CN110003133B - 一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂及其制备方法和应用，该催化剂的制备方法为：手性樟脑磺酰氯、水合肼在有机酸作用下，进行氨解反应、环化反应，得到化合物2；化合物2在碱、相转移催化剂和二卤代烷作用下发生取代反应，得到化合物3；化合物3、无机碱、R2NHR1和碘化钠在有机溶剂中回流、取代反应，得到催化剂前体4；配制催化剂前体4的甲醇溶液，加入有机酸，在分批加入还原剂，得到所述手性樟脑磺酰肼双功能催化剂；本发明的催化剂可以用来催化不对称Micheal加成反应。与现有技术相比，本发明拓展了一系列的手性樟脑磺酰肼双功能催化剂，设计合成路线开发新的环境友好的有机手性催化剂，有利于保护环境、节约资源。

Description

一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及有机合成化学领域，尤其是涉及一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂及其制备方法与应用。
背景技术
手性樟脑磺酰肼类催化剂，有别于胺类(伯胺或仲胺)等路易斯碱催化剂，它具有特色肼官能团，是一种新型催化剂，文献中鲜有报道，具有较高的研究价值。肼类催化剂中由于α-杂原子效应，大大增加了氮原子的亲核性，能够加速有机催化反应中活性亚胺离子中间体的形成，同时又具有三级胺的催化位点，是一类新型手性双功能催化剂。这类催化剂都可以高对映选择性的催化不对称Micheal加成反应、Diels-Alder反应、傅克烷基化反应等。樟脑磺酰肼的构象刚性环作为有机催化剂的手性支架，具有重要手性诱导作用。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂及其制备方法与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂，其分子结构式如式I所示：
Figure BDA0001985646150000011
其中，n≥1；R1、R2选自芳基、C1～C8的烷基或含有NH的环类化合物中的一种，其中R1、R2基团可以相同，也可以不同。
该催化剂的结构中既有能活化醛的催化位点(NH)，同时又有一个三级胺催化位点，能够作碱或形成氢键，是一种双功能的催化剂，以Micheal加成反应为例，一方面催化剂与醛形成亚胺离子，另一方面，能够使氟代吲哚酮形成烯醇式，促进反应的发生。
本发明提供了一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)手性樟脑磺酰氯、水合肼在有机酸作用下，进行氨解反应、环化反应，得到化合物2；
(2)化合物2在碱、相转移催化剂和二卤代烷作用下发生取代反应，得到化合物3；
(3)化合物3、无机碱、R2NHR1和碘化钠在有机溶剂中回流、取代反应，得到催化剂前体4；
(4)配制催化剂前体4的甲醇溶液，加入有机酸，在分批加入还原剂，得到所述手性樟脑磺酰肼双功能催化剂。；
该方法的反应方程如下：
Figure BDA0001985646150000021
其中，步骤(1)中，所述有机酸为乙酸。
步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述二卤代烷为C1～C8的二卤代烷中的一种。
步骤(3)中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾其中的一种或几种。
步骤(3)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯仿、甲醇、1，4-二氧六环、乙醚、二氯乙烷或叔丁基甲基醚中的一种或几种；优选为乙腈。
步骤(4)中，所述有机酸选自三氟乙酸或乙酸中的一种或二者的混合物。
步骤(4)中，所述还原剂为氰基硼氢化钠，加入的氰基硼氢化钠为过量。
具体制备过程中的工艺参数为：步骤(1)中，所述手性樟脑磺酰氯、水合肼和有机酸的摩尔比为1.5～3：3～6：0.75～1.5，反应温度65～85℃，反应时间为2～8h；
步骤(2)中，所述化合物2、碱、相转移催化剂和二卤代烷的摩尔比为1～2：2～4：0.4～0.8：2～4，反应温度为室温，通过TLC监测至反应完全；
