CN102285981B - 黄藤素的制备方法 - Google Patents

黄藤素的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102285981B
CN102285981B CN2011101717889A CN201110171788A CN102285981B CN 102285981 B CN102285981 B CN 102285981B CN 2011101717889 A CN2011101717889 A CN 2011101717889A CN 201110171788 A CN201110171788 A CN 201110171788A CN 102285981 B CN102285981 B CN 102285981B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fibrauretin
berberine hydrochloride
preparation
reaction
tetrahydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2011101717889A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102285981A (zh
Inventor
张英
于河舟
刘九知
王虹
赵会
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Original Assignee
NORTHEAST PHARMACEUTICAL (SHENYANG) TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NORTHEAST PHARMACEUTICAL (SHENYANG) TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical NORTHEAST PHARMACEUTICAL (SHENYANG) TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CN2011101717889A priority Critical patent/CN102285981B/zh
Publication of CN102285981A publication Critical patent/CN102285981A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102285981B publication Critical patent/CN102285981B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

一种应用于化学合成广谱抗菌药物领域中的黄藤素的制备方法，该制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中加入盐酸小檗碱，在路易斯酸的催化下，反应温度为100-150℃，脱去亚甲基得到中间体2，3，9，10-四羟基小檗碱；在碱性溶剂中，中间体2，3，9，10-四羟基小檗碱在甲基化试剂的作用下，反应温度为30-40℃，得到中间体黄藤素碱；中间体黄藤素碱在蒸馏水中加热溶解，加入盐酸成盐得黄藤素；有机溶剂选自甲苯、二甲苯中的一种；路易斯酸选自三氯化铝、三溴化硼、氯化锌中的一种；甲基化试剂为硫酸二甲酯。该发明采用化学合成方法制备黄藤素，节省了植物资源，保护生态环境，以盐酸小檗碱为原料，原料便宜易得，合成路线反应步骤短，操作简单，从而节省了成本，适合产业化生产。

