CN111039886A - 一种稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物及其合成方法 - Google Patents

一种稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物及其合成方法。该合成方法包括以下步骤：S1：稳定同位素标记的2‑溴乙醇与水合肼反应合成稳定同位素标记的2‑肼基乙醇；S2：稳定同位素标记的2‑肼基乙醇与碳酸二甲酯反应合成稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物。本发明首次提供了稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物的合成方法，其稳定同位素标记原料价廉易得，合成过程简单，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度与同位素丰度均达到99％以上，满足作为定量检测呋喃唑酮代谢物的标准试剂的要求；使用价值高、具有良好的经济性。

Description

一种稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物及其合成方法
技术领域
本发明涉及同位素标记领域，特别是涉及一种稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物及其合成方法。
背景技术
呋喃唑酮(Furazohdone，FZ)即3-(5-硝基糖醛缩氨基)-2-恶唑烷酮，又名痢特灵，属广谱抗生素药物，因其抗菌效果好曾被广泛用于水产动物疾病防治。然而该药物也是一种癌病诱变剂，其在体内的代谢物3-氨基-2-恶唑烷酮(3-amino-2-oxazolidinone，AOZ)不但与组织中蛋白质结合难以消除，而且与蛋白结合后释放出一种诱导机体突变的物质，是一种致癌作用很强的物质。因此，水产食品中FZ的残留及其代谢物对人体健康构成了潜在的危害。目前，美国、日本及我国均禁止在水产养殖中使用该药，水产品出口中要求不得检出FZ和AOZ。但个别养殖户不顾国家禁令继续使用该药物，对水产品的食用安全构成了严重危害。因此，对该类药物在水产品中的残留检测及其监管十分迫切和必要。
传统的检测方法主要有高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS)以及免疫分析法，但是这些方法普遍存在灵敏度低，方法繁琐，或只能进行半定量分析等缺点。而新发展起来的稳定同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry，IDMS)是采用与被测物质具有相同分子结构的稳定同位素标记的化合物作为内标物质，用高分辨液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)进行检测，通过质谱仪测量相应质量数的离子的比值并与标准的比值比较达到准确定量的目的。采用同位素内标可以有效消除样品在化学和物理的前处理步骤中所引起的回收率差异，从而避免处理样品过程中的损失对检测结果造成的偏差。稳定同位素内标的特性与LC-MS的高灵敏度和处理复杂样品的能力结合，使得色谱-同位素稀释质谱技术被公认为测量微量及痕量有机物的基准定量方法，应用越来越广泛。
虽然AOZ的合成方法已有文献报道(Journal of China PharmaceuticalUniversity,2001,32(3),237-238；Med.Chem.Commun.,2015,6,1086-1092；CN102086194B)，但是由于同位素标记原料价格较贵，成本较高、生产工艺较难实现、如何保证生产过程同位素原子不会脱落、产品纯化等技术难点，稳定同位素标记的AOZ的合成方法尚未见报道，这严重制约了我国食品安全领域兽药残留检测行业的发展。因此，有必要提供一种稳定同位素标记的AOZ的合成方法，能得到化学纯度和同位素丰度均非常高的AOZ-D4，这将为IDMS定量检测食品残留物呋喃唑酮代谢物提供标准试剂，从而有效的为我国食品安全领域兽药残留检测服务。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物及其合成方法，可以作为IDMS法定量检测AOZ的标准试剂；且制备过程简单，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度高。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物的合成方法，包括以下步骤：S1：将稳定同位素标记的2-溴乙醇与水合肼反应，制得稳定同位素标记的2-肼基乙醇；S2：将所述稳定同位素标记的2-肼基乙醇与碳酸二甲酯反应，制得稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物。
进一步地，所述步骤S1过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入1.0～1.5份80～85wt％水合肼，0.4～0.5份碱，在80～90℃温度下保温反应2～3小时，停止加热，冰盐浴冷却至0～10℃，缓慢滴加1份稳定同位素标记的2-溴乙醇，滴加完毕后，在20～25℃温度下保温反应12～15小时，冷却至0～5℃，加入3～4份乙醇，过滤，滤饼用乙酸乙酯反复洗涤，在40～50℃温度下减压蒸馏去除水合肼、乙醇、乙酸乙酯后，得到稳定同位素标记的2-肼基乙醇。
进一步地，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的缓慢滴加1份稳定同位素标记的2-溴乙醇时，滴加速率为1滴/秒，温度控制在0～15℃。
进一步地，所述步骤S2过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入1份稳定同位素标记的2-肼基乙醇，0.03～0.05份碱，0.2～0.3份溶剂，1.2～2.0份碳酸二甲酯，在70～80℃温度下保温反应3～5小时，通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物。
进一步地，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的溶剂为甲醇或乙醇。
本发明为解决上述技术问题而采用的另一技术方案是提供一种稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物，由上述合成方法获取，具有如下所示的分子结构：
Figure BDA0001827658340000031
本发明具有如下有益效果：本发明提供的稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物及其合成方法，以同位素丰度在99％atom以上的2-溴乙醇-D4为同位素标记来源，通过简单的两步反应合成AOZ-D4，每一步反应过程氘原子均不会脱落，稳定同位素原子利用率高；且本发明合成过程简单，产品容易分离提纯，得到的产品化学纯度与同位素丰度均达到99％以上，满足作为IDMS法定量检测呋喃唑酮代谢物的标准试剂的要求；使用价值高、具有良好的经济性。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的AOZ-D4的气相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述，但不应理解为是对本发明的限制。
本发明提供的稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物及其合成方法，包括以下步骤：
S1：将稳定同位素标记的2-溴乙醇与水合肼反应，制得稳定同位素标记的2-肼基乙醇；所述的稳定同位素标记的2-溴乙醇的分子结构为：
Figure BDA0001827658340000032
所述的稳定同位素标记的2-肼基乙醇的分子结构为：
Figure BDA0001827658340000033
S2：将所述稳定同位素标记的2-肼基乙醇与碳酸二甲酯反应，制得稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物；所述的稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物的分子结构为：
Figure BDA0001827658340000041
实施例1
稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物的分子结构如下：
Figure BDA0001827658340000042
通过如下合成步骤制取：
S1.在反应容器中加入5.0g 80wt％水合肼，2.0g氢氧化钠，在80～90℃温度下保温反应2小时，停止加热，冰盐浴冷却至0～10℃，以1滴/秒的速度缓慢滴加5.0g2-溴乙醇-D4，控制滴加时的温度在0～15℃，滴加完毕后，在20～25℃温度下保温反应12小时，冷却至0～5℃，加入15mL乙醇，过滤，滤饼用乙酸乙酯反复洗涤，在40～50℃温度下减压蒸馏去除水合肼、乙醇、乙酸乙酯后，得到2-肼基乙醇-D4；
S2.在反应容器中加入2.4g 2-肼基乙醇-D4，0.1g氢氧化钠，0.5mL甲醇，4mL碳酸二甲酯，在70～80℃温度下保温反应3小时，通过柱层析分离提纯得到AOZ-D4，所得产品的化学纯度以及同位素丰度均达到99％以上。
本实施例获取的产品样品溶于甲醇(～1000ppm)，通过以下条件：气相色谱柱：CNWCD-1701capillary column,30m x 0.25mm x 0.25um(GAEQ-170172)；载气：氮气；进样量：1μL；进样口温度：250℃；升温程序：初始温度50℃，以5℃/min升温至100℃，保持1min，以10℃/min升温至250℃，保持10min；检测器：FID，270℃，由气相色谱仪获得AOZ-D4的气相色谱图，如图1所示，从图1可以看出，样品纯度达到99％以上。
实施例2
稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物的合成过程如下：
S1.在反应容器中加入6.0g 80wt％水合肼，2.5g氢氧化钾，在80～90℃温度下保温反应3小时，停止加热，冰盐浴冷却至0～10℃，以1滴/秒的速度缓慢滴加5.0g2-溴乙醇-D4，控制滴加时的温度在0～15℃，滴加完毕后，在20～25℃温度下保温反应14小时，冷却至0～5℃，加入20mL乙醇，过滤，滤饼用乙酸乙酯反复洗涤，在40～50℃温度下减压蒸馏去除水合肼、乙醇、乙酸乙酯后，得到2-肼基乙醇-D4；
S2.在反应容器中加入2.4g 2-肼基乙醇-D4，0.12g氢氧化钠，0.6mL乙醇，4.5mL碳酸二甲酯，在70～80℃温度下保温反应5小时，通过柱层析分离提纯得到AOZ-D4，所得产品的化学纯度以及同位素丰度均达到99％以上。
实施例3
稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物的合成过程如下：
S1.在反应容器中加入5.0g 85wt％水合肼，2.5g氢氧化钾，在80～90℃温度下保温反应2.5小时，停止加热，冰盐浴冷却至0～10℃，以1滴/秒的速度缓慢滴加5.0g 2-溴乙醇-D4，控制滴加时的温度在0～15℃，滴加完毕后，在20～25℃温度下保温反应15小时，冷却至0～5℃，加入20mL乙醇，过滤，滤饼用乙酸乙酯反复洗涤，在40～50℃温度下减压蒸馏去除水合肼、乙醇、乙酸乙酯后，得到2-肼基乙醇-D4；
S2.在反应容器中加入2.4g 2-肼基乙醇-D4，0.1g氢氧化钾，0.6mL甲醇，5mL碳酸二甲酯，在70～80℃温度下保温反应4小时，通过柱层析分离提纯得到AOZ-D4，所得产品的化学纯度以及同位素丰度均达到99％以上。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。

