JPWO2009038157A1 - 2,3−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
一般式(1)[式中、R1は、水素原子を意味する。R2は、置換基を有していてもよいフェニル基等を意味する。R3は、置換基を有していてもよいC6−10アリール基等を意味する。]で表される化合物またはその塩は、セリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性に優れる。この化合物またはその塩は、血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤として有用である。
Description
本発明は、医薬として有用な新規な2,3−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体、その薬理学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する血栓形成に起因する疾患の治療または予防剤に関する。
生体は血管が破綻すると速やかにトロンビンを産生することで、出血死を免れる。その一方、傷害血管での炎症反応等に伴って過量のトロンビンが産生すると血栓症を引き起こし、重要臓器機能を障害する。そこで、血栓症の治療または予防にトロンビン産生を阻害したり、トロンビン活性を直接阻害するヘパリンやワーファリン等のトロンビン阻害剤が抗血液凝固薬として長い間使われている。現在、投与量に依存してより確実に薬効を発現し、より安全で、経口投与可能な新しい抗血液凝固薬が求められている。
血液凝固機構は、陰性荷電物質との接触により第XII因子(FXII)の活性化に始まる「内因性凝固経路」と、組織因子(TF)と第VII因子(FVII)により活性化される「外因性凝固経路」との二つに分類されていたが、血栓症の発症においては、病態時にTFが特異的に発現することから外因性凝固の重要性が示唆されている。そこで、凝固カスケードにおいて、外因性凝固経路の最上流に位置する血液凝固第VIIa因子を阻害する化合物は、外因性凝固機構が関与する血栓症等の血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤として有用であると考えられている。
このような血液凝固第VIIa因子を阻害する化合物としては、従来、アミジノナフトール誘導体(非特許文献1参照)、アミジノ誘導体(特許文献1参照)、N−スルホニルジペプチド誘導体(特許文献2参照)、6−[[(アリル)オキシ]メチル]ナフタレン−2−カルボキシイミダミド誘導体(特許文献3参照)、フェニルグリシン誘導体(特許文献4、5参照)等が知られている。
しかしながら、従来公知の化合物は、血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性、血液凝固作用、血栓症治療作用等の点において未だ充分なものではなかった。
Tetrahedron、55巻、6219ページ、1999年
欧州特許出願公開第1078917号明細書
国際公開第00/58346号パンフレット
国際公開第00/66545号パンフレット
国際公開第00/35858号パンフレット
国際公開第00/41531号パンフレット
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、セリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性に優れた新規な2,3−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体、その薬理学的に許容される塩、並びにそれらを用いた血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤を提供することを目的とする。
本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する新規な2,3−ジヒドロ−イミノイソインドール誘導体を合成することに成功し、これらの化合物が血液凝固第VIIa因子に対する優れた阻害活性を有することを見出し、特に、血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は以下の〔1〕〜〔35〕を提供する。
〔1〕 一般式(1)
[式中、R1は、水素原子を意味する。
R2は、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基を意味する。
R3は、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5もしくは6員非芳香族へテロ環式基、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基または下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基を意味する。]で表される化合物またはその塩。
<A1群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリールオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリールオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族へテロ環式基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族へテロ環オキシ基、式−NR1t−R2t(式中、R1tおよびR2tは、それぞれ独立して水素原子、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルキルカルボニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基または下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基を意味する。)で表される基および式−CO−R3t(式中、R3tは、水酸基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、アミノ基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいモノ(C1−6アルキル)アミノ基または下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。)で表される基。
<B1群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、カルバモイル基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、下記C1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基および下記C1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基。
<C1群>
ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基。
〔2〕 一般式(1−1)
[式中、R1、R2およびR3は、前記〔1〕記載のR1、R2およびR3と同意義である。]
で表される化合物またはその塩。
〔3〕 一般式(1−2)
[式中、R1、R2およびR3は、前記〔1〕記載のR1、R2およびR3と同意義である。]
で表される化合物またはその塩。
〔4〕 一般式
[式中、R2およびR3は、前記〔1〕記載のR2およびR3と同意義である。
M1は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。M2は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。M3は、単結合、−SO2−基、−CO−基または−CS−基を意味する。
Q1は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。Q2は、モルホリノ基、式
(式中、Q5は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。Q3およびQ4はそれぞれ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。)で表わされる基を意味する(当該Q2は、前記〔1〕記載のA1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。)。
K1は、メチレン基またはカルボニル基を意味する。K2は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。
G1は、下記G1群から選ばれる、5〜10員複素環式基を意味する。G1群は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ[1,3]ジオキソール基、チエノフリル基、N−オキシピリジル基、N−C1−6アルキルピリジニウム基、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル基および4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル基からなる群を意味する。]で表される化合物またはその塩。
で表される化合物またはその塩。
〔5〕 R2が、下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記D1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基または下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。
〔6〕 R2が、下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよいフェニル基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。
〔7〕 R2が、下記D3群から選択される2または3個の置換基を有していてもよいフェニル基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D3群>
フッ素原子、塩素原子、下記D4群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、下記D4群から選択される1個の置換基を有していてもよいエチル基、ビニル基、エチニル基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい1−プロピルオキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基およびアセチル基。
<D4群>
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
〔8〕 R2が、式
(式中、R21は、水素原子、ベンジルオキシ基、フッ素原子または塩素原子を意味する。
R22は、水素原子、水酸基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいエチル基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D5群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよい1−プロピルオキシ基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはアセチル基を意味する。
R23は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよいエトキシ基または下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基を意味する。
R24は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいエトキシ基、2−プロピルオキシ基およびアリルオキシ基を意味する。)
で表される基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D5群>
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、2−フルオロエトキシ基および2−ヒドロキシエトキシ基。
<D6群>
フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
<D7群>
水酸基、フッ素原子、シアノ基およびメトキシ基を1個有するエトキシ基。
〔9〕 R21が、水素原子またはフッ素原子である、〔8〕に記載の化合物またはその塩。
〔10〕 R22が、水素原子、水酸基、シアノメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、エトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−ヒドロキシエトキシ基、2−メトキシエトキシ基、2−(ジメチルアミノ)エトキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、フルオロメトキシ基、3−ヒドロキシプロピルオキシ基、2−フルオロエトキシメチル基または2−ヒドロキシエトキシメチル基である、〔8〕もしくは〔9〕に記載の化合物またはその塩。
〔11〕 R23が、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、2−プロピルオキシ基または2−メトキシエトキシ基である、〔8〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔12〕 R24が、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基または2−フルオロエトキシ基である、〔8〕〜〔11〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔13〕 R2が、下記D1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。
〔14〕 R2が、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選択される2個の置換基を有するピリジル基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔15〕 R2が、メチル基、メトキシ基およびエトキシ基からなる群から選択される2個の置換基を有するピリジル基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔16〕 R2が、式
(式中、R25は、メチル基またはメトキシ基を意味する。
R26は、メトキシ基またはエトキシ基を意味する。)
で表される基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔17〕 R2が、下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。
〔18〕 R2が、式
(式中、R27は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
R28は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはC2−7アルキルカルボニル基を意味する。
R29は、水素原子、シアノ基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはカルバモイル基を意味する。
Xは、下記D8群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい炭素原子、下記D8群から選択される1個の置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。
mは0〜3の整数を意味し、nは0〜2の整数を意味する。ただし、mおよびnの和は1〜4である。
なお、A環およびB環は、環中に二重結合を1個含んでいてもよく、環上にオキソ基を有していてもよい。)
で表される基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D8群>
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基。
〔19〕 R2が、式
(式中、R27は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
R28は、水素原子、水酸基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはC2−7アルキルカルボニル基を意味する。
R29は、水素原子、シアノ基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはアミノカルボニル基を意味する。
なお、A環は、環上にオキソ基を有していてもよい。)
で表される基である、[18]に記載の化合物またはその塩。
<D8群>
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基。
〔20〕 R28が、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基またはエチニル基である、〔19〕に記載の化合物またはその塩。
〔21〕 R29が、水素原子である、〔19〕もしくは〔20〕に記載の化合物またはその塩。
〔22〕 R3が、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいN−オキシピリジル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいN−C1−6アルキルピリジニウム基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基であり、ただし、R3がN−C1−6アルキルピリジニウム基である場合は、R3は分子内の陰イオンとイオン対を形成する、〔1〕〜〔21〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<E1群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、式−NH−R21t(式中、R21tは、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、下記E2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルキルカルボニル基、下記E2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、カルバモイル基またはアミノスルホニル基を意味する。)で表わされる基および式−CO−R31t(式中、R31tは、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。)で表される基。
<E2群>
水酸基、C1−6アルコキシ基およびC3−8シクロアルキル基。
〔23〕 R3が、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいN−オキシピリジル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、〔1〕〜〔21〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<E3群>
ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、式−NH−R22t(式中、R22tは、水素原子またはC2−7アルコキシカルボニル基を意味する。)で表わされる基、ニトロ基および式−CO−R32t(式中、R32tは、水酸基、C1−6アルコキシ基またはアミノ基を意味する。)で表される基。
〔24〕 R3が、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいフェニル基、下記E5群からから選択される基を1個有していてもよいピリジル基、N−オキシピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいピラゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいイミダゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいチアゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいチエニル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、〔1〕〜〔21〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<E4群>
メトキシ基、式−NH−R22t(式中、R22tは、水素原子またはC2−7アルコキシカルボニル基を意味する。)で表わされる基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基およびメトキシカルボニルアミノ基。
<E5群>
フッ素原子、メチル基、メトキシ基およびアミノ基。
〔25〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
〔26〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤。
〔27〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、下記F1群から選択される疾患の治療剤および/または予防剤。
<F1群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔28〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、下記F2群から選択される疾患の治療剤および/または予防剤。
<F2群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
〔29〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、血栓形成に起因する疾患を治療および/または予防する方法。
〔30〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、下記F1群から選択される疾患を治療および/または予防する方法。
<F1群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔31〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、下記F2群から選択される疾患を治療および/または予防する方法。
<F2群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
〔32〕 血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤の製造のための、〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
〔33〕 下記F1群から選択される疾患の治療剤および/または予防剤の製造のための、〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
<F1群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔34〕 下記F2群から選択される疾患の治療剤および/または予防剤の製造のための、〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
<F2群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
〔35〕 一般式(1−3)
[式中、R2は、前記〔1〕記載のR2と同意義である。]で表される化合物またはその塩。
〔36〕 一般式(1−4)
[式中、R2およびR3は、前記〔1〕記載のR2およびR3と同意義である。
M1は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。M2は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。M3は、単結合、−SO2−基、−CO−基または−CS−基を意味する。]で表される化合物またはその塩。
〔37〕 一般式(1−5)
[式中、R2は、前記〔1〕記載のR2と同意義であり、Q1は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。Q2は、モルホリノ基、式
(式中、Q5は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。Q3およびQ4はそれぞれ独立して、メチン基または窒素原子を意味する。)で表わされる基を意味する(当該Q2は、前記〔1〕記載のA1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい。)。]で表される化合物またはその塩。
〔38〕 一般式(1−6)
[式中、R2およびR3は、前記〔1〕記載のR2およびR3と同意義であり、K1は、メチレン基またはカルボニル基を意味する。K2は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。]で表される化合物またはその塩。
〔39〕 一般式(1−8)
[式中、R2およびR3は、前記〔1〕記載のR2およびR3と同意義であり、G1は、下記G1群から選ばれる、5〜10員複素環式基を意味する。G1群は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ[1,3]ジオキソール基、チエノフリル基、N−オキシピリジル基、N−C1−6アルキルピリジニウム基、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル基および4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル基からなる群を意味する。]で表される化合物またはその塩。
〔1〕 一般式(1)
R2は、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基を意味する。
R3は、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5もしくは6員非芳香族へテロ環式基、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基または下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基を意味する。]で表される化合物またはその塩。
<A1群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリールオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリールオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族へテロ環式基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族へテロ環オキシ基、式−NR1t−R2t(式中、R1tおよびR2tは、それぞれ独立して水素原子、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルキルカルボニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基または下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基を意味する。)で表される基および式−CO−R3t(式中、R3tは、水酸基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、アミノ基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいモノ(C1−6アルキル)アミノ基または下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。)で表される基。
<B1群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、カルバモイル基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、下記C1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基および下記C1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基。
<C1群>
ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基。
〔2〕 一般式(1−1)
で表される化合物またはその塩。
〔3〕 一般式(1−2)
で表される化合物またはその塩。
〔4〕 一般式
M1は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。M2は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。M3は、単結合、−SO2−基、−CO−基または−CS−基を意味する。
Q1は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。Q2は、モルホリノ基、式
K1は、メチレン基またはカルボニル基を意味する。K2は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。
G1は、下記G1群から選ばれる、5〜10員複素環式基を意味する。G1群は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ[1,3]ジオキソール基、チエノフリル基、N−オキシピリジル基、N−C1−6アルキルピリジニウム基、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル基および4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル基からなる群を意味する。]で表される化合物またはその塩。
で表される化合物またはその塩。
〔5〕 R2が、下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記D1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基または下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。
〔6〕 R2が、下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよいフェニル基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。
〔7〕 R2が、下記D3群から選択される2または3個の置換基を有していてもよいフェニル基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D3群>
フッ素原子、塩素原子、下記D4群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、下記D4群から選択される1個の置換基を有していてもよいエチル基、ビニル基、エチニル基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい1−プロピルオキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基およびアセチル基。
<D4群>
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
〔8〕 R2が、式
R22は、水素原子、水酸基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいエチル基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D5群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよい1−プロピルオキシ基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはアセチル基を意味する。
R23は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよいエトキシ基または下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基を意味する。
R24は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいエトキシ基、2−プロピルオキシ基およびアリルオキシ基を意味する。)
で表される基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D5群>
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、2−フルオロエトキシ基および2−ヒドロキシエトキシ基。
<D6群>
フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
<D7群>
水酸基、フッ素原子、シアノ基およびメトキシ基を1個有するエトキシ基。
〔9〕 R21が、水素原子またはフッ素原子である、〔8〕に記載の化合物またはその塩。
〔10〕 R22が、水素原子、水酸基、シアノメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、エトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−ヒドロキシエトキシ基、2−メトキシエトキシ基、2−(ジメチルアミノ)エトキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、フルオロメトキシ基、3−ヒドロキシプロピルオキシ基、2−フルオロエトキシメチル基または2−ヒドロキシエトキシメチル基である、〔8〕もしくは〔9〕に記載の化合物またはその塩。
