CN110105353A - 黄藤素晶形及其制备方法与应用 - Google Patents

黄藤素晶形及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110105353A
CN110105353A CN201910538405.3A CN201910538405A CN110105353A CN 110105353 A CN110105353 A CN 110105353A CN 201910538405 A CN201910538405 A CN 201910538405A CN 110105353 A CN110105353 A CN 110105353A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fibrauretine
crystalline form
preparation
sample
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910538405.3A
Other languages
English (en)
Inventor
李继国
李刚
李亚龙
李继民
张春力
李吉莉
廖瑞辉
杨凯
林飞
黄刚国
冉敬德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yunnan Run Jia Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yunnan Run Jia Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yunnan Run Jia Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yunnan Run Jia Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201910538405.3A priority Critical patent/CN110105353A/zh
Publication of CN110105353A publication Critical patent/CN110105353A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及领域药物化学领域，具体涉及黄藤素晶形及其制备方法与应用；黄藤素晶形，所述的黄藤素晶形在X‑射线粉末衍射光谱中在6.9、7.24、8.69、9.21、13.07、14.09、14.79、16.39、17.42、19.36、20.46、21.09、21.76、22.74、23.83、24.69、25.58、26.94、27.68、29.09有峰；与现有技术中的黄藤素晶体相比，本发明所述无定形黄藤素具有较好的溶解度。

Description

黄藤素晶形及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及领域药物化学领域，具体涉及黄藤素晶形及其制备方法与应用。
背景技术
黄藤素为防己科植物黄藤Fibraurea recisa Pierre.干燥藤茎中提取、分离出的一种生物碱，具有较强的抗炎作用。黄藤素具有广谱抑菌抗病毒作用、明显增加白细胞吞噬细菌的多重药理作用、良好的抗炎和增强机体免疫力作用。具有清热解毒，用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎。
目前文献所披露的黄藤素的制备方法主要集中在黄藤素的提取、分离、纯化上，如200810140119.3公开了一种黄藤素分离纯化的制备方法，201110171788.9公开了一种黄藤素的化学合成方法，200910054284.1公开了一种大孔吸附树脂黄藤素的制备方法等。通过查看这些文献，发现在这些方法的最后都涉及到了结晶纯化，经本申请人通过X-射线粉末衍射图进行分析得到了基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，表明其具有一定的晶型结构。
目前，现有制备晶形黄藤素报道。上述这些文献也都不涉及晶形黄藤素的制备。
然而，黄藤素晶型在后续药物制剂的生产过程中效果并不理想，因为黄藤素晶型在制药助剂如水或0.9％氯化钠水溶液中的溶解速度比较慢，延长了制剂的生产时间，不利于制剂操作。
固体药物多晶型状态是研究药物存在状态的重要内容，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象。通常，不同晶型的同一药物在外观、溶解度、熔点、溶出度和生物有效性等方面有差别，甚至可能会有显著的不同，因而，会影响药物的稳定性、生物利用度及疗效等。由于这些不同的晶型物质影响着药物的理化性质和生物活性，所以在研究药物的原料、制剂配方等方面，均应考虑药物晶型的存在状态。