Description

黄藤素的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成广谱抗菌药物领域中的黄藤素的制备方法。
背景技术
黄藤素，又名巴马汀，巴马亭，棕榈碱、掌叶防已碱，是从大黄藤中提取的一种生物碱(棕榈碱)，属于清热解毒药。黄藤素具有广谱抑菌抗病毒作用，可明显促进白细胞吞噬细菌，抗炎和增强机体免疫力，一般用于治疗妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染、眼结膜炎等疾病。另外，黄藤素对心肌也有保护作用，可增强心肌收缩力，具有抗心律失常的作用。由于疗效确切，1977年黄藤素就已被《中国药典》收载。以黄藤素为原料制成的制剂有黄藤素片、黄藤素软胶囊、黄藤素注射液等，从上市至今，大量临床运用证明，均具有较好的治疗效果。目前市售黄藤素均是从植物中提取得到的，但其产量远达不到市场需求，主要原因在于原药材黄藤生长周期慢。在长期采伐过程中，植物资源越来越少，黄藤素的提取已面临资源危机，产品价格不断提高。有关黄藤素合成方法专利中，CN1687064A“抗菌消炎药黄藤素的合成制备方法”专利、CN100526311C“巴马亭的合成方法”专利，这两种方法都存在反应路线长，操作复杂，收率低，成本高，三废量大，难处理，对环境危害大等缺点；CN100999522B“巴马汀的制备方法”专利，虽然合成路线短，但存在质量差，含量低的缺点，不适宜工业化生产。CN102040604A“一种黄藤素的合成方法”专利，采用三氯化铝与盐酸小檗碱在甲醇中反应，在相转移催化剂和吡啶存在下，脱去亚甲基得到中间体邻二羟基盐酸小檗碱，再经硫酸二甲酯在碱性条件下甲基化，用95％乙醇和盐酸结晶得到黄藤素，此法需要在90℃以上的环境条件下搅拌10小时，费时费工；在制备过程中使用的试剂种类多，产品收率低，不到50％，产品纯度低，含量小于95％。因此，研制开发一种黄藤素的制备方法一直是亟待解决的新课题。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种黄藤素的制备方法，以盐酸小檗碱为原料合成黄藤素，该制备方法原料便宜易得，成本低，反应步骤短，操作简单，产品质量好，对环境污染小，利于保护绿色资源。
本发明的目的是这样实现的：黄藤素的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中加入盐酸小檗碱，在路易斯酸的催化下，反应温度为100-150℃，脱去亚甲基和甲基得到中间体2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱；
(2)在碱性溶剂中，中间体2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱在甲基化试剂的作用下，反应温度为30-40℃，得到中间体黄藤素碱；
(3)中间体黄藤素碱在蒸馏水中加热溶解，加入盐酸成盐得黄藤素；
步骤(1)中的盐酸小檗碱、有机溶剂、路易斯酸的重量或体积比为1∶10-20∶1-4；步骤(1)中的有机溶剂选自甲苯或二甲苯；步骤(1)中的路易斯酸选自三氯化铝、三溴化硼、氯化锌中的一种；步骤(2)中的2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱、甲基化试剂、碱性溶剂的重量或体积比为1∶1.2-2.2∶6-11；步骤(2)中的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷中的一种；步骤(2)中的碱性溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种。
本发明的要点在于化学合成制备方法，其原理是：以盐酸小檗碱为原料，用路易斯酸裂解开环脱去亚甲基和甲基得到2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱，再用甲基化试剂使2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱甲基化得到黄藤素碱，最后用盐酸成盐得到盐酸黄藤素。
黄藤素的制备方法与现有技术相比，采用化学合成方法制备黄藤素，节省了植物资源，保护生态环境，以盐酸小檗碱为原料，原料便宜易得，合成路线反应步骤短，操作简单，产品收率高，纯度高，从而节省了成本，适合产业化生产等优点，将广泛的应用于化学合成广谱抗菌药物领域中。
附图说明
下面结合附图及实例对本发明进行详细说明。
图1是本发明的黄藤素制备方法中合成路线图。
图2是盐酸小檗碱的结构式图。
图3是本发明中间体2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱结构式图。
图4是本发明中间体黄藤素碱结构式图。
图5是本发明黄藤素结构式图。
实施例
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例1
(1)称量盐酸小檗碱20g、二甲苯300ml，三氯化铝30g投入配有回流冷凝器、温度计、尾气吸收装置的1L反应瓶中，保持反应温度在140℃进行反应，大约4小时反应结束。降温，滴加冰水300ml，充分搅拌1小时，过滤，用100ml水洗涤滤饼，抽干，于真空干燥箱中40℃干燥4小时，得2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱18.6g，重量收率93％。