〔11〕 R23が、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、2−プロピルオキシ基または2−メトキシエトキシ基である、〔8〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔12〕 R24が、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基または2−フルオロエトキシ基である、〔8〕〜〔11〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔13〕 R2が、下記D1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。
〔14〕 R2が、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選択される2個の置換基を有するピリジル基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔15〕 R2が、メチル基、メトキシ基およびエトキシ基からなる群から選択される2個の置換基を有するピリジル基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔16〕 R2が、式
R26は、メトキシ基またはエトキシ基を意味する。)
で表される基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔17〕 R2が、下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。
〔18〕 R2が、式
R28は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはC2−7アルキルカルボニル基を意味する。
R29は、水素原子、シアノ基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはカルバモイル基を意味する。
Xは、下記D8群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい炭素原子、下記D8群から選択される1個の置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。
mは0〜3の整数を意味し、nは0〜2の整数を意味する。ただし、mおよびnの和は1〜4である。
なお、A環およびB環は、環中に二重結合を1個含んでいてもよく、環上にオキソ基を有していてもよい。)
で表される基である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<D8群>
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基。
〔19〕 R2が、式
R28は、水素原子、水酸基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはC2−7アルキルカルボニル基を意味する。
R29は、水素原子、シアノ基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはアミノカルボニル基を意味する。
なお、A環は、環上にオキソ基を有していてもよい。)
で表される基である、[18]に記載の化合物またはその塩。
<D8群>
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基。
〔20〕 R28が、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基またはエチニル基である、〔19〕に記載の化合物またはその塩。
〔21〕 R29が、水素原子である、〔19〕もしくは〔20〕に記載の化合物またはその塩。
〔22〕 R3が、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいN−オキシピリジル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいN−C1−6アルキルピリジニウム基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基であり、ただし、R3がN−C1−6アルキルピリジニウム基である場合は、R3は分子内の陰イオンとイオン対を形成する、〔1〕〜〔21〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<E1群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、式−NH−R21t(式中、R21tは、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、下記E2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルキルカルボニル基、下記E2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、カルバモイル基またはアミノスルホニル基を意味する。)で表わされる基および式−CO−R31t(式中、R31tは、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。)で表される基。
<E2群>
水酸基、C1−6アルコキシ基およびC3−8シクロアルキル基。
〔23〕 R3が、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいN−オキシピリジル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、〔1〕〜〔21〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<E3群>
ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、式−NH−R22t(式中、R22tは、水素原子またはC2−7アルコキシカルボニル基を意味する。)で表わされる基、ニトロ基および式−CO−R32t(式中、R32tは、水酸基、C1−6アルコキシ基またはアミノ基を意味する。)で表される基。
〔24〕 R3が、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいフェニル基、下記E5群からから選択される基を1個有していてもよいピリジル基、N−オキシピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいピラゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいイミダゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいチアゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいチエニル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、〔1〕〜〔21〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
<E4群>
メトキシ基、式−NH−R22t(式中、R22tは、水素原子またはC2−7アルコキシカルボニル基を意味する。)で表わされる基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基およびメトキシカルボニルアミノ基。
<E5群>
フッ素原子、メチル基、メトキシ基およびアミノ基。
〔25〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
〔26〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤。
〔27〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、下記F1群から選択される疾患の治療剤および/または予防剤。
<F1群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔28〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、下記F2群から選択される疾患の治療剤および/または予防剤。
<F2群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
〔29〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、血栓形成に起因する疾患を治療および/または予防する方法。
〔30〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、下記F1群から選択される疾患を治療および/または予防する方法。
<F1群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔31〕 〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、下記F2群から選択される疾患を治療および/または予防する方法。
<F2群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
〔32〕 血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤の製造のための、〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
〔33〕 下記F1群から選択される疾患の治療剤および/または予防剤の製造のための、〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
<F1群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。
〔34〕 下記F2群から選択される疾患の治療剤および/または予防剤の製造のための、〔1〕〜〔24〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
<F2群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。
〔35〕 一般式(1−3)
〔36〕 一般式(1−4)
M1は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。M2は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。M3は、単結合、−SO2−基、−CO−基または−CS−基を意味する。]で表される化合物またはその塩。
〔37〕 一般式(1−5)
〔38〕 一般式(1−6)
〔39〕 一般式(1−8)
本発明化合物は、優れた血液凝固第VIIa因子の阻害作用、抗血液凝固作用を有するので、血栓形成に伴う疾患(例えば、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群等)の治療剤および/または予防剤として有用である(Johannes Ruef & Hugo A Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(5): 781-797)。
また、血液凝固第VIIa因子阻害作用を有する物質が悪性腫瘍の転移抑制や縮小等に効果があることが報告されている。したがって、優れた血液凝固第VIIa因子の阻害作用を有する本発明化合物は、悪性腫瘍等の治療剤および/または予防剤として有用である(Mattias Belting et al., Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain signaling, Nature Medicine (2004) 10(5): 502-509; X Jiang et al., Formation of tissue factor-factor VIIa-factor Xa complex promotes cellular signaling and migration of human breast cancer cells, J Thromb Haemost, (2004) 2: 93-101; Hembrough TA. Swartz GM. Papathanassiu A. Vlasuk GP. Rote WE. Green SJ. Pribluda VS., Tissue factor/factor VIIa inhibitors block angiogenesis and tumor growth through a nonhemostatic mechanism.Cancer Research. (2003) 63(11):2997-3000)。
本発明化合物は、優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に伴う疾患の治療剤および/または予防剤として有用である。
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
1)一般式(1)で表される化合物について
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。
2)一般式(1−1)および(1−2)で表される化合物について
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。
なお、一般式(1)で表される化合物の互変異性体としては、下記一般式(1p)、(1q)、(1r)、(1s)および(1t)で表される化合物が挙げられる。
以下、本明細書において使用する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
「血栓形成に起因する疾患」とは、血栓形成が直接的または間接的原因で発症する疾患であれば特に限定されないが、具体例としては、例えば血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群または悪性腫瘍を意味し、好適には、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群を挙げることができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン原子」の好適例としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が挙げられる。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、1−プロピル基(n−プロピル基)、2−プロピル基(i−プロピル基)、2−メチル−1−プロピル基(i−ブチル基)、2−メチル−2−プロピル基(t−ブチル基)、1−ブチル基(n−ブチル基)、2−ブチル基(s−ブチル基)、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−メチル−1−ブチル基、3−メチル−1−ブチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、2,2−ジメチル−1−プロピル基、1−へキシル基、2−へキシル基、3−へキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−1−ペンチル基、4−メチル−1−ペンチル基、2−メチル−2−ペンチル基、3−メチル−2−ペンチル基、4−メチル−2−ペンチル基、2−メチル−3−ペンチル基、3−メチル−3−ペンチル基、2,3−ジメチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−ブチル基、2−エチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−2−ブチル基、2,3−ジメチル−2−ブチル基等が挙げられる。
「C2−6アルケニル基」とは、二重結合を1個有する、炭素数2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えばビニル基(エテニル基)、アリル基(2−プロペニル基)、1−プロペニル基、イソプロペニル基(1−メチルビニル基)、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
「C2−6アルキニル基」とは、三重結合を1個有する、炭素数2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、例えばエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
「C3−8シクロアルキル基」とは、炭素数が3ないし8個の単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
「C6−10アリール基」とは、炭素数が6ないし10個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、例えばフェニル基、ナフチル基が挙げられる。
「5〜10員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が5〜10であり、環を構成する原子中に1〜5個のヘテロ原子を含有する芳香族の環式基を意味し、具体例としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ[1,3]ジオキソール基、チエノフリル基、N−オキシピリジル基、N−C1−6アルキルピリジニウム基等が挙げられる。
「5もしくは6員非芳香族へテロ環式基」とは、(1)環を構成する原子の数が5または6であり、(2)環を構成する原子中に1〜2個のヘテロ原子を含有し、(3)環中に二重結合を1〜2個含んでいてもよく、(4)環上にオキソ基(カルボニル基)を1〜2個含んでいてもよい、(5)非芳香族の環式基を意味し、具体例としては、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピリドニル基、ジヒドロピラジニル基等が挙げられる。
「5〜8員へテロ環」とは、(1)環を構成する原子の数が5〜8であり、(2)環を構成する原子中に1〜2個のヘテロ原子を含有し、(3)環中に二重結合を1〜2個含んでいてもよく、(4)環上にオキソ基(カルボニル基)を1〜2個有していてもよい環を意味し、具体例としては、例えばピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、アゾカン環、ピペラジン環、ジアゼパン環、ジアゾカン環、モルホリン環、チオモルホリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、オキセパン環、ジオキサン環、ジオキセパン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロチオピラン環、オキサゾリジン環、チアゾリジン環、ピリドン環、ジヒドロピラジン環等が挙げられる。
「9〜12員ベンゼン縮合環式基」とは、フェニル基に前記定義の「5〜8員へテロ環」が縮合した環式基を意味し、好ましい具体例としては、例えば式
(式中、各記号は前述と同意義である。)で表される基等が挙げられ、より好ましくは式
で表される基等が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」とは、前記定義の「C1−6アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、1−プロピルオキシ基、2−プロピルオキシ基、2−メチル−1−プロピルオキシ基、2−メチル−2−プロピルオキシ基、1−ブチルオキシ基、2−ブチルオキシ基、1−ペンチルオキシ基、2−ペンチルオキシ基、3−ペンチルオキシ基、2−メチル−1−ブチルオキシ基、3−メチル−1−ブチルオキシ基、2−メチル−2−ブチルオキシ基、3−メチル−2−ブチルオキシ基、2,2−ジメチル−1−プロピルオキシ基、1−へキシルオキシ基、2−へキシルオキシ基、3−へキシルオキシ基、2−メチル−1−ペンチルオキシ基、3−メチル−1−ペンチルオキシ基、4−メチル−1−ペンチルオキシ基、2−メチル−2−ペンチルオキシ基、3−メチル−2−ペンチルオキシ基、4−メチル−2−ペンチルオキシ基、2−メチル−3−ペンチルオキシ基、3−メチル−3−ペンチルオキシ基、2,3−ジメチル−1−ブチルオキシ基、3,3−ジメチル−1−ブチルオキシ基、2,2−ジメチル−1−ブチルオキシ基、2−エチル−1−ブチルオキシ基、3,3−ジメチル−2−ブチルオキシ基、2,3−ジメチル−2−ブチルオキシ基等が挙げられる。
「C3−8シクロアルキルオキシ基」とは、前記定義の「C3−8シクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
「C2−6アルケニルオキシ基」とは、前記定義の「C2−6アルケニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばビニルオキシ基(エテニルオキシ基)、アリルオキシ基(2−プロペニルオキシ基)、1−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基(1−メチルビニルオキシ基)、1−ブテニルオキシ基、2−ブテニルオキシ基、3−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基等が挙げられる。
「C2−6アルキニルオキシ基」とは、前記定義の「C2−6アルキニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばエチニルオキシ基、1−プロピニルオキシ基、2−プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等が挙げられる。
「C1−6アルキルチオ基」とは、前記定義の「C1−6アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、1−プロピルチオ基、2−プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルフィニル基」とは、前記定義の「C1−6アルキル基」が結合したスルフィニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、1−プロピルスルフィニル基、2−プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「C1−6アルキル基」が結合したスルホニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、1−プロピルスルホニル基、2−プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基等が挙げられる。
「C2−7アルキルカルボニル基」とは、前記定義の「C1−6アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「C2−7アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「C1−6アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、1−プロピルオキシカルボニル基、2−プロピルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「C6−10アリールオキシ基」とは、前記定義の「C6−10アリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばフェニルオキシ基、1−ナフチルオキシ基、2−ナフチルオキシ基が挙げられる。
「5〜10員ヘテロアリールオキシ基」とは、前記定義の「5〜10員ヘテロアリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばフリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピラジニルオキシ基等が挙げられる。
「5または6員非芳香族へテロ環オキシ基」とは、前記定義の「5または6員非芳香族へテロ環式基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニルオキシ基」とは、前記定義の「C1−6アルキルスルホニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、1−プロピルスルホニルオキシ基、2−プロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、ペンチルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
「C6−10アリールメチル基」とは、前記定義の「C6−10アリール基」が結合したメチル基であることを意味し、具体例としては、例えばベンジル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基等が挙げられる。
「C6−10アリールアミノ基」とは、前記定義の「C6−10アリール基」が結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばフェニルアミノ基、1−ナフチルアミノ基、2−ナフチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ(C1−6アルキル)アミノ基」とは、前記定義の「C1−6アルキル基」が1つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ(C1−6アルキル)アミノ基」とは、前記定義の「C1−6アルキル基」が2つ結合したアミノ基であることを意味し、具体例としては、例えばジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基」とは、前記定義の「モノ(C1−6アルキル)アミノ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基」とは、前記定義の「ジ(C1−6アルキル)アミノ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えばジメチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「ピリジル基」とは、ピリジン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基が挙げられる。
「N−オキシピリジル基」とは、環中の窒素原子が酸化された、前記「ピリジル基」を意味し、具体的にはN−オキシ−2−ピリジル基、N−オキシ−3−ピリジル基、N−オキシ−4−ピリジル基が挙げられる。
「N−C1−6アルキルピリジニウム基」とは、前記「ピリジル基」の環中の窒素原子に前記「C1−6アルキル基」が結合した環式基を意味し、具体的にはN−メチル−2−ピリジニウム基、N−メチル−3−ピリジニウム基、N−メチル−4−ピリジニウム基等が挙げられる。なお、「N−C1−6アルキルピリジニウム基」は分子内の陰イオンとイオン対を形成し、該陰イオンとしては、例えば酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン等が挙げられる。
「ピラジニル基」とは、ピラジン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味する。
「ピリダジニル基」とは、ピリダジン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には2−ピリダジニル基、3−ピリダジニル基が挙げられる。
「ピリミジニル基」とは、ピリミジン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基が挙げられる。
「ピラゾリル基」とは、ピラゾール環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には3−ピラゾリル基、4−ピラゾリル基、5−ピラゾリル基が挙げられる。
「イミダゾリル基」とは、イミダゾール環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には2−イミダゾリル基、4−イミダゾリル基、5−イミダゾリル基が挙げられる。
「チアゾリル基」とは、チアゾール環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基が挙げられる。
「オキサゾリル基」とは、オキサゾール環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基が挙げられる。
「チエニル基」とは、チオフェン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には2−チエニル基、3−チエニル基が挙げられる。
「オキソ基を有するジヒドロピラジニル基」とは、ジヒドロピラジン環上に1個のオキソ基(カルボニル基)を有し、かつ、ジヒドロピラジン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には式
で表される基が挙げられる。
「テトラヒドロフリルオキシ基」とは、「テトラヒドロフラン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基」が結合したオキシ基を意味し、具体的には2−テトラヒドロフリルオキシ基、3−テトラヒドロフリルオキシ基が挙げられる。
「テトラヒドロピラニルオキシ基」とは、「テトラヒドロピラン環から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基」が結合したオキシ基を意味し、具体的には2−テトラヒドロピラニルオキシ基、3−テトラヒドロピラニルオキシ基、4−テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。
「置換基を有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて1または複数個の置換基を有してもよいことを意味する。
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩または酸性もしくは塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。
以下に、上記一般式(1)、(1−1)、(1−2)、(1−3)、(1−4)、(1−5)、(1−6)または(1−7)で示される、本発明に係る化合物における各置換基について説明する。
R1は、水素原子を意味する。
R2は、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基を意味する。
R2の好適な例としては、下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記D1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基または下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基が挙げられる。
R2の好適な例としては、下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記D1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基または下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基が挙げられる。
R2が置換基を有していてもよいフェニル基である場合の好適な例としては、下記D3群から選択される2または3個の置換基を有していてもよいフェニル基が挙げられる。
また、R2が置換基を有していてもよいフェニル基である場合の好適な例としては、式
(式中、R21は、水素原子、ベンジルオキシ基、フッ素原子または塩素原子を意味する。
R22は、水素原子、水酸基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいエチル基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D5群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよい1−プロピルオキシ基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはアセチル基を意味する。
R23は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよいエトキシ基または下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基を意味する。
R24は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいエトキシ基、2−プロピルオキシ基およびアリルオキシ基を意味する。)で表される基が挙げられる。
なお、R21の好適な例としては、水素原子またはフッ素原子が挙げられ、R22の好適な例としては、水素原子、水酸基、シアノメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、エトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−ヒドロキシエトキシ基、2−メトキシエトキシ基、2−(ジメチルアミノ)エトキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、フルオロメトキシ基、3−ヒドロキシプロピルオキシ基、2−フルオロエトキシメチル基または2−ヒドロキシエトキシメチル基が挙げられ、R23の好適な例としては、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、2−プロピルオキシ基または2−メトキシエトキシ基が挙げられ、R24の好適な例としては、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基または2−フルオロエトキシ基が挙げられる。
なお、R2が置換基を有していてもよいフェニル基である場合の好適な具体例としては、式
で表される基が挙げられる。
また、R2が置換基を有していてもよいフェニル基である場合の好適な例としては、式