步骤(3)中，所述化合物3、无机碱、R2NHR1和碘化钠的摩尔比为1～2：2～4：2～4：0.2～0.4，反应温度为35-110℃，反应时间为24～48h；本步骤中，碘化钠是该反应的关键，如果没有碘化钠，产量骤降。
步骤(4)中，所述催化剂前体4、有机酸和还原剂的摩尔比为1～3：3～9：12～20，反应在冰浴条件下进行，通过TLC监测至反应完全；本步骤中，有机酸的参与使还原剂起作用。
本发明还提供了一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂的应用，所述催化剂应用于催化不对称Micheal加成反应。
与现有技术相比，本发明拓展了一系列的手性樟脑磺酰肼双功能催化剂，合成的手性樟脑磺酰肼双功能催化剂对不对称Micheal加成反应具有高效的催化作用，属于新的环境友好的有机手性催化剂；该催化剂的原料简单易得，合成路线以及制备方法操作简单、条件温和、目标产物收率较高；将本发明合成的手性樟脑磺酰肼双功能催化剂应用于催化不对称Micheal加成反应，有利于保护环境、节约资源。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本实施例的目的首先是提供一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂，其分子结构式如式I所示：
Figure BDA0001985646150000031
其中，n≥1，具体地，n＝1,2,3,4,5,……,；
R1、R2选自芳基、C1～C8的烷基或含有NH的环类化合物中的一种，其中R1、R2基团可以相同，也可以不同。
本实施例的另一目的是提供一类手性樟脑磺酰肼双功能催化剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)手性樟脑磺酰氯、水合肼在有机酸作用下，进行氨解反应、环化反应，得到化合物2；
(2)化合物2在碱、相转移催化剂和二卤代烷作用下发生取代反应，得到化合物3；
(3)化合物3、无机碱、R2NHR1和碘化钠在有机溶剂中回流、取代反应，得到催化剂前体4；
(4)配制催化剂前体4的甲醇溶液，加入有机酸，在分批加入还原剂，得到所述手性樟脑磺酰肼双功能催化剂；
该方法的反应方程如下：
Figure BDA0001985646150000041
其中，步骤(1)中，所述有机酸为乙酸，手性樟脑磺酰氯可以称作(+)-10-樟脑磺酰氯。
步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述二卤代烷为C1～C8的二卤代烷中的一种。
步骤(3)中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾其中的一种或几种；所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯仿、甲醇、1，4-二氧六环、乙醚、二氯乙烷或叔丁基甲基醚中的一种或几种；优选为乙腈。
步骤(4)中，所述有机酸选自三氟乙酸或乙酸中的一种或二者的混合物；所述还原剂为氰基硼氢化钠，加入的氰基硼氢化钠为过量。
具体制备过程中的工艺参数为：步骤(1)中，所述手性樟脑磺酰氯、水合肼和有机酸的摩尔比为1.5～3：3～6：0.75～1.5，反应温度65～85℃，反应时间为2～8h；
步骤(2)中，所述化合物2、碱、相转移催化剂和二卤代烷的摩尔比为1～2：2～4：0.4～0.8：2～4，反应温度为室温，通过TLC监测至反应完全；
步骤(3)中，所述化合物3、无机碱、R2NHR1和碘化钠的摩尔比为1～2：2～4：2～4：0.2～0.4，反应温度为35-110℃，反应时间为24～48h；本步骤中，碘化钠是该反应的关键，如果没有碘化钠，产量骤降。
步骤(4)中，所述催化剂前体4、有机酸和还原剂的摩尔比为1～3：3～9：12～20，反应在冰浴条件下进行，通过TLC监测至反应完全；本步骤中，有机酸的参与使还原剂起作用。
本发明还提供了一种性樟脑磺酰肼双功能催化剂的应用，所述催化剂应用于催化不对称Micheal加成反应。
本实施例以樟脑磺酰氯为原料，经过氨解、环化、取代反应首先合成出中间体3，然后中间体3再次进行取代反应，生成催化剂的前体4，前体4经过氰基硼氢化钠还原后得到一系列手性樟脑磺酰肼双功能催化剂5。结构式如式Ⅰ所示。本发明拓展了一系列的手性樟脑磺酰肼双功能催化剂及其制备方法与应用，设计合成路线开发新的环境友好的有机手性催化剂，有利于保护环境、节约资源。