Claims (6)

1.一种稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物及其合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将稳定同位素标记的2-溴乙醇与水合肼反应，制得稳定同位素标记的2-肼基乙醇；
S2：将所述稳定同位素标记的2-肼基乙醇与碳酸二甲酯反应，制得稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S1过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入1.0～1.5份80～85wt％水合肼，0.4～0.5份碱，在80～90℃温度下保温反应2～3小时，停止加热，冰盐浴冷却至0～10℃，缓慢滴加1份稳定同位素标记的2-溴乙醇，滴加完毕后，在20～25℃温度下保温反应12～15小时，冷却至0～5℃，加入3～4份乙醇，过滤，滤饼用乙酸乙酯反复洗涤，在40～50℃温度下减压蒸馏去除水合肼、乙醇、乙酸乙酯后，得到稳定同位素标记的2-肼基乙醇。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的缓慢滴加1份稳定同位素标记的2-溴乙醇时，滴加速率为1滴/秒，温度控制在0～15℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S2过程如下：按重量份数计，在反应容器中加入1份稳定同位素标记的2-肼基乙醇，0.03～0.05份碱，0.2～0.3份溶剂，1.2～2.0份碳酸二甲酯，在70～80℃温度下保温反应3～5小时，通过柱层析分离提纯得到稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的溶剂为甲醇或乙醇。
6.一种稳定同位素标记的呋喃唑酮代谢物，具有如下所示的分子结构，其特征在于，由权利要求1-5任一项权利要求所述的合成方法制备得到：
Figure FDA0001827658330000021
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