R22は、水素原子、水酸基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいエチル基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D5群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよい1−プロピルオキシ基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはアセチル基を意味する。
R23は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよいエトキシ基または下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基を意味する。
R24は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいエトキシ基、2−プロピルオキシ基およびアリルオキシ基を意味する。)で表される基が挙げられる。
なお、R21の好適な例としては、水素原子またはフッ素原子が挙げられ、R22の好適な例としては、水素原子、水酸基、シアノメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、エトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−ヒドロキシエトキシ基、2−メトキシエトキシ基、2−(ジメチルアミノ)エトキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、フルオロメトキシ基、3−ヒドロキシプロピルオキシ基、2−フルオロエトキシメチル基または2−ヒドロキシエトキシメチル基が挙げられ、R23の好適な例としては、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、2−プロピルオキシ基または2−メトキシエトキシ基が挙げられ、R24の好適な例としては、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基または2−フルオロエトキシ基が挙げられる。
なお、R2が置換基を有していてもよいフェニル基である場合の好適な具体例としては、式
R2が置換基を有していてもよいピリジル基である場合の好適な例としては、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選択される2個の置換基を有するピリジル基が挙げられ、より好適な例としては、メチル基、メトキシ基およびエトキシ基からなる群から選択される2個の置換基を有するピリジル基が挙げられ、さらに好適な例としては、式
(式中、R25は、メチル基またはメトキシ基を意味する。
R26は、メトキシ基またはエトキシ基を意味する。)で表される基が挙げられる。
なお、R2が置換基を有していてもよいピリジル基である場合の好適な具体例としては、式
で表される基が挙げられる。
R26は、メトキシ基またはエトキシ基を意味する。)で表される基が挙げられる。
なお、R2が置換基を有していてもよいピリジル基である場合の好適な具体例としては、式
R2が置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基である場合の好適な例としては、式
(式中、R27は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。
R28は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはC2−7アルキルカルボニル基を意味する。
R29は、水素原子、シアノ基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはカルバモイル基を意味する。
Xは、下記D8群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい炭素原子、下記D8群から選択される1個の置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。
mは0〜3の整数を意味し、nは0〜2の整数を意味する。ただし、mおよびnの和は1〜4である。
なお、A環およびB環は、環中に二重結合を1個含んでいてもよく、環上にオキソ基を有していてもよい。)で表される基が挙げられ、より好適な例としては、式
(式中、R27、R28およびR29は、前述と同意義を意味する。なお、A環は、環上にオキソ基を有していてもよい。)で表される基が挙げられる。
なお、R28の好適な例としては、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基またはエチニル基が挙げられ、R29の好適な例としては、水素原子が挙げられる。
なお、R2が置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基である場合の好適な具体例としては、式
で表される基が挙げられる。
R28は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはC2−7アルキルカルボニル基を意味する。
R29は、水素原子、シアノ基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはカルバモイル基を意味する。
Xは、下記D8群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい炭素原子、下記D8群から選択される1個の置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。
mは0〜3の整数を意味し、nは0〜2の整数を意味する。ただし、mおよびnの和は1〜4である。
なお、A環およびB環は、環中に二重結合を1個含んでいてもよく、環上にオキソ基を有していてもよい。)で表される基が挙げられ、より好適な例としては、式
なお、R28の好適な例としては、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基またはエチニル基が挙げられ、R29の好適な例としては、水素原子が挙げられる。
なお、R2が置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基である場合の好適な具体例としては、式
R3は、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5もしくは6員非芳香族へテロ環式基、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基または下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基を意味する。
R3の好適な例としては、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいN−オキシピリジル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいN−C1−6アルキルピリジニウム基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基(ただし、R3がN−C1−6アルキルピリジニウム基である場合は、R3は分子内の陰イオンとイオン対を形成する)が挙げられる。
R3のより好適な例としては、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいN−オキシピリジル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基が挙げられる。
R3のさらに好適な例としては、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいフェニル基、下記E5群からから選択される基を1個有していてもよいピリジル基、N−オキシピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいピラゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいイミダゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいチアゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいチエニル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいオキサゾリル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基が挙げられる。
なお、R3の好適な具体例としては、式
で表される基、または
が挙げられる。
R3の好適な例としては、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいN−オキシピリジル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいN−C1−6アルキルピリジニウム基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいチエニル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基(ただし、R3がN−C1−6アルキルピリジニウム基である場合は、R3は分子内の陰イオンとイオン対を形成する)が挙げられる。
R3のより好適な例としては、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいN−オキシピリジル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基が挙げられる。
R3のさらに好適な例としては、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいフェニル基、下記E5群からから選択される基を1個有していてもよいピリジル基、N−オキシピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいピラゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいイミダゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいチアゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいチエニル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいオキサゾリル基またはオキソ基を有するジヒドロピラジニル基が挙げられる。
なお、R3の好適な具体例としては、式
A1群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリールオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリールオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族へテロ環式基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族へテロ環オキシ基、式−NR1t−R2t(式中、R1tおよびR2tは、それぞれ独立して水素原子、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルキルカルボニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基または下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基を意味する。)で表される基および式−CO−R3t(式中、R3tは、水酸基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、アミノ基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいモノ(C1−6アルキル)アミノ基または下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。)で表される基を意味する。
B1群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、カルバモイル基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、下記C1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基および下記C1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基を意味する。
C1群は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基を意味する。
D1群は、水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基を意味する。
D2群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基を意味する。
D3群は、フッ素原子、塩素原子、下記D4群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、下記D4群から選択される1個の置換基を有していてもよいエチル基、ビニル基、エチニル基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい1−プロピルオキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基およびアセチル基を意味する。
D4群は、水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基を意味する。
D5群は、水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、2−フルオロエトキシ基および2−ヒドロキシエトキシ基を意味する。
D6群は、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基を意味する。
D7群は、水酸基、フッ素原子、シアノ基およびメトキシ基を1個有するエトキシ基を意味する。
D8群は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基を意味する。
E1群は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、式−NH−R21t(式中、R21tは、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、下記E2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルキルカルボニル基、下記E2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、カルバモイル基またはアミノスルホニル基を意味する。)で表わされる基および式−CO−R31t(式中、R31tは、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。)で表される基を意味する。
E2群は、水酸基、C1−6アルコキシ基およびC3−8シクロアルキル基を意味する。
E3群は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、式−NH−R22t(式中、R22tは、水素原子またはC2−7アルコキシカルボニル基を意味する。)で表わされる基、ニトロ基および式−CO−R32t(式中、R32tは、水酸基、C1−6アルコキシ基またはアミノ基を意味する。)で表される基を意味する。
E4群は、メトキシ基、式−NH−R22t(式中、R22tは、水素原子またはC2−7アルコキシカルボニル基を意味する。)で表わされる基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基およびメトキシカルボニルアミノ基を意味する。
E5群は、フッ素原子、メチル基、メトキシ基およびアミノ基を意味する。
[本発明化合物の一般的製造方法]
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
以下、各方法について説明する。
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
以下、各方法について説明する。
[製造方法A]本発明化合物の中間体(14a)の製造方法
[工程A1]
本工程は、溶剤中、適当なルイス酸触媒存在下もしくは非存在下、適当な脱水剤の存在下もしくは非存在下、化合物(1a)、化合物(2a)およびトリメチルシリルシアニド、シアン化水素などのシアノ化剤(3a)とを反応することにより化合物(4a)を製造する工程である。
本工程は、SYNLETT,1997,115−116などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
化合物(1a)としては、以下の実施例1,3および14記載の化合物、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法、もしくは実施例1,3および14と同様の反応条件に基づき合成できる化合物を用いることができる。
化合物(2a)としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の製造例に記載の方法などにより製造することができる化合物を用いることができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、酢酸エチルなどのエステル系溶剤、アセトニトリルなどのニトリル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。
本反応に用いるルイス酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)、塩化ビスマス(III)、塩化ルテニウム(III)、塩化ニッケル(II)、過塩素酸リチウムなどが挙げられ、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物である。
本反応に用いる脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブズ3A、モレキュラーシーブズ4A、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどを用いることができ、好適には、モレキュラーシーブズ3Aである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−20℃〜50℃であり、より好適には、10℃〜30℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜96時間撹拌するのが好適であり、12〜48時間撹拌するのがより好適である。
化合物(1a)は、化合物(2a)に対して1〜2倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜1.2倍モルの量を用いることができ、より好適には、1〜1.05倍モルの量を用いることができる。
シアノ化剤(3a)は、化合物(2a)に対して1〜3倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜2倍モルの量を用いることができ、より好適には、1.5〜2倍モルの量を用いることができる。
上記ルイス酸触媒は、化合物(2a)に対して0.01〜2倍モルの量を用いることができるが、好適には、0.05〜0.2倍モルの量を用いることができ、より好適には、0.1倍モルの量を用いることができる。
本工程は、溶剤中、適当なルイス酸触媒存在下もしくは非存在下、適当な脱水剤の存在下もしくは非存在下、化合物(1a)、化合物(2a)およびトリメチルシリルシアニド、シアン化水素などのシアノ化剤(3a)とを反応することにより化合物(4a)を製造する工程である。
本工程は、SYNLETT,1997,115−116などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
化合物(1a)としては、以下の実施例1,3および14記載の化合物、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法、もしくは実施例1,3および14と同様の反応条件に基づき合成できる化合物を用いることができる。
化合物(2a)としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の製造例に記載の方法などにより製造することができる化合物を用いることができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、酢酸エチルなどのエステル系溶剤、アセトニトリルなどのニトリル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランである。
本反応に用いるルイス酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)、塩化ビスマス(III)、塩化ルテニウム(III)、塩化ニッケル(II)、過塩素酸リチウムなどが挙げられ、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)水和物である。
本反応に用いる脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブズ3A、モレキュラーシーブズ4A、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどを用いることができ、好適には、モレキュラーシーブズ3Aである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−20℃〜50℃であり、より好適には、10℃〜30℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜96時間撹拌するのが好適であり、12〜48時間撹拌するのがより好適である。
化合物(1a)は、化合物(2a)に対して1〜2倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜1.2倍モルの量を用いることができ、より好適には、1〜1.05倍モルの量を用いることができる。
シアノ化剤(3a)は、化合物(2a)に対して1〜3倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜2倍モルの量を用いることができ、より好適には、1.5〜2倍モルの量を用いることができる。
上記ルイス酸触媒は、化合物(2a)に対して0.01〜2倍モルの量を用いることができるが、好適には、0.05〜0.2倍モルの量を用いることができ、より好適には、0.1倍モルの量を用いることができる。
[工程A2]
本工程は、溶剤中、化合物(4a)とアンモニウムスルフィド水溶液などの硫化剤(5a)とを反応することにより化合物(6a)を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶剤である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0℃〜80℃であり、より好適には、10℃〜50℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜48時間撹拌するのが好適であり、2〜12時間撹拌するのがより好適である。
硫化剤(5a)は、化合物(4a)に対して1〜10倍モルの量を用いることができるが、好適には、2〜6倍モルの量を用いることができ、より好適には、3〜5倍モルの量を用いることができる。
本工程は、溶剤中、化合物(4a)とアンモニウムスルフィド水溶液などの硫化剤(5a)とを反応することにより化合物(6a)を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶剤である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0℃〜80℃であり、より好適には、10℃〜50℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜48時間撹拌するのが好適であり、2〜12時間撹拌するのがより好適である。
硫化剤(5a)は、化合物(4a)に対して1〜10倍モルの量を用いることができるが、好適には、2〜6倍モルの量を用いることができ、より好適には、3〜5倍モルの量を用いることができる。
[工程A3]
本工程は、溶剤中、化合物(6a)とテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウムなどのメチル化剤(7a)とを反応することにより化合物(8a)を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、アセトニトリルなどのニトリル系溶剤、ニトロメタンなどのニトロ系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたはアセトニトリルである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−20℃〜50℃であり、より好適には、0℃〜30℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて10分〜14時間撹拌するのが好適であり、10分〜2時間撹拌するのがより好適である。
メチル化剤(7a)は、化合物(6a)に対して1〜1.5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜1.2倍モルの量を用いることができ、より好適には、1.05倍モルの量を用いることができる。
本工程は、溶剤中、化合物(6a)とテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウムなどのメチル化剤(7a)とを反応することにより化合物(8a)を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、アセトニトリルなどのニトリル系溶剤、ニトロメタンなどのニトロ系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたはアセトニトリルである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−20℃〜50℃であり、より好適には、0℃〜30℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて10分〜14時間撹拌するのが好適であり、10分〜2時間撹拌するのがより好適である。
メチル化剤(7a)は、化合物(6a)に対して1〜1.5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜1.2倍モルの量を用いることができ、より好適には、1.05倍モルの量を用いることができる。
[工程A4]
本工程は、溶剤中、適当な酸化剤により化合物(8a)を化合物(9a)へと変換する工程である。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、酢酸エチルなどエステル系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、アセトンなどのケトン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたは酢酸エチルである。
本反応に用いる酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、m−クロロ過安息香酸、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノンなどを用いることができ、好適には、二酸化マンガンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる酸化剤によって異なり、好適には、0℃〜50℃であり、より好適には、10℃〜30℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて10分〜12時間撹拌するのが好適であり、30分〜4時間撹拌するのがより好適である。
上記酸化剤は、化合物(8a)に対して1〜20倍モルの量を用いることができるが、好適には、5〜15倍モルの量を用いることができる。
本工程は、溶剤中、適当な酸化剤により化合物(8a)を化合物(9a)へと変換する工程である。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、酢酸エチルなどエステル系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、アセトンなどのケトン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、ジクロロメタンまたは酢酸エチルである。
本反応に用いる酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、m−クロロ過安息香酸、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノンなどを用いることができ、好適には、二酸化マンガンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる酸化剤によって異なり、好適には、0℃〜50℃であり、より好適には、10℃〜30℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて10分〜12時間撹拌するのが好適であり、30分〜4時間撹拌するのがより好適である。
上記酸化剤は、化合物(8a)に対して1〜20倍モルの量を用いることができるが、好適には、5〜15倍モルの量を用いることができる。
[工程A5]
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、化合物(9a)とクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなどのクロロギ酸エステル(10a)とを反応することにより化合物(11a)を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、トルエンである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはコリジン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基類を用いることができるが、好適にはコリジンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0℃〜120℃であり、より好適には、60℃〜100℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜24時間撹拌するのが好適であり、1〜14時間撹拌するのがより好適である。
クロロギ酸エステル(10a)は、化合物(9a)に対して1〜3倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜2倍モルの量を用いることができ、より好適には、1.2〜1.6倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物(9a)に対して1〜5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜3倍モルの量を用いることができ、より好適には、1.5〜2.5倍モルの量を用いることができる。
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、化合物(9a)とクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなどのクロロギ酸エステル(10a)とを反応することにより化合物(11a)を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、トルエンである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはコリジン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基類を用いることができるが、好適にはコリジンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0℃〜120℃であり、より好適には、60℃〜100℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜24時間撹拌するのが好適であり、1〜14時間撹拌するのがより好適である。
クロロギ酸エステル(10a)は、化合物(9a)に対して1〜3倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜2倍モルの量を用いることができ、より好適には、1.2〜1.6倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物(9a)に対して1〜5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜3倍モルの量を用いることができ、より好適には、1.5〜2.5倍モルの量を用いることができる。
[工程A6]
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、もしくは非存在下、化合物(11a)と化合物(12a)とを反応することにより化合物(13a)を製造する工程である。