以下为本发明的具体实施过程：
实施例1
本实施例为采用(+)-10-樟脑磺酰氯1制备化合物2，反应方程如下：
Figure BDA0001985646150000051
将(+)-10-樟脑磺酰氯1(2.5g，10mmol)在20mL甲醇中搅拌，加入水合肼(质量分数80％)(0.97mL，20mmol)和乙酸(0.29mL，5mmol)，在80℃下回流4h，反应完后加水淬灭，旋干，加乙酸乙酯萃取3次，然后调节水相ph值9-10，最后水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相加饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干即得化合物2，产率92％。
实施例2
本实施例为采用实施例1中得到的化合物2进一步制备化合物3a，该化合物的分子结构如下：
Figure BDA0001985646150000061
取化合物2(5mmol)在20mL THF溶液中搅拌，并加入氢氧化钠(10mmol)、四丁基溴化铵(2mmol)，反应10分钟后，加入二溴甲烷(10mmol)，室温反应，TLC监测至反应完，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，旋干，装载硅胶层析柱，以石油醚/乙酸乙酯洗脱液过柱分离，得到中间体3a。产率92％。
对合成的化合物3a进行核磁检测，数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.38(s,2H),3.34(d,J＝12.0Hz,1H),3.16(d,J＝12.0Hz,1H),2.59(d,J＝16.0Hz,1H),2.39-2.32(m,1H),2.06(d,J＝16.0Hz,2H),1.99-1.94(m,1H),1.82-1.75(m,1H),1.41-1.37(m,1H),0.96(s,3H),0.92(s,3H)。
实施例3
本实施例为采用实施例1中得到的化合物2进一步制备化合物3b，该化合物的分子结构如下：
Figure BDA0001985646150000062
对合成的化合物3b进行核磁检测，数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(t,J＝12.0Hz,2H),4.08(t,J＝12.0Hz,2H),3.34(d,J＝12.0Hz,1H),3.16(d,J＝12.0Hz,1H),2.59(d,J＝16.0Hz,1H),2.39-2.32(m,1H),2.06(d,J＝16.0Hz,2H),1.99-1.94(m,1H),1.82-1.75(m,1H),1.41-1.37(m,1H),0.96(s,3H),0.92(s,3H)。
实施例4
本实施例为采用实施例1中得到的化合物2进一步制备化合物3c，该化合物的分子结构如下：
Figure BDA0001985646150000071
取化合物2(5mmol)在20mL THF溶液中搅拌，并加入氢氧化钠(10mmol)、四丁基溴化铵(2mmol)，反应10分钟后，加入1,3-二溴丙烷(10mmol)，室温反应，TLC监测至反应完，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，旋干，装载硅胶层析柱，以石油醚/乙酸乙酯洗脱液过柱分离，得到中间体3c，产率90％。
对合成的化合物3c进行核磁检测，数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(t,J＝12.0Hz,2H),3.90(t,J＝12.0Hz,2H),3.34(d,J＝12.0Hz,1H),3.16(d,J＝12.0Hz,1H),2.59(d,J＝16.0Hz,1H),2.39-2.32(m,1H),2.06(d,J＝16.0Hz,2H),1.99-1.94(m,1H),1.82-1.75(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.41-1.37(m,1H),0.96(s,3H),0.92(s,3H).
