CN112250723A - 罗红霉素b晶型向a晶型的转变方法 - Google Patents

罗红霉素b晶型向a晶型的转变方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化合物领域，具体为一种罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法，制备方法包括如下步骤：将罗红霉素粗品用甲醇与醋酸的混合液中溶解，调节pH为10以上，再加入水，析出B晶型固体，然后将体系升温至50～65℃，保温搅拌6h及以上，固体转变转为A晶型，过滤，得到罗红霉素A晶型产品。通过甲醇醋酸体系得到B晶型，再控制滴加水速，使得B晶型转向A晶型，转变方法简便，转变后的A晶型纯度高，结晶速率块，得到的产品溶出速率和溶出量高，适合工业化生产。

Description

罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法
技术领域
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种罗红霉素B晶型向A 晶型的转变方法。
背景技术
罗红霉素主要有三种晶型：A晶型、B晶型、C晶型，文献报道 A晶型较晶B型、晶C型吸收好，其中用甲醇水结晶得到的A晶型的溶出度要明显好于用甲醇水结晶得到的B晶型，而用甲醇水结晶得到的B晶型溶出度要好于用丙酮水结晶得到的A晶型，因此，怎样用甲醇水作为溶剂能稳定做出A晶型成为一个技术难题，按常规结晶方式，用甲醇水作为溶剂，得到的产品基本上为B晶型，很难得到A晶型，关于用甲醇水结晶出A晶型的技术，国内外没有报道。
CN200810223650.7报道了制作A晶型、B晶型、C晶型的方法，但是制作工艺仅限于实验室研究，而且制作过程繁琐，不适合工业化生产。
EP1435359A1报道了制作A晶型的方法，采用丙酮水进行结晶，能够得到A晶型，但是文献报告，丙酮水结晶出的A晶型溶出度要差于甲醇水结晶出的A晶型的溶出度。
发明内容
为本发明所要解决的技术问题，本发明提供了一种罗红霉素B 晶型向A晶型的转变方法。本发明采用的技术方案如下：
一种罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法，包括如下步骤：
先将罗红霉素粗品用甲醇与醋酸的混合液中溶解，调节pH为10 以上，再加入水，析出B晶型固体，然后将体系升温至50～65℃，保温搅拌6h及以上，固体转变转为A晶型，过滤，得到罗红霉素A晶型产品。
具体的，在析出B晶型固体过程中，控制温度为30～40℃。
具体的，其中将体系升温后的温度控制在58～62℃。
具体的，其中将体系升温后的升温速度控制在1～2.5℃/min。
具体的，所述甲醇与醋酸的混合液中，甲醇与醋酸的体积比为 (2～5):1。
具体的，甲醇与水的体积比为1:(3～10)。
具体的，以滴加方式加水，加水速度为0.1～0.5ml/s。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明提供的罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法，通过甲醇醋酸体系得到B晶型，再控制滴加水速，使得B晶型转向A晶型，转变方法简便，转变后的A晶型纯度高，结晶速率块，得到的产品溶出速率和溶出量高，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的罗红霉素粗品的晶型X射线衍射图。
图2为图1中X射线衍射图对应的峰值结果。
图3为本发明实施例1提供的罗红霉素粗品溶解后36℃析出3h 后的晶型X射线衍射图。
图4为图3中X射线衍射图对应的峰值结果。
图5是本发明实施例1提供的罗红霉素粗品溶解后升温至52℃再转晶3小时取样3h的晶型X射线衍射图。
图6为图5中X射线衍射图对应的峰值结果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
晶型转变
本发明提供的罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法，包括如下步骤：先将罗红霉素粗品用甲醇、醋酸中溶解，调节pH为10以上，再加入水，析出B晶型固体，然后将体系升温至50～65℃，保温搅拌 6h及以上，固体转变转为A晶型，过滤，得到罗红霉素A晶型产品。