(2)取9g上述步骤得到的2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱投入250ml反应瓶中，加入40ml蒸馏水搅拌，加入硫酸二甲酯12ml，滴加10％NaOH溶液60ml，滴加结束，测定PH值显碱性，30℃左右保温反应2小时，降温至5℃搅拌2小时，过滤，少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，得甲基化产物黄藤素碱。
(3)将步骤(2)中产物黄藤素碱加入40ml蒸馏水中，搅拌下加热溶解，滴加盐酸15ml，进行成盐反应0.5小时，加入0.5g针剂炭脱色0.5小时，趁热过滤，滤液5℃冷藏，析晶过夜，次日过滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，室温自然晾干或于干燥箱中30℃真空干燥3小时，得盐酸黄藤素7g，(2)、(3)两步重量收率78％，HPLC测含量为99.3％。
实施例2
(1)称量盐酸小檗碱20g、二甲苯400ml，三溴化硼60g投入配有回流冷凝器、温度计、尾气吸收装置的1L反应瓶中，保持反应温度在100℃进行开环反应，大约4小时反应结束。降温，滴加冰水400ml，充分搅拌1小时，过滤，用100ml水洗涤滤饼，抽干，于真空干燥箱中40℃干燥4小时，得2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱19g，重量收率95％。
(2)取9g上述步骤得到的2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱投入250ml反应瓶中，加入40ml蒸馏水搅拌，加入硫酸二甲酯20ml，滴加10％NaOH溶液100ml，滴加结束，测定PH值显碱性，40℃左右保温反应4小时，降温至5℃搅拌2小时，过滤，少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，得甲基化产物黄藤素碱。
(3)将步骤(2)中产物黄藤素碱加入30ml蒸馏水中，搅拌下加热溶解，滴加盐酸15ml，进行成盐反应0.5小时，加入0.5g针剂炭脱色0.5小时，趁热过滤，滤液5℃冷藏，析晶过夜，次日过滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，室温自然晾干或于干燥箱中30℃真空干燥3小时，得盐酸黄藤素7.2g，(2)、(3)两步重量收率80％，HPLC测含量为99.5％。
实施例3
(1)称量盐酸小檗碱20g、甲苯300ml，三氯化铝30g投入配有回流冷凝器、温度计、尾气吸收装置的1L反应瓶中，保持反应温度在110℃进行开环反应，大约4小时反应结束。降温，滴加冰水300ml，充分搅拌1小时，过滤，用100ml水洗涤滤饼，抽干，于真空干燥箱中40℃干燥4小时，得2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱18.8g，重量收率94％。
(2)取9g上述步骤得到的2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱投入250ml反应瓶中，加入30ml蒸馏水搅拌，加入硫酸二甲酯18ml，滴加10％NaOH溶液90ml，滴加结束，测定PH值显碱性，35℃左右保温反应4小时，降温至5℃搅拌2小时，过滤，少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，得甲基化产物黄藤素碱。
(3)将步骤(2)中产物黄藤素碱加入45ml蒸馏水中，搅拌下加热溶解，滴加盐酸20ml，进行成盐反应0.5小时，加入0.5g针剂炭脱色0.5小时，趁热过滤，滤液5℃冷藏，析晶过夜，次日过滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，室温自然晾干或于干燥箱中30℃真空干燥3小时，得盐酸黄藤素6.3g，(2)、(3)两步重量收率70％，HPLC测含量为99.8％。
实施例4
(1)称量盐酸小檗碱20g、甲苯300ml，三氯化铝30g投入配有回流冷凝器、温度计、尾气吸收装置的1L反应瓶中，保持反应温度在110℃进行开环反应，大约4小时反应结束。降温，滴加冰水300ml，充分搅拌1小时，过滤，用100ml水洗涤滤饼，抽干，于真空干燥箱中40℃干燥4小时，得2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱19g，重量收率95％。
(2)取9g上述步骤得到的2，3，9，10-四羟基盐酸小檗碱投入250ml反应瓶中，加入30ml蒸馏水搅拌，加入硫酸二甲酯18ml，滴加10％碳酸钠溶液90ml，滴加结束，测定PH值显碱性，35℃左右保温反应4小时，降温至5℃搅拌2小时，过滤，少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，得甲基化产物黄藤素碱。
(3)将步骤(2)中产物黄藤素碱加入45ml蒸馏水中，搅拌下加热溶解，滴加盐酸20ml，进行成盐反应0.5小时，加入0.5g针剂炭脱色0.5小时，趁热过滤，滤液5℃冷藏，析晶过夜，次日过滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，收集滤饼，室温自然晾干或于干燥箱中30℃真空干燥3小时，得盐酸黄藤素6.4g，(2)、(3)两步重量收率71％，HPLC测含量为99.8％。