实施例5
本实施例为采用化合物3b制备化合物4ba，该化合物的分子结构如下：
Figure BDA0001985646150000072
化合物3b(1mmol)、K2CO3(2mmol)、哌啶(2mmol)、碘化钠(0.2mmol)在4mL乙腈中，加热至85℃回流24h-48h，冷却至室温，加水，旋干；用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，加无水硫酸钠干燥，有机相旋干，装载硅胶层析柱，使用乙酸乙酯洗脱液过柱分离，得到催化剂前体4ba，产率60％。
对合成的化合物4ba进行核磁检测，数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.83-3.77(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.30(d,J＝12.0Hz,1H),3.10(d,J＝12.0Hz,1H),2.67-2.60(m,1H),2.55-2.42(m,4H),2.41-2.34(m,3H),2.06-1.97(m,2H),1.94-1.91(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.56-1.51(m,4H),1.43-1.40(m,3H),0.92(s,3H),0.86(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.4,56.9,56.0,54.6,49.0,47.9,45.6,44.2,36.4,30.9,27.0,25.9,24.2,19.9,18.1。
实施例6
本实施例为采用化合物3b制备化合物4bb，该化合物的分子结构如下：
Figure BDA0001985646150000081
化合物3b(1mmol)、K2CO3(2mmol)、四氢吡咯(2mmol)、碘化钠(0.2mmol)在4mL乙腈中，加热至85℃回流24h-48h，冷却至室温，加水，旋干；用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，加无水硫酸钠干燥，有机相旋干，装载硅胶层析柱，使用乙酸乙酯洗脱液过柱分离，得到催化剂前体4bb，产率56％。
对合成的手化合物4bb进行核磁检测，数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.79-3.71(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.29(d,J＝16.0Hz,1H),3.10(d,J＝16.0Hz,1H),2.89-2.80(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.66-2.57(m,4H),2.54-2.48(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.03-1.99(m,2H),
1.95-1.88(m,1H),1.77-1.71(m,5H),1.81-1.65(m,4H),1.40-1.34(m,1H),0.95(s,3H),0.88(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.7,55.9,54.0,53.8,48.9,47.9,46.5,44.1,36.3,30.9,26.9,23.3,19.8,18.0。
实施例7
本实施例为采用化合物3b制备化合物4bc，该化合物的分子结构如下：
Figure BDA0001985646150000082
化合物3b(1mmol)、K2CO3(2mmol)、二甲胺(2mmol)、碘化钠(0.2mmol)在4mL乙腈中，加热至85℃回流24h-48h，冷却至室温，加水，旋干；用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，加无水硫酸钠干燥，有机相旋干，装载硅胶层析柱，使用乙酸乙酯洗脱液过柱分离，得到催化剂前体4bc，产率51％。
对合成的化合物4bc进行核磁检测，数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.83-3.74(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.38(d,J＝16.0Hz,1H),3.16(d,J＝16.0Hz,1H),2.86-2.79(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.40(s,6H),2.07-2.03(m,3H),2.00-1.92(m,1H),1.85-1.75
(m,1H),1.44-1.38(m,1H),1.01(s,3H),0.92(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.1,56.7,56.1,49.2,48.1,45.0,44.3,36.5,31.1,27.0,20.1,18.1,14.1。
实施例8
本实施例为采用化合物4ba制备化合物5ba，该化合物的分子结构如下：
Figure BDA0001985646150000091
催化剂前体4ba(1mmol)在2mL甲醇溶液中搅拌，加入2mL TF(3mmol)A，随后冰浴下分批加入氰基硼氢化钠(12mmol)，TLC监测反应至反应完，冰浴下加水淬灭，旋掉甲醇，加入氢氧化钠溶液调节ph值9-10，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相在旋转蒸发仪上浓缩，用硅胶柱层析法分离得到催化剂5ba，产率62％。
对合成的手化合物5ba进行核磁检测，数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.83-3.77(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.30(d,J＝12.0Hz,1H),3.10(d,J＝12.0Hz,1H),2.67-2.60(m,1H),2.55-2.42(m,4H),2.41-2.34(m,3H),2.06-1.97(m,2H),1.94-1.91(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.56-1.51(m,1H),1.50-1.46(m,3H),1.43-1.40(m,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ54.7,51.7,49.2,46.7,46.0,44.9,44.9,40.9,28.9,27.7,24.5,23.4,19.6.
