TLC监测反应进程，大约16小时反应完毕，每次用5mL乙醚萃取产品，离心使催化剂沉降，分出产品的溶液，如此萃取4次，合并有机相，减压除去溶剂，快速柱色谱分离，得到产品246mg，产率99％，[α]_D ²⁰＝9.6°。对映体过量由HPLC测定(手性AD-H柱，异丙醇∶正己烷＝1∶4，254nm，25℃，0.5mL/min)，99％ee。

同样的操作，选择不同的醛与环己酮进行直接Aldol反应，实验结果见表3。

表3：环己酮直接Aldol反应实验结果

实施例17：催化剂4催化环戊酮的直接Aldol反应

7mL离心管中加入0.4mL环戊酮和12.3mg(1mol％)催化剂4，电磁搅拌使催化剂溶解，加入151mg(1mmol)对硝基苯甲醛，室温搅拌，TLC监测反应进程，大约6小时反应完毕，每次用5mL乙醚萃取产品，离心使催化剂沉降，分出产品的溶液，如此萃取4次，合并有机相，减压除去溶剂，快速柱色谱分离，得到产品203mg，产率86％。对映体过量由HPLC测定(手性AD-H柱，异丙醇∶正己烷＝5∶95，254nm，25℃，1.0mL/min)，95％ee。

同样的操作，选择不同的醛与环戊酮反应，得到的结果见表4。

表4：环戊酮直接Aldol反应实验结果

实施例18：催化剂5催化丁酮的直接aldol反应

7mL离心管中加入0.5mL丁酮和30.4mg(5mol％)催化剂5，电磁搅拌使催化剂溶解，加入75.5mg(0.5mmol)对硝基苯甲醛，室温搅拌，TLC检测反应进程，18小时反应进行完毕，每次用5ml乙醚萃取产品，离心使催化剂沉降，分出产品的溶液，如此萃取4次，合并有机相，减压除去溶剂，快速柱色谱分离出产品，得到支链产物66mg，产率59％，¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.85-0.98(d，3H)，2.13(m，3H)，2.74-2.88(m，1H)，3.50(br，1H)，4.75-4.80(d，1H)，7.42-7.47(d，2H)，8.08-8.12(d，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ13.96，30.02，53.32，75.37，123.59，127.52，147.49，149.47，212.79；非对映体选择性由¹H NMR测定，d.r(anti∶syn)＝90∶10，对映体过量由HPLC测定(手性AS-H柱，异丙醇∶正己烷＝3∶7，254nm，25℃，0.5mL/min)，98％ee。同时分离出直链产物44mg，产率40％，¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.95-1.02(t，3H)，2.37-2.44(q，2H)，2.74-2.79(d，2H)，3.72(br，1H)，5.17-5.22(t，1H)，7.42-7.47(d，2H)，8.08-8.11(d，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ7.43，36.81，50.26，69.04，123.69，126.43，147.26，150.33，211.23；对应体过量HPLC测定(手性AS-H柱，异丙醇∶正己烷＝3∶7，254nm，25℃，0.5mL/min)，94％ee。

实施例19：催化剂5催化异丁醛的直接Aldol反应

7mL离心管中加入0.5mL异丁醛和30.4mg(5mol％)催化剂5，电磁搅拌使催化剂均匀分散，加入75.5mg(0.5mmol)对硝基苯甲醛，室温搅拌，TLC检测反应进程，72小时停止反应，每次用5ml乙醚萃取产品，离心使催化剂沉降，分出产品的溶液，如此萃取4次，合并有机相，减压除去溶剂，快速柱色谱分离出产品，得到产品100mg，产率90％。对映体过量由HPLC测定(手性AD-H柱，异丙醇∶正己烷＝1∶4，254nm，25℃，0.5mL/min)，98％ee。

实施例20：催化剂4催化4-甲基环己酮的去对称化Aldol反应

7mL离心管中加入0.4mL 4-甲基环己酮和12.3mg(1mol％)催化剂4，电磁搅拌使催化剂溶解，加入151mg(1mmol)对硝基苯甲醛，室温搅拌，TLC检测反应进程，30小时反应进行完毕，每次用5ml乙醚萃取产品，离心使催化剂沉降，分出产品的溶液，如此萃取4次，合并有机相，减压除去溶剂，快速柱色谱分离出产品，得到产品256mg，产率97％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.04(d，3H)，1.27-1.35(m，1H)，1.54-1.64(m，1H)，1.74-1.82(m，1H)，2.04-2.11(m，1H)，2.34-2.43(m，1H)，2.48-2.59(m，1H)，2.69-2.78(m，1H)，3.90(d，1H)，4.92(dd，1H)，7.49(d，2H)，8.20(d，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ18.2，26.6，32.9，36.1，38.2，52.9，74.1，123.6，127.8，147.6，148.2，215.1；[α]²⁰ _D＝-39.8(c＝0.5，EA)；高分辨质谱：C₁₄H₁₈NO₂(M+1)⁺：理论值，264.1230，实验值，264.1230。非对映选择性由柱色谱分离出的纯产品比例决定，d.r＝82∶18；对映体过量由HPLC测定(手性AD-H柱，异丙醇∶正己烷＝1∶4，254nm，25℃，0.5mL/min)，98％ee。

