CN100999522B - 巴马汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及巴马汀或其可药用盐的制备方法。

Description

巴马汀的制备方法
发明领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及新的制备巴马汀(式III)或其可药用的盐(式IV)的方法。
背景技术
长期以来，人们一直采用从植物体中来提取、制备巴马汀或其可药用的盐。随着含有巴马汀可药用的盐的药物的市场的不断扩大，人类单纯依赖从植物体提取巴马汀以制备巴马汀可药用盐的做法已导致对自然资源的毁灭性破坏。如何运用化学方法来制备巴马汀或其可药用的盐，以保护自然资源，克服对自然资源的单纯依赖已迫在眉睫。
我们在研究了一些巴马汀或其可药用的盐的制备方法的基础上，找到了新的制备方法，它是通过使用小檗碱(式I)和/或小檗碱盐(式II)和/或药根碱(式V)和/或非洲防己胺(式VI)和/或脱亚甲基小檗碱(式VII)化合物作为起始原料，令人惊奇地克服了常规制备方法的不足，带来了良好的收率，且更为经济。
本发明的目的在于提供了通过使用小檗碱(式I)和/或小檗碱盐(式II)和/或药根碱(式V)和/或非洲防己胺(式VI)和/或脱亚甲基小檗碱(式VII)化合物制备巴马汀(式III)化合物和/或其可药用的盐(式IV)或溶剂化物的方法：
式II中R为
Cl-，1/2SO4 -，NO3 -，CHOO-，CH3COO-，CH3CH2COO-；
优选地，R是OH-，Cl-，1/2SO- 4，CH3COO-；
该反应适当地在甲酸，乙酸，乙酸异丙酯，乙酸丙酯，乙酸乙酯，苯酚，对甲苯磺酸，丙酸，盐酸，硝酸，甲醇，乙醇，丙醇中进行。
式I和/或式II化合物通过在升高的温度如30～70℃，优选45～60℃的温度下在式I和/或式II化合物存在下将盐酸加到反应液中适当地反应。或者，也是就效率和操作理由而言较优选地，通过在升高的温度如30～70℃，优选45～60℃的温度下在式I和/或式II化合物存在下将对甲苯磺酸加到反应液中适当地反应。
一旦加完了盐酸/对甲苯磺酸等催化剂，就让反应物适当地升高温度如65～115℃，较优选地为90～110℃。然后可以通过将反应混合物中的溶剂去除，将反应物的温度降至60℃以下，将该反应物用常规方法处理，即可得到式VII化合物。
Figure G2006110621320060120D000031
Figure G2006110621320060120D000041
在式VII和/或式V和/或式VI化合物存在下将丙酮/丁酮/异丙酮/异丁酮和碳酸钾/碳酸钠/碳酸氢钾/碳酸氢钠以及硫酸二甲酯和/或甲醇钠加入反应液中进行反应。反应终止后，冷却，静置，滤出产生的任何固体，去除反应溶剂，然后加入合适的能使产物析出的溶剂，优选溶剂为乙醇，使产物结晶析出，由此分离出产物即式III化合物。
本发明还提供了一种制备巴马汀可药用的盐尤其是其盐酸盐三水合物的方法，它包含如上所述生成式III化合物，然后用常规技术，将所述化合物转化为巴马汀可药用的盐(式IV)。
Figure G2006110621320060120D000042
Figure G2006110621320060120D000051
式IV中R为盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，异丙酸，丁酸，甲磺酸，苯甲酸，水杨酸，马来酸，山犁酸，抗坏血酸，柠檬酸，乳酸，草酸，富马酸，谷氨酸，苹果酸，没食子酸，酒石酸等有机酸或无机酸。
下面给出本发明的实施例，对本发明作进一步的说明和更详细的描述。
实施例1
脱亚甲基小檗碱的制备：
盐酸小檗碱(5，6-二氢-9，10-二甲氧基苯并[g]-1，3-苯并二氧戊环[5，6-α]喹嗪盐酸盐二水化合物)9g(HPLC测含量为97.6％)；浓盐酸40ml，乙酸100ml，混合，搅拌下于反应釜中110℃反应10小时。将反应液冷却，去除溶剂，干燥产物，即可得到式VII化合物。
实施例2
盐酸巴马汀的制备：
按实施例1制备得式VII化合物后，将式VII化合物溶于丙酮中，加热溶解，加入硫酸二甲酯100ml，碳酸钠10g，反应2小时。静置，滤出沉淀物，去除溶剂，加80％乙醇100ml，加热到产物溶解，加入盐酸调pH值为2-3.静置24小时，析出黄色针晶。滤出，干燥，重结晶，干燥，得盐酸巴马汀7.2g，HPLC测得含量为97.0％，得率为90％.
实施例3
盐酸巴马汀的制备：
盐酸药根碱1g，HPLC测得含量为95.2％，丙酮30ml，碳酸钠0.2g，硫酸二甲酯10ml，混合，在不超过40℃搅拌反应2小时，再在70～80℃反应2小时。将反应液冷却至室温，静置，去除沉淀物，去除溶剂，干燥产物，重结晶，干燥，得盐酸巴马汀0.83g，HPLC测得含量为97.4％。
本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方案都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明。