实施例9
本实施例为将实施例8中得到的化合物5ba作为催化剂催化不对称Micheal加成反应。
将3-氟代吲哚(0.2mmol，1.0equiv)溶解在无水甲苯(2mL)中。随后，在-5℃下将催化剂5ba(0.02mmol，0.1equiv)和(E)-肉桂醛(0.24mmol，1.2equiv)加入到反应混合物中。搅拌24小时后，通过硅胶快速色谱法直接纯化反应混合物。石油醚/乙酸乙酯＝3得到相应的产物，收率79％，ee值：88％。Daicel CHIRALPAK IC column,254nm,n-hexane/i-PrOH＝80/20,1.0mL/min,29.8min(major),34.0min(minor)。
对比例
本实施例为将实施例5中得到的化合物4ba作为催化剂催化不对称Micheal加成反应。
将3-氟代吲哚(0.2mmol，1.0equiv)溶解在无水甲苯(2mL)中。随后，在-5℃下将催化剂4ba(0.02mmol，0.1equiv)和(E)-肉桂醛(0.24mmol，1.2equiv)加入到反应混合物中。搅拌24小时后，通过硅胶快速色谱法直接纯化反应混合物。石油醚/乙酸乙酯＝3得到相应的产物，收率62％，ee值：40％。Daicel CHIRALPAK IC column,254nm,n-hexane/i-PrOH＝80/20,1.0mL/min,29.8min(major),34.0min(minor)。
比较对比例和实施例9，可以发现，将催化剂前体进行还原对提升催化剂的效果来说十分重要，采用本发明中的催化剂，对不对称Micheal加成反应的催化效果显著，加成反应目标产物的可达收率79％，ee值为88％，均表明本发明中的催化剂催化不对称Micheal加成反应的产物收率高、反应产物中目标产物的纯度高，对映选择性好。
实施例10
一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂，制备过程如下：
(1)将(+)-10-樟脑磺酰氯1(2.5g，10mmol)在20mL甲醇中搅拌，加入水合肼(质量分数80％)(0.97mL，20mmol)和乙酸(0.29mL，5mmol)，在65℃下回流8h，反应完后加水淬灭，旋干，加乙酸乙酯萃取3次，然后调节水相ph值9-10，最后水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相加饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干即得化合物2，产率91％。
(2)取化合物2(5mmol)在20mL THF溶液中搅拌，并加入氢氧化钠(10mmol)、四丁基溴化铵(2mmol)，反应10分钟后，加入二溴甲烷(10mmol)，室温反应，TLC监测至反应完，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，旋干，装载硅胶层析柱，以石油醚/乙酸乙酯洗脱液过柱分离，得到中间体3a。产率92％。
(3)化合物3b(1mmol)、氢氧化钠(2mmol)、哌啶(2mmol)、碘化钠(0.2mmol)在4mL二氯甲烷中，加热至35℃回流48h，冷却至室温，加水，旋干；用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，加无水硫酸钠干燥，有机相旋干，装载硅胶层析柱，使用乙酸乙酯洗脱液过柱分离，得到催化剂前体4ba，产率60％。
(4)催化剂前体4ba(1mmol)在2mL甲醇溶液中搅拌，加入TFA(3mmol)，随后冰浴下分批加入氰基硼氢化钠(12mmol)，TLC监测反应至反应完，冰浴下加水淬灭，旋掉甲醇，加入氢氧化钠溶液调节ph值9-10，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相在旋转蒸发仪上浓缩，用硅胶柱层析法分离得到催化剂5ba，产率62％。
对合成的手化合物进行核磁检测，数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.83-3.77(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.30(d,J＝12.0Hz,1H),3.10(d,J＝12.0Hz,1H),2.67-2.60(m,1H),2.55-2.42(m,4H),2.41-2.34(m,3H),2.06-1.97(m,2H),1.94-1.91(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.56-1.51(m,1H),1.50-1.46(m,3H),1.43-1.40(m,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ54.7,51.7,49.2,46.7,46.0,44.9,44.9,40.9,28.9,27.7,24.5,23.4,19.6.