化合物(12a)としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の製造例に記載の方法により製造することができる化合物を用いることができる。また、化合物(12a)はフリー体でも塩でも用いることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、N,N−ジメチルホルムアミドである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、コリジン、ピリジン等の有機塩基類を用いることができるが、好適にはトリエチルアミンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、10℃〜100℃であり、より好適には、60℃〜90℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜48時間撹拌するのが好適であり、約14時間撹拌するのがより好適である。
化合物(12a)は、化合物(11a)に対して1〜3倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜1.2倍モルの量を用いることができ、より好適には、1〜1.05倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物(12a)に対して1〜3倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜2倍モルの量を用いることができる。
なお、R201が、保護された水酸基を有するC6−10アリール基、保護された水酸基を有する5〜10員ヘテロアリール基または保護された水酸基を有する9〜12員ベンゼン縮合環式基である場合、本工程の前に、1)水酸基の保護基の除去および2)水酸基のアルキル化を行うこともできる。
保護基の除去は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Greene,(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sonsに記載の方法により行うことができる。
例えば、水酸基の保護基がt−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル系保護基である場合、テトラヒドロフランなどの溶剤中、化合物(11a)にテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの脱保護剤を作用させることにより行うことができる。
水酸基のアルキル化は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法により行うことができるが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶剤中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、もしくは非存在下、化合物(11a)の水酸基の保護基の脱保護体(以下、「脱保護体」と称す)と2−ジメチルアミノエチルクロリド 塩酸塩、(2−ヨードエトキシ)トリイソプロピルシランなどのアルキル化剤とを反応することにより行うことができる。また、テトラヒドロフランなどの溶剤中、トリフェニルホスフィンの存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸ジエステル存在下、脱保護体と3−ヒドロキシテトラヒドロフラン、1−メチルピペリジン−4−オール、2−ジメチルアミノエタノールなどのアルコールとを反応することにより行うこともできる。
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、もしくは非存在下、化合物(11a)と化合物(12a)とを反応することにより化合物(13a)を製造する工程である。
化合物(12a)としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法もしくは以下の製造例に記載の方法により製造することができる化合物を用いることができる。また、化合物(12a)はフリー体でも塩でも用いることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、N,N−ジメチルホルムアミドである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、コリジン、ピリジン等の有機塩基類を用いることができるが、好適にはトリエチルアミンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、10℃〜100℃であり、より好適には、60℃〜90℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜48時間撹拌するのが好適であり、約14時間撹拌するのがより好適である。
化合物(12a)は、化合物(11a)に対して1〜3倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜1.2倍モルの量を用いることができ、より好適には、1〜1.05倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物(12a)に対して1〜3倍モルの量を用いることができるが、好適には、1〜2倍モルの量を用いることができる。
なお、R201が、保護された水酸基を有するC6−10アリール基、保護された水酸基を有する5〜10員ヘテロアリール基または保護された水酸基を有する9〜12員ベンゼン縮合環式基である場合、本工程の前に、1)水酸基の保護基の除去および2)水酸基のアルキル化を行うこともできる。
保護基の除去は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Greene,(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sonsに記載の方法により行うことができる。
例えば、水酸基の保護基がt−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル系保護基である場合、テトラヒドロフランなどの溶剤中、化合物(11a)にテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの脱保護剤を作用させることにより行うことができる。
水酸基のアルキル化は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法により行うことができるが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶剤中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、もしくは非存在下、化合物(11a)の水酸基の保護基の脱保護体(以下、「脱保護体」と称す)と2−ジメチルアミノエチルクロリド 塩酸塩、(2−ヨードエトキシ)トリイソプロピルシランなどのアルキル化剤とを反応することにより行うことができる。また、テトラヒドロフランなどの溶剤中、トリフェニルホスフィンの存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸ジエステル存在下、脱保護体と3−ヒドロキシテトラヒドロフラン、1−メチルピペリジン−4−オール、2−ジメチルアミノエタノールなどのアルコールとを反応することにより行うこともできる。
[工程A7]
本工程は、溶剤中、適当な酸の存在下、もしくは非存在下、化合物(13a)に適当な還元剤を作用させることにより、化合物(14a)へと変換する工程である。
本工程は、実験化学講座20(第4版、日本化学会編、丸善、282ページ〜284ページ)などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶剤である。
本反応に用いる還元剤としては、例えばシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ(s−ブチル)ホウ素リチウムなどの金属水素錯化合物、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、テキシルボラン、カテコールボラン、9−ボラビシクロ[3,3,1]ノナンなどであるが、好適にはシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムである。
本反応に用いる酸としては、具体例としては酢酸、ギ酸、塩酸などを用いることができるが、好適には酢酸である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−20℃〜80℃であり、より好適には、10℃〜30℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜24時間撹拌するのが好適であり、約3時間撹拌するのがより好適である。
上記還元剤は、化合物(13a)に対して1〜10倍モルの量を用いることができるが、好適には、3〜6倍モルの量を用いることができ、より好適には、5倍モルの量を用いることができる。
また、適当な金属触媒の存在下、接触水素添加により化合物(13a)を化合物(14a)へと変換することもできる。
本反応に用いる金属触媒としては、パラジウムカーボン、酸化白金(IV)などを用いることできるが、好適にはパラジウムカーボンである。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸エチルなどエステル系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、エタノールおよび酢酸の混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、10℃〜80℃であり、より好適には、10℃〜30℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜24時間撹拌するのが好適であり、約12時間撹拌するのがより好適である。
上記金属触媒は、化合物(13a)に対して0.01〜2倍モルの量を用いることができるが、好適には、0.05〜1倍モルの量を用いることができる。
また、適当な金属試薬の存在下、化合物(13a)を化合物(14a)へと変換することもできる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる金属試薬としては、鉄粉、亜鉛、ラネーニッケル等を用いることできるが、好適には鉄粉である。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノール、酢酸および水の混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、10℃〜80℃であり、より好適には、50℃〜70℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜48時間撹拌するのが好適であり、約24時間撹拌するのがより好適である。
金属試薬は、化合物(13a)に対して1〜50倍モルの量を用いることができるが、好適には、10〜30倍モルの量を用いることができる。
本工程は、溶剤中、適当な酸の存在下、もしくは非存在下、化合物(13a)に適当な還元剤を作用させることにより、化合物(14a)へと変換する工程である。
本工程は、実験化学講座20(第4版、日本化学会編、丸善、282ページ〜284ページ)などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶剤である。
本反応に用いる還元剤としては、例えばシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ(s−ブチル)ホウ素リチウムなどの金属水素錯化合物、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、テキシルボラン、カテコールボラン、9−ボラビシクロ[3,3,1]ノナンなどであるが、好適にはシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムである。
本反応に用いる酸としては、具体例としては酢酸、ギ酸、塩酸などを用いることができるが、好適には酢酸である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−20℃〜80℃であり、より好適には、10℃〜30℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜24時間撹拌するのが好適であり、約3時間撹拌するのがより好適である。
上記還元剤は、化合物(13a)に対して1〜10倍モルの量を用いることができるが、好適には、3〜6倍モルの量を用いることができ、より好適には、5倍モルの量を用いることができる。
また、適当な金属触媒の存在下、接触水素添加により化合物(13a)を化合物(14a)へと変換することもできる。
本反応に用いる金属触媒としては、パラジウムカーボン、酸化白金(IV)などを用いることできるが、好適にはパラジウムカーボンである。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸エチルなどエステル系溶剤、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、エタノールおよび酢酸の混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、10℃〜80℃であり、より好適には、10℃〜30℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜24時間撹拌するのが好適であり、約12時間撹拌するのがより好適である。
上記金属触媒は、化合物(13a)に対して0.01〜2倍モルの量を用いることができるが、好適には、0.05〜1倍モルの量を用いることができる。
また、適当な金属試薬の存在下、化合物(13a)を化合物(14a)へと変換することもできる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる金属試薬としては、鉄粉、亜鉛、ラネーニッケル等を用いることできるが、好適には鉄粉である。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸、ギ酸などの有機酸、水、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、メタノール、酢酸および水の混合溶媒である。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、10℃〜80℃であり、より好適には、50℃〜70℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜48時間撹拌するのが好適であり、約24時間撹拌するのがより好適である。
金属試薬は、化合物(13a)に対して1〜50倍モルの量を用いることができるが、好適には、10〜30倍モルの量を用いることができる。
[工程A8]
本工程は、溶剤中、適当な塩基の存在下、化合物(8a)とクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなどのクロロギ酸エステル(10a)とを反応することにより化合物(11a)を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶剤、またはこれらの混合溶剤などを用いることができ、好適には、トルエンである。
本反応に用いる塩基としては、具体例としてはコリジン、ピリジン、ルチジン等を用いることができるが、好適にはコリジンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、0℃〜100℃であり、より好適には、60℃〜80℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて1〜24時間撹拌するのが好適であり、1〜14時間撹拌するのがより好適である。
クロロギ酸エステル(10a)は、化合物(8a)に対して1〜5倍モルの量を用いることができるが、好適には、1.5〜3.5倍モルの量を用いることができ、より好適には、2〜3倍モルの量を用いることができる。
塩基は、化合物(8a)に対して1〜7倍モルの量を用いることができるが、好適には、2〜4倍モルの量を用いることができる。
[製造方法B]本発明化合物の製造方法(1)
[工程B1]
本工程は、溶剤中、もしくは非溶剤中、化合物(1b)(Tがシアノ基である上記化合物(14a))中のアミノ基の保護基を脱保護(Pro1およびPro2の脱離)、およびその後の分子内環化反応により、化合物(1)を製造する工程である。
保護基の脱離反応は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Greene,(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sonsに記載の方法により行うことができる。
<1>
アミノ基の保護基がt−ブトキシカルボニル基である場合、化合物(1b)を、無水塩化水素酢酸エチル溶液、無水塩化水素メタノール溶液、無水塩化水素エタノール溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸またはギ酸等の酸存在下、反応し、化合物(1)を得ることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、メチル−t−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶剤、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、ジクロロメタンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−20℃〜50℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、0℃〜30℃(反応容器中の内温)である。
本工程は、溶剤中、もしくは非溶剤中、化合物(1b)(Tがシアノ基である上記化合物(14a))中のアミノ基の保護基を脱保護(Pro1およびPro2の脱離)、およびその後の分子内環化反応により、化合物(1)を製造する工程である。
保護基の脱離反応は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Greene,(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sonsに記載の方法により行うことができる。
<1>
アミノ基の保護基がt−ブトキシカルボニル基である場合、化合物(1b)を、無水塩化水素酢酸エチル溶液、無水塩化水素メタノール溶液、無水塩化水素エタノール溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸またはギ酸等の酸存在下、反応し、化合物(1)を得ることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、メチル−t−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶剤、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどのアルコール系溶剤、酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、ジクロロメタンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−20℃〜50℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、0℃〜30℃(反応容器中の内温)である。
<2>
アミノ基の保護基が(2−トリメチルシラニル)エチルカルボニル基である場合、化合物(1b)を、脱保護剤存在下に反応し、化合物(1)を得ることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メチル−t−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、またはアセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶剤、N,N−ジメチルホルムミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、アセトニトリルである。
本反応に用いる脱保護剤としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化セシウム、フッ化カリウムなどを用いることができるが、好適にはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、20℃〜100℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、30℃〜70℃(反応容器中の内温)である。
アミノ基の保護基が(2−トリメチルシラニル)エチルカルボニル基である場合、化合物(1b)を、脱保護剤存在下に反応し、化合物(1)を得ることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メチル−t−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、またはアセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶剤、N,N−ジメチルホルムミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、アセトニトリルである。
本反応に用いる脱保護剤としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化セシウム、フッ化カリウムなどを用いることができるが、好適にはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、20℃〜100℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、30℃〜70℃(反応容器中の内温)である。
<3>
アミノ基の保護基がアリルまたはアルキルカルボニル基である場合、化合物(1b)を、水酸化化合物存在下に反応し、化合物(1)を得ることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メチル−t−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、メタノール、エタノールなどの系溶剤、N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶剤である。
本反応に用いる水酸化化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができるが、好適には水酸化ナトリウムである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、20℃〜100℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、40℃〜80℃(反応容器中の内温)である。
アミノ基の保護基がアリルまたはアルキルカルボニル基である場合、化合物(1b)を、水酸化化合物存在下に反応し、化合物(1)を得ることができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メチル−t−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、メタノール、エタノールなどの系溶剤、N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合溶剤である。
本反応に用いる水酸化化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができるが、好適には水酸化ナトリウムである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、20℃〜100℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、40℃〜80℃(反応容器中の内温)である。
[製造方法C]本発明化合物(1)の製造方法
[工程C1]
本工程は、溶剤中、適当な触媒(シアノ化 カップリング反応)およびリガンド(シアノ化 カップリング反応)の存在下もしくは非存在下で、化合物(1c)(Tが臭素原子である上記化合物(14a))をシアノ化剤と反応させ、次いで、アミノ基の保護基を脱保護(Pro1およびPro2の脱離)、およびその後の分子内環化反応により、化合物(1)を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メチル−t−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、N,N−ジメチルホルムアミドである。
本反応に用いるシアノ化剤としては、シアン化亜鉛、シアン化銅、アセトンシアノヒドリンなどを用いることができるが、好適にはシアン化亜鉛である。
本反応に用いるシアノ化反応触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)などを用いることができるが、好適にはトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)である。
本反応に用いるリガンドとしては、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−t−ブチルホスフィンなどを用いることができるが、好適には1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、20℃〜200℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、60℃〜150℃(反応容器中の内温)である。
本工程は、溶剤中、適当な触媒(シアノ化 カップリング反応)およびリガンド(シアノ化 カップリング反応)の存在下もしくは非存在下で、化合物(1c)(Tが臭素原子である上記化合物(14a))をシアノ化剤と反応させ、次いで、アミノ基の保護基を脱保護(Pro1およびPro2の脱離)、およびその後の分子内環化反応により、化合物(1)を製造する工程である。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。
本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メチル−t−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド系溶剤、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、N,N−ジメチルホルムアミドである。
本反応に用いるシアノ化剤としては、シアン化亜鉛、シアン化銅、アセトンシアノヒドリンなどを用いることができるが、好適にはシアン化亜鉛である。
本反応に用いるシアノ化反応触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)などを用いることができるが、好適にはトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)である。
本反応に用いるリガンドとしては、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−t−ブチルホスフィンなどを用いることができるが、好適には1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、20℃〜200℃(反応容器中の内温)であり、より好適には、60℃〜150℃(反応容器中の内温)である。
[製造方法D]本発明化合物の製造方法〔化合物(1−3)、化合物(1−4)、化合物(1−5)、化合物(1−6)、化合物(1−7)〕
本発明化合物である、化合物(1−3)、化合物(1−4)、化合物(1−5)、化合物(1−6)、化合物(1−7)は、
〔1〕原料として、前記化合物(1a)などを用い、
〔2〕前記製造方法A、前記製造方法B、国際公開第00/35858号パンフレット、国際公開第06/41119号パンフレット、国際公開第00/41531号パンフレット、国際公開第06/62972号パンフレット、国際公開第07/76431号パンフレットに記載の一般製造方法、実施例と同様な条件、操作方法にて、得ることができる。
本発明化合物である、化合物(1−3)、化合物(1−4)、化合物(1−5)、化合物(1−6)、化合物(1−7)は、
〔1〕原料として、前記化合物(1a)などを用い、
〔2〕前記製造方法A、前記製造方法B、国際公開第00/35858号パンフレット、国際公開第06/41119号パンフレット、国際公開第00/41531号パンフレット、国際公開第06/62972号パンフレット、国際公開第07/76431号パンフレットに記載の一般製造方法、実施例と同様な条件、操作方法にて、得ることができる。
上記各方法において、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの(例えば、溶剤、試薬等)を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤または複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
採取した目的化合物は、順相カラムクロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィーなどを用いた各種クロマトグラフィー法により、目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル60(70−230meshまたは340−400mesh)または富士シリシア化学株式会社製BW−300(300mesh)のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合などは、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル(200−350mesh)などを用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノールなどの高極性溶剤での溶出が必要な場合などは、長良サイエンス株式会社製NAM−200HまたはNAM−300Hを用いることもできる。クロマトグラフィー法による精製に、Biotage社製のFLASH+Cartridge(KP−SIL、60Å、32−63μm)、山善株式会社製のHi−FlashTM Column(40μm 60Å)などの順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー、またはYMC社製のYMC*GEL ODS−Aなどの逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。
以上が本発明にかかる化合物の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶剤等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶剤についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、前記の化合物が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物が塩または水和物として得られる場合、前記の化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物について得られる種々の異性体(例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等)は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー(例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等)を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は1日あたり経口投与で約1mg〜約1000mg(好ましくは約10mg〜約300mg)、外用剤の場合には、約1mg〜約1000mg(好ましくは約10〜約300mg)、注射剤の場合には、体重1kgあたり、約1μg〜約3000μg(好ましくは約3μg〜約3000μg)を1日に1回投与または2〜6回に分けて使用する。
なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
本発明の化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。
本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、メルク社製シリカゲル60(70−230meshもしくは340−400mesh)、またはBiotage社のFLASH+Cartridge(KP−SIL、60Å、32−63μm)を意味する。
また、本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、上記二つのシリカゲルに加えて、山善株式会社のHi−FlashTM Column(40μm 60Å)を意味する。
本実施例中に記載されている「逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「逆相シリカゲル」とは、特に記載のない限り、YMC社製のYMC*GEL ODS−A(12nm S−50μm)を意味する。
本実施例中に記載されている「NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「NHシリカゲル」とは、特に記載のない限り、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル(200−350mesh)を意味する。
本実施例中に記載されている「NAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「NAMシリカゲル」とは、長良サイエンス株式会社製のNAM−200HまたはNAM−300Hを意味する。
本実施例中に記載されている「逆相系高性能液体クロマトグラフィーでの精製」は、特に記載の無い限り、以下の条件にて行った。
[カラム]
以下のいずれかのカラムを選択して使用した。
会社:SHISEIDO
名称:CAPCELL PAK C18
サイズ:50mm×20mmI.D.
