CN106589022A - 一种罗红霉素化合物及其制备方法、药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种罗红霉素化合物及其制备方法、药物组合物。本发明的罗红霉素化合物为罗红霉素三水合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射线粉末衍射图谱在2.407°、2.822°、4.415°、4.952°、5.899°、6.692°、7.832°、10.606°、11.381°、15.372°、17.519°、22.796°、30.536°、32.329°、36.190°、36.562°处显示有特征衍射峰，使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明的罗红霉素化合物改善了罗红霉素的引湿性、具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简单易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高，非常适合临床应用。

Description

一种罗红霉素化合物及其制备方法、药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种罗红霉素化合物及其制备方法、药物组合物，具体涉及一种罗红霉素三水合物结晶、其制备方法及含有该结晶的药物组合物。
背景技术
肺部细菌感染是呼吸系统的常见病、多发病，主要临床表现以咳嗽、咳痰为主，一般多采用抗生素治疗。但在一些痰量较多的细菌性呼吸道感染病例中，虽然合理地使用了抗菌药物，有时仍得不到理想的疗效，其原因可能与痰液未得到通畅的引流有关。肺部是一个高度灌注的器官，一般来说，抗菌药物在肺里的浓度和血浆中相似，然而在脓肿的脓腔中和支气管的分泌物中血液难以灌注，那里的药物峰浓度远远低于血浆中浓度，痰液中致病菌的摒除不能依靠抗菌药物而是有赖于通畅的引流排出。人体本能的痰液反应是咳嗽。咳嗽是一种强烈的呼气性冲击动作，本身有两重性：它可以帮助清除进入呼吸道的异物和呼吸道内的各种刺激因子，促使呼吸道内产生的痰液顺利排出，从而可以减轻病症，这是有利的一个方面。但是，咳嗽对人体也有不利的一面。它可以使呼吸道内的感染扩散，长期剧烈咳嗽是促使其它疾病形成的一个因素，频繁的咳嗽，可引起呕吐，影响营养的摄入，影响休息、睡眠，消耗体力，影响人体的抗病能力。因此，肺部感染的有效治疗应包括合理地抗菌治疗和有效的药物祛痰。
但是，罗红霉素几乎不溶于水，且属于浓度依赖型抗生素，抗菌效果与药物的浓度密切相关，现有技术中存在的普通制剂常因崩解和溶出缓慢而影响药物的充分吸收，从而难以达到令人满意的治疗效果。
现有技术中，针对罗红霉素晶型和水合物，已经有不少研究：
CN101712707A公开了罗红霉素化合物有晶A型、晶B型、晶C型三种固体物质存在形式，发现晶型影响罗红霉素固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的疗效作用。
CN102286045A公开了一种罗红霉素一水合物结晶、其制备方法及含该结晶和盐酸氨溴索的组合物干混悬剂。以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.9°、9.1°、12.4°、14.2°、19.4°、21.0°、22.1°、24.5°、28.6°、31.7°、33.8°、34.5°和36.3°处显示出特征衍射峰
CN102358749A公开了一种罗红霉素氨溴索片剂组合物及其制备方法，其中所述的罗红霉素化合物的XRD中具有主要峰6.05°±0.1°，8.46°±0.1°，10.21°±0.1°，11.55°±0.1°，14.07±0.1°等衍射角显示。
大环内酯类抗生素罗红霉素和祛痰药物盐酸氨溴索组成复方制剂，能有效治疗由敏感微生物引起的细菌性急性支气管炎、慢性支气管炎的急性加重、支气管肺炎、典型性病原体肺炎、合并细菌感染的支气管哮喘或支气管扩展、鼻窦炎和中耳炎等。罗红霉素和盐酸氨溴索在临床应用较早，疗效明确，两药联用，有增效作用。
例如，中国专利申请CN1698040A公开了一种适于儿童服用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，是通过将罗红霉素和盐酸氨溴索与氧化镁、十二烷基硫酸钠、羟丙纤维素、黄原胶、香料、阿斯巴坦、蔗糖等药用辅料制成为颗粒剂形式的复方罗红霉素散剂，但是该散剂在服用时需要大量的温开水溶解药物，不仅降低了药物浓度，导致药物的生物利用度降低，而且还造成服用困难。
中国专利申请CN1582954A公开了一种罗红霉素和盐酸氨溴索的复方制剂，其具体公开的制剂形式有胶囊和片剂，但这种普通胶囊和片剂形式的复方罗红霉素，在口服后体内溶解较为缓慢，而且难以达到完全溶解，导致药物的生物利用度降低，不能取得理想的抗菌效果。
