CN1966476A - 铁催化的烯丙基烷基化 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及实现铁催化的烯丙基烷基化的方法，包括制备可从以下物质得到的反应混合物：(i)具有结构单元C＝C－C－X的烯丙基底物，其中X包括表示碳酸酯的离去基团，(ii)活性的Fe(－II)催化剂络合物，(iii)至少一种配体，(iv)至少一种溶剂，和(v)亲核体或原亲核体。
Description
本发明涉及一种实现铁催化的烯丙基烷基化的方法及其应用。
在天然物质或药学上令人感兴趣的化合物的合成中，合成有机化学中开发了不同的能够构建手性结构的方法。为了增加活性和选择性，已经开发了许多方法。例如，借助于用手性助剂的可逆衍生和随后分离的外消旋体裂解、对映异构体纯的原料的应用、手性助剂在化学计量反应中的应用或在手性催化剂存在下的反应的应用均属于此。
过渡金属催化的烯丙基烷基化属于有机化学最重要的催化C，C-键形成反应。通过过渡金属络合物氧化加成到烯丙基底物上生成与亲核体反应的烯丙基络合物。再还原该过渡金属并释放出反应产物。
然而，制备烯丙基高度取代的碳单元是制备合成有机化学的主要问题。因为烷基化通常在不太高度取代的碳上进行。在立体有利、未取代的烯丙基端上的作用会导致不希望的直链异构体。因此特别有兴趣的是将该作用转到更高度取代的烯丙基末端上。
许多过渡金属可以用于有针对性地使C-亲核体与烯丙基活化的底物反应，其中可以在形式上将形成的烯丙基金属片段的有机部分看作是碳阳离子等同物(quivalente)。迄今为止公知的使用钯、镍、铱、铑或类似金属的金属催化的烯丙基烷基化方法都通过中间体金属-烯丙基络合物的形成来进行。根据TROST等人的不对称的、钯催化的烯丙基烷基化属于最有名和发展最迅速的方法。众多的评述提供了良好的关于它们的研究和应用的概况。
在过渡金属催化的情况下，形成中间体(π-烯丙基)金属络合物，其尽管有可通过手性配体立体诱导的优点，但是在不对称取代的底物的情况下常常导致区域异构体混合物的形成。因此，往往不可能在烯丙基片段的不同取代的末端上实现烷基化区域选择性的控制。
可通过使用配体部分地减弱这种常常不希望的副作用。尽管一些系统导致难以进入的较高分支产物的富集，但是区域选择性并不令人满意。
高的区域选择性在天然物质合成中(例如在烃合成中)具有很大作用。因此需要选择性烯丙基烷基化的方法，其中新的C，C-键在先前被离核体取代的碳上形成。
此外，现有技术中的已知催化剂，它们大多含有贵金属，它们特点是价格高以及对氧和水敏感。这样的反应通常必须在严格排除氧和水的条件下进行，从工业的角度来看，这会带来附加的机器设备支出。此外所使用的过渡金属是有毒的，从经济和生态的角度来看，这尤其是成问题的。由于必要的安全措施和净化步骤，有毒催化剂的再生和处理意味着附加的费用。
因此，在烯丙基烷基化中具有高区域选择性特点的、无毒、价格低的催化剂的研制对合成具有巨大的益处。
在现有技术中另一种可用于烯丙基烷基化的催化剂是已知的。Roustan已经于1979年公开了一种催化烯丙基烷基化的铁络合物的合成。后来(发表于1987年)Zhou通过使用形式的Fe(-II)络合物[Bu4N][Fe(CO)3(NO)]进一步发展了该系统。两种催化系统的特点都是催化剂装载量高。此时，烯丙基烷基化不在形成(π-烯丙基)金属物的情况下进行。
基于结果的再现性不好以及对活性催化剂制备的描述有缺陷不完全，这种Fe(-II)络合物未被进一步研发。此外，该反应在有毒的CO气氛下进行。操作一氧化碳同样也没有益处，因此在这种情况下未进行更进一步的科学研究。
因此希望，这样来进一步研制使用Fe(-II)络合物的用于烯丙基烷基化的方法，使上述缺点得以消除，并且从经济和生态的角度来看工业应用成为可能。
为了实现该目标，本发明基于上述现有技术的方法提出，制备可由以下物质得到的反应混合物：
(i)具有结构单元C＝C-C-X的烯丙基底物，其中X包含表示碳酸酯的离去基团，
(ii)活性的Fe(-II)催化剂络合物，
(iii)至少一种配体，
(iv)至少一种溶剂和
(v)亲核体或原亲核体。
在使用碳酸酯作为离核体(离去基团)时，在原位生成用于原亲核体去质子的活性碱。根据本发明，使用碳酸酯作为离去基团使得无盐反应进行成为可能，这正好适合于制备规模的应用。
优选该碳酸酯包括结构单元OC(O)OR，其中R表示非支化或支化、取代或未取代的烃。尤其可以考虑烷基基团如甲基、乙基、丙基、丁基，和/或芳基基团。优选R是异丁基。这种情况尤其对工业应用非常重要，因为反应副产物即CO2和醇R-OH无毒且容易去除。
Fe(-II)-催化剂络合物具有其比现有技术中所有已知的贵金属-催化剂都便宜的优点。