タイプ:ACR 5μm
以下のいずれかのカラムを選択して使用した。
会社:SHISEIDO
名称:CAPCELL PAK C18
サイズ:50mm×20mmI.D.
タイプ:ACR 5μm
会社:YMC
名称:YMC CombiPrep ODS−A
サイズ:50mm×20mmI.D.
タイプ:S−5μm
名称:YMC CombiPrep ODS−A
サイズ:50mm×20mmI.D.
タイプ:S−5μm
会社:WAKO
名称:WAKOpak Combi ODS−A
サイズ:50mm×20mmI.D.
名称:WAKOpak Combi ODS−A
サイズ:50mm×20mmI.D.
[移動相]
下記(1)と(2)との組み合わせ、または(3)と(4)との組み合わせについて、100:0〜0:100の比の範囲でグラジエントをかけて、液体クロマトグラフィーの移動層として使用した。
(1)99.9%水(0.1%トリフルオロ酢酸)
(2)99.9%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)
(3)99.9%水(0.1%酢酸)
(4)99.9%アセトニトリル(0.1%酢酸)
下記(1)と(2)との組み合わせ、または(3)と(4)との組み合わせについて、100:0〜0:100の比の範囲でグラジエントをかけて、液体クロマトグラフィーの移動層として使用した。
(1)99.9%水(0.1%トリフルオロ酢酸)
(2)99.9%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸)
(3)99.9%水(0.1%酢酸)
(4)99.9%アセトニトリル(0.1%酢酸)
本実施例中に記載されている「SUMICHIRAL OA−2500カラムを用いた光学分割」は、特に記載の無い限り、以下の条件にて行った。
[カラム]
名称:SUMICHIRAL OA−2500、20mmφ × 25cm
メーカー名:住化分析センター
名称:SUMICHIRAL OA−2500、20mmφ × 25cm
メーカー名:住化分析センター
[移動相及び溶出速度]
0.05M酢酸アンモニウムメタノール溶液、10ml/min
0.05M酢酸アンモニウムメタノール溶液、10ml/min
本実施例中に記載されている「HPLC保持時間」とは、特に記載のない限り、以下の条件にて光学分割を行った場合の保持時間である。
[カラム]
名称:SUMICHIRAL OA−2500、20mmφ × 25cm
メーカー名:住化分析センター
名称:SUMICHIRAL OA−2500、20mmφ × 25cm
メーカー名:住化分析センター
[移動相及び溶出速度]
0.05M酢酸アンモニウムメタノール溶液、10ml/min
0.05M酢酸アンモニウムメタノール溶液、10ml/min
本実施例中に記載されている「二酸化マンガン」とは、特に記載のない限り、中央電気工業株式会社製のCMD−1を意味する。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃から35℃を示す。%は特記しない限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
1H−NMR : プロトン核磁気共鳴
δ : 化学シフト
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
quint:クィンテット(quintet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
sept :セプテット(septet)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
M : mol/L
n− : ノルマル(normal)
s− : セカンダリー(secondary)
t− : ターシャリー(tertiary)
N : 規定度
CDCl3 : 重クロロホルム
d6−DMSO : 重ジメチルスルホキシド
CD3OD : 重メタノール
CD3CO2D : 重酢酸
CD3CN : 重アセトニトリル
DMF : N,N−ジメチルホルムアミド
THF : テトラヒドロフラン
DMSO : ジメチルスルホキシド
DIAD : アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DEAD : アゾジカルボン酸ジエチル
MS3A : モレキュラーシーブズ3A
Yb(OTf)3 : トリフルオロメタンスルホン酸 イッテルビウム(III)水和物
Me3O+BF4 − : テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム
TBAF : テトラブチルアンモニウムフルオリド
1H−NMR : プロトン核磁気共鳴
δ : 化学シフト
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
quint:クィンテット(quintet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
sept :セプテット(septet)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
M : mol/L
n− : ノルマル(normal)
s− : セカンダリー(secondary)
t− : ターシャリー(tertiary)
N : 規定度
CDCl3 : 重クロロホルム
d6−DMSO : 重ジメチルスルホキシド
CD3OD : 重メタノール
CD3CO2D : 重酢酸
CD3CN : 重アセトニトリル
DMF : N,N−ジメチルホルムアミド
THF : テトラヒドロフラン
DMSO : ジメチルスルホキシド
DIAD : アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DEAD : アゾジカルボン酸ジエチル
MS3A : モレキュラーシーブズ3A
Yb(OTf)3 : トリフルオロメタンスルホン酸 イッテルビウム(III)水和物
Me3O+BF4 − : テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム
TBAF : テトラブチルアンモニウムフルオリド
(製造例1a) 3−フルオロ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシフェノール
6−フルオロ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド4.46gのジクロロメタン50ml溶液に、氷冷下、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸 エチルエステル10gを加えた。室温にて30分間撹拌した後、反応液をシリカゲルカラムに注ぎ、ヘプタン−酢酸エチル=3:1にて溶出した。溶出液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル100mlに溶解し、10%パラジウム炭素1gを加え、水素雰囲気下、室温にて7時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF100mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素リチウム2gを加え、室温にて終夜撹拌した。氷冷下、反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン系)にて精製し、標記化合物(4.78g)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.85 (sept, J=6.8Hz, 2H) 2.80 (dt, J=1.6, 6.8Hz, 2H) 3.59 (t, J=6.0Hz, 2H) 3.86(s, 3H) 6.54 (t, J=9.2Hz, 1H) 6.64 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.85 (sept, J=6.8Hz, 2H) 2.80 (dt, J=1.6, 6.8Hz, 2H) 3.59 (t, J=6.0Hz, 2H) 3.86(s, 3H) 6.54 (t, J=9.2Hz, 1H) 6.64 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H)
(製造例1b) 5−フルオロ−8−メトキシクロマン
窒素雰囲気下、3−フルオロ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシフェノール4.78gとトリフェニルホスフィン9.4gをTHF70mlに溶解し、−74℃に冷却した。反応液に、DIAD7mlを加え、室温に昇温し、終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン系)にて精製し、標記化合物(3.6g)を油状物として得た。
(製造例1c) 5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−カルボアルデヒド
5−フルオロ−8−メトキシクロマン3.6gと、N,N,N’,N’,N’’−ペンタメチルジエチレントリアミン4.2mlのTHF130ml溶液に、−74℃にて、n−ブチルリチウム(2.55M、ヘキサン溶液)8mlを滴下した。−74℃にて1時間撹拌した後、N−ホルミルモルホリンを加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液に、氷冷下、1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン系)にて精製し、標記化合物(1.50g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 2.03-2.10 (m, 2H) 2.80 (t, J=6.4Hz, 2H) 3.90(s, 3H) 4.36 (t, J=5.2Hz, 2H) 7.16 (d, J=6.4Hz, 1H) 10.24 (s, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 2.03-2.10 (m, 2H) 2.80 (t, J=6.4Hz, 2H) 3.90(s, 3H) 4.36 (t, J=5.2Hz, 2H) 7.16 (d, J=6.4Hz, 1H) 10.24 (s, 1H)
(製造例2a) 4−アミノ−2−メタンスルホニルチアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
室温で4−アミノ−2−メチルスルファニルチアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル[CAS No.60093−05−2]45.2gを水:メタノール=1:1の混合溶媒2lに加え、攪拌しながらオキソン(登録商標)408gを30分に亘って少しずつ加えた。室温で24時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル10lと水10lの混液に注いだ。有機層を飽和食塩水5lで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物(37.6g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.29(s, 3H) 3.90(s, 3H) 6.00(br.s, 2H)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.29(s, 3H) 3.90(s, 3H) 6.00(br.s, 2H)
(製造例2b) 4−アミノチアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
室温で4−アミノ−2−メタンスルホニルチアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル37.6gのメタノール:THF=1:1混合溶媒1l溶液に水素化ホウ素ナトリウム15gを10時間に亘って少しずつ加えた。反応液を室温で40時間攪拌した後、酢酸エチル6lと水3lの混液に注いだ。有機層を水3lと飽和食塩水3lで洗浄し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン系)にて精製し、標記化合物(15.3g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.85(s, 3H) 5.87(br.s, 2H) 8.54(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.85(s, 3H) 5.87(br.s, 2H) 8.54(s, 1H)
(製造例2c) 4−ヒドラジノチアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
4−アミノチアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(15.3g)の濃塩酸溶液(90ml)に亜硝酸ナトリウム(7.32g)の水溶液(10ml)を0〜10℃で滴下した。この混合液を0℃で30分撹拌した。この混合液に塩化すず(II)(73.2g)の濃塩酸溶液(100ml)を0〜10℃で滴下し、さらに同温で2時間撹拌した。混合液を濾過し、この濾液を炭酸カリウムおよびセライトの酢酸エチル懸濁液(3l)に撹拌しながら注意深く加え、液性が酸性にならないように、随時炭酸カリウムを加えた。さらにこの酢酸エチル懸濁液に濾取物を加え、5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。静置後、大半の上澄み(有機層A)を分取した。残りの懸濁液をセライト濾過し、この濾液を有機層Bと水層Aに分離した。さらに、濾取物に酢酸エチル(500ml)と無水硫酸マグネシウムを加え撹拌した後、濾過した。この濾液で水層Aを再抽出した。濾取物の洗浄と、水層Aの再抽出を同様に4回繰り返した。得られた有機層に有機層Aと有機層Bを合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール系)にて精製し、標記化合物(11.6g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.83(s, 3H) 4.14(br.s, 2H) 7.55(br.s, 1H) 8.61(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.83(s, 3H) 4.14(br.s, 2H) 7.55(br.s, 1H) 8.61(s, 1H)
(製造例3a) 4−ブロモ−2−ヒドロキシメチル−6−メトキシフェノール
5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド50gのエタノール:THF=1:1混合溶媒200ml溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム16.4gを加えた。室温にて2時間撹拌した後、氷冷下、反応液に1N塩酸を加えた。有機層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物(50g)を粗生成物として得た。
(製造例3b) 6−ブロモ−8−メトキシ−4H−ベンゾ−[1,3]ジオキシン
4−ブロモ−2−ヒドロキシメチル−6−メトキシフェノール50gのDMF450ml溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(60%油状懸濁物)20gを加え、室温にて30分撹拌した。反応液にブロモクロロメタン15ml、ヨウ化ナトリウム3.2gを加え、窒素雰囲気下、80℃にて6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン系)にて精製し、標記化合物(31.2g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.87(s, 3H) 4.85(s, 2H) 5.28(s, 2H) 6.73(s, 1H) 6.88(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.87(s, 3H) 4.85(s, 2H) 5.28(s, 2H) 6.73(s, 1H) 6.88(s, 1H)
(製造例3c) 8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−カルボアルデヒド
6−ブロモ−8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン31.2gのTHF溶液500mlに、窒素雰囲気下、−70℃にてn−ブチルリチウム(2.55M、ヘキサン溶液)55mlを滴下した。−72℃にて30分撹拌した後、N−ホルミルモルホリン20mlを加え、−78℃から0℃に30分かけて昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン系)にて精製し、標記化合物(21.28g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(s, 3H) 4.95(s, 2H) 5.37(s, 2H) 7.13(dd, J=0.8,2.0Hz, 1H) 7.31(d, J=2.0Hz, 1H), 9.82 (s, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(s, 3H) 4.95(s, 2H) 5.37(s, 2H) 7.13(dd, J=0.8,2.0Hz, 1H) 7.31(d, J=2.0Hz, 1H), 9.82 (s, 1H)
(製造例3a) 5−エチル−2−フルオロフェノール
窒素雰囲気下、4−エチルフルオロベンゼン15.5gおよびN,N,N’N’−テトラメチルエチレンジアミン14.6gのTHF500ml溶液を−75℃に冷却し、s−ブチルリチウム(0.99M、シクロヘキサン溶液)126mlを加え、2時間撹拌した。ほう酸トリメチル28mlを加え、反応液を室温まで上昇させ、酢酸14.4mlを加えた。30分撹拌した後、反応液を0℃に冷却し、過酸化水素30%水溶液28.4mlを加え、室温で18時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液500mlを加え、ジエチルエーテル1lで抽出した。有機層を水500mlと塩化ナトリウムの飽和水溶液500mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣を蒸留し、標記化合物(16.35g)を無色液体として得た(沸点76−80℃、17mmHg)。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.30(t, J=7.7Hz, 3H) 2.57(q, J=7.7Hz, 2H) 6.65(ddd, J=8.5,4.7,2.1Hz, 1H) 6.83(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.95(dd, J=10.6,8.5Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.30(t, J=7.7Hz, 3H) 2.57(q, J=7.7Hz, 2H) 6.65(ddd, J=8.5,4.7,2.1Hz, 1H) 6.83(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.95(dd, J=10.6,8.5Hz, 1H)
(製造例3b) t−ブチル−(5−エチル−2−フルオロフェノキシ)ジメチルシラン
5−エチル−2−フルオロフェノール16.4gのDMF40ml溶液にイミダゾール9.16gとt−ブチルジメチルクロロシラン19.4gを加え、反応液を室温で18時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル500mlと水500mlを加え、有機層を水100ml2回と塩化ナトリウムの飽和水溶液100mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣を蒸留し、標記化合物(25.38g)を無色液体として得た(沸点133−135℃、20mmHg)。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.19(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.38(t, J=7.7Hz, 3H) 2.55(q, J=7.7Hz, 2H) 6.67(ddd, J=8.3,4.3,2.2Hz, 1H) 6.72(dd, J=8.3,2.2Hz, 1H) 6.94(dd, J=10.8,8.3Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 0.19(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.38(t, J=7.7Hz, 3H) 2.55(q, J=7.7Hz, 2H) 6.67(ddd, J=8.3,4.3,2.2Hz, 1H) 6.72(dd, J=8.3,2.2Hz, 1H) 6.94(dd, J=10.8,8.3Hz, 1H)
(製造例3c) 3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−エチル−2−フルオロベンズアルデヒド
窒素雰囲気下、t−ブチル−(5−エチル−2−フルオロフェノキシ)ジメチルシラン12.7gおよびN,N,N’N’−テトラメチルエチレンジアミン7.5gのTHF250ml溶液を−75℃に冷却し、s−ブチルリチウム(0.99M、シクロヘキサン溶液)55.6mlを加え、2時間撹拌した。DMF7.74mlを加え、−75℃で1時間撹拌した後、室温まで上昇させた。反応液にジエチルエーテル500mlと塩化アンモミウムの5%水溶液500mlを加え、有機層を水500ml2回と塩化ナトリウムの飽和水溶液500mlで順次洗浄し、水層をジエチルエーテル100mlで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン系)にて精製し、標記化合物(12.6g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.24(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.24(t, J=7.7Hz, 3H) 2.60(q, J=7.7Hz, 2H) 6.99 (dd, J=10.0,2.2Hz, 1H) 7.25(dd, J=4.8,2.2Hz, 1H) 10.30(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 0.24(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.24(t, J=7.7Hz, 3H) 2.60(q, J=7.7Hz, 2H) 6.99 (dd, J=10.0,2.2Hz, 1H) 7.25(dd, J=4.8,2.2Hz, 1H) 10.30(s, 1H)
(製造例5)
上記(135b)〜(135c)において、t−ブチルジメチルクロロシランの代わりにトリイソプロピルクロロシランを用いて、(135b)〜(135c)と同様な反応条件、操作を行い、3−トリイソプロピルシラニルオキシ−5−エチル−2−フルオロベンズアルデヒドを得た。
上記(135b)〜(135c)において、t−ブチルジメチルクロロシランの代わりにトリイソプロピルクロロシランを用いて、(135b)〜(135c)と同様な反応条件、操作を行い、3−トリイソプロピルシラニルオキシ−5−エチル−2−フルオロベンズアルデヒドを得た。
(製造例6a) (2−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)トリイソプロピルシラン
窒素雰囲気下、1−フルオロ−4−メトキシベンゼン50.1gと、N,N,N’,N’,N’’−ペンタメチルジエチレントリアミン70gのTHF200ml溶液に、−74℃にて、n−ブチルリチウム(2.66M,ヘキサン溶液)150mlを30分かけて滴下した。−74℃から−70℃にて3時間撹拌した後、トリメトキシホウ素100mlを加えた。反応液を、ゆっくりと室温まで昇温した。反応液に酢酸70ml、30%過酸化水素水溶液75mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの混液にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、1−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゼンの粗生成物(65.59g)を白色固体として得た。
この化合物をDMF500mlに溶解し、イミダゾール40g、クロロトリイソプロピルシラン85gを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、t−ブチルメチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせて、0.5N塩酸、飽和食塩水にて、順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(t−ブチルメチルエーテル−ヘプタン系)にて精製し、標記化合物(113.04g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.23-1.32 (m, 3H) 3.75(s, 3H) 6.39(dt, J=2.8, 8.8Hz, 1H) 6.50(dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H) 6.93(dd, J=8.0, 10.4Hz, 1H)
