CN109134343B - 一种吲哚c-2位置烯基化的方法 - Google Patents
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Abstract
一种吲哚C‑2位置烯基化的新方法，属于官能团化化学方法合成领域。其中，本方法的主要特征在于：（1）采用过渡金属元素进行催化；（2）采用偕二溴苯乙烯和腙作为合成的原材料；（3）反应温度在较低的温度下即可反应；（4）反应步骤一步完成；（5）催化剂可以全部进行回收重新利用；（6）所生成产物以2‑乙烯基吲哚为主体结构（7）所生成产物物理、化学性质在常温及高温环境中不会产生变化：（8）所生成产物的产率≥95%wt（9）所生成的副产物易于采用常规方法去除。
Description
技术领域
一种吲哚C-2位置烯基化的新方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
吲哚是一种重要的精细化工原料，广泛应用于医药、农药、香料、食品饲料添加剂、染料等领域，并且新的应用领域仍在不断被开发出来，其应用研究一直经久不衰。虽然人们开发出许多种吲哚衍生物的化学合成方法，但是用吲哚在其C-2位置烯基化的一步反应普适的方法生成2-（1-苯基乙烯基）-1-甲苯磺酰基-吲哚至今却鲜有进行过报道。其中，有C-2位置先引入酮后对其进行还原实现烯基化的(Tetrahedron, 1984, 40, 4837-4842)；也有在C-2位置在正丁基锂的作用下引入异丙醇基，随后在三氟乙酸的条件下实现烯基化的（J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1869-1873），这些方法不但步骤繁琐，而且反应条件要求高，产率低，使用的叔丁基锂和三氟乙酸利用率不高，造成了原料的浪费违背了原子经济，不经济也不环保，无法实现方法的普适性；还有直接在吲哚C2位置烯基化的方法，但是需要区域诱导基团（Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 121, 6633-6637; 121, 6633-6637；Angew. Chem., Int. Ed.2005, 44, 3125-3129；Chem. Commun.2005, 1854-1856；Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 6511-6515；Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 1265-1269.）才能实现；也有在没有氮诱导基团的条件下以偕二溴苯乙烯做原料合成1,2-取代的乙烯基吲哚（Org. Lett.2006, 8, 4203-4206.）。本方法只需一定当量的偕二溴苯乙烯和腙在一定条件下短时间反应，不需要区域诱导基团参与即可一步在吲哚C-2位置实现烯基化，生成1,1-取代的乙烯基吲哚，本方法产率高，区域选择性好。
发明内容
本发明克服现有技术的缺陷，首次创新地提出了一种简单高效的反应制备2-乙烯基吲哚类化合物的新方法，通过使用金属钯催化剂，可以高效地实现反应的转化。
如以上式（I）所示，本发明利用偕二溴苯乙烯衍生物（底物1）和腙的衍生物（底物2）作为起始原料。在金属钯催化剂和叔丁醇锂作为碱的作用下，在反应溶剂中进行反应，合成2-乙烯基化吲哚类化合物。
本发明中，R1可以是H、F、Cl、Br、芳基。
优选地，R1是H、F、Cl、Br、芳基。
本发明中，R1包括但不仅仅局限与上述基团，例如，R1还可以是甲酸甲酯基等。
本发明中，R2可以是Ts、Ns、Boc基团。
优选地，R2是Ts、Ns基团。
本发明中，R3可以是H、F、Cl、Br、甲氧基、氰基、硝基、甲氧基基团。
优选地，R3是H、F、Cl、Br、甲氧基、氰基、硝基。
本发明中，R4可以是甲基、乙基、丁基、苄基基团。
优选地，R4是甲基，乙基。
本发明中，R5可以是H、甲基、乙基、苯基基团。
优选地，R5是H、甲基、乙基。
本发明中，所述起始原料偕二溴苯乙烯衍生物和腙的衍生物的用量比例是1当量:1.5-2.0当量。
优选地，两者用量比例为1当量：2.0当量。
本发明中，所述钯催化剂是PdCl2(OAc)2、Pd(OAc)2、Pd(TFA)2。
优选地，所述钯催化剂是PdCl2(OAc)2。
本发明中，所述钯催化剂的用量为底物1的5-10 mol%。
优选地，所述钯催化剂的用量为底物1的10 mol%。
本发明中，所述的碱性化合物是叔丁醇锂、碳酸铯。
优选地，所述的碱性化合物是叔丁醇锂。
本发明中，所述化合物的用量为2-4 当量。
优选地，所述化合物的用量是3 当量。
本发明中，所述的溶剂是二氧六环、四氢呋喃。
优选地，所述的溶剂是二氧六环。
本发明中，所述的反应温度是100-115℃。
优选地，所述反应温度是110℃。
本发明中，所述的反应时间是0.5-1小时。
优选地，所述反应时间是1小时。
具体地，本发明合成反应是在反应管中，1）按当量份偕二溴苯乙烯类有机物1当量、具有腙的衍生物2.0当量、叔丁醇锂3.0当量、催化剂PdCl2(PPh3)2 10% mol当量的比例进行混合。混合均匀后溶解在一定比例的溶剂二氧六环当中。恒温加热，保持温度110℃。恒温搅拌反应1小时后，萃取2-3次，水洗1-2次，取有机相，旋蒸浓缩，过15cm层析柱，得产物2-乙烯基吲哚类化合物，产率≥95%wt。回收无机相中的过渡金属化合物。
本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。本发明所用的各种金属催化剂和添加剂也都是常用的商品化试剂，非常稳定，而且具有成本低、产率高、工艺简、污染少的特色，完全可适用于大规模生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
实施例1
图2；
在25 mL的管式反应器中，将底物1a (0.3mmol, 135 mg), 2a (0.6 mmol, 174mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到淡黄色固体 3aa(88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 – 7.47(m, 3H), 7.36 – 7.26 (m, 7H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.82(s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm):δ 144.53,142.23, 140.69, 140.13, 137.55, 135.24, 129.98, 129.39, 128.26, 127.89,126.79, 126.60, 124.91, 123.92, 120.92, 117.73, 115.62, 113.89, 21.55. MS(EI) m/z 373 (M+); HRMS (ESI) Calcd for C23H19NO2S+H 374.4780, Found 374.4781。
