CN107827911B - 一种7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体及其制备方法 - Google Patents

一种7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种7‑苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体及其制备方法，所述7‑苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体的元素含量为C:56.00%、N:7.70%、O:21.96%、H:5.58%、S:8.76%。其制备方法包括以下步骤：（a）将7‑苯乙酰氨基头孢烷酸溶解于甲醇或甲醇溶液中；（b）将上述含有7‑苯乙酰氨基头孢烷酸和甲醇的溶液降温，使7‑苯乙酰氨基头孢烷酸及甲醇逐步达到饱和或过饱和状态，析出晶体，将晶体进行分离、干燥后即得7‑苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体。本发明所提供的复合晶体纯度好、含量高，高压液相色谱纯度≥99.6%；用于合成头孢类药物时其相关杂质明显降低。

Description

一种7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体及其制备方法。
背景技术
7-苯乙酰氨基头孢烷酸通常是以青霉素G为起始原料经氧化、酯化、扩环、水解结晶而得。它经裂解、缩合(不同的侧链)制得头孢药物：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢他美酯等产品。7-苯乙酰氨基头孢烷酸是上述药物的前体活性物质，其晶型对其后合成药物的纯度、相关物质含量有重大的影响。
现有的7-苯乙酰氨基头孢烷酸晶体大多是以水相结晶或者水相经活性炭脱色后结晶的方法制得，其晶体的纯度较低，由现有的晶体制得的头孢类药物的相关杂质含量相对较高，其达不到我国关于药品一致性评价的要求，因而寻求高含量、高纯度的7-苯乙酰氨基头孢烷酸，从而制得高质量的头孢药物是研究人员探索的重要方向。
发明内容
本发明的目的就是提供一种7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体，以解决现有7-苯乙酰氨基头孢烷酸晶体纯度低，后续反应得到头孢药物的相关杂质含量高的问题。本发明同时提供该7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体，其化学结构式为：
Figure BDA0001474479500000011
本发明提供的7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体，根据差示扫描热计测的热流曲线，测得它有201.0℃以上的熔点。7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体元素含量为C:56.00％、N:7.70％、O:21.96％、H:5.58％、S:8.76％。
该复合晶体具有下列X-射线粉末衍射图谱(见表1)，该图谱由λ＝1.54059埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得。
表1：
D I/I<sub>0</sub>
23.1238 12.9
12.8353 15.4
11.5965 100.0
7.7304 4.6
7.3949 4.9
6.8370 18.3
6.5731 8.3
5.8016 13.8
5.1452 2.1
5.0758 3.6
4.8288 6.7
4.6428 14.3
4.5254 4.7
4.3161 4.7
4.1374 11.1
3.7541 6.7
3.4874 3.0
3.4192 3.3
3.1403 3.6
2.5199 3.2
其中D为晶面间距，I/I0为相对强度。
本发明所提供的7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体的制备方法，包括以下步骤：
(a)将7-苯乙酰氨基头孢烷酸溶于甲醇或甲醇溶液中；
(b)将上述含有7-苯乙酰氨基头孢烷酸和甲醇的溶液降温，使7-苯乙酰氨基头孢烷酸及甲醇逐步达到饱和或过饱和状态，析出晶体，将晶体进行分离、干燥后即得7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体。
步骤(a)中，所述的甲醇溶液为含甲醇的水溶液或含甲醇、水的有机溶媒溶液，其中，甲醇含量≥25vol％。优选所述含甲醇的水溶液或含甲醇、水的有机溶媒溶液中甲醇含量≥50vol％。
步骤(a)中，所述有机溶媒为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种的混合物。优选有机溶媒为乙醇、异丙醇或其混合物。
所述7-苯乙酰氨基头孢烷酸与甲醇用量的重量比为1：2～30，优选为1：2～20，更优选为1：3～8；所述溶解温度为40～80℃，优选为50～80℃，更优选为55～70℃；所述降温步骤中降温至-30～20℃，优选为-30～15℃，更为优选为-10～10℃。
本发明所选定的优选工艺参数可以保证所制备的复合晶体其纯度更高，使用效率亦更佳。
本发明所提供的7-苯乙酰氨基头孢烷酸甲醇复合晶体纯度高，高压液相色谱纯度≥99.6％；用于合成头孢类药物时其相关物质杂质明显降低。
本发明的有益效果通过以下试验取得验证：
不同晶体的7-苯乙酰氨基头孢烷酸含量(HPLC)对比，如表2所示：
试验样品A组：水相结晶的7-苯乙酰氨基头孢烷酸晶体。该晶体由以下制备工艺制得：88克青霉素G经氧化、酯化、扩环、水解、碱解分相，得7-苯乙酰氨基头孢烷酸盐水溶液1200ml。溶液升温至45～50℃，搅拌下，加入20％硫酸，调PH＝4.2～4.5；养晶30min。继续加入20％硫酸，调PH＝2.2～2.5，降温至20～25℃，保温30min。过滤、水洗、干燥得扩环酸48.0g。重复上述试验得A组试验样品。
试验样品B组：水相经活性炭脱色后结晶的7-苯乙酰氨基头孢烷酸晶体。该晶体由以下制备工艺制得：88克青霉素G经氧化、酯化、扩环、水解、碱解分相，得7-苯乙酰氨基头孢烷酸盐水溶液1200ml。该溶液中加入3g活性炭，搅拌30min，过滤，50ml水洗涤碳饼，合并滤液。该溶液升温至45～50℃，搅拌下，加入20％硫酸，调PH＝4.2～4.5；养晶30min。继续加入20％硫酸，调PH＝2.2～2.5，降温至20～25℃，保温30min。过滤、水洗、干燥得扩环酸47.6g。重复上述试验得B组试验样品。
试验样品C组：本发明含有甲醇的7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体。
表2：
Figure BDA0001474479500000031
不同晶型的7-苯乙酰氨基头孢烷酸在经裂解、缩合制备头孢产品时的应用效果。
试验样品；不含甲醇的7-苯乙酰氨基头孢烷酸晶体(上述A、B组样品)；含甲醇的7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体(C组样品)。
第一组：(a)称量不含甲醇的7-苯乙酰氨基头孢烷酸晶体60.0g(折干含量98.5％)，加水800ml，15wt％的氨水调溶解。加入40g青霉素裂解酶，在30±1℃下，用5wt％氨水进行裂解。终点控制PH＝8.15～8.20，裂解液经结晶、过滤、干燥得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸35.2g。(b)称取上述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸30g，加入水250ml、青霉素缩合酶12g，控制温度20±1℃下，加入苯甘氨酸甲酯26g，用15wt％的氨水调PH＝7.0±0.1。80min反应结束。缩合液滤除青霉素缩合酶，缩合液经结晶、过滤、洗涤、干燥，得头孢氨苄42.5g。高压液相色谱分析：头孢氨苄相关杂质＝0.1％，含量＝99.6％。
第二组：(a)称量含甲醇的7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体66.0g(折干含量99.6％)，加水800ml，15wt％的氨水调溶解。加入40g青霉素裂解酶，在30±1℃下，用5wt％氨水进行裂解。终点控制PH＝8.15～8.20，裂解液经结晶、过滤、干燥得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸35.2g。(b)称取上述7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸30g，加入水250ml、青霉素缩合酶12g，控制温度20±1℃下，加入苯甘氨酸甲酯26g，用15wt％的氨水调PH＝7.0±0.1。80min反应结束。缩合液滤除青霉素缩合酶，缩合液经结晶、过滤、洗涤、干燥，得头孢氨苄43.5g。高压液相色谱分析：头孢氨苄相关杂质＝0.002％，含量＝99.8％。相关杂质含量符合国际标准。
上述试验经数次重复，数据经数学处理证明，在相同组间的数据不存在显著差异，而第一组与第二组之间存在显著不同。
具体实施方式
实施例1
室温下，向三口瓶中投入7-苯乙酰氨基头孢烷酸(折干含量98.3％；纯度98.5％)10g。加入甲醇80ml；搅拌下升温至58～60℃，降温至20℃，然后放入-5～0℃冰箱中，放置15h，过滤。用0℃的50vol％甲醇水溶液20ml洗涤。抽干，在35～45℃下真空干燥1h，得7-苯乙酰氨基头孢烷酸甲醇复合晶体8.2g。高压液相色谱(HPLC)检测纯度：99.8％。下文所列是所获得的X-射线粉末衍射图谱；所述X-射线粉末衍射图谱是由λ＝1.54059埃的铜射线射过单色仪丝滤器而获得。
X-射线粉末衍射图谱(与表1相同)
D I/I<sub>0</sub>
23.1238 12.9
12.8353 15.4
11.5965 100.0
7.7304 4.6
7.3949 4.9
6.8370 18.3
6.5731 8.3
5.8016 13.8
5.1452 2.1
5.0758 3.6
4.8288 6.7
4.6428 14.3
4.5254 4.7
4.3161 4.7
4.1374 11.1
3.7541 6.7
3.4874 3.0
3.4192 3.3
3.1403 3.6
2.5199 3.2
其中D为晶面间距，I/I0为相对强度。
实施例2
室温下，向三口瓶中投入7-苯乙酰氨基头孢烷酸(折干含量98.3％；纯度98.5％)15g。加入甲醇75ml、水25ml。搅拌下升温至64～66℃。降温至20℃，过滤。用0℃的50vol％甲醇水溶液20ml洗涤。抽干，在35～45℃下真空干燥1h。得7-苯乙酰氨基头孢烷酸甲醇复合晶体13.8g。高压液相色谱(HPLC)检测纯度：99.6％。对所得复合晶体做X-射线粉末衍射分析，获得与实施例1类似的图谱。
实施例3
室温下，向三口瓶中投入7-苯乙酰氨基头孢烷酸(折干含量98.3％；纯度98.3％)15g。加入甲醇60ml、异丙醇15ml、水25ml。搅拌下升温至62～64℃。降温至20℃，然后放入-5～0℃冰箱中，放置15h，过滤。用0℃的50vol％甲醇水溶液20ml洗涤。抽干，在35～45℃下真空干燥1h。得7-苯乙酰氨基头孢烷酸甲醇复合晶体13.3g。对所得复合晶体做X-射线粉末衍射分析，获得与实施例1类似的图谱。
实施例4
室温下，向三口瓶中投入7-苯乙酰氨基头孢烷酸(折干含量98.3％；纯度98.3％)15g。加入甲醇32ml、异丙醇12ml、水65ml。搅拌下升温至65～68℃。降温至25℃，然后放入-5～-10℃冰箱中，放置15h，过滤。用0℃的50vol％甲醇水溶液20ml洗涤。抽干，在35～45℃下真空干燥1h。得7-苯乙酰氨基头孢烷酸甲醇复合晶体13.8g。对所得复合晶体做X-射线粉末衍射分析，获得与实施例1类似的图谱。
实施例5
室温下，向三口瓶中投入7-苯乙酰氨基头孢烷酸(折干含量98.3％；纯度98.3％)10g。加入甲醇32ml、水75ml。搅拌下升温至68～70℃。降温至20℃，然后放入-5～0℃冰箱中，放置12h。过滤。用0℃的50vol％甲醇水溶液20ml洗涤。抽干，在35～45℃下真空干燥1h。得7-苯乙酰氨基头孢烷酸甲醇复合晶体9.1g。对所得复合晶体做X-射线粉末衍射分析，获得与实施例1类似的图谱。
实施例6
88克青霉素G经氧化、酯化、扩环、水解、碱解分相，得7-苯乙酰氨基头孢烷酸盐水溶液300ml。向该溶液中加入500ml甲醇，25～30℃时搅拌下用20％硫酸调PH＝2.3～2.5.升温至60℃，搅拌溶解。降温至25℃，放入-10～-5℃冰箱中15h。过滤，用0℃的50vol％甲醇水溶液20ml洗涤，35～40℃真空干燥1h。得7-苯乙酰氨基头孢烷酸甲醇复合晶体50.2g。对所得复合晶体做X-射线粉末衍射分析，获得与实施例1类似的图谱。

Claims (3)

1.一种7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体，其化学结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
所述7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体的X-射线粉末衍射图谱的衍射峰如下所示：
Figure 147549DEST_PATH_IMAGE002
其中，D为晶面间距，I/I0为相对强度；
所述7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体的元素含量为C:56.00%、N:7.70%、O:21.96%、H:5.58%、S:8.76%；
所述的7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体通过以下方法制备得到：
（a）将7-苯乙酰氨基头孢烷酸溶解于甲醇中；
（b）将上述7-苯乙酰氨基头孢烷酸的甲醇溶液降温，使7-苯乙酰氨基头孢烷酸逐步达到饱和或过饱和状态，析出晶体，将晶体进行分离、干燥后即得7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体。
2.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体，其特征是，所述7-苯乙酰氨基头孢烷酸与甲醇用量的重量比为1：2~30；所述溶解温度为40~80℃；所述降温步骤中降温至-30~20℃。
3.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基头孢烷酸复合晶体，其特征是，所述7-苯乙酰氨基头孢烷酸与甲醇用量的重量比为1：2~20；所述溶解温度为50~80℃；所述降温步骤中降温至-10~10℃。
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