如本文所用，“罗红霉素粗品”是指根据中国药典(2015版)提供的检测方法进行检测，其中罗红霉素的HPLC含量为90.0％～110.0％。如本文所用，“HPLC含量”是指将直播得到的罗红霉素产品，经过 HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，罗红霉素的峰面积在总峰面积之和中所占的百分数。
在所述的转变方法中，甲醇与醋酸的混合液中，甲醇与醋酸的体积比为(2～5):1，具体如2:1，2.2:1，2.5:1，3:1，3.5:1，4:1，4.2:1， 4.5:1，5:1，优选地，甲醇与醋酸的体积比为2.2:1，2.5:1，4:1，4.2:1；其中，甲醇与醋酸均选用色谱纯试剂。在析出B晶型过程中，可以采用30～40℃进行析出，具体如31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、 37℃、38℃或39℃。
在所述的转变方法中，其中将体系升温后的温度控制在 50～65℃，具体如50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、 58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃或65℃，优选的将体系升温后的温度控制在58～62℃。体系升温及稳定控制采用间接加热和冷却方式，即采用加热剂或冷却剂对其进行间接控制，加热剂可选用水、导热油等，冷却剂可选用冷却水、冷冻水等。
在在所述的转变方法中，将体系升温后的升温速度控制在 1～2.5℃/min，具体，可以为1℃/min、1.2℃/min、1.3℃/min、1.4℃/min、 1.5℃/min、2℃/min、2.2℃/min和2.5℃/min，优选的为1.2℃/min、 1.3℃/min、1.4℃/min和1.5℃/min。
在所述的转变方法中，甲醇与水的体积比为1:(3～10)，具体如1:3、1:4、1:5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:9和1:10，优选的为1:6、 1:6.5、1:7和1:7.5。
在所述的转变方法中，其中，以滴加方式加水，加水速度为 0.1～0.5ml/s，优选的滴加速度为0.23～0.4ml/s，水为分析纯。
在所述的转变方法中，调节pH至10以上，具体pH值可以为10、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9和11.0，优选的pH值可以为10.1、10.2、10.3、10.4和10.5。其中调节pH所用试剂为氢氧化钠溶液(0.1mol/L)，调节pH值的氢氧化钠溶液的滴加量为每次不多于100μL。
在所述的转变方法中，“室温”是指室内气温为20～25℃的温度条件。
罗红霉素B晶型向A晶型的转变过程的实施例列于表1中。表1 中列入了甲醇与醋酸的混合液的成分(记为A)、体系升温后的控制温度(记为T)、体系升温速度(记为S1)、甲醇与水的体积比(记为B)、水的滴加速度(S2)以及调节pH值，且均举例了对应的实施方式。其中，实施例1-24的体系升温后的保温时间均不低于6h。
表1
Figure RE-GDA0002826449260000051
Figure RE-GDA0002826449260000061
测试
1、X射线衍射分析
本发明涉及的罗红霉素B晶型固体样品，其形态特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95％且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析时采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-θ(°)或d值
Figure RE-GDA0002826449260000072
衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积 (Area％)具有如下表示。图1、3和5给出了罗红霉素B晶型固体样品采用本发明提供的方法在转变过程中的样品X射线衍射图，表 1-2给出了罗红霉素B晶型固体样品采用本发明提供的方法在转变过程中的样品X射线衍射图对应的峰值结果如图2、4和6。结合图1-6 说明实施例2的转变过程中发生了B晶型向A晶型转变。
2、溶出试验
按照中国药典2010年版二部罗红霉素胶囊溶出度检查第一法测定，罗红霉素溶解速率测定用100目转篮。色谱条件：色谱柱：岛津 ShimVP-ODS(4.6mm×250mm，5μm)柱；流动相：0.067mol/L磷酸二氢铵(用三乙胺调节pH至6.5)-乙腈(65:35)；流速：1.0mL/min；检测波长为：210nm；进样量：20μL。
溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，以醋酸盐缓冲液(pH 5.5)为溶出介质，转速为100r/min，依法操作，在5， 10，20，30，45时，分别取溶液5mL，滤过，并及时在操作容器中补充上述溶剂5mL。另取罗红霉素对照品适量，精密称定，用上述溶出介质溶解并稀释制成每1mL中含0.16mg的溶液，作为对照品溶液。按与上述相同的色谱方法计算出每一实施例(实施例1-24)对应的产品的溶出量。
表2
Figure RE-GDA0002826449260000071
Figure RE-GDA0002826449260000081
注：同一列不同字母(a、b或c)表示处理之间有显著差异(p<0.05)。
表2列出了上述实施例1-24制备的产品的A晶型纯度、结晶速率、溶解速率和溶出量；其中，A晶型纯度为上述实施例1-24制备的产品中的A晶型含量、结晶速率为每一实施例对应的保温6h时的 A晶型累积量，单位为％/h；溶解速率为10min内的溶解速率，单位为％/min。
分析表2可知，实施例1-24的A晶型纯度均达到90％以上，结晶速率均10％/h以上，溶解速率均达到8.2％/min以上，溶出量均达到90％以上。图1为实施例1产品A晶型图及其制备过程中的B晶型图，对比可见，采用本发明提供的转变方法，罗红霉素B晶型向A 晶型发生了转变。
进一步的，实施例5-7相对于实施例1-4，其升温后的保温温度为优选的58℃、60℃和62℃，其转变后产品的溶出量有显著性提升。
进一步的，实施例8相对于实施例4，其体系升温速度优选为 1.2℃/min，致使转变过程中A晶型的结晶速率有显著性提升。
进一步的，实施例9-11相对于实施例8，其保温温度优选为62℃，体系升温速度相同，其转变后产品的溶出量有显著性提升。
进一步的，实施例12-13相对于实施例3-4，其甲醇与醋酸的混合液的成分优选为2.2:1和2.5:1，其转转变过程中A晶型的结晶纯度和结晶速率均有显著提升；实施例16-17在实施例12-13的基础上，其甲醇与水的体积比优选为1:6和1:6.5，致使转变过程中A晶型的结晶速率有所下降，其转变后产品的溶出量有显著性提升。
进一步的，实施例14-15相对于实施例3-4，其甲醇与醋酸的混合液的成分优选为4:1和4.2:1，其转变过程中A晶型的结晶纯度均有显著提升，转变后产品的溶出量有显著性提升；实施例18-19在实施例14-15的基础上，其甲醇与水的体积比1:7和1:7.5，致使转变后产品的溶出速率进一步显著性提升。
进一步的，实施例22-24，其甲醇与醋酸的混合液的成分、体系升温后的控制温度、体系升温速度、甲醇与水的体积比、水的滴加速度以及调节pH值均达到优选的组合，致使转变过程中A晶型的结晶纯度和结晶速率，转变后产品的溶出速率和溶出量均达到最优。
综上，本发明提供的罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法，通过甲醇醋酸体系得到B晶型，再控制滴加水速，使得B晶型转向A 晶型，转变方法简便，转变后的A晶型纯度高，结晶速率快，得到的产品溶出速率和溶出量高，适合工业化生产。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法，其特征在于，包括如下步骤：先将罗红霉素粗品用甲醇与醋酸的混合液中溶解，调节pH为10以上，再加入水，析出B晶型固体，然后将体系升温至50～65℃，保温搅拌6h及以上，固体转变转为A晶型，过滤，得到罗红霉素A晶型产品。
2.如权利要求1所述的转变方法，其特征在于，在析出B晶型固体过程中，控制温度为30～40℃。
3.如权利要求1所述的转变方法，其特征在于，其中将体系升温后的温度控制在58～62℃。
4.如权利要求1所述的转变方法，其特征在于，其中将体系升温后的升温速度控制在1～2.5℃/min。
5.如权利要求1所述的转变方法，其特征在于，所述甲醇与醋酸的混合液中，甲醇与醋酸的体积比为(2～5):1。
6.如权利要求1所述的转变方法，其特征在于，甲醇与水的体积比为1:(3～10)。
7.如权利要求1所述的转变方法，其特征在于，其中，以滴加方式加水，加水速度为0.1～0.5ml/s。
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