实施例2
图3；
在25 mL的管式反应器中，将底物1a (0.3mmol, 135 mg), 2b (0.6 mmol, 192mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ab(92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.5 Hz, 3H), 7.30 – 7.22 (m, 1H), 7.21 – 7.09 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz,2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.75(s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δppm): δ 159.49, 144.49, 141.99, 141.53, 140.52, 137.53, 135.29, 129.90,129.36, 129.21, 126.76, 124.90, 123.88, 120.93, 119.31, 118.07, 115.58,113.82, 113.10, 112.58, 55.19, 21.54. MS (EI) m/z 403 (M+); HRMS (ESI) Calcdfor C24H21NO3S+H 404.5040, Found 404.5043。
实施例3
图4；
在25 mL的管式反应器中，将底物1a (0.3mmol, 135 mg), 2c (0.6 mmol, 192mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ac(95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J =8.6 Hz, 3H), 7.37 – 7.28 (m, 1H), 7.29 – 7.19 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz,2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.77(s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 159.43, 144.49,141.57, 141.06, 137.60, 135.29, 132.90, 130.01, 129.37, 127.78, 126.77,124.87, 123.92, 120.92, 116.00, 115.63, 113.70, 113.61, 55.27, 21.56. MS (EI)m/z 403 (M+); HRMS (ESI) Calcd for C24H21NO3S+H 404.5040, Found 404.5043。
实施例4
图5；
在25 mL的管式反应器中，将底物1a (0.3mmol, 135 mg), 2d (0.6 mmol, 186mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ad(85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J =8.4 Hz, 3H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz,2H), 6.99 – 6.90 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 2.29 (s,3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 162.57 (d, J = 246.9 Hz), 144.64,141.28, 140.45, 137.62, 136.32 (d, J = 3.3 Hz), 135.15, 129.90, 129.40,128.25 (d, J = 8.1 Hz), 126.69, 125.06, 124.01, 120.98, 117.43, 115.64,115.11 (d, J = 21.6 Hz), 114.03, 21.55. 19F{1H} NMR (376 MHz, CDCl3, δ ppm): δ-114.46. MS (EI) m/z 391 (M+); HRMS (ESI) Calcd for C23H18FNO2S+H 392.4684,Found 392.4687。
实施例5
图6；
在25 mL的管式反应器中，将底物1a (0.3mmol, 135 mg), 2e (0.6 mmol, 195mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ae(74%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J =7.9 Hz, 3H), 7.39 – 7.30 (m, 1H), 7.30 – 7.21 (m, 1H), 7.20 (s, 4H), 7.06 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 2.29 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 144.69, 141.23, 140.14, 138.65, 137.65,135.19, 133.73, 129.84, 129.43, 128.39, 127.92, 126.62, 125.14, 124.04,121.04, 118.02, 115.62, 114.09, 21.57. MS (EI) m/z 408 (M+); HRMS (ESI) Calcdfor C23H18ClNO2S+H 408.9200, Found 408.9202。
实施例6
图7；
