CN104447904B - 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用 - Google Patents
一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用，所述的天麻素晶体在x‑射线粉末衍射分析、DSC和TG‑DTA分析及HPLC分析表明，是一种新的结晶形态。制备方法是取天麻素粗品，加入溶剂溶解，过滤分离，滤液中加入乙酸乙酯后结晶，分离得到目标物。制剂为所述的天麻素晶体中加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂或胶囊剂。应用为所述口服生物利用度高的稳定天麻素晶体在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。所述天麻素晶体纯度高，对光、湿、热等稳定，在碱性溶液中稳定性好，体内生物利用度高；其制备方法操作简单，采用的结晶溶剂较现有结晶方法使用的结晶溶剂量少，生产成本低，易工业化生产，含量高达99%以上。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用。
背景技术
天麻（GastrodiaelataBl）为兰科植物天麻的干燥块茎。又名赤箭、离母、鬼督邮、神草、独摇芝、赤箭脂、定风草、合离草、独摇、自动草、水洋芋。立冬后至次年清明前采挖（以冬麻为好），是著名的中药材。早在二千多年前就已入药，以云南昭通产者为优。富含天麻素，香荚兰素，蛋白质，氨基酸，微量元素。其性辛、温、无毒，《中国药典》记载其功能与主治为：有抗癫痫，抗悸厥，抗风湿；镇静，镇痉，镇痛，补虚，平肝息风的功效。功能主治平肝息风止痉。用于头痛眩晕，肢体麻木，癫痫抽搐，破伤风。头昏眼花，神经衰弱，风寒湿痹，小儿惊风等症。临床应用证明，对血管性神经性头痛、脑震荡后遗症等有显著疗效。经药效学研究表明，天麻主要活性成分为天麻素。化学名为：4-羟甲基苯-β-D吡喃葡萄糖苷半水合物，分子式C13H19O8，分子量295.38。
天麻素结构式
天麻素作为药物越来越受科学家关注，开展有关天麻素理化性质、晶型、体内外释放、体内代谢、生物利用度以及给药形式等研究对于天麻素药效的评价意义重大。目前市场上也出现了较多提高天麻素稳定性、提高生物利用度甚或一些天麻素晶体，但还远远不能满足人们的市场需求。因此，开发一种在安全性、有效性以及口服生物利用度高的天麻素晶体是非常必要的。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体；第二目的在于提供所述口服生物利用度高的天麻素晶体的制备方法；第三目的在于提供所述口服生物利用度高的天麻素晶体的制剂；第四目的在于提供所述口服生物利用度高的天麻素晶体的应用。
本发明的第一目的是这样实现的，所述的天麻素晶体在使用Cu-Kα射线辐射，λ=1.5405A，以2θ±0.2℃角度表示的x-射线粉末衍射光谱特征如下：
| 2θ | d-value | I/I0% | 2θ | d-value | I/I0% |
| 6.140 | 14.3822 | 12 | 24.280 | 3.6626 | 20 |
| 8.980 | 9.8389 | 29 | 25.260 | 3.5227 | 28 |
| 9.160 | 9.6462 | 33 | 26.200 | 3.3984 | 34 |
| 11.140 | 7.9357 | 12 | 27.460 | 3.2453 | 36 |
| 12.360 | 7.1550 | 11 | 28.020 | 3.1817 | 15 |
| 13.240 | 6.6814 | 43 | 29.220 | 3.0537 | 21 |
| 16.380 | 5.4070 | 27 | 29.540 | 3.0213 | 15 |
| 16.520 | 5.3615 | 31 | 30.980 | 2.8841 | 14 |
| 17.140 | 5.1689 | 12 | 31.940 | 2.7996 | 15 |
| 18.380 | 4.8229 | 34 | 34.620 | 2.5887 | 14 |
| 19.920 | 4.4534 | 76 | 35.180 | 2.5488 | 15 |
| 20.700 | 4.2873 | 22 | 39.000 | 2.3075 | 19 |
| 21.700 | 4.0919 | 100 | 39.100 | 2.3018 | 22 |
| 22.200 | 4.0009 | 83 | 43.040 | 2.0998 | 17 |