Claims (7)

1.制备巴马汀或其可药用盐的方法，所述方法包括用盐酸/对甲苯磺酸氧化小檗碱(式I)和/或小檗碱盐(式II)，得到(式VII)化合物，然后将(VII)化合物转化成巴马汀(式III)或其可药用的盐(式IV)，
Figure FSB00000090089800011
Figure FSB00000090089800021
式II中R为
Cl-，1/2SO4 -，NO3 -，CHOO-，CH3COO-，CH3CH2COO-；
式IV中R为
Cl-，1/2SO4 -，NO3 -，CHOO-，CH3COO-，CH3CH2COO-；
其包括：
a)将式I和/或式II化合物转化为式VII化合物(脱亚甲基小檗碱)；
b)将式V和/或式VI和/或式VII化合物转化为式III化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述巴马汀可药用盐是盐酸盐3水合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中式H中R是
Cl-，1/2SO4 -，NO3 -，CHOO-，CH3COO-，CH3CH2COO-。
4.根据权利要求1或2的方法，其中式IV中R是盐酸，硫酸。
5.根据权利要求1或2的方法，其中式I和/或式II化合物的转化反应在甲酸，乙酸，丙酸，乙酸异丙酯，乙酸乙酯，苯酚，对甲苯磺酸，盐酸，磷酸，硝酸，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇中进行；
Figure FSB00000090089800031
Figure FSB00000090089800041
6.根据权利要求1所述的巴马汀(式III)或其可药用的盐(式IV)的制备方法，所述方法包括用药根碱(式V)或非洲防己胺(式VI)或脱亚甲基小檗碱(式VII)化合物转化成巴马汀(式III)或其可药用的盐(式IV)，其特征在于：
药根碱(式V)和/或非洲防己胺(式VI)和/或脱亚甲基小檗碱(式VII)化合物在丙酮，异丙酮，丁酮，异丁酮，戊酮，异戊酮/碳酸钠或碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液中与硫酸二甲酯，甲醇钠反应；反应终止后，静置，析出巴马汀(式III)或其可药用的盐(式IV)的结晶。
7.根据权利要求1所述的巴马汀(式III)或其可药用的盐(式IV)的制备方法，所述方法包括用药根碱(式V)或非洲防己胺(式VI)或脱亚甲基小檗碱(式VII)化合物转化成巴马汀(式III)或其可药用的盐(式IV)，其特征在于：
药根碱(式V)和/或非洲防己胺(式VI)和/或脱亚甲基小檗碱(式VII)化合物在N，N-二甲基苯胺加氯仿溶液中与CH3Cl反应。或以甲醇，乙醇，丙酮，异丙酮，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，苯，二甲苯为溶剂，用碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾作去酸剂，与CH3Cl反应。反应终止后，静置，析出巴马汀(式III)或其可药用的盐(式IV)的结晶。
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