Claims (3)

1.一种黄藤素的制备方法，其特征在于：该制备方法包括如下步骤：
（1）在二甲苯中加入盐酸小檗碱，在三溴化硼或氯化锌的催化下，反应温度为100-150℃，脱去亚甲基和甲基得到中间体2,3,9,10-四羟基盐酸小檗碱；
（2）在氢氧化钾或碳酸钠中,中间体2,3,9,10-四羟基盐酸小檗碱在碘甲烷或溴甲烷的作用下，反应温度为30-40℃，得到中间体黄藤素碱；
（3）中间体黄藤素碱在蒸馏水中加热溶解，加入盐酸成盐得黄藤素。
2.根据权利要求1所述的黄藤素的制备方法，其特征在于：步骤（1）中的盐酸小檗碱、二甲苯、三溴化硼或氯化锌的重量比为1:10-20:1-4。
3.根据权利要求1所述的黄藤素的制备方法，其特征在于：步骤（2）中的2,3,9,10-四羟基盐酸小檗碱、碘甲烷或溴甲烷、氢氧化钾或碳酸钠的重量比为1:1.2-2.2:6-11。
CN2011101717889A 2011-06-23 2011-06-23 黄藤素的制备方法 Active CN102285981B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011101717889A CN102285981B (zh) 2011-06-23 2011-06-23 黄藤素的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011101717889A CN102285981B (zh) 2011-06-23 2011-06-23 黄藤素的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102285981A CN102285981A (zh) 2011-12-21
CN102285981B true CN102285981B (zh) 2013-04-24

Family

ID=45332757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011101717889A Active CN102285981B (zh) 2011-06-23 2011-06-23 黄藤素的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102285981B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014075309A1 (zh) * 2012-11-19 2014-05-22 中国科学院大连化学物理研究所 小檗碱类化合物的用途和制备方法
CN105622603A (zh) * 2015-05-28 2016-06-01 广州牌牌生物科技有限公司 多核化合物、其制备方法以及其应用
CN108586451B (zh) * 2018-07-02 2021-03-12 云南白药集团股份有限公司 一种盐酸巴马汀的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102040604A (zh) * 2010-11-12 2011-05-04 昆明振华制药厂有限公司 一种黄藤素的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102040604A (zh) * 2010-11-12 2011-05-04 昆明振华制药厂有限公司 一种黄藤素的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Xiang Juan Cui，et al..The new shortcut synthesis of 8-oxocoptisine.《Chinese Chemical Letters》.2010,第21卷(第11期),1281-1282. *
陈太杰 等.巴马亭的合成.《中国医药工业杂志》.2010,第41卷(第7期),494-495. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102285981A (zh) 2011-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100999522B (zh) 巴马汀的制备方法
WO2016082604A1 (zh) 帕博西尼的制备方法
CN102040604B (zh) 一种黄藤素的合成方法
CN102285981B (zh) 黄藤素的制备方法
CN106256824A (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN104130258A (zh) 一种二聚体的转化方法
CN108863969A (zh) 一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法
CN103242303A (zh) 阿法替尼的制备方法
CN101016268B (zh) 一种2-甲酰氰基乙酰腙-喹喔啉-1,4-二氧化物的化学合成方法
CN103755696B (zh) 一种硝呋太尔的合成方法
CN104130195B (zh) 一种多菌灵半抗原的合成方法
CN102344401A (zh) 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法
CN104045655A (zh) 一种抗菌素头孢母核的合成方法
CN102234253B (zh) 一种制备非布索坦中间体的方法
CN103232445A (zh) 一种制备硝呋太尔的方法
CN103980271B (zh) 黄藤素及其类似物的制备方法
CN101597287A (zh) 一种黄藤素和黄连素的合成方法
CN113072481B (zh) 一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用
CN103044361B (zh) 一种（2r,3s）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法
CN105218560B (zh) 7‑溴‑4‑氯噻吩并[3,2‑d]嘧啶的合成工艺
CN100465169C (zh) 硝唑尼特的制备方法
CN108586451B (zh) 一种盐酸巴马汀的制备方法
CN101245056B (zh) 一种制备脱水穿心莲内酯的方法
CN102050702A (zh) 微波促进合成白藜芦醇的方法
CN102675145B (zh) 一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: DONGBEI PHARMACEUTICAL (SHENYANG) TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD.

Effective date: 20140428

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20140428

Address after: 110027 Shenyang economic and Technological Development Zone, Kunming, Lake Street, No. 8, No.

Patentee after: Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd.

Address before: 110027 6 gate, No. 18, Star Road, Shenyang economic and Technological Development Zone, Shenyang, Liaoning

Patentee before: Northeast Pharmaceutical (Shenyang) Technology Development Co., Ltd.