| 22.860 | 3.8868 | 47 |
本发明的第二目的是这样实现的，包括以下步骤：
A、取天麻素粗品，加入质量体积比为1:1~200的溶剂使充分溶解，过滤分离；
B、将A步骤得到的滤液中加入体积比为1:1~50的乙酸乙酯搅拌后静置结晶，经离心分离后得到目标物。
本发明的第三目的是这样实现的，所述的天麻素晶体中加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂或胶囊剂。
本发明的第四目的是这样实现的，所述口服生物利用度高的稳定天麻素晶体在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。
本发明所述天麻素晶体的X-射线粉末衍射分析、DSC和TG-DTA分析、IR及HPLC分析，以及与现有的天麻素晶体（天麻素对照品，中国药品生物制品检定所，批号：110807-200205）X-射线粉末衍射对比表明，是一种新的结晶形态。所述天麻素晶体纯度高，对光、湿、热等稳定，在碱性溶液中稳定性好，体内生物利用度高。本发明所述天麻素晶体的制备方法，操作简单，采用的结晶溶剂较现有结晶方法使用的结晶溶剂量少，生产成本低，易工业化生产，含量高达99%以上。
附图说明
图1为本发明实施例1天麻素晶体的X-射线粉末衍射图；
图2为本发明实施例2天麻素晶体的X-射线粉末衍射图；
图3为本发明实施例3天麻素晶体的X-射线粉末衍射图；
图4为本发明实施例4天麻素晶体的X-射线粉末衍射图；
图5为本发明实施例5天麻素晶体的X-射线粉末衍射图；
图6为本发明实施例1天麻素晶体的DSC图；
图7为本发明实施例2天麻素晶体的DSC图；
图8为本发明实施例3天麻素晶体的DSC图；
图9为本发明实施例4天麻素晶体的DSC图；
图10为本发明实施例5天麻素晶体的DSC图；
图11为本发明实施例1天麻素晶体的TG-DTA图；
图12为本发明实施例2天麻素晶体的TG-DTA图；
图13为本发明实施例3天麻素晶体的TG-DTA图；
图14为本发明实施例4天麻素晶体的TG-DTA图；
图15为本发明实施例5天麻素晶体的TG-DTA图；
图16为本发明实施例1天麻素晶体的HPLC图；
图17为本发明实施例2天麻素晶体的HPLC图；
图18为本发明实施例3天麻素晶体的HPLC图；
图19为本发明实施例4天麻素晶体的HPLC图；
图20为本发明实施例5天麻素晶体的HPLC图；
图21为中国药品生物制品鉴定所的天麻素的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的口服生物利用度高的稳定天麻素晶体，其在使用Cu-Kα射线辐射，λ=1.5405A，以2θ±0.2℃角度表示的x-射线粉末衍射光谱特征如下：
| 2θ | d-value | I/I0% | 2θ | d-value | I/I0% |
| 6.140 | 14.3822 | 12 | 24.280 | 3.6626 | 20 |
| 8.980 | 9.8389 | 29 | 25.260 | 3.5227 | 28 |
| 9.160 | 9.6462 | 33 | 26.200 | 3.3984 | 34 |
| 11.140 | 7.9357 | 12 | 27.460 | 3.2453 | 36 |
| 12.360 | 7.1550 | 11 | 28.020 | 3.1817 | 15 |
| 13.240 | 6.6814 | 43 | 29.220 | 3.0537 | 21 |
| 16.380 | 5.4070 | 27 | 29.540 | 3.0213 | 15 |
| 16.520 | 5.3615 | 31 | 30.980 | 2.8841 | 14 |
| 17.140 | 5.1689 | 12 | 31.940 | 2.7996 | 15 |
| 18.380 | 4.8229 | 34 | 34.620 | 2.5887 | 14 |
| 19.920 | 4.4534 | 76 | 35.180 | 2.5488 | 15 |
| 20.700 | 4.2873 | 22 | 39.000 | 2.3075 | 19 |
| 21.700 | 4.0919 | 100 | 39.100 | 2.3018 | 22 |
| 22.200 | 4.0009 | 83 | 43.040 | 2.0998 | 17 |
| 22.860 | 3.8868 | 47 |
所述的天麻素晶体的x-射线粉末衍射2θ位置21.700处衍射峰强度为100%。
所述的天麻素晶体在DSC分析熔融吸热转变温度为146-158℃。
所述的天麻素晶体的TGA分析分解温度为250-352℃。