为了进一步提高罗红霉素的性能，提高制剂临床实际应用的效果，本发明人对罗红霉素进行了大量研究。本发明人从罗红霉素固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种罗红霉素三水合物结晶，并进一步将所制备的结晶与盐酸氨溴索添加适宜的辅料制成复方药物组合物片剂，惊喜地发现本发明的片剂状况良好、溶出度提高、生物利用度提高，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种罗红霉素化合物。
本发明的第二目的在于提出了含有该化合物的药物组合物，尤其是含有本发明罗红霉素三水合物晶体和盐酸氨溴索的复方片剂。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明提供一种罗红霉素化合物，该化合物为罗红霉素三水合物，其分子式为：C41H74N2O15·3H2O，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在2.407°、2.822°、4.415°、4.952°、5.899°、6.692°、7.832°、10.606°、11.381°、15.372°、17.519°、22.796°、30.536°、32.329°、36.190°、36.562°处显示有特征衍射峰。
本发明提供的罗红霉素化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射图如图1所示。
该化合物的熔点为125～128℃。
本发明还提供了一种罗红霉素化合物的制备方法，具体步骤为：
(1)称取处方量的罗红霉素粗品进行研磨，过80～120目筛，加入到有机溶剂1中，升温至60～80℃，搅拌使全部溶解；
(2)降温至‐5～5℃，静置析晶，养晶8～12小时；
(3)过滤，洗涤，真空干燥，得到罗红霉素化合物。
优选地，步骤(1)所述的有机溶剂1的体积为罗红霉素粗品重量的8～12倍；升温的速度为6～8℃/min；搅拌速度为120～240r/min，搅拌时间为0.5～1.5小时；步骤(2)所述的降温速度为0.5～2.5℃/min。
更优选地，步骤(1)所述的有机溶剂1为二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的混合溶液，二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的体积比为3～5：1：0.5～1：1～3。
本发明还提供了一种含有本发明罗红霉素化合物的药物组合物，该药物组合物为含有罗红霉素三水合物晶体和盐酸氨溴索的复方片剂。
优选地，该复方片剂包括如下成分：
进一步优选地，该复方片剂包括如下成分：
该复方片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)分别对盐酸氨溴索、罗红霉素、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素过100目筛，淀粉、羧甲淀粉钠过120目筛备用；
(2)取处方量的盐酸氨溴索、罗红霉素晶体、淀粉、微晶纤维素以及低取代羟丙纤维素依次加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速60rpm，干混时间10min，开启干混，干混结束后，设置搅拌转速60rpm、制粒湿混时间3min、切刀转速1200rpm、切割时间2min，加入95％乙醇溶液适量，开启切割，切割结束，停机检查软材情况。
(3)将步骤(2)所得软材制粒、干燥、整粒，加入处方量的羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混匀后，压片；
(4)步骤(3)压好的基片包衣，即得罗红霉素盐酸氨溴索复方片剂。
研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。
本发明所提供的罗红霉素水合物结晶证实含有3个结晶水，其性状为白色结晶性粉末，在常温干燥条件下不会发生结晶水的流失。且其粉末X-射线衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
下面通过对本发明提供的罗红霉素化合物进行研究来解释和说明本发明技术方案：
1、元素分析C41H74N2O15·3H2O
采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪对本发明制备得到的罗红霉素三水合物结晶进行元素分析：
元素分析(％)理论值为：H(9.07)，C(55.39)，N(3.15)，O(32.39)。
元素分析(％)测定值为：H(9.06)，C(55.41)，N(3.16)，O(32.37)；与元素分析的理论值基本相符。
2、晶型检测