在25 mL的管式反应器中，将底物1a (0.3mmol, 135 mg), 2f (0.6 mmol, 222mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3af(91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 – 7.36(m, 3H), 7.31 – 7.22 (m, 3H), 7.22 – 7.14 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H),6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 2.21 (s,3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 144.68, 141.28, 140.04, 139.08,137.65, 135.21, 131.32, 129.81, 129.44, 128.25, 126.59, 125.15, 124.03,122.01, 121.04, 118.10, 115.60, 114.07, 21.60. MS (EI) m/z 452 (M+); HRMS(ESI) Calcd for C23H18BrNO2S+H 453.3740, Found 453.3738.
实施例7
图8；
在25 mL的管式反应器中，将底物1a (0.3mmol, 135 mg), 2g (0.6 mmol, 222mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ag(80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 – 7.35(m, 3H), 7.32 – 7.23 (m, 3H), 7.23 – 7.13 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H),6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.20 (s,3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 144.74, 142.25, 140.95, 139.76,137.65, 135.14, 130.82, 129.82, 129.49, 126.62, 125.46, 125.17, 124.04,122.48, 121.06, 119.11, 115.65, 114.18, 21.60. MS (EI) m/z 452 (M+); HRMS(ESI) Calcd for C23H18BrNO2S+H 453.3740, Found 453.3738。
实施例8
图9；
在25 mL的管式反应器中，将底物1a (0.3mmol, 135 mg), 2h (0.6 mmol, 201mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ah(97%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 – 8.10(m, 2H), 7.56 – 7.47 (m, 3H), 7.47 – 7.43 (m, 2H), 7.40 – 7.36 (m, 1H), 7.32– 7.25 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.65(s, 1H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 146.54, 144.95,140.94, 139.12, 137.69, 134.90, 129.77, 129.49, 128.33, 127.31, 126.58,125.51, 124.28, 123.63, 121.17, 120.51, 115.69, 114.83, 21.56. MS (EI) m/z418 (M+); HRMS (ESI) Calcd for C23H18N2O4S+H 419.4750, Found 419.4754。
实施例9
图10；
在25 mL的管式反应器中，将底物1a (0.3mmol, 135 mg), 2i (0.6 mmol, 189mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ai(87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 – 7.40(m, 5H), 7.34 – 7.24 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz,2H), 6.65 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.21 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3, δ ppm): δ 144.95, 144.68, 141.18, 139.18, 137.65, 134.86, 132.12,129.83, 129.53, 127.18, 126.62, 125.45, 124.28, 121.18, 120.06, 118.98,115.67, 114.84, 111.26, 21.58. MS (EI) m/z 398 (M+); HRMS (ESI) Calcd forC24H18N2O2S+H 399.4880, Found 399.4883。
实施例10
图11；
在25 mL的管式反应器中，将底物1a (0.3mmol, 135 mg), 2j (0.6 mmol, 200mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3aj(84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.46(m, 3H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz,2H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 – 6.64 (m, 2H), 5.92 (s,2H), 5.69 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 2.28 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δppm): δ 147.70, 147.44, 144.56, 141.67, 140.74, 137.60, 135.27, 134.62,129.92, 129.36, 126.73, 124.97, 123.95, 120.95, 120.64, 116.50, 115.63,113.89, 107.97, 107.06, 101.15, 21.56. MS (EI) m/z 417 (M+); HRMS (ESI) Calcdfor C24H19NO4S+H 418.4870, Found 418.4873。