所述的天麻素晶体的TGA分析分解时伴有65%-67%的质量衰减。
本发明所述口服生物利用度高的稳定天麻素晶体的制备方法，包括以下步骤：
A、取天麻素粗品，加入质量体积比为1:1~200的溶剂使充分溶解，过滤分离；
B、将A步骤得到的滤液中加入体积比为1:1~50的乙酸乙酯搅拌后静置结晶，经离心分离后得到目标物。
所述的溶剂为水、50~100%乙醇或50~100%甲醇中的一种或几种。
所述结晶的温度为－10~40℃，结晶时间为2~80h。
本发明的制剂为所述的天麻素晶体中加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂或胶囊剂。
本发明的应用为所述口服生物利用度高的稳定天麻素晶体在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。
本发明还提供所述天麻素晶体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：在天麻素粗品中加入溶剂，天麻素与所述溶剂的质量体积比以g/ml计为1：1～200，使其充分溶解后，过滤分离；
步骤2：所得滤液加入乙酸乙酯体积比为1：1～50充分搅拌后静置结晶，后将产品离心分离，即得所述天麻素晶体。
步骤1中所述溶剂优选为水、50%～100%乙醇、50%～100%甲醇之一或两种以上的混合物。
步骤2中所述静置的温度为-10-40℃，持续2-80小时。
本发明还提供一种药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求1所述天麻素晶体以及药剂学上可接受的载体，制成药剂学上可接受的剂型如肠溶胶囊、肠溶片剂、口腔崩解剂等。
所述的药物组合物中，每个制剂单位中天麻素晶体含10mg～100mg，较好的含量为10mg～50mg。
本发明还提供所述药物组合物的片剂，其组成以重量mg计为：
天麻素晶体10mg～100mg
淀粉40mg～1000mg
微晶纤维素10mg～200mg
L-羟丙基纤维素5mg～80mg
HPMC（20%）适量
羧甲基淀粉钠5mg～100mg
硬脂酸镁2mg～20mg
本发明还提供所述药物组合物的胶囊，其组成以重量mg计为：
天麻素晶体10mg～100mg
干淀粉10mg～500mg
硬脂酸镁1mg～10mg
本发明所述天麻素晶体的X-射线粉末衍射分析、DSC和TG-DTA分析、IR及HPLC分析，以及与现有的天麻素晶体（天麻素对照品，中国药品生物制品检定所，批号：110807-200205）X-射线粉末衍射对比表明，是一种新的结晶形态。所述天麻素结晶Ⅰ纯度高，对光、湿、热等稳定，在碱性溶液中稳定性好，体内生物利用度高。
本发明所述天麻素晶体的制备方法，操作简单，采用的结晶溶剂较现有结晶方法使用的结晶溶剂量少，生产成本低，易工业化生产，含量高达99%以上。
实施例1
取天麻素待精制品1kg，加入2L的水，加热使充分溶解,过滤。滤液加入5L乙酸乙酯充分搅拌后于4℃静置20小时，使缓慢析出结晶，过滤，洗涤，60℃减压干燥，得天麻素精制品0.78kg。精制工艺回收率78%，含量99.07%。
实施例2
取天麻素待精制品1kg，加入2L的50%的甲醇水溶液，加热使充分溶解,并过滤。滤液加入5L乙酸乙酯充分搅拌后静置于25℃静置75小时，使缓慢析出结晶，将产品离心分离，过滤，洗涤，60℃减压干燥，得天麻素精制品0.85kg。精制工艺回收率85%，含量99.97%。
实施例3
取天麻素待精制品1kg，加入5L的乙醇溶液，加热使充分溶解,然后趁热过滤。滤液加入5L乙酸乙酯充分搅拌后静置于于-5℃静置5小时，使析出结晶，将产品离心分离，过滤，洗涤，60℃减压干燥，得天麻素精制品0.9kg。精制工艺回收率90%，含量99.43%。
实施例4
取天麻素待精制品1kg，加入2L的80%的乙醇水溶液，加热使充分溶解,然后趁热过滤。滤液加入5L乙酸乙酯充分搅拌后于25℃静置72小时，使析出结晶，将产品离心分离，洗涤，打粉，60℃减压干燥，得天麻素精制品0.78kg。精制工艺回收率78%，含量99.98%。
实施例5
取天麻素待精制品,1kg，加入5L的60%的乙醇甲醇溶液，加热回流使充分溶解,然后趁热过滤。滤液加入5L乙酸乙酯充分搅拌后于30℃静置52小时，使析出结晶，将产品离心分离，洗涤，打粉，60℃减压干燥，得天麻素精制品0.74kg。精制工艺回收率74%，含量99.35%。
实施例6本发明所述天麻素晶体中天麻素的纯度测定
使用仪器为Waterse2695高效液相色谱仪（2489紫外检测器，Empower3化学工作站，色谱柱为LunaC18250×4.6mm）。