この化合物をDMF500mlに溶解し、イミダゾール40g、クロロトリイソプロピルシラン85gを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、t−ブチルメチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせて、0.5N塩酸、飽和食塩水にて、順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(t−ブチルメチルエーテル−ヘプタン系)にて精製し、標記化合物(113.04g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.23-1.32 (m, 3H) 3.75(s, 3H) 6.39(dt, J=2.8, 8.8Hz, 1H) 6.50(dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H) 6.93(dd, J=8.0, 10.4Hz, 1H)
(製造例6b) 2−フルオロ−5−メトキシ−3−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
(2−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)トリイソプロピルシラン113gと、N,N,N’,N’,N’’−ペンタメチルジエチレントリアミン70gのTHF240ml溶液に、−74℃にて、n−ブチルリチウム(2.66M,ヘキサン溶液)150mlを50分かけて滴下した。−60℃にて3時間撹拌した後、N−ホルミルモルホリン70mlを加えた。反応液をゆっくりと6℃まで昇温した。反応液に、氷冷下、1N塩酸を加え、ヘキサンとt−ブチルメチルエーテルの混液にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(t−ブチルメチルエーテル−ヘプタン系)にて精製し、標記化合物(113.26g)を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.22-1.35 (m, 3H) 3.80(s, 3H) 6.77(dd, J=2.8, 7.2Hz, 1H) 6.87(dd, J=3.2, 4.0Hz, 1H) 10.33 (s, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(d, J=7.2Hz, 18H) 1.22-1.35 (m, 3H) 3.80(s, 3H) 6.77(dd, J=2.8, 7.2Hz, 1H) 6.87(dd, J=3.2, 4.0Hz, 1H) 10.33 (s, 1H)
(製造例7) 3−アリル−5−ヒドラジノ−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
窒素雰囲気下、N−シアノホルムイミデート エチルエステル[CAS No.4428−98−2](6.79g)およびジエチルエーテル(20mL)の混合物にアリルアミン酢酸 ベンジルエステル[CAS No.197900−94−0](14.2g)を滴下し、加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した後、減圧濃縮した。
窒素雰囲気下、エタノール(50mL)にナトリウム(1.67g)を加え、水素の発生が終わったら、混合物を0℃に冷却し、上記の反応残渣を滴下し、加えた。室温にて終夜攪拌した後、この混合物に酢酸エチル(400mL)および塩化アンモニウムの半飽和水溶液(200mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、水(200mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、3−アリル−5−アミノ−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(7.81g)を白色固体として得た。
この化合物(5.86g)および35%塩酸溶液(50mL)の混合物を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(2.17g)および水(6mL)の混合物を、0〜5℃にて滴下し、加えた。反応混合物を0℃にて30分撹拌した後、塩化すず(II)(22.8g)および濃塩酸溶液(20ml)の混合物を0〜10℃にて滴下し、加え、反応混合物を0℃にて2時間撹拌した。沈殿物を濾取し、少量の水で洗浄し、減圧下乾燥した。この固体と水(100mL)およびジクロロメタン(100mL)の混合物を炭酸カリウムで塩基性に調節した後、二炭酸ジ−t−ブチル(9.82g)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を充分振とう後、有機層を分取した。濾取物をジクロロメタン(100mL)で洗浄し、この溶液を用いて、上記の水層を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、3−アリル−5−(N’−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(6.66g)を白色固体として得た。
この化合物(6.66g)およびジクロロメタン(60mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(20mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。トルエン(100mL)を加え、反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にエタノール(100mL)および濃塩酸(10mL)を加え、8時間加熱還流した後、反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にエタノール(50mL)を加え、溶媒を減圧下で留去した。この作業を2回繰り返した後、残渣と酢酸エチル(20mL)およびt−ブチルメチルエーテル(50mL)の混合物をトリチエーションし、固体を濾取した。濾液中の溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチル(10mL)およびt−ブチルメチルエーテル(20mL)を加え、混合物をトリチエーションし、固体を濾取した。濾取物を合わせ、標記化合物(5.05g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.37(t, J=7.3Hz, 3H) 4.25(q, J=7.3Hz, 2H) 4.90(dt, J=5.7,1.6Hz, 2H) 5.09(dq, J=16.8,1.6Hz, 1H) 5.22(dq, J=10.9,1.6Hz, 1H) 6.03(ddt, J=16.8,10.9,5.7Hz, 1H) 7.72(s, 1H)
窒素雰囲気下、エタノール(50mL)にナトリウム(1.67g)を加え、水素の発生が終わったら、混合物を0℃に冷却し、上記の反応残渣を滴下し、加えた。室温にて終夜攪拌した後、この混合物に酢酸エチル(400mL)および塩化アンモニウムの半飽和水溶液(200mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、水(200mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、3−アリル−5−アミノ−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(7.81g)を白色固体として得た。
この化合物(5.86g)および35%塩酸溶液(50mL)の混合物を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(2.17g)および水(6mL)の混合物を、0〜5℃にて滴下し、加えた。反応混合物を0℃にて30分撹拌した後、塩化すず(II)(22.8g)および濃塩酸溶液(20ml)の混合物を0〜10℃にて滴下し、加え、反応混合物を0℃にて2時間撹拌した。沈殿物を濾取し、少量の水で洗浄し、減圧下乾燥した。この固体と水(100mL)およびジクロロメタン(100mL)の混合物を炭酸カリウムで塩基性に調節した後、二炭酸ジ−t−ブチル(9.82g)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を充分振とう後、有機層を分取した。濾取物をジクロロメタン(100mL)で洗浄し、この溶液を用いて、上記の水層を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、3−アリル−5−(N’−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(6.66g)を白色固体として得た。
この化合物(6.66g)およびジクロロメタン(60mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(20mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。トルエン(100mL)を加え、反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にエタノール(100mL)および濃塩酸(10mL)を加え、8時間加熱還流した後、反応混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にエタノール(50mL)を加え、溶媒を減圧下で留去した。この作業を2回繰り返した後、残渣と酢酸エチル(20mL)およびt−ブチルメチルエーテル(50mL)の混合物をトリチエーションし、固体を濾取した。濾液中の溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチル(10mL)およびt−ブチルメチルエーテル(20mL)を加え、混合物をトリチエーションし、固体を濾取した。濾取物を合わせ、標記化合物(5.05g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.37(t, J=7.3Hz, 3H) 4.25(q, J=7.3Hz, 2H) 4.90(dt, J=5.7,1.6Hz, 2H) 5.09(dq, J=16.8,1.6Hz, 1H) 5.22(dq, J=10.9,1.6Hz, 1H) 6.03(ddt, J=16.8,10.9,5.7Hz, 1H) 7.72(s, 1H)
(製造例8) (1−オキシピリジン−2−イル)ヒドラジン
2−クロロピリジン N−オキシド塩酸塩1.66mlにヒドラジン一水和物6mlを加え、室温で15時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチル系)にて精製し、標記化合物(888mg)を黄白色の固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 6.70(td, J=8.3,1.5Hz, 1H) 7.33(ddd, J=8.3,1.2,0.6Hz, 1H) 7.46(ddd, J=8.3,7.1,1.2Hz, 1H) 8.00(ddd, J=7.1,1.5,0.6Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 6.70(td, J=8.3,1.5Hz, 1H) 7.33(ddd, J=8.3,1.2,0.6Hz, 1H) 7.46(ddd, J=8.3,7.1,1.2Hz, 1H) 8.00(ddd, J=7.1,1.5,0.6Hz, 1H)
(製造例9a) 3−(N’−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチルエステル
氷冷下、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチルエステル15.7gの塩酸35%溶液65mlに亜硝酸ナトリウム6.66gの10ml水溶液と塩化錫(II)二水和物64.3gの塩酸35%溶液100mlを順次加え、2時間攪拌した。沈殿物を濾取し、水150mlに溶解した。ジクロロメタン300mlを加え、炭酸カリウムでアルカリ性に調節した後、二炭酸ジ−t−ブチル33.1gを加え60時間室温で攪拌した。溶液を分離し、水溶液をジクロロメタン200mlで2回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル系)にて精製し、標記化合物(4.35g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.34(t, J=7.3Hz, 3H) 1.43(s, 9H) 1.67(br.s, 2H) 4.29(q, J=7.3Hz, 2H) 6.92(br.s, 1H) 7.79(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.34(t, J=7.3Hz, 3H) 1.43(s, 9H) 1.67(br.s, 2H) 4.29(q, J=7.3Hz, 2H) 6.92(br.s, 1H) 7.79(s, 1H)
(製造例9b) 3−ヒドラジノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチルエステル ビス塩酸塩
3−(N’−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチルエステル3.30gのジクロロメタン50ml溶液にトリフルオロ酢酸25mlを加え、2時間室温で攪拌した。トルエン100mlを加え、溶媒を減圧除去した。残渣を少量のメタノールに溶解し、溶液が酸性になるまで塩化水素の酢酸エチル4N溶液を加えた後、溶媒を減圧除去した。残渣をt−ブチルメチルエーテル50mlで処理し、固体を濾取し、減圧で乾燥し、標記化合物(3.30g)を白色固体として得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.25(t, J=7.3Hz, 3H) 4.19(q, J=7.3Hz, 2H) 8.18(br.s, 1H) 8.23(s, 1H) 9.90(br.s, 4H) 12.55(br.s, 1H)
1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.25(t, J=7.3Hz, 3H) 4.19(q, J=7.3Hz, 2H) 8.18(br.s, 1H) 8.23(s, 1H) 9.90(br.s, 4H) 12.55(br.s, 1H)
実施例1 (R)および(S)−4−{3−[(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}チアゾール−5−カルボン酸
(1a) (2−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノール
窒素雰囲気下、2−ブロモ−5−ニトロ安息香酸(15.6g)およびTHF(130mL)の混合物に、−20℃にて、トリエチルアミン(9.33mL)およびクロロ蟻酸イソブチル(8.67mL)を順次滴下して加えた。この混合物を2時間攪拌した後、濾過し、濾液に−20℃にて、水素化ほう素ナトリウム(7.23g)および水(10mL)の混合物を滴下して加えた。混合物を終夜室温で攪拌した後、少量の水を加え次いで、酢酸エチル(500mL)および1N塩酸(200mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL)、水(200mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)にて順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(6.32g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 2.11(t, J=5.2Hz, 1H) 4.86(d, J=5.2Hz, 2H) 7.73(d, J=9.2Hz, 1H) 8.03(dd, J=9.2,3.0Hz, 1H) 8.44(d, J=3.0Hz, 1H)
(1a) (2−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノール
1H-NMR(CDCl3)
δ 2.11(t, J=5.2Hz, 1H) 4.86(d, J=5.2Hz, 2H) 7.73(d, J=9.2Hz, 1H) 8.03(dd, J=9.2,3.0Hz, 1H) 8.44(d, J=3.0Hz, 1H)
(1b) 1−ブロモ−2−クロロメチル−4−ニトロベンゼン
窒素雰囲気下、(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノール(6.32g)およびTHF(150mL)の混合物に、−10℃にて、ジイソプロピルエチルアミン(5.21mL)およびメタンスルホニルクロリド(2.32mL)を順次滴下して、加えた。混合物を終夜室温で攪拌した後、酢酸エチル(400mL)および水(200mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(200mL)、および塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去し、標記化合物(7.35g)を褐色固体として得、さらには精製せず、次の反応(1c)の原料として使用した。
(1c) 2−アジドメチル−1−ブロモ−4−ニトロベンゼン
上記(1b)で得られた1−ブロモ−2−クロロメチル−4−ニトロベンゼン(7.35g)およびDMF(100mL)の混合物に0℃にて、アジ化ナトリウム(2.1g)を加えた。混合物を終夜室温で攪拌した後、酢酸エチル(400mL)、および水(200mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(200mL)にて2回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(6.57g)を褐色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 4.61(s, 2H) 7.79(d, J=9.4Hz, 1H) 8.07(dd, J=9.4,3.0Hz, 1H) 8.31(d, J=3.0Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 4.61(s, 2H) 7.79(d, J=9.4Hz, 1H) 8.07(dd, J=9.4,3.0Hz, 1H) 8.31(d, J=3.0Hz, 1H)
(1d) 2−ブロモ−5−ニトロベンジルアミン
窒素雰囲気下、2−アジドメチル−1−ブロモ−4−ニトロベンゼン(6.57g)およびTHF(50mL)の混合物に、0℃にて、トリフェニルホスフィン(7.05g)を加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌し、さらに室温で2時間攪拌し、その後、混合物へ水(10mL)を加え、15時間加熱還流した。混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(5.64g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 4.02(s, 2H) 7.63(d, J=9.0Hz, 1H) 7.98(dd, J=9.0,2.7Hz, 1H) 8.37(d, J=2.7Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 4.02(s, 2H) 7.63(d, J=9.0Hz, 1H) 7.98(dd, J=9.0,2.7Hz, 1H) 8.37(d, J=2.7Hz, 1H)
(1e) (2−ブロモ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
t−ブチルメチルエーテル(100mL)および水(50mL)の混合物に、2−ブロモ−5−ニトロベンジルアミン(5.64g)を加え、次いで、攪拌しながら、炭酸水素ナトリウム(10.2g)および二炭酸ジ−t−ブチル(10.7g)を順次加えた。室温で4時間攪拌した後、有機層を分取し、次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(8.17g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.49(s, 9H) 4.45(d, J=6.6Hz, 2H) 5.12(br.s, 1H) 7.74(d, J=9.3Hz, 1H) 8.00(dd, J=9.3,2.5Hz, 1H) 8.37(d, J=2.5Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.49(s, 9H) 4.45(d, J=6.6Hz, 2H) 5.12(br.s, 1H) 7.74(d, J=9.3Hz, 1H) 8.00(dd, J=9.3,2.5Hz, 1H) 8.37(d, J=2.5Hz, 1H)
(1f) (2−シアノ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
窒素雰囲気下、(2−ブロモ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(8.17g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(1.13g)、シアン化亜鉛(5.22g)および亜鉛(0.040g)の混合物に、脱気したDMF(100mL)を加え、次いで、室温にて攪拌しながら、トリ−t−ブチルホスフィン(0.500g)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、酢酸エチル(500mL)および水(300mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(200mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)にて1回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(2.39g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 4.61(d, J=6.2Hz, 2H) 5.22(br.s, 1H) 7.85(d, J=8.7Hz, 1H) 8.23(dd, J=8.7,2.0Hz, 1H) 8.37(d, J=2.0Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 4.61(d, J=6.2Hz, 2H) 5.22(br.s, 1H) 7.85(d, J=8.7Hz, 1H) 8.23(dd, J=8.7,2.0Hz, 1H) 8.37(d, J=2.0Hz, 1H)
(1g) (5−アミノ−2−シアノベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
窒素雰囲気下、(2−シアノ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(2.39g)およびエタノール(180mL)の混合物に水(12mL)、塩化アンモニウムの飽和水溶液(5mL)および鉄粉(2.02g)を加えた。混合物を2時間加熱還流した後、セライトにて濾過し、濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、残渣を得た。上記セライトと濾取物を酢酸エチル(400mL)および水(200mL)で順次洗浄し、この洗浄した溶液と、上記残渣を混ぜ合わせた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(1.97g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 4.17(br.s, 2H) 4.37(d, J=6.7Hz, 2H) 5.11(br.s, 1H) 6.54(dd, J=8.8,2.5Hz, 1H) 6.70(d, J=2.5Hz, 1H) 7.29(d, J=8.8Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 4.17(br.s, 2H) 4.37(d, J=6.7Hz, 2H) 5.11(br.s, 1H) 6.54(dd, J=8.8,2.5Hz, 1H) 6.70(d, J=2.5Hz, 1H) 7.29(d, J=8.8Hz, 1H)
