CN102234253A

CN102234253A - 一种制备非布索坦中间体的方法

Info

Publication number: CN102234253A
Application number: CN2011101476492A
Authority: CN
Inventors: 周和平; 闫明; 王宇; 黄文峰; 李胜伟; 黄雄鸠; 任思孝
Original assignee: Chongqing Lummy Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Laimeilong Yu Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2011-06-02
Filing date: 2011-06-02
Publication date: 2011-11-09
Anticipated expiration: 2031-06-02
Also published as: CN102234253B

Abstract

本发明公开了一种新的制备非布索坦中间体2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（式II）的方法，该方法以式Ⅲ化合物为原料在催化剂作用下，经甲酰化，醛肟脱水，mitsunobu醚化共三步反应得到非布索坦中间体（II）。本发明方法避免了高沸点溶剂和有毒催化剂的引入，具有后处理简单、成本低、能耗少、环保无毒和收率较高的特点，适合于工业化生产。

Description

一种制备非布索坦中间体的方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗痛风的药物非布索坦中间体2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法。

背景技术

非布索坦（Febuxostat），化学名称为2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸（如式Ⅰ所示）为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。

目前，制备非布索坦的方法较多，但在反应过程的选择、催化剂的使用、反应条件和有关物质的控制上都有很大的差别且存在一些缺限，限制了非布索坦在产业化上的应用。

式Ⅱ化合物2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯是合成非布索坦的重要中间体，碱水解式Ⅱ化合物已成了制备非布索坦的主要途径。

目前关于式Ⅱ化合物的制备方法主要有下述报道：

（1）WO1991JP01670中采用了如下方法：

此法为最早的合成方法，制备过程中需要使用NaH，反应条件苛刻，试剂要求无水处理，且使用了成本昂贵的Pd/C做催化剂，不利于工业化生产，另外需要使用KCN，毒性较大，对环境污染也很大，此外原料成本较高。

（2）日本专利JP1994329647的合成路线如下：

此工艺虽较上一工艺有所改进，但仍存在工业化限制：首先，此工艺在甲酰化反应的过程中采用了大量的三氟乙酸作为溶剂与催化剂。由于三氟乙酸是酸性比较强的质子酸，故反应需严格控制水分，否则底物上的酯基容易水解；且反应需要在高温条件下长时间回流，条件比较苛刻。同时又由于三氟乙酸的对设备腐蚀性大，价格昂贵，不但使用成本极高，还给回收及环保带来很大的压力，极不利于降低生产成本。其次，此工艺的甲酰化不仅反应时间长（约48小时），且原料难以反应完全，增加了后处理难度，从而导致收率偏低。再者，此工艺后两步为先醚化，后醛肟脱水，由于醚化底物的酚羟基与邻位的醛基容易形成分子内氢键，故醚化反应需要使用高沸点的极性非质子溶剂DMF，并在高温加热条件下方可破坏分子内氢键，使反应得以进行。更重要的是，醚化底物所含醛基一个非常活泼的不稳定基团，在醚化的高温条件下，极易发生副反应，从而导致产品的有关物质偏高，加大了后续分离纯化的难度。不仅如此，此醚化反应还使用了毒性大的溴代异丁烷作为醚化试剂，并以5倍当量以上用量来促进反应的完全进行，过量的溴代异丁烷由于无法回收，对环保造成极大的压力。

（3）日本专利JP1998045733在甲酰化这一步反应中用到了粘度较大的多聚磷酸做溶剂与催化剂，反应很难搅拌，后处理复杂，因此限制了其在工业生产中的应用。

（4）中国专利CN101497589 A与CN 101863854A公开的技术方案中，依然使用了剧毒的KCN或NaCN，且反应路线长，总收率低，工业化价值不大。

（5）中国专利CN101665471A公开的技术方案中，采用路易斯酸SnCl₄作为催化剂进行甲酰化，但由于后处理时SnCl₄容易产生胶体沉淀，造成产品分离困难，且胶体沉淀容易吸附产品。导致收率大大降低，也不适合于工业化生产。