用十八硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.1%磷酸水混合溶液为流动相，所述混合液中，按体积比乙腈-0.1%磷酸水为3：97，检测波长为220nm，理论板数按天麻素峰计算为5000。
分别取实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5制备得到的天麻素产品，编号分别为JT20121034、JT20121035、JT20121036、JT20121037，JT20121038加入水溶解并稀释得到浓度为0.05mg/ml的溶液作为供试品溶液，量取所述供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，分别如图16、图17、图18、图19、图20所示，色谱分析结果如下表：
| 批号 | 峰编号 | 保留时间（min） | 面积 | 面积百分比（%） | 峰高度 |
| JT20121034 | 1 | 9.994 | 929033 | 100.00 | 797875 --> |
| JT20121035 | 1 | 9.994 | 952493 | 100.00 | 81655 |
| JT20121036 | 1 | 10.003 | 930927 | 100.00 | 80029 |
| JT20121037 | 1 | 9.998 | 918175 | 100.00 | 78865 |
| JT20121038 | 1 | 9.986 | 948413 | 100.00 | 81664 |
取中国药品生物制定检定所的天麻素对照品(含量100%)，加入水溶解并稀释得到浓度为0.05mg/ml的溶液，作为对照品溶液，量取所述对照品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
使用单点外标法计算含量，通过计算所述测试溶液和对照品溶液的峰面积的比值即得所述供试品的含量。测试样品的结果按干燥品计算天麻素重量比为JT20121034批99.07%，JT20121035批99.97%，JT20121036批99.43%，JT20121037批99.98%，JT20121038批99.35%
实施例7本发明中所述天麻素结晶Ⅰ与现有天麻素的x-射线衍射对照分析
检测仪器：D/max-3AX射线衍射仪。
检测条件：Cu靶Ka1射线，电压35kV,电流25mA，发散狭缝1o,防散射狭缝1o，接收狭缝0.3mm、0.3mm.2θ范围：3o～50o，10o/mim。
检测依据：转靶多晶体X射线衍射方法通则JY/T009-1996。
本发明实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5制备得到的天麻素晶体使用Cu-Kα1辐射，λ=1.5405A，以2θ±0.2℃角度表示的x-射线粉末衍射分别如图1、图2、图3、图4、图5所示，由图可以看出五个实施例所得样品的X-射线粉末衍射图谱相同证明为同一晶型，综合5个实施案例得到x-射线粉末衍射光谱特征如下：
（JT20121034）
| 2θ | d-value | I/I0% | 2θ | d-value | I/I0% |
| 6.140 | 14.3822 | 12 | 24.280 | 3.6626 | 20 |
| 8.980 | 9.8389 | 29 | 25.260 | 3.5227 | 28 |
| 9.160 | 9.6462 | 33 | 26.200 | 3.3984 | 34 |
| 11.140 | 7.9357 | 12 | 27.460 | 3.2453 | 36 |
| 12.360 | 7.1550 | 11 | 28.020 | 3.1817 | 15 |
| 13.240 | 6.6814 | 43 | 29.220 | 3.0537 | 21 |
| 16.380 | 5.4070 | 27 | 29.540 | 3.0213 | 15 |
| 16.520 | 5.3615 | 31 | 30.980 | 2.8841 | 14 |
| 17.140 | 5.1689 | 12 | 31.940 | 2.7996 | 15 |
| 18.380 | 4.8229 | 34 | 34.620 | 2.5887 | 14 |
| 19.920 | 4.4534 | 76 | 35.180 | 2.5488 | 15 |
| 20.700 | 4.2873 | 22 | 39.000 | 2.3075 | 19 |
| 21.700 | 4.0919 | 100 | 39.100 | 2.3018 | 22 |
| 22.200 | 4.0009 | 83 | 43.040 | 2.0998 | 17 |