取本发明制备得到的罗红霉素三水合物结晶，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在2.407°、2.822°、4.415°、4.952°、5.899°、6.692°、7.832°、10.606°、11.381°、15.372°、17.519°、22.796°、30.536°、32.329°、36.190°、36.562°处显示有特征峰。
3、差热分析及热重分析
取本发明制备得到的罗红霉素三水合物结晶，使用TGAQ500热分析仪进行热重分析(TGA)，结果显示本发明结晶在100℃左右快速失去约三个水分子的重量，并在95℃之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶水分子，而非游离水分子(得到的TGA图如图2所示)。
取本发明制备得到的罗红霉素三水合物结晶，使用Pyris-1差示扫描量热仪进行差热分析(DSC)，结果表明，本发明结晶在95℃～105℃之间有吸热峰，证明样品中含有结晶水(得到的DSC图如图3所示)。
4、水分分析
采用卡式水分测定仪测定，本发明的罗红霉素三水合物结晶的水含量为6.067％，与理论值6.079％相符。
5、纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的罗红霉素三水合物结晶的纯度可达到99.86～99.95％。
6、熔点检测
取本发明制备得到的罗红霉素三水合物结晶进行检测，熔点为125～128℃，熔融的同时分解。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的罗红霉素化合物是三水合物结晶，是一种不同于现有技术的新的水合物晶型；
(2)本发明所提供的罗红霉素化合物引湿性得到了改善，稳定性、流动性好，很好地改善了罗红霉素在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助于药物给药途径的选择设计和药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量；
(3)本发明所提供的罗红霉素化合物制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产；
(4)本发明提供的含有罗红霉素三水合物结晶的复方片剂能够提高药物的稳定性，有利于控制产品质量，避免药物的不良反应，延长制剂的货架期。
附图说明
图1为本发明制备的罗红霉素化合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明制备的罗红霉素化合物的TGA图；
图3为本发明制备的罗红霉素化合物的DSC图。
具体实施例
以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1、罗红霉素化合物的制备
(1)称取50g罗红霉素粗品进行研磨，过100目筛，加入到二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的混合溶液500ml(二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的体积比为4:1:0.75:2)中，以7℃/min的速度升温至70℃，以180r/min的速度搅拌1小时使全部溶解；
(2)以1.5℃/min的速度降温至0℃，静置析晶，养晶10小时；
(3)过滤，洗涤，真空干燥，得到罗红霉素化合物48.87g，收率97.74％，纯度99.95％。
实施例2、罗红霉素化合物的制备
(1)称取50g罗红霉素粗品进行研磨，过110目筛，加入到二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的混合溶液550ml(二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的体积比为3:1:1:3)中，以8℃/min的速度升温至75℃，以210r/min的速度搅拌1.5小时使全部溶解；
(2)以0.5℃/min的速度降温至‐5℃，静置析晶，养晶9小时；
(3)过滤，洗涤，真空干燥，得到罗红霉素化合物48.83g，收率97.66％，纯度99.91％。。
实施例3、罗红霉素化合物的制备
(1)称取50g罗红霉素粗品进行研磨，过90目筛，加入到二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的混合溶液450ml(二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的体积比为5:1:0.5:1)中，以6℃/min的速度升温至65℃，以150r/min的速度搅拌1小时使全部溶解；
(2)以1℃/min的速度降温至5℃，静置析晶，养晶11小时；
(3)过滤，洗涤，真空干燥，得到罗红霉素化合物49.11g，收率98.22％，纯度99.86％。。