晶形(amorphous)是物质存在多晶型现象中的一种形式，也是一种特殊的晶型状态。文献(Konno T.，Chem.Pharm.Bull.，1990；38；2003-2007)中报道了与结晶形式相比，许多药物中的非晶型形式-无定形态显示出溶解特性，并在某些情况显示出不同的生物利用模式。对于某些治疗证，某种生物利用模式可能比另一种更有利。
而研究表明(药学学报，2009,44(5):443-448)，固体药物的无定型状态并非单一的形式。同晶态物质那样，固体药物的无定形状态也可以存在不同的形式，这种现象被称之为固体物质无定形态的多态性，又称为无定形多态(polyamorphous)。广义的讲，由于制备方法或储存方式的不同，一种固体物质可以得到物理学、热力学以及动力学性质完全不同的两种或两种以上的无定形状态的物质。例如：用不同的冷却速度制备的无定形态非洛地平，在恒温条件下用差示扫描量热仪(DSC)检测，吸热位置就有所不同。吕扬与杜冠华(《晶型药物》，人民卫生出版社，2009年10月)指出，形成无定形态多态的物质的原因可能与化合物构型或构相、化学物质的组成成分、化学物质分子间作用力三种因素相关。无定形多态为药物研究增加了更多选择的机会，但也增加了研究优势药物晶型的难度，对各种无定形态物质的制备工艺与控制技术提出了新的挑战。
发明内容
本发明提供新的一种黄藤素晶形及其制备方法与应用。与现有技术中的黄藤素晶体相比，本发明所述黄藤素晶形具有较好的溶解度及稳定性高。
为解决上述的技术问题，本发明采用以下技术方案：
黄藤素晶形，所述的黄藤素晶形在X-射线粉末衍射光谱中在6.9、7.24、8.69、9.21、13.07、14.09、14.79、16.39、17.42、19.36、20.46、21.09、21.76、22.74、23.83、24.69、25.58、26.94、27.68、29.09有峰。
进一步，所述的黄藤素晶形在差示扫描量热分析图中，吸热峰位于192.9℃。
黄藤素晶形的制备方法，包括如下步骤：
1)将黄藤素用C1-4的有机溶剂溶解，得到黄藤素溶液；
2)将步骤1)所得的黄藤素溶液滴加至水中，边加边搅拌，加毕，抽滤，滤饼干燥即得所述的黄藤素晶形。
进一步，步骤1)中，所述C1-4的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的混合物。
进一步，步骤1)中，所述的黄藤素溶液的浓度为0.05g/mL～0.5g/mL。
进一步，步骤2)中，所述的黄藤素溶液与水的体积比为1/50～1/5。
进一步，用于制备治疗妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染、眼结膜炎等疾病药物中的用途。
一种药物制剂，包括本发明所制备的黄藤素晶形和一种或多种药学上可接受的辅料。
一种药物制剂，包括本发明所制备的黄藤素晶形和其它治疗炎症疾病的药物。
在本发明制备所述黄藤素晶形的方法中，所述黄藤素为使用现有技术的任意方法获得的黄藤素。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果之一：
1.本发明操作简单，能够使得制备的晶形黄藤素收率较高。
2.本发明制备的晶形黄藤素溶解度好，稳定性高。
3.本发明制备的晶形黄藤素在治疗疼痛疾病，特别是由妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染、外科感染，眼结膜炎引起的疼痛疾病时具有较好的作用。
4.本发明所述的晶形黄藤素直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成适合于口服、胃肠外(静脉内或皮下)或鼻部给药的常用制剂如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、混悬液、冻干粉针剂等。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇或硅酸；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖或阿拉伯胶。
上述制剂的制备方法，本领域技术人员可参照含有黄藤素晶型的制剂的制备方法制备。
本发明所述药物制剂的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括使用者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病程严重程度以及诊治医师的主观判断。本领域的技术人员根据疾病的性质和严重程度、给药途径和患者的年龄和体重而改变。在一些实施方案中，该剂量可以在0.4-1.2mg/天之间改变，分一次或多次给药。
本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的黄藤素晶形和其它治疗炎症疾病的药物。
其它治疗炎症疾病的药物如利甲硝唑、阿奇霉素、头孢曲松钠等。