实施例11
一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂，制备过程如下：
(1)将(+)-10-樟脑磺酰氯1(2.5g，10mmol)在20mL甲醇中搅拌，加入水合肼(质量分数80％)(0.97mL，20mmol)和乙酸(0.29mL，5mmol)，在85℃下回流2h，反应完后加水淬灭，旋干，加乙酸乙酯萃取3次，然后调节水相ph值9-10，最后水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相加饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干即得化合物2，产率91％。
(2)取化合物2(5mmol)在20mL THF溶液中搅拌，并加入氢氧化钠(10mmol)、四丁基溴化铵(6.25mmol)，反应10分钟后，加入二溴甲烷(10mmol)，室温反应，TLC监测至反应完，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，旋干，装载硅胶层析柱，以石油醚/乙酸乙酯洗脱液过柱分离，得到中间体3a。产率92％。
(3)化合物3b(1mmol)、Na2CO3(2mmol)、哌啶(2mmol)、碘化钠(0.2mmol)在4mL1，4-二氧六环中，加热至110℃回流24h，冷却至室温，加水，旋干；用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，加无水硫酸钠干燥，有机相旋干，装载硅胶层析柱，使用乙酸乙酯洗脱液过柱分离，得到催化剂前体4ba，产率60％。
(4)催化剂前体4ba(1mmol)在2mL甲醇溶液中搅拌，加入乙酸(3mmol)，随后冰浴下分批加入氰基硼氢化钠(6.67mmol)，TLC监测反应至反应完，冰浴下加水淬灭，旋掉甲醇，加入氢氧化钠溶液调节ph值9-10，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相在旋转蒸发仪上浓缩，用硅胶柱层析法分离得到催化剂5ba，产率62％。
对合成的手化合物进行核磁检测，数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.83-3.77(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.30(d,J＝12.0Hz,1H),3.10(d,J＝12.0Hz,1H),2.67-2.60(m,1H),2.55-2.42(m,4H),2.41-2.34(m,3H),2.06-1.97(m,2H),1.94-1.91(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.56-1.51(m,1H),1.50-1.46(m,3H),1.43-1.40(m,3H),0.92(s,3H),0.88(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ54.7,51.7,49.2,46.7,46.0,44.9,44.9,40.9,28.9,27.7,24.5,23.4,19.6.
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (5)

1.一种手性樟脑磺酰肼双功能催化剂，其特征在于，其分子结构式如式I所示：
Figure FDA0003672542410000011
2.一种如权利要求1所述的手性樟脑磺酰肼双功能催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)手性樟脑磺酰氯、水合肼在有机酸作用下，进行氨解反应、环化反应，得到化合物2；所述有机酸为乙酸；
(2)化合物2在碱、相转移催化剂和二卤代烷作用下发生取代反应，得到化合物3；所述碱为氢氧化钠，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；
(3)化合物3、无机碱、哌啶和碘化钠在有机溶剂中回流、取代反应，得到催化剂前体4；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾其中的一种或几种；所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯仿、甲醇、1，4-二氧六环、乙醚、二氯乙烷或叔丁基甲基醚中的一种或几种；
(4)配制催化剂前体4的甲醇溶液，加入有机酸，再分批加入还原剂，得到所述手性樟脑磺酰肼双功能催化剂；所述有机酸选自三氟乙酸或乙酸中的一种或二者的混合物；所述还原剂为氰基硼氢化钠。
3.根据权利要求2所述的手性樟脑磺酰肼双功能催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为乙腈。
4.根据权利要求2所述的手性樟脑磺酰肼双功能催化剂的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述手性樟脑磺酰氯、水合肼和有机酸的摩尔比为1.5～3：3～6：0.75～1.5，反应温度65～85℃，反应时间为2～8h；
步骤(2)中，所述化合物2、碱、相转移催化剂和二卤代烷的摩尔比为1～2：2～4：0.4～0.8：2～4，反应温度为室温，通过TLC监测至反应完全；
步骤(3)中，所述化合物3、无机碱、哌啶和碘化钠的摩尔比为1～2：2～4：2～4：0.2～0.4，反应温度为35～110℃，反应时间为24～48h；
步骤(4)中，所述催化剂前体4、有机酸和还原剂的摩尔比为1～3：3～9：12～20，反应在冰浴条件下进行，通过TLC监测至反应完全。
5.一种如权利要求1所述的手性樟脑磺酰肼双功能催化剂在催化不对称Micheal加成反应中的应用。
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