使用[阳离子][Fe(CO)3(NO)]型铁-催化剂络合物，优选使用[R4N][Fe(CO)3(NO)]型铁-催化剂络合物，特别优选使用Zhou的金属络合物[Bu4N][Fe(CO)3(NO)]。它可以长期存储并且易于使用。可以使用任意阳离子。
按照Xu和Zhou在J.Org.Chem.1987，52，974-977中的方法制备铁-催化剂络合物只能达到非常低的产率。由Yoshio Otusji在Bull.Chem.Soc.Jpn.1991，64，2965-2977中基于Fe(CO)5改进的规程提供更高的产率。然而，铁络合物的活性并不令人满意。
不同于通过其只可得到无催化活性的油状粗制品的所述文献规程，因此根据本发明接着进行从甲醇和水中的再结晶。在实施例中详细地说明这种用于制备催化活性的铁-催化剂络合物的改进方法。在使用该优化的方法的情况下，将获得具有反应所必需的活性和至少80％的纯度的黄色固体形态的铁-催化剂-络合物。该铁-催化剂络合物对于空气和水稳定；它可以大量地制备并且可以长时间地储存而没有活性损失。
作为过渡金属配体的叔膦基于许多具体特性在现有技术中是众所周知的。其特征在于稳定金属中心的低氧化态的能力。在过渡金属-膦-络合物中，金属中心通常以分立分子的形成存在。这些化合物常常在很大的范围内可溶于有机溶剂。PR3中的取代基的变化可以调节配体的电子和空间特性并随之调节金属中心的电子和空间特性。
特别优选使用单齿配体，特别优选使用碱性膦。它们使得反应性增强并可提高催化剂寿命。
优选通过添加配体三苯基膦在原位衍生催化剂。通过添加膦，催化剂具有明显较高的稳定性，因而在整个反应期间可不需要使用有毒的CO气氛。
可设想，在烷基化过程中与膦形成一种可被分离并表征的、新的活性的铁-催化剂络合物。这种新催化剂可用于许多应用领域。
另一常常估计不足的要点是溶剂的选择。已证实，强烈配位的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺能够进一步增大反应性。其它可能的溶剂示于实施例中(图2)。
与现有技术相比另一优点是必要的催化剂量从25mol％减少至2.5mol％。
所述铁-催化的烯丙基烷基化可用于多种不同的C-亲核体或原亲核体。优选的是CH-酸。含腈亲核体或原亲核体证明是特别活泼的。在其存在时，反应时间缩短了两倍。
优选同样可使用N-、O-和S-亲核体或原亲核体。
因此，根据本发明的铁-催化的烯丙基烷基化是一种基于碳酸烯丙酯旨在形成C，C-键的简单且新的方法。烷基化只发生在之前被离去基团即碳酸酯取代了的烯丙基片段的碳上。
本发明的另一方面是根据本发明的方法用于合成天然物质、活性物质和非天然氨基酸的应用。也可设想应用于不对称烯烃化。
下面将基于实施例更详细地阐明本发明。它们示出：
图1配体对烯丙基烷基化的影响
图2溶剂对烯丙基烷基化的影响
图3不同亲核体的烯丙基烷基化
图4不同底物的烯丙基烷基化
图5铁催化的烯丙基烷基化的区域选择性和立体选择性
图6(η1-烯丙基)-机制中的区域和立体选择性的保持
图7在有机化学中作为关键性方法的烯丙基烷基化
图1表示反应方程式。在列出的表中列举了多种配体。其中PPh3和PBu3显示出比其他配体较高的区域选择性。
[a]所有反应均在1mmol规模上在10mol％Fe-催化剂、10mol％配体和2当量的亲核体的存在下在5mL(无水)THF中进行并在24小时后停止；[b]通过GC测定；[c]通过GC相对于作为内标的十一烷测定。
图2示出了[a]在10mol％PPh3的存在下在图1中所描述的条件下进行的所有反应；[b]通过GC测定；[c]通过GC相对于作为内标的十一烷测定。
当使用乙腈时，没有检测出大的区域选择性。这表明出另外一种烯丙基金属机制。
图3示出了烯丙基的烷基化的反应方程式和可能的亲核体的列表。R1和R2的范围几乎是无限的。
[a]所有反应均在1mmol规模上在2.5mol％Fe-催化剂、3mol％PPh3和2当量的亲核体的存在下在1mL(无水)DMF中进行；[b]通过GC测定；[c]通过GC相对于作为内标的十一烷测定。
图4示出了可能的底物的列表。
[a]所有反应均在1mmol规模上在2.5mol％Fe-催化剂、3mol％PPh3和2当量的亲核体的存在下在1mL(无水)DMF中进行；[b]通过GC测定；[c]通过GC相对于作为内标的十一烷测定。
通过将底物浓度从原来的0.2mol/L提高到1mol/L，反应性进一步提高，并且与此相联系的是催化剂的浓度降低至2.5mol％而保持高的区域选择性不变。
图5示出了本发明的烷基化的区域选择性。这得出这样的结论，即：在该反应中，不同于在大多数通常的烯丙基烷基化中，没有经历过(η3-烯丙基)-中间体。只有在第一步中金属的和在第二步中亲核体的高立体选择性的双重SN2′-反加成(anti-Addition)才能够使观察到的高区域-和立体选择性成为可能。
图6示出了一种可能的双重SN2′-反加成合成。
图7示出了使用本发明的烷基化的一些例子。