实施例4、罗红霉素化合物的制备
(1)称取50g罗红霉素粗品进行研磨，过120目筛，加入到二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的混合溶液400ml(二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的体积比为3:1:0.5:1)中，以8℃/min的速度升温至80℃，以240r/min的速度搅拌0.5小时使全部溶解；
(2)以2℃/min的速度降温至‐2℃，静置析晶，养晶12小时；
(3)过滤，洗涤，真空干燥，得到罗红霉素化合物48.91g，收率97.82％，纯度99.89％。。
实施例5、罗红霉素化合物的制备
(1)称取50g罗红霉素粗品进行研磨，过80目筛，加入到二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的混合溶液600ml(二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的体积比为5:1:1:3)中，以6℃/min的速度升温至60℃，以120r/min的速度搅拌1小时使全部溶解；
(2)以2.5℃/min的速度降温至2℃，静置析晶，养晶8小时；
(3)过滤，洗涤，真空干燥，得到罗红霉素化合物48.79g，收率97.58％，纯度99.91％。。
实施例6、本发明罗红霉素氨溴索复方片剂
制备工艺：
(1)分别对盐酸氨溴索、罗红霉素、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素过100目筛，淀粉、羧甲淀粉钠过120目筛备用；
(2)取处方量的盐酸氨溴索、罗红霉素晶体、淀粉、微晶纤维素以及低取代羟丙纤维素依次加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速60rpm，干混时间10min，开启干混，干混结束后，设置搅拌转速60rpm、制粒湿混时间3min、切刀转速1200rpm、切割时间2min，加入95％乙醇溶液适量，开启切割，切割结束，停机检查软材情况。
(3)将步骤(2)所得软材制粒、干燥、整粒，加入处方量的羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混匀后，压片；
(4)步骤(3)压好的基片包衣，即得罗红霉素盐酸氨溴索复方片剂。
实施例7、本发明罗红霉素氨溴索复方片剂
制备工艺同实施例6。
实施例8、本发明罗红霉素氨溴索复方片剂
制备工艺同实施例6。
实施例9、本发明罗红霉素氨溴索复方片剂
制备工艺同实施例6。
实施例10、本发明罗红霉素氨溴索复方片剂
制备工艺同实施例6。
对比例1‐6：罗红霉素氨溴索复方片剂
除罗红霉素外，各对比例按实施例6投料并制备：
对比例1使用的罗红霉素为参照专利CN101712707A实施例1制备方法1制备的晶A型罗红霉素；
对比例2使用的罗红霉素为参照专利CN101712707A实施例2制备方法1制备的晶B型罗红霉素；
对比例3使用的罗红霉素为参照专利CN101712707A实施例3制备方法1制备的晶C型罗红霉素；
对比例4使用的罗红霉素为参照专利CN102286045A的实施例1制备的罗红霉素一水合物结晶；
对比例5使用的罗红霉素为参照专利CN102358749A的实施例1制备的罗红霉素晶体；
对比例6使用的罗红霉素为市售罗红霉素。
下面通过实验例进一步说明本发明：
实验例1：流动性实验
本实验例采用固定漏斗法测定各实施例样品的休止角，从而评价本发明提供的罗红霉素三水合物结晶的流动性。
具体方法如下：将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，取实施例1制备的样品颗粒6批，从固定的漏斗中自由留下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测算物料堆积层的斜边与水平线的夹角度数(休止角θ)。实验结果如表1所示。
表1：流动性实验结果
样品 1 2 3 4 5 6 平均值
θ(°) 30.7 30.8 31.6 31.4 31.5 31.2 31.2
从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的罗红霉素三水合物结晶的流动性很好，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。
对本发明实施例2‐5制备的样品也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例2：溶解度测定
本实验例对本发明各实施例制备的罗红霉素三水合物结晶及对照样品的溶解度进行检测，具体如下：
测定在25℃条件下100ml水的饱和溶液中的罗红霉素三水合物结晶(以无水物计)及其对照样品的质量。实验结果如表2所示。