实施例11
图12；
在25 mL的管式反应器中，将底物1a (0.3mmol, 135 mg), 2k (0.6 mmol, 182mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ak(90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J =7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 – 7.22 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.17 – 7.08 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.31(q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3, δ ppm): δ 144.42, 141.10, 137.04, 136.91, 135.83, 134.24, 129.72,129.62, 129.37, 128.20, 126.90, 126.36, 124.52, 123.54, 120.76, 115.12,112.80, 21.53, 16.40. MS (EI) m/z 387 (M+); HRMS (ESI) Calcd for C24H21NO2S+H388.5050, Found 388.5047。
实施例12
图13；
在25 mL的管式反应器中，将底物1b (0.3mmol, 146 mg), 2a (0.6 mmol, 173mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ba(70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 16.5, 8.3 Hz, 3H), 7.29 (s, 5H), 7.21 – 7.11 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz,2H), 6.71 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 167.36, 144.89, 143.68, 141.77, 139.73,136.93, 135.01, 133.62, 129.55, 128.34, 128.06, 126.89, 126.54, 125.11,120.62, 118.36, 117.19, 113.31, 52.31, 21.57. MS (EI) m/z 432 (M+); HRMS(ESI) Calcd for C25H21NO4S+H 432.5140, Found 432.5144。
实施例13
图14；
在25 mL的管式反应器中，将底物1b (0.3mmol, 153 mg), 2a (0.6 mmol, 173mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ca(94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δppm): δ 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.27(s, 5H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.43 (s, 1H),2.28 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δppm): δ 144.93, 141.98, 141.76,139.84, 136.25, 134.95, 131.71, 129.56, 128.34, 128.04, 127.74, 126.78,126.54, 123.60, 118.30, 117.38, 117.03, 112.85, 21.61. MS (EI) m/z 452 (M+);HRMS (ESI) Calcd for C23H18BrNO2S+H 453.3740, Found 453.3738。
实施例14
图15；
在25 mL的管式反应器中，将底物1d (0.3mmol, 135 mg), 2a (0.6 mmol, 173mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3da(89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 7.92 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.31 – 7.25 (m, 5H), 7.08 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (td, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.81 (s, 1H),5.43 (s, 1H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 161.00 (d, J =241.7 Hz), 144.87, 141.94, 141.06, 140.00, 137.81 (d, J = 12.4 Hz), 135.00,129.54, 128.30, 127.97, 126.82, 126.57, 126.18 (d, J = 1.5 Hz), 121.64 (d, J= 9.7 Hz), 117.99, 113.34, 112.31 (d, J = 24.2 Hz), 103.08 (d, J = 28.7 Hz),21.59. 19F{1H} NMR (376 MHz, CDCl3, δ ppm): δ -115.68. MS (EI) m/z 391 (M+);HRMS (ESI) Calcd for C23H18FNO2S+H 392.4684, Found 392.4687。
实施例15
图16；