实施例1
2-(1′，1′-二甲基-烯丙基)-丙二酸二甲酯的制备
将无水DMF(1ml)中的铁-化剂(10.2mg，0.025mmol，2.5mol％)和PPh3(6.9mg，0.03mmol，3mol％)在氩气下放在10ml烧瓶中。添加碳酸烯丙酯(186mg，1mmol)和丙二酸二甲酯(232mg，2mmol)。随后，将在封闭烧瓶中的混合物在80℃加热24小时。冷却至室温之后用二乙醚(20ml)稀释，随后依次用水(10ml)、2 N NaOH溶液(10ml)和水(10ml)洗涤。在Na2SO4和活性炭(约5g)的1∶1混合物上进行合并的有机相的干燥。在过滤和浓缩后得到柱色谱纯化的淡黄色液体(异己烷/二乙醚，5∶1)。产率：162mg(0.81mmol，81％)。
实施例2
活性铁-催化剂络合物[Bu4N](Fe(CO)3(NO)]的制备
在氩气下在室温将Fe(CO)5(11.8g，60mmol)在脱气CH2Cl2(20ml)中的溶液滴加到NaNO2(4.2g，60mmol)和四正丁基溴化铵(19g，60mmol)在脱气水(20ml)的溶液中。在此温度下搅拌该混合物4小时。分离有机相并用水(20ml)洗涤两次。在真空中在30℃浴温下不通过在Na2SO4上的干燥将有机相的溶剂除去。用甲醇(20ml)吸收油状深褐色残余物并在真空中再次浓缩。重复该过程直到溜出物无色为止。随后将少许甲醇掺到该褐色粗制品中并在强烈搅拌下向其中滴加水(200ml)。在约30分钟后沉淀出黄色固体形式的催化剂。可在空气中将其过滤出。为了干燥，在少量(无水)CH2Cl2中吸收所述固体并通过真空共沸蒸馏除去仍然存在的残余水。在高真空中干燥该深黄色固体并可在没有进一步净化步骤的情况下将其直接用于催化。在氩气下该络合物在-20℃可贮存数周而没有活性损失。产率：22.7g(55.2mmol，92％)。
Claims (19)
1.实现铁催化的烯丙基烷基化的方法，包括
-制备可从以下物质得到的反应混合物：
(i)具有结构单元C＝C-C-X的烯丙基底物，其中X包括表示碳酸酯的离去基团，
(ii)活性的Fe(-II)催化剂络合物，
(iii)至少一种配体，
(iv)至少一种溶剂和
(v)亲核体或原亲核体得到的反应混合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述碳酸酯包括结构单元OC(O)OR，其中R表示非支化的或支化的基团，是取代的或未取代的。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，R为烷基和/或芳基，优选为异丁基。
4.根据权利要求1、2或3的方法，其特征在于，所述配体为膦，优选为碱性膦、特别优选为叔膦。
5.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，所述亲核体或原亲核体为C-亲核体。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述C-亲核体为CH-酸亲核体或原亲核体。
7.根据权利要求1、2、3或4之一的方法，其特征在于，所述亲核体或原亲核体为N-、O-或S-亲核体。
8.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，所述溶剂为DMF、THF或MMP。
9.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，Fe(-II)-催化剂络合物具有至少80％的纯度。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，使用少于25mol％的催化剂络合物[Bu4N][Fe(CO)3(NO)]。
11.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，优选用甲醇和水通过再结晶进行Fe(-II)-催化剂络合物的纯化。
12.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，无盐地实施所述方法。
13.根据前述权利要求之一的方法用于合成天然物质特别是手性天然物质的应用。
14.根据前述权利要求之一的方法用于合成活性物质的应用。
15.根据前述权利要求之一的方法用于合成非天然氨基酸的应用。
16.根据前述权利要求之一的方法用于不对称烯烃化的应用。
17.[Bu4N][Fe(CO)3(NO)]用于实施根据前述权利要求之一的方法的用途。
18.由根据权利要求11的方法可获得的铁-催化剂络合物。
19.由根据权利要求1和4的方法可获得的铁-催化剂络合物。
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