| 22.860 | 3.8868 | 47 |
（JT20121035）
| 2θ | d-value | I/I0% | 2θ | d-value | I/I0% |
| 6.180 | 14.2892 | 13 | 22.920 | 3.8768 | 45 |
| 8.960 | 9.8610 | 30 | 24.280 | 3．6626 | 22 |
| 9.200 | 9.6043 | 32 | 25.280 | 3．5200 | 31 |
| 11.220 | 7.8793 | 13 | 26.240 | 3.3933 | 36 |
| 12.280 | 7.2015 | 15 | 27.480 | 3.2430 | 38 |
| 13.300 | 6.6514 | 43 | 29.220 | 3.0527 | 19 |
| 16.420 | 5.3939 | 37 | 29.580 | 3.0173 | 21 |
| 18.380 | 4.8229 | 35 | 31.960 | 2.7979 | 18 |
| 19.520 | 4.5437 | 51 | 35.180 | 2.5488 | 15 |
| 19.980 | 4.4401 | 79 | 36.520 | 2.4583 | 16 |
| 20.760 | 4.2750 | 22 | 38.840 | 2.3166 | 18 |
| 21.740 | 4.0845 | 100 | 39.160 | 2.2984 | 24 |
| 22.260 | 3.9902 | 83 | 43.040 | 2．0998 | 14 |
（JT20121036）
| 2θ | d-value | I/I0% | 2θ | d-value | I/I0% |
| 6.260 | 14.1068 | 11 | 25.240 | 3.5255 | 35 |
| 9.160 | 9.6462 | 29 | 26.160 | 3.4035 | 33 |
| 11.140 | 7.9357 | 11 | 27.040 | 3.2947 | 21 |
| 12.120 | 7.2962 | 13 | 27.440 | 3.2476 | 36 |
| 13.360 | 6.6216 | 37 | 29.120 | 3.0639 | 17 |
| 16.500 | 5.3679 | 29 | 29.580 | 3.0173 | 19 |
| 18.400 | 4.8177 | 28 | 31.900 | 2.8030 | 16 |
| 19.400 | 4.5715 | 50 | 36.480 | 2.4609 | 15 |
| 19.960 | 4.4445 | 79 | 38.240 | 2.3516 | 15 |
| 20.700 | 4.2873 | 24 | 38.820 | 2.3178 | 18 |
| 21.720 | 4.0882 | 100 | 39.080 | 2.3029 | 24 |
| 22.180 | 4.0044 | 85 | 40.980 | 2.2005 | 14 |
| 22.860 | 3.8868 | 52 | 43.000 | 2.1016 | 15 |
| 24.220 | 3.6716 | 20 |
（JT20121037）
| 2θ | d-value | I/I0% | 2θ | d-value | I/I0% |
| 5.980 | 14.7662 | 8 | 22.820 | 3.8936 | 55 |
| 8.980 | 9.8391 | 27 | 24.140 | 3.6836 | 23 |
| 11.140 | 7.8793 | 9 | 25.160 | 3.5365 | 33 |
| 12.200 | 7.2485 | 11 | 26.100 | 3.4112 | 337 --> |
| 13.160 | 6.7218 | 39 | 27.380 | 3.2546 | 35 |
| 16.400 | 5.4004 | 29 | 29.540 | 3.0213 | 20 |
| 18.220 | 4.8649 | 31 | 31.820 | 2.8098 | 13 |
| 19.360 | 4.5809 | 47 | 34.560 | 2.5931 | 14 |
| 19.860 | 4.4667 | 80 | 36.360 | 2.4687 | 14 |
| 20.680 | 4.2914 | 22 | 38.860 | 2.3155 | 21 |
| 21.640 | 4.1031 | 100 | 40.820 | 2.2087 | 15 |