本发明提供了一种新的黄藤素晶形。本发明所述黄藤素晶形稳定性和溶解度方面具有良好的性能。本发明所述制备所述黄藤素晶形的方法操作简单，黄藤素晶形收率高，既适合实验室开发也适合工业化生产，应用广泛。本发明所述方法制备的黄藤素晶形产品质量稳定，溶解度好，可直接用于制备治疗炎症疾病的药物。
附图说明
图1为黄藤素对照品的X-射线粉末衍射图，其中纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ；
图2为本发明实施例1制得的黄藤素晶形的X-射线粉末衍射图，其中纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ；
图3为黄藤素对照品的差示扫描量热法(DSC)曲线图，其中纵坐标为热流率，单位为卡/秒；横坐标为温度，单位为℃；
图4为本发明实施例1制得的黄藤素晶形的差示扫描量热法(DSC)曲线图，其中纵坐标为热流率，单位为卡/秒；横坐标为温度，单位为℃。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
其中，如无特殊说明实施例中所涉及的黄藤素为中国食品药品检定研究院提供，标定纯度为86.8％，批号为110732-201611。
XRPD测试使用PANalytical(帕纳科)公司的X’PERT3型X射线衍射仪。将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下描述参数进行XRPD测试。
所述X射线粉末衍射光谱在下列实验条件下测定：温控室；电压40kV，电流40mA；发散狭缝的固定角：0.9570°；测定方式：从4.5°连续至50°，按0.033°递增；测定时间/步骤：19.7s；测定温度：25℃。
所述差示扫描量热法(DSC)曲线图在下列实验条件下测定：仪器：DSC 204(德国)差示扫描量热仪；样品重量为8.17mg；升温速率：2℃/min；最高温250℃；氮气流速：20mL/min。
实施例1、黄藤素晶形的制备
取0.1g黄藤素溶解于2mL甲醇中，得到黄藤素溶液，将黄藤素溶液滴加至100ml水中，边加边搅拌，抽滤，滤饼干燥即得。得到样品1。
实施例2、黄藤素晶形的制备
取0.1g黄藤素溶解于3mL乙醇中，得到黄藤素溶液，将黄藤素溶液滴加至100ml水中，边加边搅拌，抽滤，滤饼干燥即得。得到样品2。
实施例3、黄藤素晶形的制备
取0.1g黄藤素溶解于3mL二甲基亚砜中，得到黄藤素溶液，将黄藤素溶液滴加至100ml水中，边加边搅拌，抽滤，滤饼干燥即得。得到样品3。
实施例4、黄藤素晶形的制备
取0.1g黄藤素溶解于1mLN,N-二甲基甲酰胺中，得到黄藤素溶液，将黄藤素溶液滴加至100ml水中，边加边搅拌，抽滤，滤饼干燥即得。得到样品4。
实施例5、黄藤素晶形的制备
取0.1g黄藤素溶解于1mLN,N-二甲基乙酰胺中，得到黄藤素溶液，将黄藤素溶液滴加至100ml水中，边加边搅拌，抽滤，滤饼干燥即得。得到样品5。
实施例6、黄藤素晶形的制备
取0.1g黄藤素溶解于1mLN,N-二甲基乙酰胺中，得到黄藤素溶液，将黄藤素溶液滴加至水中(其中黄藤素溶液与水的体积比为1：50)，边加边搅拌，抽滤，滤饼干燥即得。得到样品6。
实施例7、黄藤素晶形的制备
取0.1g黄藤素溶解于1mLN,N-二甲基乙酰胺中，得到黄藤素溶液，将黄藤素溶液滴加至水中(其中黄藤素溶液与水的体积比为1：5)，边加边搅拌，抽滤，滤饼干燥即得。得到样品7。
实施例8、黄藤素晶形的制备
取0.1g黄藤素溶解于1mLN,N-二甲基乙酰胺中，得到黄藤素溶液，将黄藤素溶液滴加至水中(其中黄藤素溶液与水的体积比为1：20)，边加边搅拌，抽滤，滤饼干燥即得。得到样品8。
实施例9、黄藤素晶形片剂的制备
首先将实施例1制得的黄藤素晶形用1ml的95％食用级或药用级乙醇溶解；
第二，将辅料乳糖20mg、糖粉30mg、微晶纤维素55mg和羟丙基纤维素10mg混合30分钟，然后加入黄藤素乙醇液混合60秒，再加适量纯化水混合60秒后制成软材，再制成颗粒后在55-65℃下干燥40分钟；
第三，将干燥后的颗粒放至室温，再在干燥的颗粒中加入其它辅料硬酯酸镁1mg、羧甲基淀粉钠25mg后混合30分钟，用压片机压片，然后包薄膜衣聚乙烯吡咯烷酮(PVP)6mg和增塑剂甘油1mg制得。
实施例10、黄藤素晶形软胶囊
制备工艺：
(1)称取明胶加入100L明胶反应罐，在搅拌状态下加入适量水，密闭，待明胶完全溶解后，再加入甘油、适量对羟基苯甲酸乙酯，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中，保温静置，待用；
(2)称取实施例1制得的黄藤素晶形，于70℃溶于乙酸乙酯中，再与适量的溶剂相混合，待完全混合后再加入α-生育酚，搅拌均匀，室温静置；
(3)将明胶保温桶悬挂至一定高度，配好的药液导入药液斗中，换上模具开始压软胶囊，调整软胶囊装量至设计范围，室温干燥后，剔除外观质量差的胶丸，将胶丸洗涤(去除压丸过程的润滑油)，再于24℃干燥两天，得黄藤素晶形软胶囊半成品，质量检测合格后分装、贴签、包装，即得黄藤素晶形软胶囊成品。
实施例11、黄藤素晶形药物组合物
