CN101870704B - 一种头孢替坦酸粗品的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种头孢替坦酸粗品的纯化方法。室温下，将异构体含量不同的头孢替坦酸粗品依次用乙醇、环己烷和甲醇做溶剂以悬浮法搅拌洗涤，可得异构体含量低于1％的头孢替坦酸。本发明的优点是：对头孢替坦酸粗品中异构体的含量没有明确限制要求，对于含量较高的粗品亦可彻底纯化；洗涤后的母液经浓缩，可回收入异构化反应中，物料循环利用不会影响总收率，却能大幅缩短反应时间；纯化操作在室温进行，操作简便，易于规模化生产。

Description

一种头孢替坦酸粗品的纯化方法
技术领域
本发明涉及头孢菌素中间体的制备纯化方法，更具体的说，涉及头孢替坦酸粗品的纯化方法。
背景技术
在人类与感染性疾病的斗争中，抗生素类药物起到了极其重要的作用。据统计，我国抗生素类药物占整个药品销售14％的市场份额，在所有药物类型中名列首位。中国头孢类抗生素兴起于20世纪80年代初，20世纪90年代中期发展迅猛，到了21世纪仍然保持着旺盛的发展趋势。
头孢替坦(Cefotetan)是由日本山之内制药开发的第二代头孢类抗生素。在制备的过程中需经历一个异构体转化的反应，反应式如下：
Figure G2009101354322D00011
该异构体转化反应条件是：在-5～0℃下，用CO2调节体系pH值使之保持在7.5～8.5之间，HPLC检测异构体含量低于1％时，停止反应。一般来说，达到异构体含量要求所需的时间在72h以上。由于该方法耗费时间长，又没有行之有效的异构体去除方法，极大的制约了头孢替坦原料的工业化生产。
为此，利用头孢替坦酸与其异构体之间的物理、化学性质的差异，本发明人进行了一系列研究，发现利用乙醇、环己烷和甲醇依次悬浮洗涤头孢替坦酸粗品，可以得到异构体含量低于1％的头孢替坦酸。本发明的方法对异构体的含量没有明确要求，即使异构体含量高于8％，通过三步洗涤，也能得到异构体含量低于1％的产品。再者，洗涤后的母液经浓缩，可以回收再次投入异构体转化的反应中，物料循环利用不会影响反应的总收率，却能大幅缩短异构体转化反应的时间；另外，纯化操作是在室温下进行的，无需降温，操作条件简便，易于规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢替坦酸粗品的纯化方法。
本发明所提供的方法包括：第一步，在10～25℃下，向头孢替坦酸粗品中加入适量乙醇(乙醇量视异构体含量的多少而定)，搅拌洗涤0.5～1h后，真空抽滤或高速离心甩滤；第二步，在10～25℃下，向第一步骤的滤饼中加入适量环己烷(环己烷量与乙醇量相当)，搅拌洗涤0.5～1h后，真空抽滤或高速离心甩滤；第三步，在10～25℃下，向第二步骤的滤饼中加入适量甲醇(甲醇量略高于乙醇量)，搅拌洗涤0.5～1h后，真空抽滤或高速离心甩滤，即可得异构体含量低于1％的头孢替坦酸。
在本发明提供的纯化方法中，操作温度为室温(10～25℃)，一般无须降温或加热。
在本发明提供的纯化方法中，所用的试剂依次为乙醇、环己烷和甲醇。
在本发明提供的纯化方法中，第一、第二和第三步骤中的搅拌洗涤时间为0.5～1h。目的是确保块状物被完全打碎，避免杂质包夹现象。
在本发明提供的纯化方法中，第一、第二和第三步骤中的过滤方式为真空抽滤或高速离心甩滤，以解决普通过滤耗费时间过长的问题。
本发明对异构体的含量没有明确要求，即使异构体含量高于8％，通过三步洗涤，也能得到符合纯度要求的产品，因此可以极大的缩短异构体的转化反应时间。并且洗涤后的母液经浓缩，可以回收投入异构体转化的反应中，物料循环利用不会影响反应的总收率。
附图说明
图1为实施例1头孢替坦酸粗品的HPLC谱图。
图2为根据实施例1所得的头孢替坦酸的HPLC谱图
图3为实施例2头孢替坦酸粗品的HPLC谱图。
图4为根据实施例2所得的头孢替坦酸的HPLC谱图。
图5为实施例3头孢替坦酸粗品的HPLC谱图。
图6为根据实施例3所得的头孢替坦酸的HPLC谱图。
具体实施方式
下面提供的实施例是对本发明做更具体的说明，对这些实施例具体操作的描述仅为示例之用，并不用于本发明所要求保护的范围。
实施例1
取供洗涤纯化的头孢替坦酸粗品20g(HPLC检测异构体的含量为8.95％，见图1)，将其加至250ml的反应瓶中，再加入80ml乙醇，于15℃下搅拌悬浮洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为8.41％。向第一步骤的滤饼中加入80ml环己烷，同样温度下搅拌洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为3.26％。然后向第二步骤的滤饼中加入120ml甲醇，同样温度下搅拌洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为0.62％，见图2。总收率约48％。
实施例2
取供洗涤纯化的头孢替坦酸粗品20g(HPLC检测异构体的含量为4.09％，见图3)，将其加至250ml的反应瓶中，再加入60ml乙醇，于15℃下搅拌悬浮洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为3.61％。向第一步骤的滤饼中加入60ml环己烷，同样温度下搅拌洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为2.66％。然后向第二步骤的滤饼中加入80ml甲醇，同样温度下搅拌洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为0.95％，见图4。收率约55％。
实施例3
取供洗涤纯化的头孢替坦酸粗品20g(HPLC检测异构体的含量为2.98％，见图5)，将其加至250ml的反应瓶中，再加入40ml乙醇，于15℃下搅拌悬浮洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为2.62％。向第一步骤的滤饼中加入40ml环己烷，同样温度下搅拌洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为1.5％。然后向第二步骤的滤饼中加入40ml甲醇，同样温度下搅拌洗涤30min，真空抽滤，滤饼HPLC检测，异构体含量为0.36％，见图6。收率约57％。
从以上实施例和附图显示的结果可以看出，本发明可以通过改变溶剂的用量，来实现将异构体含量不同的头孢替坦酸粗品洗涤纯化至符合要求的纯度。
本发明不受上述具体文字描述的限制。本发明可在权利要求书所概括的范围内做各种改变。这些改变均在本发明的范围之内。

Claims (4)

1.一种头孢替坦酸粗品的纯化方法，该方法包括：
第一步：室温下，向浓缩至干的头孢替坦酸粗品中，加入适量的洗涤溶剂，溶剂悬浮法搅拌适当时间，然后过滤；这里，第一步骤中的洗涤溶剂为乙醇；
第二步：室温下，向第一步骤的滤饼中，加入适量洗涤溶剂，后续操作同第一步；这里，第二步骤中的所述溶剂为环己烷；
第三步：室温下，向第二步骤的滤饼中，加入适量洗涤溶剂，后续操作同第一步；这里，第三步骤中的洗涤溶剂为甲醇。
2.如权利要求1所述的纯化方法，第一、第二和第三步骤中的操作温度为室温，即10～25℃。
3.如权利要求1所述的纯化方法，第一、第二和第三步骤中的悬浮搅拌时间为0.5～1h。
4.如权利要求1所述的纯化方法，第一、第二和第三步骤中的过滤方式为真空抽滤或高速离心甩滤。
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