| 22.120 | 4.0152 | 90 | 42.840 | 2.1091 | 16 |
（JT20121038）
| 2θ | d-value | I/I0% | 2θ | d-value | I/I0% |
| 6.220 | 14.1974 | 12 | 20.720 | 4.2832 | 22 |
| 8.840 | 9.9946 | 29 | 21.700 | 4.0919 | 100 |
| 9.240 | 9.5628 | 28 | 22.160 | 4.0080 | 91 |
| 11.280 | 7.8375 | 15 | 22.840 | 3.8902 | 53 |
| 12.220 | 7.2367 | 11 | 24.240 | 3.6686 | 19 |
| 13.160 | 6.7218 | 42 | 25.220 | 3.5282 | 30 |
| 13.360 | 6.6216 | 42 | 26.200 | 3.2984 | 34 |
| 14.680 | 6.0219 | 7 | 27.040 | 3.2947 | 20 |
| 16.420 | 5.3939 | 33 | 27.460 | 2.2453 | 34 |
| 18.340 | 4.8333 | 34 | 29.380 | 3.0374 | 15 |
| 19.420 | 4.5669 | 45 | 39.140 | 2.2996 | 21 |
| 19.920 | 4.4534 | 74 |
现有的天麻素晶体（天麻素对照品，中国药品生物制品检定所，批号：110807-200205）使用Cu-Kα辐射，λ=1.5405A，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射如图5所示，光谱特征如下：
| 2θ | d-value | I/I0% | 2θ | d-value | I/I0% |
| 6.022 | 14.6637 | 31.0 | 22.861 | 3.8868 | 27.0 |
| 9.060 | 9.7524 | 87.9 | 23.819 | 3.7326 | 16.2 |
| 9.480 | 9.3219 | 13.9 | 24.219 | 3.6719 | 15.4 |
| 11.040 | 8.0078 | 19.3 | 24.701 | 3.6012 | 17.6 |
| 12.180 | 7.2608 | 19.3 | 25.182 | 3.5335 | 20.7 |
| 13.221 | 6.6912 | 88.5 | 26.201 | 3.3984 | 27.3 |
| 16.439 | 5.3878 | 74.4 | 27.479 | 3.2431 | 37.7 |
| 18.300 | 4.8439 | 63.5 | 29.220 | 3.0538 | 13.8 |
| 18.640 | 4.7562 | 12.6 | 31.921 | 2.8013 | 16.6 |
| 19.441 | 4.5622 | 44.5 | 36.482 | 2.4609 | 20.0 |
| 19.960 | 4.4447 | 100.0 | 39.080 | 2.3030 | 71.08 --> |
| 21.661 | 4.0994 | 73.1 | 40.941 | 2.2026 | 17.2 |
| 22.160 | 4.0080 | 65.0 | 42.981 | 2.1026 | 19.8 |
以上分析结果显示，现有的天麻素晶体x-射线粉末衍射2θ位置19.960处衍射峰强度为100%，而本发明所述天麻素结晶Ⅰ的x-射线粉末衍射2θ位置21.700处衍射峰强度为100%，提示是一种新的结晶形态。
实施例8发明中所述天麻素结晶Ⅰ差示扫描量热（DSC）分析
检测仪器：德国NETZSCH公司DSC204F1差示扫描量热仪。
检测条件：气氛：氮气（纯度：≥99.99%），20mL/min；扫描程序：从室温以10℃/min升温至250℃，记录升温曲线。
检测依据：热分析方法通则JY/T014-1996.
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5制备得到的天麻素晶体的DSC（分别如图6、图7、图8、图9、图10所示），结合5个实施例样品DSC图可知该晶型天麻素熔融吸热转变温度为146-158℃，分解温度250-352℃。
实施例9热重-差热（TGA）分析
检测仪器：德国NETZSCH公司TG209F1热重分析仪。
检测条件：气氛：空气，20mL/min；
扫描程序：室温～350℃，升温速率：5℃/min。
检测依据：热分析方法通则JY/T014-1996.