在25 mL的管式反应器中，将底物1e (0.3mmol, 138 mg), 2a (0.6 mmol, 173mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ea(87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 – 7.34(m, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 – 7.21 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 5.83(s, 1H), 5.49 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm): δ 150.30, 143.21,141.79, 140.44, 139.67, 137.38, 130.02,128.37, 128.20, 127.92, 126.70,125.59, 124.71, 123.98, 121.43, 118.41, 115.40, 114.96. MS (EI) m/z 404 (M+);HRMS (ESI) Calcd for C22H16N2O4S+H 405.4480, Found 405.4483。
实施例16
图17；
在25 mL的管式反应器中，将底物1f (0.3mmol, 152 mg), 2a (0.6 mmol, 173mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3fa(82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δppm): δ 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H),7.64 – 7.54 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37– 7.29 (m, 3H), 7.29 – 7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H),5.83 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δppm): δ144.67, 142.16, 141.32, 141.16, 140.10, 137.35, 136.96, 135.24, 130.55,129.50, 128.88, 128.33, 127.97, 127.35, 127.20, 126.86, 126.64, 124.46,119.32, 117.92, 115.83, 114.04, 21.60. MS (EI) m/z 450 (M+); HRMS (ESI) Calcdfor C29H23NO2S+H 450.5760, Found 450.5762。
实施例17
图18；
在25 mL的管式反应器中，将底物1g (0.3mmol, 156 mg), 2a (0.6 mmol, 173mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ga(95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δppm): δ 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H),7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 4H), 7.34 – 7.30 (m,2H), 7.29 – 7.22 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.83 (s,1H), 5.45 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δppm):δ 144.62, 142.19, 141.24, 140.11, 138.26, 137.29, 136.94, 136.80, 135.25,130.53, 129.60, 129.48, 128.31, 127.95, 127.17, 126.86, 126.63, 124.32,119.05, 117.86, 115.79, 114.07, 21.59, 21.17. MS (EI) m/z 464 (M+); HRMS(ESI) Calcd for C30H25NO2S+H 464.6030, Found 464.6034。
实施例18
图19；
在25 mL的管式反应器中，将底物1h (0.3mmol, 161 mg), 2a (0.6 mmol, 173mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ha(82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δppm): δ 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 2H), 7.32 – 7.24(m, 3H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 – 6.93 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.83(s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δppm): δ 159.07, 144.59, 142.17, 141.22, 140.09, 136.97, 136.58, 135.21,133.66, 130.54, 129.45, 128.30, 128.29, 127.92, 126.83, 126.60, 124.12,118.75, 117.81, 115.78, 114.28, 114.07, 55.39, 21.58. MS (EI) m/z 480 (M+);HRMS (ESI) Calcd for C30H25NO3S+H 480.6020, Found 480.6018。
实施例19
图20；
在25 mL的管式反应器中，将底物1i (0.3mmol, 169 mg), 2a (0.6 mmol, 173mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ia(89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δppm): δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H),7.61 – 7.43 (m, 7H), 7.37 – 7.29 (m, 2H), 7.29 – 7.24 (m, 3H), 7.05 (d, J =8.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (s,9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, δppm): δ 150.17, 144.59, 142.19, 141.24, 140.12,138.23, 137.20, 136.83, 135.29, 130.52, 129.46, 128.30, 127.94, 126.97,126.86, 126.65, 125.82, 124.38, 119.08, 117.86, 115.78, 114.06, 34.59, 31.46,21.58. MS (EI) m/z 506 (M+); HRMS (ESI) Calcd for C33H31NO2S+H 506.6840, Found506.6844。