实施例21：催化剂5的回收循环实验

7mL离心管中加入0.5mL丙酮和6.2mg(1mol％)催化剂5，电磁搅拌使催化剂均匀分散，加入75.5mg(0.5mmol)对硝基苯甲醛，室温搅拌，TLC检测反应进程，24小时反应进行完毕，每次用5ml乙醚萃取产品，离心使催化剂沉降，分出产品的溶液，如此萃取4次，合并有机相，减压除去溶剂，快速柱色谱分离出产品，得到产品90mg，产率86％。回收的催化剂40℃真空干燥1小时，直接投入到下一个反应。所得到产品的对映体过量值由HPLC测定(手性AS-H柱，异丙醇∶正己烷＝3∶7，254nm，25℃，0.5mL/min)。催化剂回收利用所得到的结果见表5。

表5：催化剂的回收循环利用的实验结果

循环次数	时间(h)	产率(％)	对映体过量(％)
循环次数	时间(h)	产率(％)	对映体过量(％)	1	24	89	91
2	24	82	92	1	24	89	91
2	24	82	92	3	24	78	91
4	26	70	92	3	24	78	91
4	26	70	92	5	30	70	91
6	30	67	92	5	30	70	91

Claims

1、一种杂多酸负载的手性有机小分子催化剂，其特征在于：所述手性有机小分子通过酸碱离子对负载在杂多酸上，所述催化剂可表示为[A]_n(POM)，A代表手性有机小分子，POM代表杂多酸；

其中，n为3、4或6；

手性有机小分子A选自如下结构的手性有机小分子：

1)式II结构的手性有机小分子A1，

(式II)

其中，R₀选自-H，-OR₃；

R₁、R₂选自H、C1-C15的烷基、苯基、苄基、C4-C8的亚烷基；

R₃选自H、C1-C15的烷基、苯基、苄基；

2)式III结构的手性有机小分子A2，

(式III)

其中，R₄、R₅选自H、C1-C15的烷基、苄基、苯基、C4-C8的亚烷基。

2、根据权利要求1所述的杂多酸负载的手性有机小分子催化剂，其特征在于：所述杂多酸POM为磷钨酸、磷钼酸、硅钨酸或硅钼酸。

3、根据权利要求1或2所述的杂多酸负载的手性有机小分子催化剂，其特征在于：所述手性有机小分子A选自如下结构的手性有机小分子：

4、根据权利要求3所述的杂多酸负载的手性有机小分子催化剂，其特征在于：所述催化剂为式IV或式V结构的催化剂，

(式IV)

式V中，2：A＝A₁-2；3：A＝A₁-3；

式IV中，1a：n＝3，POM＝PO₄₀W₁₂； 4：A＝A₁-4；5：A＝A₁-5；

1b：n＝3，POM＝PO₄₀Mo₁₂； 6：A＝A₁-6；7：A＝A₁-7；

1c：n＝4，POM＝SiO₄₀W₁₂； 8：A＝A₁-8；9：A＝A₁-9；

1d：n＝4，POM＝SiO₄₀Mo₁₂； 10：A＝A₂-1；11：A＝A₂-3。

5、权利要求1所述杂多酸负载的手性有机小分子催化剂的制备方法，是在惰性气体保护下，向溶解有手性有机小分子的溶剂中加入杂多酸进行反应，反应完毕后除去溶剂，干燥，得到杂多酸负载的手性有机小分子催化剂。

6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、石油醚、正己烷、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯中的一种或几种。

7、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：当所述杂多酸为三元酸时，所述手性有机小分子与杂多酸的摩尔比为3∶1；当所述杂多酸为四元酸时，所述手性有机小分子与杂多酸的摩尔比为4∶1。

8、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：催化剂的干燥采用真空干燥，干燥温度为30-40℃。

9、权利要求1所述杂多酸负载的手性有机小分子催化剂在催化不对称C-C键生成反应中的应用。

10、根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述不对称C-C键生成反应为直接Aldol反应。