表2：本发明罗红霉素三水合物及各对照品在100ml水中的溶解度(mg/ml)
样品 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
溶解度 89.1 86.7 86.9 87.6 86.5 87.1 3.17 4.32 5.78 4.96 3.09
样品1‐5为实施例1‐5所得样品；
样品6‐8为参照专利CN101712707A实施例1‐3制备方法1制备的晶A型、晶B型、晶C型罗红霉素；
样品9为参照专利CN102286045A的实施例1制备的罗红霉素一水合物结晶；
样品10为参照专利CN102358749A的实施例1制备的罗红霉素晶体；
样品11为市售罗红霉素。
实验例3：有关物质检测
本实验例对实施例1‐5所制备的罗红霉素三水合物结晶的有关物质进行检测，按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法进行，其结果见表3。
表3：各实施例样品残留溶剂的检测结果
样品 二甲基亚砜 乙酸乙酯 甲乙酮 其他有关物质
实施例1 0.04％ 0.05％ 0.03％ 1.17％
实施例2 0.03％ 0.03％ 0.05％ 1.19％
实施例3 0.05％ 0.04％ 0.04％ 1.18％
实施例4 0.04％ 0.04％ 0.05％ 1.17％
实施例5 0.03％ 0.05％ 0.03％ 1.19％
实验例4：杂质检测分析结果
本实验例对实施例1～5所制备的罗红霉素三水合物结晶中的有关物质杂质进行检测分析，按照中国药典2010版第二部附录ⅪⅩF药品杂质分析指导原则进行，结果见表4。
表4：各实施例样品杂质检测分析结果
样品 总杂(％) 最大单杂(％) 含量(％)
实施例1 1.27 0.44 99.91
实施例2 1.25 0.43 99.90
实施例3 1.26 0.45 99.88
实施例4 1.28 0.44 99.89
实施例5 1.27 0.45 99.85
实验例5、稳定性试验
本实验例通过加速试验和长期试验，考察本发明提供的罗红霉素三水合物结晶的稳定性。
1、加速试验
取实施例1制备的样品三批(批号：201406001、201406002、201406003)，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表5。
表5：加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)
从表5看出，本发明罗红霉素三水合物结晶在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量没有明显升高，各指标均无明显变化，说明本品稳定性好。
实施例2-5也经过如上加速试验，试验结果与上表相似。
2、长期试验
取实施例1制备的样品三批(批号：201406001、201406002、201406003)，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置6个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表6。
表6：长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)
从表6看出，本发明罗红霉素三水合物结晶在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置24个月稳定，各指标均无明显变化。
实施例2-5也经过如上长期试验，试验结果与上表相似。
实验例6、引湿性试验
本实验例考察了本发明提供的罗红霉素三水合物结晶的引湿性，按照中国药典2010版二部附录ⅪⅩJ药物引湿性试验指导原则进行，结果见表7。
表7：引湿性试验结果
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 样品7
引湿增重百分率 0.09％ 0.63％ 0.62％ 0.59％ 0.47％ 0.51％ 0.75％
其中，样品1是实施例1的产品；
样品2‐4为参照专利CN101712707A实施例1‐3制备方法1制备的晶A型、晶B型、晶C型罗红霉素；
样品5为参照专利CN102286045A的实施例1制备的罗红霉素一水合物结晶；
样品6为参照专利CN102358749A的实施例1制备的罗红霉素晶体；
样品7为市售罗红霉素。
从表7可以看出，与现有技术的罗红霉素结晶化合物相比，本发明实施例1制备的罗红霉素三水合物结晶的引湿增重小于0.1％，无引湿性。
取实施例2-5的产品进行试验，得到的引湿增重结果与实施例1近似。
实验例9、本发明罗红霉素氨溴索复方片剂的稳定性试验
1)加速试验稳定性考察：
将实施例6-10和对比实施例1-6所制备的复方片剂置于同样的包装下置于40℃/RH75％的恒温恒湿箱内贮存6个月，分别于0月和第6个月时分别进行性状、溶出度、有关物质、含量的考察。有关物质和含量用HPLC法进行测定，结果见表8。