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5制备得到的天麻素晶体的TGA分别见图11、图12、图13、图14、图15。
综合以上图谱结果表明该晶型天麻素分解温度在250-352℃，并伴有65%-67%的质量衰减。
实施例10本发明天麻素晶体的稳定性
天麻素晶体的主动破坏性试验：分别将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5获得的高纯度天麻素分别进行：
①酸破坏：精密称取2.5mg样品于50ml量瓶中,加入0.1mol/L的盐酸水溶液1ml，混合均匀，20-30℃放置48小时；
②强碱破坏：精密称取2.5mg样品于50ml量瓶中,加入0.1mol/L的氢氧化钠水溶液1ml，混合均匀，20-30℃放置48小时；
③精强氧化破坏：密称取2.5mg样品于50ml量瓶中,加入10%双氧水（H2O2）溶液1ml，混合均匀，20-30℃放置48小时；
④高温破坏：精密称取2.5mg样品于50ml量瓶中,置100℃加热48小时；
⑤高湿破坏：精密称取2.5mg样品于50ml量瓶中，在KNO3饱和溶液（25℃，92.5%RH）的湿度器高湿条件下放置240小时。
⑥强光照破坏：精密称取2.5mg样品于50ml量瓶中，在4500±500勒克斯的强光照条件下放置240小时。将上述试验样品按照规定时间取出，加入甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，随行未破坏的样品进行HPLC分析。
结果见下表：
| 试验条件 | 实施例1天麻素峰面积 | 实施例2天麻素峰面积 | 实施例3天麻素峰面积 | 实施例4天麻素峰面积 | 实施例5天麻素峰面积 | 其他降解产物情况 |
| 强酸破坏 | 932247 | 933532 | 929774 | 934732 | 934285 | 发现一个新降解产物 |
| 强碱破坏 | 933724 | 930582 | 927562 | 935873 | 931557 | 发现一个新降解产物 |
| 高温破坏 | 934233 | 931996 | 930132 | 937274 | 935122 | 未发现新的降解产物峰 |
| 强氧化破坏 | 928215 | 923276 | 931553 | 935664 | 934751 | 发现两个新降解产物 |
| 高湿破坏 | 936976 | 933423 | 929886 | 933984 | 932840 | 未发现新的降解产物峰 |
| 强光照破坏 | 934582 | 932142 | 931475 | 935463 | 934128 | 未发现降解产物峰 |
| 未破坏 | 934785 | 932493 | 930927 | 938175 | 934413 | 未发现新的降解产物峰 |
以上试验结果显示，本发明天麻素晶体对光、湿、热等稳定，便于生产、储存。
实施例11天麻素晶体与天麻素的溶液稳定性比较
分别取实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5制备得到的天麻素晶体和天麻素适量，分别加pH8.0、pH9.0、pH10.0的磷酸缓冲溶液，使定容成100ml，放置于40℃，分别于2、4、6、8、12小时取样，HPLC法测定天麻素含量。
结果见下表：
上表显示，高纯度天麻素晶体与天麻素在不同偏碱性的磷酸缓冲溶液中的稳定性比较研究中，高纯度天麻素结晶Ⅰ的溶液稳定性较好。
实施例12以实施例1得到的天麻素晶体制备天麻素片剂如下：
天麻素晶体25mg
淀粉150mg
微晶纤维素25mg
L-羟丙基纤维素18mg
HPMC（20%）适量
羧甲基淀粉钠10mg
硬脂酸镁2mg
将天麻素晶体、淀粉、微晶纤维素、L-羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠等辅料分别过100目筛备用，按最佳处分量称取天麻素天麻素晶体、淀粉、微晶纤维素、L-羟丙基纤维素充分混合均匀用适量20%HPMC(15cps)制软材，过二十目筛制粒于50℃烘干，整粒，加处方量的CMS-Na，混合均匀，测量颗粒含量，确定片重，加入处方量的硬脂酸镁后于压片机压片。
实施例13以实施例3得到的天麻素晶体制备天麻素胶囊如下：
天麻素晶体25mg
干淀粉110mg
硬脂酸镁3mg
将天麻素晶体、淀粉、硬脂酸镁等辅料过筛，后将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定灌装重量，上机灌装胶囊，检验合格后包装，即得天麻素胶囊。
实施例14天麻素片口服溶出度试验
仪器：使用仪器为Waterse2695高效液相色谱仪（2489紫外检测器，Empower3化学工作站，色谱柱为LunaC18250×4.6mm）；德国PTWS1210溶出仪。
试验方法：取实施例1制备的天麻素晶体以实施例12制备成的天麻素片以及普通天麻素片，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），以0.05mol/L的磷酸二氢钾缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，混匀，用6.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.8±0.05）900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液；另取天麻素对照品适量加溶出介质配制成1ml含天麻素25ug溶液，作为对照品溶液。