（6）中国专利 CN102002017A和CN101723915A公开的技术方案。CN102002017A 所用多聚磷酸与浓盐酸，浓硫酸，浓硝酸等的混合物作为甲酰化的溶剂与催化剂。其存在的问题是所用原料都是很强的质子性酸，且里面还含有水。所以必然导致底物上的那个酯基水解，采用如此强烈的条件，存在副反应多，况且多聚磷酸的粘度很大；使用如此强烈的酸性体系对生产设备的要求相当高，给设备的使用与维护带来很大的成本。

并且，CN102002017A与CN101723915A两篇专利中提到的醛基变成氰基的条件。其中一个是用甲醇做溶剂，与盐酸羟胺反应得到中间体，此方法的缺点是底物上的醛基容易变成缩醛，酯基容易发生酯交换反应，产生甲酯。另一方法提到的使用N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮等都是沸点相当高的溶剂，由于没有酸性催化剂的参与，需要很高的反应的温度才能进行完全，反应容易停留在中间体醛肟阶段，很难进行完全。

因此，目前急需一种新的技术方案，来优化相关的工艺条件，减少三废的产生，最大限度的降低生产成本的生产工艺。

发明内容

为了克服现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供非布索坦关键中间体2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（式Ⅱ）的一种新的制备方法，采用本发明方法不仅成本低，而且环保，收率高，反应条件温和，原料与试剂价廉易得，后处理简单，环境友好，能满足工业化生产的需要。

本发明的技术方案是：将式Ⅲ化合物和多聚甲醛溶于非质子性有机溶剂A，在三氟化硼乙醚催化下，经甲酰化反应得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物与盐酸羟胺，在甲酸/甲酸钠的存在下经醛肟脱水得式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物与异丁醇溶于非质子性有机溶剂B，在催化剂作用下，经Mitsunobu醚化反应，即得式Ⅱ化合物。

所述式Ⅲ化合物和多聚甲醛的用量质量比为1:0.5～1.2，优选1:0.7～1；

所述非质子性有机溶剂A选自乙腈或四氢呋喃；优选乙腈，其用量为式Ⅲ化合物的3～10倍（V/M，ml/g）,优选5～7倍用量（V/M, ml/g）；

所述式Ⅲ化合物与三氟化硼乙醚用量摩尔比为1:0.1～0.5,优选为1:0.2～0.3；

上述甲酰化反应温度为50～90℃,优选70～80 ℃；

上述甲酰化反应时间为5～12小时,优选7～10小时；

所述式Ⅳ化合物与盐酸羟胺的用量摩尔比为1:3～6，优选1:4；

所述式Ⅳ化合物与甲酸的用量摩尔比为1:10～18，优选1:15；

所述式Ⅳ化合物与甲酸钠的用量摩尔比为1:2～5，优选1:2.5；

上述醛肟脱水反应的温度为80～120 ℃，优选90～100 ℃；

上述醛肟脱水反应时间为3～5 小时，优选4小时；

上所述式Ⅴ化合物与异丁醇的用量摩尔比为1:1.2～4,优选1:3；

所述非质子性有机溶剂B选自卤代烃，醚或环醚，四个碳原子以下的酮或腈；其中，卤代烃优选二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，更优选二氯甲烷。

醚或环醚优选乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环，更优选四氢呋喃，甲基四氢呋喃，异丙醚，二氧六环，其中四氢呋喃的用量为Ⅴ化合物的3～10倍（V/M, ml/g）,优选5～7倍（V/M, ml/g）；

四个碳原子以下的酮优选丙酮，丁酮，异丁酮，更优选丙酮；

腈类优选乙腈或丙腈；

上述催化剂选自三苯基膦或三丁基膦与偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）或偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）的混合物，优选三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯，其用摩尔用量与式Ⅴ化合物的比例为1.1～1.5:1.1～1.5:1，优选1.2:1.2:1。