表8加速试验稳定性考察结果
如表8所示，加速试验过程中，各试验中样品的盐酸氨溴索含量基本上未发生变化。但是，对比例所制备的复方片剂的溶出度明显变小，有关物质明显变大，罗红霉素含量变化较大；而本发明制备的复方片剂的溶出度基本上未发生变化，有关物质的增加也小得多，罗红霉素含量基本上未发生变化。
结果说明，本发明所制备的复方片剂能够提高药物的稳定性，有利于控制产品质量，避免药物的不良反应，延长制剂的货架期。
2)长期试验稳定性考察：
将实施例6-10所制备的复方片剂在模拟上市包装条件下，在室温下，分别于第12、18、24个月取样，按2010年药典的项目和方法进行考察，结果见表9。
表9长期试验结果
如表9所示，本发明复方片剂的样品在室温下放置24个月试验，结果显示，本发明复方片剂的外观性状、含量、有关物质检查及其他检查项目均未发生明显改变，说明本发明复方片剂基本稳定。

Claims (10)

1.一种罗红霉素化合物，其特征在于，所述罗红霉素化合物为罗红霉素三水合物，其分子式为：C41H74N2O15·3H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在2.407°、2.822°、4.415°、4.952°、5.899°、6.692°、7.832°、10.606°、11.381°、15.372°、17.519°、22.796°、30.536°、32.329°、36.190°、36.562°处显示有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的罗红霉素化合物，其特征在于，使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射图如图1所示。
3.如权利要求1所述的罗红霉素化合物，其特征在于，所述罗红霉素化合物的熔点为125～128℃。
4.一种权利要求1～3任一所述的罗红霉素化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：
(1)称取处方量的罗红霉素粗品进行研磨，过80～120目筛，加入到有机溶剂1中，升温至60～80℃，搅拌使全部溶解；
(2)降温至‐5～5℃，静置析晶，养晶8～12小时；
(3)过滤，洗涤，真空干燥，得到罗红霉素化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂1的体积为罗红霉素粗品重量的8～12倍；升温的速度为6～8℃/min；搅拌速度为120～240r/min，搅拌时间为0.5～1.5小时；步骤(2)所述的降温速度为0.5～2.5℃/min。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂1为二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的混合溶液，二甲基亚砜、水、乙酸乙酯、甲乙酮的体积比为3～5：1：0.5～1：1～3。
7.一种含有权利要求1～3任一所述的罗红霉素化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为含有罗红霉素三水合物晶体和盐酸氨溴索的复方片剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该复方片剂包括如下成分：
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，该复方片剂包括如下成分：
10.一种权利要求8或9任一项所述的复方片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)分别对盐酸氨溴索、罗红霉素、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素过100目筛，淀粉、羧甲淀粉钠过120目筛备用；
(2)取处方量的盐酸氨溴索、罗红霉素晶体、淀粉、微晶纤维素以及低取代羟丙纤维素依次加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速60rpm，干混时间10min，开启干混，干混结束后，设置搅拌转速60rpm、制粒湿混时间3min、切刀转速1200rpm、切割时间2min，加入95％乙醇溶液适量，开启切割，切割结束，停机检查软材情况。
(3)将步骤(2)所得软材制粒、干燥、整粒，加入处方量的羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混匀后，压片；
(4)步骤(3)压好的基片包衣，即得罗红霉素盐酸氨溴索复方片剂。
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