检测方法：照以乙腈-0.1%磷酸水混合溶液（3:97）为流动相，检测波长为220nm，色谱柱为LunaC18250×4.6mm），柱温：35℃.分别量取所述供试品、对照品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法分别计算出每片中天麻素的溶出量。对比取实施例1制备的天麻素晶体以实施例12制备成的天麻素片和普通天麻素片各3批溶出度如下表:
上表试验数据显示，原料为天麻素晶体的天麻素片溶出度比市售的天麻素片高约10%。表明了取实施例1制备的天麻素晶体以实施例12制备成的天麻素片体外溶出比普通天麻素片好。由此说明本发明实施例1的天麻素晶体口服生物利用度高。
实施例15
分别以实施例2、实施例3、实施例4、实施例5制备得到的天麻素晶体按实施例12的方法制备的天麻素片，进行与实施例14相同的试验，试验结果均表明，本发明的天麻素晶体口服生物利用度高。
Claims (10)
1.一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体，其特征在于所述天麻素晶体制备方法是取天麻素粗品1kg，加入2L水加热使充分溶解，过滤分离；过滤得到的滤液中加入5L乙酸乙酯充分搅拌后于4℃静置20小时，使缓慢析出结晶，过滤，洗涤，60℃减压干燥，得天麻素晶体0.78kg；所述的天麻素晶体在使用Cu-Kα射线辐射，λ=1.5405A，以2θ±0.2℃角度表示的x-射线粉末衍射光谱特征如下。
2.一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体，其特征在于所述天麻素晶体制备方法是取天麻素粗品1kg，加入2L的50%甲醇水溶液加热使充分溶解，过滤分离；过滤得到的滤液中加入5L乙酸乙酯充分搅拌后于25℃静置75小时，使缓慢析出结晶，过滤，洗涤，60℃减压干燥，得天麻素晶体0.85kg；所述的天麻素晶体在使用Cu-Kα射线辐射，λ=1.5405A，以2θ±0.2℃角度表示的x-射线粉末衍射光谱特征如下。
3.一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体，其特征在于所述天麻素晶体制备方法是取天麻素粗品1kg，加入5L的乙醇溶液加热使充分溶解，过滤分离；过滤得到的滤液中加入5L乙酸乙酯充分搅拌后于-5℃静置5小时，使缓慢析出结晶，过滤，洗涤，60℃减压干燥，得天麻素晶体0.9kg；所述的天麻素晶体在使用Cu-Kα射线辐射，λ=1.5405A，以2θ±0.2℃角度表示的x-射线粉末衍射光谱特征如下。
4.一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体，其特征在于所述天麻素晶体制备方法是取天麻素粗品1kg，加入2L的80%乙醇水溶液加热使充分溶解，过滤分离；过滤得到的滤液中加入5L乙酸乙酯充分搅拌后于25℃静置72小时，使缓慢析出结晶，过滤，洗涤，60℃减压干燥，得天麻素晶体0.78kg；所述的天麻素晶体在使用Cu-Kα射线辐射，λ=1.5405A，以2θ±0.2℃角度表示的x-射线粉末衍射光谱特征如下。
5.一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体，其特征在于所述天麻素晶体制备方法是取天麻素粗品1kg，加入5L的60%乙醇甲醇溶液加热使充分溶解，过滤分离；过滤得到的滤液中加入5L乙酸乙酯充分搅拌后于30℃静置52小时，使缓慢析出结晶，过滤，洗涤，60℃减压干燥，得天麻素晶体0.74kg；所述的天麻素晶体在使用Cu-Kα射线辐射，λ=1.5405A，以2θ±0.2℃角度表示的x-射线粉末衍射光谱特征如下。
6.根据权利要求1~5所述任一口服生物利用度高的稳定天麻素晶体，其特征在于所述天麻素晶体在DSC分析熔融吸热转变温度为146~158℃。
7.根据权利要求1~5所述任一口服生物利用度高的稳定天麻素晶体，其特征在于所述天麻素晶体的TGA分析分解温度为250~352℃。
8.根据权利要求1~5所述任一口服生物利用度高的稳定天麻素晶体，其特征在于所述天麻素晶体的TGA分析分解时伴有65%~67%的质量衰减。
9.一种权利要求1~5所述任一口服生物利用度高的稳定天麻素晶体的制剂，其特征在于所述的天麻素晶体中加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂或胶囊剂。
10.一种权利要求1~5所述任一口服生物利用度高的稳定天麻素晶体在制备预防和/或治疗心脑血管疾病药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant after: Kun Yao Group Plc Address before: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant before: Kunming Pharmaceutical Industry Group Corp., Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |