CN1876659A - 完全没有溶剂的酸头孢替坦和获得它的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种获得基本上没有互变异构体的头孢替坦酸的方法,首先分离具有有限互变异构体含量的粗产物,然后通过色谱柱纯化。本发明还涉及由此获得的完全没有溶剂的酸性头孢替坦。
Description
头孢替坦是一种重要的抗生素,它在耐更常见的抗生素的革兰氏阴性菌感染的治疗中已使用多年,并且特征在于式(I)
它以二钠盐经静脉内和肌内注射给药。
在US 4263432的权利要求7中要求保护头孢替坦,它是特定的式(I)化合物。
该专利的权利要求9保护其一种互变异构体,作为钠盐其特征在于式(II)
通过包括文献中公知的多个步骤的化学合成方法获得式(I)的产物,然而在该方法结束时获得的产物含有少量在合成期间形成的式(II)的化合物,其在最终溶液中互变异构化得到式(I)化合物没有进行完全。因此,可注射的无菌溶液含有式(I)化合物的二钠盐以及少量式(II)化合物。美国药典第28号定义“头孢替坦注射液”是式(I)的酸性化合物和碳酸氢钠在注射用水和一种或多种缓冲剂中的等渗无菌溶液。通过液相色谱分析头孢替坦显示存在两个不同保留时间的峰,该溶液含有不低于90%和不大于120%的标签上所述的头孢替坦。
在Chem.Pharm.Bull.37(7)1864-1869(1989)中公布的研究显示,在碱性pH的水溶液中有利于头孢替坦互变异构化。同时,两个互变异构体的体外微生物学活性看上去几乎相等,而它们的药动学行为可以不同,因此从临床行为的角度,这两种互变异构体可以不同。前述的内容已明显证实,已知的技术不包括一种适用于除去或者至少使式(I)的可注射无菌头孢替坦中式(II)的互变异构体的含量最小化的方法。因此一种能够制备没有杂质并且互变异构体(II)含量(HPLC)不大于0.5%的头孢替坦的方法的重要性是显而易见的。
本申请的发明人出人意料地发现一种可以显著降低式(II)的互变异构体含量的方法,该方法不使用溶剂,而仅用水,因此提供没有溶剂的头孢替坦酸,由此可以获得一种可注射的冻干产物,它同样没有溶剂。考虑到可商购获得的头孢替坦酸具有1.0-1.5%的总溶剂含量,而由其获得的钠盐含有总共约0.16%的以下溶剂:乙醇、甲醇、甲乙酮和正丁醇,因此这种事实尤其重要。
本发明的方法能够获得式(I)的头孢替坦,它含有上至0.5%的酸式式(II)的互变异构体,其中K.F上至2.5%,干燥内容物为至少99.0%,并且完全没有溶剂。
本发明还涉及式(I)的酸头孢替坦,它完全没有溶剂。
该方法的特征在于,用选自稀盐酸和稀磷酸的酸将含有二氧化碳和上至5%的所述式(II)的互变异构体的pH 7.5的头孢替坦水溶液慢慢且逐渐地酸化至pH 3.4,同时使该溶液保持搅拌并且处于真空、20℃-35℃的温度下,以便除去二氧化碳,然后将所述溶液进一步酸化至pH 1.5,从而使式(I)的头孢替坦结晶,将其滤出并洗涤,然后将此头孢替坦恢复至pH小于7的溶液,在HP 20 SS树脂上吸附该溶液,然后用等渗水洗脱,得到一溶液,通过用稀盐酸将该溶液酸化至pH 1.5使前述式(I)的头孢替坦沉淀。
从接下来的非限制性实施例给出的具体实施方式的详细描述,本方法的实施将更清楚。
实施例
通过文献中的已知方法,由20g 7β-[2-溴乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基-3-头孢烯(cephem)-4-甲酸二苯甲酯制备含有粗头孢替坦的水溶液。最后步骤获得含有二氧化碳并且互变异构体含量≤5%的pH 7.5的溶液。此时未进一步进行向头孢替坦的互变异构化并且通常就此将产物分离。
然而,在该具体情况下在10-15℃下用15%HCl将该溶液酸化至pH5.15以控制二氧化碳出现。将该溶液保持在搅拌、22mm Hg的真空、20℃和5.15的恒定pH下。加入1.67g的10%磷酸将pH校正至4.5。使该溶液再次处于真空下进一步除去二氧化碳,从而获得260ml含有12.94g头孢替坦的溶液。用2g脱色碳使其脱色,将其滤出并用3份总共53ml的去矿物质水洗涤。脱色溶液处于pH 5。用10%磷酸将其pH校正至3.5,升温至30-35℃,再次在31mmHg的真空下搅拌。重复操作用10%磷酸校正至恒定pH 3.2并在真空下搅拌。在30℃下用5%HCl将pH再次降至2.5,同时在真空下搅拌。继续该步骤,在30℃、真空下再次将pH降至1.5,持续30分钟。
然后将溶液冷却至+5℃并保持搅拌持续30分钟。头孢替坦结晶,滤出,用1%HCl洗涤,然后用去矿物质水洗涤,两者均预冷却至+5℃。得到33g粗且湿润的头孢替坦,其中互变异构体(II)的含量(HPLC)为2-10%。
在+5℃下将该产物加入到152ml等渗水中并分份加入4.46g碳酸氢钠,同时保持pH≤7。用5%HCl将得到的溶液调节至pH 5.5,将其保持在真空下除去残余的二氧化碳。
溶液含有12.9g头孢替坦,其中互变异构体为3.8%。在41分钟内将得到的溶液通过一含有240ml适当调节的HP 20 SS树脂的直径为32mm柱。用等渗水进行洗脱。在约60分钟内收集250g含有≤0.2%互变异构体的富集部分。
在20℃下用10%磷酸将所得的溶液酸化至pH 3.4-3.5,然后在真空、20℃下保持30分钟。将温度升高至30-35℃直到泡沫消失,然后加入5%HCl至pH 2.5。在30℃下将溶液保持搅拌1小时。结束时用5%HCl使pH进一步降至1.5。在30℃下30分钟之后将溶液冷却至5℃并在该温度下搅拌2小时。
将该混合物过滤,用50ml 5%HCl洗涤该产物,然后用100ml等渗水洗涤,两者均预冷却至5℃。产物在45-50℃下干燥直到K.F≤2.5%。
产率:12.33g,其本身滴定率(HPLC)为97.4%,互变异构体(II)含量(HPLC)小于0.5%并且没有残余溶剂。
Claims (2)
1、获得式(I)头孢替坦的方法
所述头孢替坦含有上至0.5%的酸式的式(II)互变异构体
其K.F.上至2.5%,干燥内容物为至少99.0%并且完全没有溶剂,所述方法的特征在于,用选自稀盐酸和稀磷酸的酸将含有二氧化碳和上至5%的所述式(II)的互变异构体的pH 7.5的头孢替坦水溶液慢慢且逐渐地酸化至pH 3.4,同时使该溶液保持搅拌并且处于真空、20℃-35℃的温度下,以便除去二氧化碳,然后将所述溶液进一步酸化至pH 1.5,从而使式(I)的头孢替坦结晶,将其滤出并洗涤,然后将所述头孢替坦恢复至pH小于7的溶液,在HP 20 SS树脂上吸附该溶液,然后用等渗水洗脱,获得一溶液,通过用稀盐酸将该溶液酸化至pH 1.5来使前述式(I)的头孢替坦从中沉淀。
2、式(I)的头孢替坦
其特征在于它完全没有溶剂。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101412715B (zh) * | 2008-12-16 | 2010-04-14 | 海南百那医药发展有限公司 | 一种氨曲南化合物及其制法 |
CN102250125A (zh) * | 2011-05-20 | 2011-11-23 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢替坦的制备方法 |
CN101870704B (zh) * | 2009-04-21 | 2012-08-08 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种头孢替坦酸粗品的纯化方法 |
CN103044458A (zh) * | 2012-12-25 | 2013-04-17 | 深圳华润九新药业有限公司 | 头孢替坦二钠纯化方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20051115A1 (it) * | 2005-06-14 | 2006-12-15 | Acs Dobfar Spa | Procedimento per l'ottenimento di cefotetan con resa elevata |
CN108774247B (zh) * | 2018-07-23 | 2020-10-16 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种头孢替坦酸的制备方法 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2162686A (en) * | 1939-01-28 | 1939-06-13 | Henry A Wallace | Method for the preparation of thionol |
US2841524A (en) * | 1955-11-25 | 1958-07-01 | Monsanto Chemicals | Adducts of trithiane with sulfenyl chlorides and phosphites |
US2956878A (en) * | 1956-11-13 | 1960-10-18 | Eastman Kodak Co | Photosensitive polymers and their applications in photography |
US3852294A (en) * | 1968-08-27 | 1974-12-03 | Merck Patent Gmbh | Bis-quaternary pyridinium salts |
CH648317A5 (de) * | 1977-06-10 | 1985-03-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 7alpha-methoxy-7betha-(1,3-dithietan-2- carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
US4285954A (en) * | 1980-11-19 | 1981-08-25 | Zoecon Corporation | Pesticidal S-pyridyl thioesters of phenylbutanoic acids and derivatives thereof |
US4381320A (en) * | 1981-06-03 | 1983-04-26 | Johnson & Johnson | Non-ionic absorbent polymers |
US4785055A (en) * | 1986-05-05 | 1988-11-15 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of N-haloamide polymers |
US4868251A (en) * | 1986-12-24 | 1989-09-19 | Allergan, Inc. | Ultraviolet light absorbing silicone compositions |
EP0290136A3 (en) * | 1987-03-31 | 1990-03-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | 7-beta-substituted-3-lower alkanoylacetoxymethyl-7-alpha-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and process for production of same |
US5225565A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
US5061760A (en) * | 1990-03-09 | 1991-10-29 | Hoechst Celanese Corporation | Vinylidene cyanide alternating copolymers exhibiting nonlinear optical and piezoelectric properties |
US5585202A (en) * | 1995-04-24 | 1996-12-17 | Eastman Kodak Company | Radiographic phosphor panel having organolead reducing agents |
US5839258A (en) * | 1995-11-28 | 1998-11-24 | Mitsubishi Chemical Corporation | Storing method for adsorbent particles |
US20010009756A1 (en) * | 1998-01-06 | 2001-07-26 | Derek Hei | Flow devices for the reduction of compounds from biological compositions and methods of use |
ITMI20010964A1 (it) * | 2001-05-10 | 2002-11-10 | Acs Dobfar Spa | Procedimento per l'ottenimento di composti utili per la produzione del cefotetan e nuovi composti cosi' ottenuti |
US8349819B2 (en) * | 2002-10-09 | 2013-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories New York, Inc. | Steroid extraction process from urine sources |
US20060182681A1 (en) * | 2004-12-28 | 2006-08-17 | Fortum Oyj | Catalytic materials and method for the preparation thereof |
ITMI20051115A1 (it) * | 2005-06-14 | 2006-12-15 | Acs Dobfar Spa | Procedimento per l'ottenimento di cefotetan con resa elevata |
US8022617B2 (en) * | 2005-11-30 | 2011-09-20 | Mitsubishi Chemical Corporation | Organic compound, charge-transporting material, composition for charge-transporting material and organic electroluminescent device |
US7619056B2 (en) * | 2006-06-02 | 2009-11-17 | New Jersey Institute Of Technology | Thermoset epoxy polymers from renewable resources |
CL2008000066A1 (es) * | 2007-01-12 | 2008-08-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem |
JPWO2009038157A1 (ja) * | 2007-09-21 | 2011-01-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 2,3−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体 |
-
2005
- 2005-06-10 IT IT001085A patent/ITMI20051085A1/it unknown
-
2006
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101412715B (zh) * | 2008-12-16 | 2010-04-14 | 海南百那医药发展有限公司 | 一种氨曲南化合物及其制法 |
CN101870704B (zh) * | 2009-04-21 | 2012-08-08 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种头孢替坦酸粗品的纯化方法 |
CN102250125A (zh) * | 2011-05-20 | 2011-11-23 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢替坦的制备方法 |
CN102250125B (zh) * | 2011-05-20 | 2013-10-16 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢替坦的制备方法 |
CN103044458A (zh) * | 2012-12-25 | 2013-04-17 | 深圳华润九新药业有限公司 | 头孢替坦二钠纯化方法 |
Also Published As
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