实施例20
图21；
在25 mL的管式反应器中，将底物1j (0.3mmol, 157 mg), 2a (0.6 mmol, 173mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ja(82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δppm): δ 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H),7.45 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 5H), 7.25 – 7.17 (m, 5H), 7.05 – 6.97 (m, 4H),6.62 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3, δppm): δ 162.41 (d, J = 246.2 Hz), 144.67, 142.08, 141.43, 140.03,137.28 (d, J = 3.2 Hz), 136.88, 136.34, 135.24, 130.53, 129.48, 128.84 (d, J= 8.0 Hz), 128.30, 127.96, 126.84, 126.60, 124.25, 119.16, 117.95, 115.83 (d,J = 5.3 Hz), 115.59, 113.87, 21.57. 19F{1H} NMR (376 MHz, CDCl3, δ ppm): δ -115.90. MS (EI) m/z 468 (M+); HRMS (ESI) Calcd for C29H22FNO2S+H 468.5664,Found 468.5661。
实施例21
图22；
在25 mL的管式反应器中，将底物1k (0.3mmol, 163 mg), 2a (0.6 mmol, 173mg)，PdCl2(PPh3)2 (0.03 mmol, 22 mg)，叔丁醇锂 (0.9 mmol, 75 mg)，依次称量，加入反应管，并滴加入二氧六环 (共4 mL)。将反应体系加热至110℃，反应1小时。TLC检测反应结束后，将体系冷却至室温。加入30ml水和30ml乙酸乙酯萃取2次，再用30ml水水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体 3ka(82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3, δppm): δ 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H),7.43 (d, J = 8.5 Hz, 5H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 – 7.15 (m, 5H), 6.98(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3, δppm): δ 143.61, 140.94, 140.38, 138.90, 138.50,135.93, 134.92, 134.10, 132.14, 129.45, 128.40, 127.88, 127.44, 127.21,126.88, 125.73, 125.49, 123.05, 118.08, 116.91, 114.80, 112.74, 20.48. MS(EI) m/z 484 (M+); HRMS (ESI) Calcd for C29H22ClNO2S+H 485.0180, Found485.0183。
附图说明
图1是偕二溴苯乙烯与腙反应通式图；
图2是偕二溴苯乙烯与苯基腙反应图；
图3是偕二溴苯乙烯与3-甲氧基苯基腙反应图；
图4是偕二溴苯乙烯与4-甲氧基苯基腙反应图；
图5是偕二溴苯乙烯与4-氟苯基腙反应图；
图6是偕二溴苯乙烯与4-氯苯基腙反应图；
图7是偕二溴苯乙烯与4-溴苯基腙反应图；
图8是偕二溴苯乙烯与3-溴苯基腙反应图；
图9是偕二溴苯乙烯与4-硝基苯基腙反应图；
图10是偕二溴苯乙烯与4-氰基苯基腙反应图；
图11是偕二溴苯乙烯与二氧杂环苯基腙反应图；
图12是偕二溴苯乙烯与苯基乙基腙反应图；
图13是4-甲酸甲酯偕二溴苯乙烯与苯基腙反应图；
图14是5-溴偕二溴苯乙烯与苯基腙反应图；
图15是4-氟偕二溴苯乙烯与苯基腙反应图；
图16是Ns保护的偕二溴苯乙烯与苯基腙反应图；
图17是5-苯基偕二溴苯乙烯与苯基腙反应图；
图18是5-苯甲基偕二溴苯乙烯与苯基腙反应图；
图19是5-苯甲氧基偕二溴苯乙烯与苯基腙反应图；
图20是5-苯叔丁基偕二溴苯乙烯与苯基腙反应图；
图21是5-对氟苯基偕二溴苯乙烯与苯基腙反应图；
图22是5-对氯苯基偕二溴苯乙烯与苯基腙反应图；
Claims (3)
1.一种吲哚C-2位置烯基化的方法，其特征在于，在110℃ 下，化合物1与化合物2在碱性化合物叔丁醇锂和钯催化剂PdCl2(PPh3)2的作用下，在二氧六环溶剂中反应1小时得到化合物3，无需额外配体参与反应，反应方程式如下：
其中, R1是H、F、Cl、Br、Ph、4-OMePh、4-MePh、4-tBuPh、4-FPh、4-ClPh；R2是Ts、Ns基团；R3是H、F、Cl、Br、甲氧基、氰基、硝基基团；R4是甲基、乙基、丁基、苄基基团。
2.根据权利要求1所述的一种吲哚C-2位置烯基化的方法，其特征在于：所述钯催化剂PdCl2(PPh3)2的用量为以化合物1为基准的5-10%mol。
3.根据权利要求1所述的一种吲哚C-2位置烯基化的方法，其特征在于：所述碱性化合物叔丁醇锂的用量为以化合物1为基准的3当量。
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| 基于钯催化烯烃与腙的交叉偶联反应研究;傅炜;《华南理工大学硕士学位论文》;20141231;1-50 * |
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