上述Mitsunobu醚化反应的温度范围为0～40 ℃，优选为25～30 ℃；

上述Mitsunobu醚化反应时间为3～8小时，优选室温下反应5小时；

所述体积质量比( V/W)均是所述溶剂体积与所述化合物质量的比值（ml/g）。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（Ⅰ）本发明方法的发明点之一在于使用了少量的路易斯酸三氟化硼乙醚作为甲酰化催化剂，不但缓和了反应条件，还极大地缩短了反应时间，而且可直接使用乙酸乙酯等有机溶剂萃取分离催化剂，省去了大量蒸馏时间，减少了能耗，极大的简化了后处理过程并提高了产品收率；少量的三氟化硼乙醚对设备的腐蚀性小，总价低，有利于降低生产成本缓解环境压力。

（Ⅱ）本发明方法的发明点之二在于本方案采用“先醛肟脱水后醚化”的方法，既能把不稳定的醛基先转换成氰基，又能同时破坏分子内氢键，使后续的醚化反应可以在温和条件下进行，降低了副反应发生的可能性，有利于产品有关物质的控制。

（Ⅲ）本发明方法的发明点之三在于分别使用了异丁醇和三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯等作为了醚化反应的底物与催化剂，不仅反应条件更加温和，还避免了高沸点溶剂和有毒底物的引入，使本工艺条件更符合了环保生产的要求，有利于规模化工业生产。

（Ⅳ）本发明方法利用廉价易得的原料，式Ⅲ化合物和多聚甲醛等主要原料均为现在公知并且价廉的原料，在温和的条件下，制得非布索坦关键中间体2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯（式Ⅱ）；并且本发明方法后处理简单，成本低，环保无毒，收率较高，适合于工业化生产。

具体实施方式

以下具体实施例是为进一步阐述本发明，不应当被理解为是对本发明的限制。

下述实施例中的收率均按具体各步骤的投料底物作为计算分母。

实施例1：

（1）式Ⅳ化合物的制备：

先将0.56g的三氟化硼乙醚和40ml的乙腈加入到反应瓶中，然后加入4.2g的多聚甲醛。N₂保护，最后加入5.26g的式Ⅲ化合物，加热至70～80℃反应，反应时间为8小时；反应结束后，降至室温，加适量的水萃灭反应，用20%NaOH溶液调节PH为5～6之间，冷却析出产物，过滤，得黄色固体，干燥后的固体5.46g，收率94%。

（2）式Ⅴ化合物的制备：

在三口瓶中加入甲酸11g，取式Ⅳ化合物3.8g，盐酸羟胺2.8g，甲酸钠2.8g，加热至100℃反应，反应时间为4小时；反应结束后，降至室温，倒入适量的冰水中，搅拌过滤，滤饼用纯化水洗涤，然后50℃减压干燥过夜得干品3.1g，收率84%。

（3）式Ⅱ化合物的制备：

先将0.77g的异丁醇，1g的式Ⅴ化合物，7ml的THF（四氢呋喃，分子式为C4H8O，无色透明液体）， 1.1g的三苯基膦加入到四口瓶中，搅拌溶解后加入0.73g的DEAD（偶氮二甲酸二乙酯，（化学式：(C2H5OOCN)2），缩写DEAD，一种脂肪族偶氮化合物），在此温度（发热反应）继续搅拌30min，然后恢复到室温反应，TLC检测反应结束后，加水萃灭反应，然后加入50倍体积（V/M，ml/g）乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液浓缩蒸干。残余物然后用无水乙醇重结晶得淡黄色固体0.84g，收率70%。

其中，（1）～（3）步骤中反应结束后的后处理过程为常规方法，还可采用其他等同的常规方法达到同样的效果替换，并非本发明创新所在。

实施例2~6：

表1~3列举了不同条件下实施本方案的技术特征和结果，具体操作方法同实施例1。

表1 实施例2~6的甲酰化反应参数和结果

表2 实施例2~6的醛肟脱水反应参数和结果

表3 实施例2~6的Mitsunobu醚化反应参数和结果

上述实施例所得Ⅱ化合物的mp：174-175℃。

1H-NMR(CHCl3)1.084-1.101d,6H,1.374-1.409(dd,3H),2.173-2.223（m,1H ）,2.764(s,3H),3.892-3.908(d,2H),4.331-4.384(s,2H),7.001-7.023(d,1H),8.074-8.101(d,1H),8.168-8.173(s,1H)。

从以上实施例的结果可知，采用本发明方法制备非布索坦中间体，避免了高沸点溶剂和有毒催化剂的引入，具有后处理简单、成本低、能耗少、环保无毒和收率较高的特点，适合于工业化生产。

Claims

1.一种制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）式Ⅳ化合物的制备：将式Ⅲ化合物和多聚甲醛溶于非质子性有机溶剂A，在三氟化硼乙醚催化下，经甲酰化反应得到式Ⅳ化合物，反应温度为50～90℃，反应时间5～12小时；反应结束后，降至室温，加适量的水萃灭反应，用20%NaOH溶液调节PH为5～6之间，冷却析出产物，过滤，干燥后得黄色固体；

　　所述非质子性有机溶剂A为乙腈或四氢呋喃；

所述式Ⅲ化合物和多聚甲醛的用量质量比为1:0.5～1.2；

所述非质子性有机溶剂A为乙腈，其用量为式Ⅲ化合物的3～10倍（V/M，ml/g）；

所述式Ⅲ化合物与三氟化硼乙醚用量摩尔比为1:0.1～0.5；

　　（2）式Ⅴ化合物的制备：所述式Ⅳ化合物与盐酸羟胺，在甲酸和甲酸钠的存在下经醛肟脱水得式Ⅴ化合物，反应温度为80～120℃，反应时间3～5小时；反应结束后，降至室温，倒入适量的冰水中，搅拌过滤，滤饼用纯化水洗涤，然后50℃减压干燥过夜得干品；

所述式Ⅳ化合物与盐酸羟胺的用量摩尔比为1:3～6；

所述式Ⅳ化合物与甲酸的用量摩尔比为1:10～18；所述式Ⅳ化合物与甲酸钠的用量摩尔比为1:2～5；

（3）式Ⅱ化合物的制备：所述式Ⅴ化合物与异丁醇溶于非质子性有机溶剂B，在催化剂作用下，经Mitsunobu醚化反应，即得式Ⅱ化合物；反应在常温下进行，反应时间3～8小时；反应结束后，加水萃灭反应，然后加入50倍体积（V/M，ml/g）乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液浓缩蒸干；残余物用无水乙醇重结晶得淡黄色固体；

Figure 2011101476492100001DEST_PATH_IMAGE001

所述非质子性有机溶剂B选自卤代烃，醚或环醚，四个碳原子以下的酮或腈三者之一；

所述催化剂为三苯基膦或三丁基膦与偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）或偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）二者之一的混合物；

所述式Ⅴ化合物与异丁醇的用量摩尔比为1:1.2～4；

所述醚或环醚为四氢呋喃，其用量为Ⅴ化合物的3～10倍（V/M）；

所述催化剂为三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物，三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯摩尔用量与式Ⅴ化合物的比例为1.1～1.5:1.1～1.5:1；

2.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物和多聚甲醛的用量质量比为1:0.7～1。

3.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述非质子性有机溶剂A为乙腈，其用量为式Ⅲ化合物的5～7倍（V/M, ml/g）。

4.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物与三氟化硼乙醚用量摩尔比为1:0.2～0.3。

5.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式Ⅳ化合物与盐酸羟胺的用量摩尔比为1:4。

6.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式Ⅳ化合物与甲酸的用量摩尔比为1:15。

7.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式Ⅳ化合物与甲酸钠的用量摩尔比为1:2.5。

8.根据权利要求所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述式Ⅴ化合物与异丁醇的用量摩尔比为1:3。

9.根据权利要求1所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述卤代烃选自二氯甲烷，三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；醚或环醚选自乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃或二氧六环；四个碳原子以下的酮选自丙酮，丁酮或异丁酮；腈类选自乙腈或丙腈。

10.根据权利要求1或20所述的制备非布索坦中间体的方法，其特征在于，所述催化剂为三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物，三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯摩尔用量与式Ⅴ化合物的比例为1.2:1.2:1。