组方：该药物组合物由实施例1的黄藤素晶形和对乙酰氨基酚组成，其中黄藤素晶形和对乙酰氨基酚的质量比为1：750。
上述组合物可进一步加入药学上可接受的辅料制成片剂，如具体可按照下述配方和用量制备：
按10万片投料，取0.04kg的实施例1制得的黄藤素晶形、30kg的对乙酰氨基酚和辅料17.96kg放入湿法制粒机中，辅料中包括作为填充剂的糖粉3kg、淀粉6.96kg以及微晶纤维素4kg，作为崩解剂的低取代羟丙基纤维素4kg，混合30分钟，加入作为润湿剂与黏合剂的乙醇3kg后再混合30分钟，用制粒机进行制粒，制成的颗粒进入流化床进行干燥40分钟，干燥温度控制在60℃以下，干燥颗粒放至室温后，真空抽入混合机，加入作为润滑剂的硬酯酸镁1kg后混合30分钟，总混后的颗粒用压片机压片、压制好的片剂使用包衣粉1kg在薄膜包衣机上进行包衣，包衣后的片剂进行内包、外包后即得成品。成品片剂规格为500mg，其中，药物有效成分为黄藤素0.4mg和对乙酰氨基酚300mg。
实验例一：X射线粉末衍射检测
对黄藤素对照品(中国食品药品检定研究院提供，标定纯度为100wt％，批号为100530-200501)进行X射线衍射测试，结果如图1所示。
取样品1进行X射线粉末衍射测试，结果如图2所示。表明样品1为无定形态，与黄藤素对照品具有不同的X射线衍射图谱。
对样品2-8进行X射线粉末衍射测试，结果与图2相似。
实验例二：差示扫描量热检测
对对照品(中国食品药品检定研究院提供，标定纯度为86.8％，批号为110732-201611)进行DSC检测，结果如图3所示。
取样品1进行DSC检测，结果如图4所示。图4的结果显示样品1其差示扫描量热分析曲线在约192.9℃处有吸热峰，表明本发明提供的黄藤素晶形与黄藤素对照品具有不同的DSC结果。
对样品2-8进行差示扫描量热检测，结果与图4相似。
实验例三：溶解度实验
取上述实施例1-4制备的样品和对照品样品(中国食品药品检定研究院提供，标定纯度为86.8wt％，批号为110732.201611)适量，在室温条件下分别加水、0.9wt％的氯化钠水溶液各10mL，分别振摇30分钟，使其溶解至饱和状态，取上述溶液，HPLC法测量溶液中黄藤素含量，结果见表1。
表1、黄藤素溶解度实验比较结果(mg/mL)
样品编号 水 0.9％氯化钠水溶液
样品1 0.47 0.66
样品2 0.58 0.69
样品3 0.49 0.68
样品4 0.41 0.61
样品5 0.57 0.70
对照品 0.05 0.09
由表1结果可见，本发明实施例1-4制备的黄藤素晶形样品在水中的溶解度均在0.4mg/mL以上，在0.9％氯化钠水溶液中的溶解度均在0.6mg/mL以上，而黄藤素对照品在水中的溶解度为0.05mg/mL，在0.9％氯化钠水溶液中的溶解度为0.09mg/mL，表明本发明所述黄藤素晶形溶解度明显好于原料样品黄藤素。
对样品6-8也进行了上述试验，其获得的结果相似。
实验例四：稳定性实验验证
仪器：综合药品稳定性试验箱
仪器型号：LHH-250GSD
稳定性试验箱参数：温度设定为40℃，湿度设定为75％,；
稳定性考察时间分别为：一个月、二个月、三个月、六个月
检测样品：晶形样品1、晶形样品2、样品1、样品2
对照品：原料样品(中国食品药品检定研究院提供，标定纯度为86.8wt％，批号为110732.201611)；
测定：取样品约20g，精密称定，置称量瓶中，取原工艺样品20g，精密称定，置称量瓶中，放入稳定性试验箱中开始记录实验数据,按照稳定时间进行检测：
(1)含量检测：仪器与试药试剂：Agilent1260高效液相色谱仪。
色谱柱：Cosmosil Cholester 250×4.6mm。
乙腈为色谱级、HPLC用水为重蒸蒸馏水，按照中国药典2015版黄藤素质量标准进行检测。
(2)颜色检测：晶形样品和原工艺样品同时取相同样品20g留做颜色对照，按照稳定时间进行对比观察。
(3)水份检测：按照中国药典2015版黄藤素干燥失重方法进行检测；结果见表2
表2、黄藤素稳定性实验比较结果
由表2结果可见，本发明实施例制备晶形样品1-2含量稳定在98.6％以上，颜色无变化，水份最高在13.1％，没有高于药典标准的14％。原工艺样品1-2含量波动大，颜色通过稳定实验样品从黄色变为微变棕色表层红色，水份已经高于药典标准，吸潮性快，制备的黄藤素晶形样品说明含量稳定，颜色和水份变化不大，综合稳定性好。
实验例四：纯度检测
仪器与试药试剂：Agilent1260高效液相色谱仪。
色谱柱：Cosmosil Cholester 250×4.6mm。
乙腈为色谱级、HPLC用水为重蒸蒸馏水。
对照品：原料样品(中国食品药品检定研究院提供，标定纯度为86.8wt％，批号为110732.201611)；
检测品：样品1、样品2、样品3、样品4、样品5。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2％三乙胺水溶液(用磷酸调节pH值至3.1±0.1)-乙腈(60∶40)为流动相；检测波长为260nm。理论板数按黄藤素峰计算应不低于3000。
测定：取本品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。结果见表3。
表3、纯度检测结果
样品批号 样品1 样品2 样品3 样品4 样品5
含量(wt％) 99.42 98.99 99.23 98.83 99.26
由表3结果可见，本发明实施例1-4制备的黄藤素晶形样品含量在98.8％以上。
对样品6-8也进行了上述试验，其获得的结果相似。
实验例五 黄藤素的晶形粉末衍射及DSC
XRPD测试使用PANalytical(帕纳科)公司的X’PERT3型X射线衍射仪。将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下描述参数进行XRPD测试。
XRPD(反射)扫描参数
DSC图谱在TA Q2000差示扫描量热仪上采集，下表列出了试验参数。
DSC试验参数
DSC
样品盘 铝盘，压盖
温度范围/℃ RT-250
扫描速率/℃/min 10
保护气体 氮气
对本发明其它实施例制得的黄藤素晶形样品也进行了上述试验，其获得的结果相似。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (9)

1.黄藤素晶形，其特征在于：所述的黄藤素晶形在X-射线粉末衍射光谱中在6.9、7.24、8.69、9.21、13.07、14.09、14.79、16.39、17.42、19.36、20.46、21.09、21.76、22.74、23.83、24.69、25.58、26.94、27.68、29.09有峰。
2.根据权利要求1所述的黄藤素晶形，其特征在于：所述的黄藤素晶形在差示扫描量热分析图中，吸热峰位于192.9℃。
3.黄藤素晶形的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)将黄藤素用C1-4的有机溶剂溶解，得到黄藤素溶液；
2)将步骤1)所得的黄藤素溶液滴加至水中，边加边搅拌，加毕，抽滤，滤饼干燥即得所述的黄藤素晶形。
4.根据权利要求3所述的黄藤素晶形的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述C1-4的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的混合物。
5.根据权利要求3所述的黄藤素晶形的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的黄藤素溶液的浓度为0.05g/mL～0.5g/mL。
6.根据权利要求3所述的黄藤素晶形的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述的黄藤素溶液与水的体积比为1/50～1/5。
7.一种权利要求3-6任意一条制备的黄藤素晶形在制备治疗妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染、眼结膜炎等疾病药物中的用途。
8.一种药物制剂，包括权利要求3-6任意一条所制备的黄藤素晶形和一种或多种药学上可接受的辅料。
9.一种药物制剂，包括权利要求3-6任意一条所制备的黄藤素晶形和其它治疗炎症疾病的药物。
CN201910538405.3A 2019-06-18 2019-06-18 黄藤素晶形及其制备方法与应用 Pending CN110105353A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910538405.3A CN110105353A (zh) 2019-06-18 2019-06-18 黄藤素晶形及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910538405.3A CN110105353A (zh) 2019-06-18 2019-06-18 黄藤素晶形及其制备方法与应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110105353A true CN110105353A (zh) 2019-08-09

Family

ID=67495591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910538405.3A Pending CN110105353A (zh) 2019-06-18 2019-06-18 黄藤素晶形及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110105353A (zh)

Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1651432A (zh) * 2004-02-02 2005-08-10 郭曙平 从黄藤总生物碱中精制巴马汀的方法及其应用
CN100999522A (zh) * 2006-01-09 2007-07-18 金伟平 巴马汀的制备方法
CN101058575A (zh) * 2006-04-21 2007-10-24 杭州豪迈医药科技有限公司 盐酸巴马汀的提取精制方法及其应用
CN101695518A (zh) * 2009-10-10 2010-04-21 成都中医药大学 一种提取黄藤总生物碱、分离黄藤素、药根碱的方法
CN101928285A (zh) * 2010-08-05 2010-12-29 重庆市中药研究院 一种黄连中主要生物碱的提取方法
CN101973991A (zh) * 2010-11-23 2011-02-16 太仓浦源医药原料有限公司 一种黄藤素的制备方法
CN102040604A (zh) * 2010-11-12 2011-05-04 昆明振华制药厂有限公司 一种黄藤素的合成方法
CN102532130A (zh) * 2011-12-27 2012-07-04 广西中医学院 抗菌消炎药黄藤素的全化学合成方法
CN102786518A (zh) * 2011-05-18 2012-11-21 中国医学科学院药物研究所 盐酸巴马汀晶b型物质及制法与在药品和保健品中应用
CN102875545A (zh) * 2011-07-12 2013-01-16 上海壹志医药科技有限公司 巴马汀的新制备方法
CN103408544A (zh) * 2013-07-30 2013-11-27 西南交通大学 一种黄藤素的制备方法
CN104016978A (zh) * 2014-06-06 2014-09-03 北京健坤和医药科技有限公司 盐酸巴马汀晶c型、其的制备方法以及其在药物组合物或保健品中的用途
CN104610252A (zh) * 2015-01-07 2015-05-13 中国药科大学 盐酸巴马汀的提取制备方法及其在制备预防和治疗结肠癌药物中的应用
CN106977513A (zh) * 2017-04-28 2017-07-25 南宁馨艺荣生物科技有限公司 一种从黄藤中提取黄藤素的工艺
CN108164524A (zh) * 2017-12-12 2018-06-15 广东广发制药有限公司 一种黄藤素及提取方法、黄藤素胶囊及制备方法
CN108329310A (zh) * 2018-05-07 2018-07-27 深圳市迪克曼科技开发有限公司 黄藤素的制备方法
CN108440521A (zh) * 2018-05-30 2018-08-24 云南海沣药业有限公司 一种利用黄藤素生产盐析废液制备黄藤素的方法
CN108484593A (zh) * 2018-05-15 2018-09-04 常州大学 一种黄藤素的合成方法
CN108586451A (zh) * 2018-07-02 2018-09-28 云南白药集团股份有限公司 一种盐酸巴马汀的制备方法
CN109651360A (zh) * 2018-12-19 2019-04-19 云南大学 一种纳米氧化铈复合金和钌氧化物光催化制备黄藤素的方法

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1651432A (zh) * 2004-02-02 2005-08-10 郭曙平 从黄藤总生物碱中精制巴马汀的方法及其应用
CN100999522A (zh) * 2006-01-09 2007-07-18 金伟平 巴马汀的制备方法
CN101058575A (zh) * 2006-04-21 2007-10-24 杭州豪迈医药科技有限公司 盐酸巴马汀的提取精制方法及其应用
CN101695518A (zh) * 2009-10-10 2010-04-21 成都中医药大学 一种提取黄藤总生物碱、分离黄藤素、药根碱的方法
CN101928285A (zh) * 2010-08-05 2010-12-29 重庆市中药研究院 一种黄连中主要生物碱的提取方法
CN102040604A (zh) * 2010-11-12 2011-05-04 昆明振华制药厂有限公司 一种黄藤素的合成方法
CN101973991A (zh) * 2010-11-23 2011-02-16 太仓浦源医药原料有限公司 一种黄藤素的制备方法
CN102786518A (zh) * 2011-05-18 2012-11-21 中国医学科学院药物研究所 盐酸巴马汀晶b型物质及制法与在药品和保健品中应用
CN102875545A (zh) * 2011-07-12 2013-01-16 上海壹志医药科技有限公司 巴马汀的新制备方法
CN102532130A (zh) * 2011-12-27 2012-07-04 广西中医学院 抗菌消炎药黄藤素的全化学合成方法
CN103408544A (zh) * 2013-07-30 2013-11-27 西南交通大学 一种黄藤素的制备方法
CN104016978A (zh) * 2014-06-06 2014-09-03 北京健坤和医药科技有限公司 盐酸巴马汀晶c型、其的制备方法以及其在药物组合物或保健品中的用途
CN104610252A (zh) * 2015-01-07 2015-05-13 中国药科大学 盐酸巴马汀的提取制备方法及其在制备预防和治疗结肠癌药物中的应用
CN106977513A (zh) * 2017-04-28 2017-07-25 南宁馨艺荣生物科技有限公司 一种从黄藤中提取黄藤素的工艺
CN108164524A (zh) * 2017-12-12 2018-06-15 广东广发制药有限公司 一种黄藤素及提取方法、黄藤素胶囊及制备方法
CN108329310A (zh) * 2018-05-07 2018-07-27 深圳市迪克曼科技开发有限公司 黄藤素的制备方法
CN108484593A (zh) * 2018-05-15 2018-09-04 常州大学 一种黄藤素的合成方法
CN108440521A (zh) * 2018-05-30 2018-08-24 云南海沣药业有限公司 一种利用黄藤素生产盐析废液制备黄藤素的方法
CN108586451A (zh) * 2018-07-02 2018-09-28 云南白药集团股份有限公司 一种盐酸巴马汀的制备方法
CN109651360A (zh) * 2018-12-19 2019-04-19 云南大学 一种纳米氧化铈复合金和钌氧化物光催化制备黄藤素的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JONATHAN L. VENNERSTROM ET AL: "Protoberberine Alkaloids as Antimalarials", 《JONATHAN L. VENNERSTROM ET AL，J. MED. CHEM.》 *
RAFAEL SUAU ET AL: "ISOQUINOLINE ALKALOIDS FROM BERBERIS VULGARIS SUBSP. AUSTRALIS", 《PHYTOCHEMISTRY》 *
陈太杰等: "巴马亭的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101274025A (zh) 一种具有清热泻火解毒作用的中药组合物及其制备方法和质量控制方法
CN103610650B (zh) 一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制剂、制备方法
CN104447904B (zh) 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用
TWI747906B (zh) 達格列淨新晶型及其製備方法和用途
CN106138012B (zh) 一种单硝酸异山梨酯缓释胶囊的制备方法
CN1803180A (zh) 一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法
CN101691372B (zh) 枸橼酸爱地那非晶型c及其制备方法和用途
CN101647993B (zh) 一种用于治疗流行性感冒的药物及其制备和检测方法
AU2017403655B2 (en) Glucose pellet, and preparation method therefor and uses thereof
CN109232293A (zh) 芬乐胺晶g型、制备方法和其组合物与用途
CN107245054A (zh) 一种无定形草乌甲素化合物及其制备方法
CN106966944A (zh) 一种维格列汀晶型化合物及其制备方法
CN110105353A (zh) 黄藤素晶形及其制备方法与应用
CN101411735A (zh) 一种防治冠心病的药物组合物的质量控制方法
CN101933996B (zh) 一种具有清热泻火解毒作用的中药组合物及其制备方法和检测方法
CN105534937A (zh) 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法
CN109925289B (zh) 地氯雷他定分散片
CN109232297A (zh) 芬乐胺晶b型、制备方法和其组合物与用途
CN103284975B (zh) 一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊及其制备方法
CN102838545A (zh) 塞来昔布晶型ⅳ及其制备方法和用途
CN101879198B (zh) 心达康制剂的鉴别方法
CN100998617A (zh) 心达康制剂的质量控制方法
Sun et al. Impact of release characteristics of sinomenine hydrochloride dosage forms on its pharmacokinetics in beagle dogs
CN1887314A (zh) 一种中药组合物及其制备方法和质量控制方法
CN107569465A (zh) 一种硝苯地平缓释片及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190809