(1h) (2−シアノ−5−{[シアノ−(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸 イッテルビウム(III) 水和物(以下、「Yb(OTf)3」と称す)(0.177g)およびTHF(8mL)の混合物に、(5−アミノ−2−シアノベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(0.465g)、5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−カルボアルデヒド(0.395g)、モレキュラーシーブズ3A(以下、「MS3A」と称す)(0.5g)およびトリメチルシリルシアニド(0.501mL)を順次加え、室温で14時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(300mL)および水(200mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.899g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 2.04(quint, J=6.8Hz, 2H) 2.77(t, J=6.8Hz, 2H) 3.90(s, 3H) 4.29(t,J=6.8Hz, 2H) 4.42(d, J=6.4Hz, 2H) 4.51(d, J=7.0Hz, 1H) 5.15(br.t, J=6.4Hz, 1H) 5.55(d, J=7.0Hz, 1H) 6.67(dd, J=8.0,2.4Hz, 1H) 6.83(d, J=2.4Hz, 1H) 6.86(d, J=6.9Hz,1H) 7.53(d, J=8.0Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 2.04(quint, J=6.8Hz, 2H) 2.77(t, J=6.8Hz, 2H) 3.90(s, 3H) 4.29(t,J=6.8Hz, 2H) 4.42(d, J=6.4Hz, 2H) 4.51(d, J=7.0Hz, 1H) 5.15(br.t, J=6.4Hz, 1H) 5.55(d, J=7.0Hz, 1H) 6.67(dd, J=8.0,2.4Hz, 1H) 6.83(d, J=2.4Hz, 1H) 6.86(d, J=6.9Hz,1H) 7.53(d, J=8.0Hz, 1H)
(1i) (2−シアノ−5−{[(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)チオカルバモイルメチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
(2−シアノ−5−{[シアノ−(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(0.899g)と、メタノールおよびTHF(2:1)の混合溶媒(15mL)にアンモニウムスルフィド20%水溶液(3.29mL)を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル(300mL)および水(200mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(200mL)と塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.702g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 2.04(m, 2H) 2.81(m, 2H) 3.79(s, 3H) 4.27(m, 2H) 4.37(d, J=6.3Hz, 2H) 5.09(br.t, J=6.3Hz, 1H) 5.40(d, J=4.8Hz, 1H) 5.83(d, J=4.8Hz, 1H) 6.45(d, J=8.6Hz, 1H) 6.67(d, J=7.0Hz, 1H) 6.72(s, 1H) 7.40(d, J=8.6Hz, 1H) 7.51(br.s, 1H) 7.54(br.s, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 2.04(m, 2H) 2.81(m, 2H) 3.79(s, 3H) 4.27(m, 2H) 4.37(d, J=6.3Hz, 2H) 5.09(br.t, J=6.3Hz, 1H) 5.40(d, J=4.8Hz, 1H) 5.83(d, J=4.8Hz, 1H) 6.45(d, J=8.6Hz, 1H) 6.67(d, J=7.0Hz, 1H) 6.72(s, 1H) 7.40(d, J=8.6Hz, 1H) 7.51(br.s, 1H) 7.54(br.s, 1H)
(1j) {2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、(2−シアノ−5−{[(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)チオカルバモイルメチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステルカルバミン酸 t−ブチルエステル(0.702g)およびアセトニトリル(50mL)の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム(0.217g)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に酢酸エチル(500mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(200mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣に、酢酸エチル(10mL)および二酸化マンガン(1.83g)を順次加え、室温で6時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。有機層を合わせ、あわせた有機層中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にトルエン(30mL)、2,4,6−コリジン(0.407mL)およびクロロぎ酸メチル(0.195mL)を順次加え、窒素雰囲気下、80℃で8時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(200mL)と1N塩酸(100mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)と塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.535g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 1.44(s, 9H) 2.04(m, 2H) 2.33(s, 3H) 2.81(t, J=6.0Hz, 2H) 3.64(s, 3H) 3.94(s, 3H) 4.33(t, J=6.0Hz, 2H) 4.50(d, J=5.9Hz, 2H) 5.09(br.t, J=5.9Hz, 1H) 6.96(m, 2H) 7.12(s, 1H) 7.57(d, J=8.4Hz, 1H)
残渣に、酢酸エチル(10mL)および二酸化マンガン(1.83g)を順次加え、室温で6時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。有機層を合わせ、あわせた有機層中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にトルエン(30mL)、2,4,6−コリジン(0.407mL)およびクロロぎ酸メチル(0.195mL)を順次加え、窒素雰囲気下、80℃で8時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(200mL)と1N塩酸(100mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)と塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.535g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 1.44(s, 9H) 2.04(m, 2H) 2.33(s, 3H) 2.81(t, J=6.0Hz, 2H) 3.64(s, 3H) 3.94(s, 3H) 4.33(t, J=6.0Hz, 2H) 4.50(d, J=5.9Hz, 2H) 5.09(br.t, J=5.9Hz, 1H) 6.96(m, 2H) 7.12(s, 1H) 7.57(d, J=8.4Hz, 1H)
(1k) 4−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
{2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(104mg)およびTHF(2.0mL)の混合物に4−ヒドラジノチアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(33.1mg)およびトリエチルアミン(27.9μL)を加え、窒素雰囲気下、65℃で18時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣にDMF(2.0mL)を加え、窒素雰囲気下、85℃で30時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール(1.0mL)、THF(1.0mL)および酢酸(52.1μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(114mg)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水、酢酸エチルを加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、さらに残った水層に酢酸エチルを加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。合わせた有機層を水、塩化ナトリウム飽和水溶液で順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(74mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.40(s, 9H) 1.96(m, 2H) 2.69(m, 2H) 3.71(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.22(t, J=5.0Hz, 2H) 4.33(d, J=6.0Hz, 2H) 5.30(m, 1H) 5.54(s, 1H) 5.80(d, J=5.6Hz, 1H) 6.52(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 6.72(s, 1H) 6.73(d, J=6.8Hz, 1H) 7.34(d, J=8.4Hz, 1H) 8.90(s,1H) 11.1(s, 1H)
残渣に、メタノール(1.0mL)、THF(1.0mL)および酢酸(52.1μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(114mg)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水、酢酸エチルを加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、さらに残った水層に酢酸エチルを加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。合わせた有機層を水、塩化ナトリウム飽和水溶液で順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(74mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.40(s, 9H) 1.96(m, 2H) 2.69(m, 2H) 3.71(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.22(t, J=5.0Hz, 2H) 4.33(d, J=6.0Hz, 2H) 5.30(m, 1H) 5.54(s, 1H) 5.80(d, J=5.6Hz, 1H) 6.52(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 6.72(s, 1H) 6.73(d, J=6.8Hz, 1H) 7.34(d, J=8.4Hz, 1H) 8.90(s,1H) 11.1(s, 1H)
(1l) 4−{3−[(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}チアゾール−5−カルボン酸
4−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(74mg)およびメタノール(2.0mL)の混合物に5N 水酸化ナトリウム水溶液(111μL)を加え、室温にて3時間15分撹拌した。混合物に酢酸(52μL)を加えた後、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にジクロロメタン(2.0mL)を加え、その溶液にTFA(400μL)を加え、室温にて5時間撹拌した。混合物にジクロロメタン(50mL)を加え、室温にて14時間撹拌した。混合物にトルエン(10mL)を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(21mg)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.92(m, 2H) 2.70(m, 2H) 3.77(s, 3H) 3.97(m, 2H) 4.16(t, J=5.0Hz, 2H) 5.51(s, 1H) 6.85(s, 1H) 6.93-7.01(m, 2H) 7.22(m,1H) 7.54(d, J=8.8Hz, 1H) 8.94(s, 1H) 9.41(s, 1H) 11.9(br.s, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 552(M+H)+
1H-NMR(d6-DMSO) δ 1.92(m, 2H) 2.70(m, 2H) 3.77(s, 3H) 3.97(m, 2H) 4.16(t, J=5.0Hz, 2H) 5.51(s, 1H) 6.85(s, 1H) 6.93-7.01(m, 2H) 7.22(m,1H) 7.54(d, J=8.8Hz, 1H) 8.94(s, 1H) 9.41(s, 1H) 11.9(br.s, 1H)
Mass spectrum (ESI) m/z: 552(M+H)+
(1m) (R)および(S)−4−{3−[(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}チアゾール−5−カルボン酸
SUMICHIRAL OA−2500カラムを用い、下記条件にて、4−{3−[(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}チアゾール−5−カルボン酸(10mg)を分離(光学分割)し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー(1.35mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.99(m, 2H) 2.76(t, J=6.2Hz, 2H) 3.73(s, 3H) 4.19(t, J=4.4Hz, 2H) 4.64-4.91(m, 2H) 5.87(s, 1H) 6.88-6.92(m, 2H) 6.97(d, J=7.2Hz, 1H) 7.70(d, J=8.4Hz, 1H) 8.87(s, 1H)
HPLC保持時間;23min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:0.5mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:30mL/min)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.99(m, 2H) 2.76(t, J=6.2Hz, 2H) 3.73(s, 3H) 4.19(t, J=4.4Hz, 2H) 4.64-4.91(m, 2H) 5.87(s, 1H) 6.88-6.92(m, 2H) 6.97(d, J=7.2Hz, 1H) 7.70(d, J=8.4Hz, 1H) 8.87(s, 1H)
HPLC保持時間;23min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:0.5mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:30mL/min)
実施例2 (R)および(S)−2−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩
(2a) (2−シアノ−5−{[シアノ−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
窒素雰囲気下、Yb(OTf)3(0.124g)およびTHF(5mL)の混合物に、(5−アミノ−2−シアノベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(実施例(1g))(0.494g)、8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−カルボアルデヒド(0.388g)、MS3A(0.5g)およびトリメチルシリルシアニド(0.533mL)を順次加え、室温で15時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(100mL)および水(50mL)を加え、セライトにて濾過した。濾液を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.822g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 3.93(s, 3H) 4.33(d, J=6.4Hz, 2H) 4.51(d, J=7.5Hz, 1H) 4.91(s, 2H) 5.18(br.s, 1H) 5.34(s, 2H) 5.38(d, J=7.5Hz, 1H) 6.66(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.83(s, 1H) 6.85(s, 1H) 6.91(d, J=2.4Hz, 1H) 7.54(d, J=8.4Hz, 1H)
(2a) (2−シアノ−5−{[シアノ−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 3.93(s, 3H) 4.33(d, J=6.4Hz, 2H) 4.51(d, J=7.5Hz, 1H) 4.91(s, 2H) 5.18(br.s, 1H) 5.34(s, 2H) 5.38(d, J=7.5Hz, 1H) 6.66(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.83(s, 1H) 6.85(s, 1H) 6.91(d, J=2.4Hz, 1H) 7.54(d, J=8.4Hz, 1H)
(2b) (2−シアノ−5−{[(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)チオカルバモイルメチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
(2−シアノ−5−{[シアノ−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(0.822g)およびメタノール(10mL)の混合物にアンモニウムスルフィド20%水溶液(3.1mL)を加え、15時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル(200mL)および水(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(50mL)と塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.680g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 3.89(s, 3H) 4.37(d, J=6.6Hz, 2H) 4.90(s, 2H) 5.03(s, 1H) 5.31(s, 2H) 5.46(s, 1H) 6.53(d, J=8.3Hz, 1H) 6.70(s, 1H) 6.75(s, 1H) 6.83(s, 1H) 7.44(d, J=8.3Hz, 1H) 7.58(br.s, 1H) 7.71(br.s, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.46(s, 9H) 3.89(s, 3H) 4.37(d, J=6.6Hz, 2H) 4.90(s, 2H) 5.03(s, 1H) 5.31(s, 2H) 5.46(s, 1H) 6.53(d, J=8.3Hz, 1H) 6.70(s, 1H) 6.75(s, 1H) 6.83(s, 1H) 7.44(d, J=8.3Hz, 1H) 7.58(br.s, 1H) 7.71(br.s, 1H)
(2c) {2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、(2−シアノ−5−{[(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)チオカルバモイルメチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(680mg)およびアセトニトリル(30mL)の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム(0.217g)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に酢酸エチル(500mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(200mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣に、酢酸エチル(10mL)および二酸化マンガン(1.83g)を順次加え、室温で6時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。有機層を合わせ、あわせた有機層中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にトルエン(20mL)、2,4,6−コリジン(0.407mL)およびクロロぎ酸メチル(0.195mL)を順次加え、窒素雰囲気下、80℃で8時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(200mL)と1N塩酸(100mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)と塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.507g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.66(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.51(d, J=6.5Hz, 2H) 4.91(s, 2H) 5.10(br.s, 1H) 5.36(s, 2H) 6.99(s, 1H) 7.04(d, J=8.1Hz, 1H) 7.20(s, 1H) 7.42(s, 1H) 7.58(d, J=8.1Hz, 1H)
残渣に、酢酸エチル(10mL)および二酸化マンガン(1.83g)を順次加え、室温で6時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。有機層を合わせ、あわせた有機層中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にトルエン(20mL)、2,4,6−コリジン(0.407mL)およびクロロぎ酸メチル(0.195mL)を順次加え、窒素雰囲気下、80℃で8時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(200mL)と1N塩酸(100mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)と塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.507g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.66(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.51(d, J=6.5Hz, 2H) 4.91(s, 2H) 5.10(br.s, 1H) 5.36(s, 2H) 6.99(s, 1H) 7.04(d, J=8.1Hz, 1H) 7.20(s, 1H) 7.42(s, 1H) 7.58(d, J=8.1Hz, 1H)
(2d) [2−シアノ−5−({(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)−[1−(3−ニトロピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
{2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(101mg)およびTHF(2.0mL)の混合物に(3−ニトロピリジン−2−イル)ヒドラジン[CAS No.15367−16−5](29.6mg)およびトリエチルアミン(27.9μL)を加え、窒素雰囲気下、65℃で15時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣にDMF(2.0mL)を加え、窒素雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール(5mL)および酢酸(52.1μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(114mg)を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に水(25mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(25mL)にて2回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノールの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(67mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.85(s, 3H) 4.28(br.d, J=5.7Hz, 2H) 4.87(s, 2H) 5.23(s, 2H) 5.59(s, 1H) 6.68(dd, J=8.4,2.3Hz, 1H) 6.77(d, J=1.9Hz, 1H) 6.80(d, J=2.3Hz, 1H) 6.99(d, J=1.9Hz, 1H) 7.08(t, J=5.7Hz, 1H) 7.41(d, J=8.4Hz, 1H) 7.64(dd, J=8.0,4.8Hz, 1H) 8.48(dd, J=8.0,1.3Hz, 1H) 8.76(dd, J=4.8,1.3Hz, 1H)
残渣に、メタノール(5mL)および酢酸(52.1μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(114mg)を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に水(25mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(25mL)にて2回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノールの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(67mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.85(s, 3H) 4.28(br.d, J=5.7Hz, 2H) 4.87(s, 2H) 5.23(s, 2H) 5.59(s, 1H) 6.68(dd, J=8.4,2.3Hz, 1H) 6.77(d, J=1.9Hz, 1H) 6.80(d, J=2.3Hz, 1H) 6.99(d, J=1.9Hz, 1H) 7.08(t, J=5.7Hz, 1H) 7.41(d, J=8.4Hz, 1H) 7.64(dd, J=8.0,4.8Hz, 1H) 8.48(dd, J=8.0,1.3Hz, 1H) 8.76(dd, J=4.8,1.3Hz, 1H)
(2e) [5−({[1−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
[2−シアノ−5−({(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)−[1−(3−ニトロピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(67mg)と、エタノールおよび水(4:1)の混合溶媒(5mL)に塩化アンモニウム飽和水溶液(0.50mL)および鉄粉(59.8mg)を加え、窒素雰囲気下、4時間65℃で加熱撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を合わせ、水(25mL)にて3回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去し、標記化合物(52mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.83(s, 3H) 4.29(s, 2H) 4.85(s, 2H) 5.23(s, 2H) 5.57(s, 1H) 6.67(d, J=8.2Hz, 1H) 6.78(s, 2H) 7.01(s, 1H) 7.13(br.s, 1H) 7.23(dd, J=8.0,4.4Hz, 1H) 7.32(d, J=8.0Hz, 1H) 7.41(d, J=8.2Hz, 1H) 7.81(d, J=4.4Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.83(s, 3H) 4.29(s, 2H) 4.85(s, 2H) 5.23(s, 2H) 5.57(s, 1H) 6.67(d, J=8.2Hz, 1H) 6.78(s, 2H) 7.01(s, 1H) 7.13(br.s, 1H) 7.23(dd, J=8.0,4.4Hz, 1H) 7.32(d, J=8.0Hz, 1H) 7.41(d, J=8.2Hz, 1H) 7.81(d, J=4.4Hz, 1H)
(2f) 2−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩
[5−({[1−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(52mg)およびジクロロメタン(3.0mL)の混合物にTFA(1.0mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。混合物にトルエン(10mL)を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(11.5mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.63(s, 2H) 4.88(s, 2H) 5.21(s, 2H) 5.65(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.91(s, 1H) 6.96(d, J=8.7Hz, 1H) 7.05(s, 1H) 7.23(dd, J=8.2,4.6Hz, 1H) 7.34(dd, J=8.2,1.8Hz, 1H) 7.78(d, J=8.7Hz, 1H) 7.82(dd, J=4.6,1.8Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.95(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.63(s, 2H) 4.88(s, 2H) 5.21(s, 2H) 5.65(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.91(s, 1H) 6.96(d, J=8.7Hz, 1H) 7.05(s, 1H) 7.23(dd, J=8.2,4.6Hz, 1H) 7.34(dd, J=8.2,1.8Hz, 1H) 7.78(d, J=8.7Hz, 1H) 7.82(dd, J=4.6,1.8Hz, 1H)
(2g) (R)および(S)−2−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩
SUMICHIRAL OA−2500カラムを用い、下記条件にて、2−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩(8mg)を分離(光学分割)し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー(3.0mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.89 (s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.59(s, 2H) 4.80-4.91(m, 2H) 5.22(s, 2H) 5.53(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.86(s, 1H) 6.93(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H) 7.05(d, J=2.0Hz, 1H) 7.18(dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 7.32(dd, J=1.4, 8.0Hz, 1H) 7.73(d, J=8.8Hz, 1H) 7.83(d, J=1.4, 4.4Hz, 1H)
HPLC保持時間;8min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:0.5mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:20mL/min)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.89 (s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.59(s, 2H) 4.80-4.91(m, 2H) 5.22(s, 2H) 5.53(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.86(s, 1H) 6.93(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H) 7.05(d, J=2.0Hz, 1H) 7.18(dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 7.32(dd, J=1.4, 8.0Hz, 1H) 7.73(d, J=8.8Hz, 1H) 7.83(d, J=1.4, 4.4Hz, 1H)
HPLC保持時間;8min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:0.5mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:20mL/min)
実施例3 5−{[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−2−ピリミジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン ビストリフルオロ酢酸塩
(3a) (5−アミノ−2−ブロモベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
(2−ブロモ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(実施例(1e))(9.05g)と、エタノールおよび水(25:4)の混合溶媒(580mL)に塩化アンモニウム1.7gおよび鉄粉(18.3g)を加え、窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトおよび濾取物をエタノール(100mL)で洗浄し、この洗浄した溶液と、上の濾液を混ぜ合わせた。この混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル(1L)および水(500mL)に溶解し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(500mL)、塩化ナトリウム飽和水溶液(500mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(8.07g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 1.44(s, 9H) 3.67(br.s, 2H) 4.27(d, J=5.9Hz, 2H) 4.99(br.s, 1H) 6.46(dd, J=8.3,3.1Hz, 1H) 6.70(d, J=3.1Hz, 1H) 7.25(d, J=8.3Hz, 1H)
(3a) (5−アミノ−2−ブロモベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
1H-NMR(CDCl3) 1.44(s, 9H) 3.67(br.s, 2H) 4.27(d, J=5.9Hz, 2H) 4.99(br.s, 1H) 6.46(dd, J=8.3,3.1Hz, 1H) 6.70(d, J=3.1Hz, 1H) 7.25(d, J=8.3Hz, 1H)
(3b) [2−ブロモ−5−({[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]シアノメチル}アミノ)ベンジル}カルバミン酸 t−ブチルエステル
窒素雰囲気下、Yb(OTf)3(0.399g)およびジクロロメタン(20mL)の混合物に、(5−アミノ−2−ブロモベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(1.95g)、3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−エチル−2−フルオロベンズアルデヒド(1.83g)、MS3A(2.6g)およびトリメチルシリルシアニド(1.29mL)を順次加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチル(200mL)および水(100mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(3.09g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 0.20(s, 6H) 1.00(s, 9H) 1.23(t, J=7.4Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.61(q, J=7.4Hz, 2H) 4.05(d, J=8.1Hz, 1H) 4.32(d, J=6.2Hz, 2H) 5.01(t, J=6.2Hz, 1H) 5.50(d, J=8.1Hz, 1H) 6.58(dd, J=8.1,3.1Hz, 1H) 6.80(d, J=3.1Hz, 1H) 6.81(dd, J=7.8,2.3Hz, 1H) 6.98(dd, J=5.7,3.1Hz, 1H) 7.40(d, J=8.1Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 0.20(s, 6H) 1.00(s, 9H) 1.23(t, J=7.4Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.61(q, J=7.4Hz, 2H) 4.05(d, J=8.1Hz, 1H) 4.32(d, J=6.2Hz, 2H) 5.01(t, J=6.2Hz, 1H) 5.50(d, J=8.1Hz, 1H) 6.58(dd, J=8.1,3.1Hz, 1H) 6.80(d, J=3.1Hz, 1H) 6.81(dd, J=7.8,2.3Hz, 1H) 6.98(dd, J=5.7,3.1Hz, 1H) 7.40(d, J=8.1Hz, 1H)
(3c) [2−ブロモ−5−({[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]チオカルバモイルメチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
[2−ブロモ−5−({[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]シアノメチル}アミノ)ベンジル}カルバミン酸 t−ブチルエステル(3.09g)およびメタノール(100mL)の混合物にアンモニウムスルフィド20%水溶液(8.9mL)を加え、16時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル(200mL)および水(400mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(200mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)にて1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(2.01g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 0.19(s, 6H) 1.00(s, 9H) 1.17(t, J=7.5Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.53(q, J=7.5Hz, 2H) 4.27(d, J=5.6Hz, 2H) 4.81(br.s, 1H) 4.98(t, J=5.6Hz, 1H) 5.35(s, 1H) 6.38(dd, J=8.5,3.1Hz, 1H) 6.69(d, J=3.1Hz, 1H) 6.71(dd, J=7.6,2.5Hz, 1H) 6.98(dd, J=5.7,2.5Hz, 1H) 7.40(d, J=8.5Hz, 1H) 7.53(br.s, 1H) 8.06(br.s, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 0.19(s, 6H) 1.00(s, 9H) 1.17(t, J=7.5Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.53(q, J=7.5Hz, 2H) 4.27(d, J=5.6Hz, 2H) 4.81(br.s, 1H) 4.98(t, J=5.6Hz, 1H) 5.35(s, 1H) 6.38(dd, J=8.5,3.1Hz, 1H) 6.69(d, J=3.1Hz, 1H) 6.71(dd, J=7.6,2.5Hz, 1H) 6.98(dd, J=5.7,2.5Hz, 1H) 7.40(d, J=8.5Hz, 1H) 7.53(br.s, 1H) 8.06(br.s, 1H)
(3d) {2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルイミノ)−2−[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、[2−ブロモ−5−({[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]チオカルバモイルメチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(2.46g)およびジクロロメタン(200mL)の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム(0.667g)を加え、室温で15時間攪拌した。混合物に酢酸エチル(300mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(150mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にトルエン(150mL)、2,4,6−コリジン(1.46mL)およびクロロぎ酸メチル(0.711mL)を順次加え、窒素雰囲気下、85℃で20時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(300mL)および5%硫酸(200mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL)、水(200mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.686g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.20(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.12(t, J=7.4Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.45(s, 3H) 2.50(q, J=7.4Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.25(d, J=6.3Hz, 2H) 4.76(t, J=6.3Hz, 1H) 6.41(dd, J=8.0,2.2Hz, 1H) 6.55(dd, J=5.6,2.2Hz, 1H) 6.72(dd, J=7.7,2.2Hz, 1H) 6.81(d, J=2.2Hz, 1H) 7.28(d, J=8.0Hz, 1H)
δ 0.20(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.23(t, J=7.4Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 2.59(q, J=7.4Hz, 2H) 3.56(s, 3H) 4.38(d, J=6.3Hz, 2H) 4.99(t, J=6.3Hz, 1H) 6.86(dd, J=8.0,2.2Hz, 1H) 6.89(dd, J=7.7,2.2Hz, 1H) 7.09(d, J=2.2Hz, 1H) 7.23(dd, J=5.6,2.2Hz, 1H) 7.46(d, J=8.0Hz, 1H)
残渣にトルエン(150mL)、2,4,6−コリジン(1.46mL)およびクロロぎ酸メチル(0.711mL)を順次加え、窒素雰囲気下、85℃で20時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(300mL)および5%硫酸(200mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL)、水(200mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.686g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.20(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.12(t, J=7.4Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.45(s, 3H) 2.50(q, J=7.4Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.25(d, J=6.3Hz, 2H) 4.76(t, J=6.3Hz, 1H) 6.41(dd, J=8.0,2.2Hz, 1H) 6.55(dd, J=5.6,2.2Hz, 1H) 6.72(dd, J=7.7,2.2Hz, 1H) 6.81(d, J=2.2Hz, 1H) 7.28(d, J=8.0Hz, 1H)
δ 0.20(s, 6H) 1.01(s, 9H) 1.23(t, J=7.4Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 2.59(q, J=7.4Hz, 2H) 3.56(s, 3H) 4.38(d, J=6.3Hz, 2H) 4.99(t, J=6.3Hz, 1H) 6.86(dd, J=8.0,2.2Hz, 1H) 6.89(dd, J=7.7,2.2Hz, 1H) 7.09(d, J=2.2Hz, 1H) 7.23(dd, J=5.6,2.2Hz, 1H) 7.46(d, J=8.0Hz, 1H)
(3e) {2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルイミノ]−2−(5−エチル−2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、{2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルイミノ)−2−[3−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(686mg)およびTHF(25mL)の混合物に、0℃にて、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF1M溶液(1.18mL)を加えた。この混合物を0℃で2時間攪拌した後、酢酸エチル(200mL)および水(100ml)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(100mL)にて2回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(542mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.11(t, J=7.5Hz, 3H) 1.47(s, 9H) 2.44(s, 3H) 2.48(q, J=7.5Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.25(d, J=6.2Hz, 2H) 4.93(t, J=6.2Hz, 1H) 6.02(br.s, 1H) 6.37(dd, J=8.1,2.4Hz, 1H) 6.55(d, J=5.6Hz, 1H) 6.72(d, J=7.6Hz, 1H) 6.83(d, J=2.4Hz, 1H) 7.27(d, J=8.1Hz, 1H)
δ 1.23(t, J=7.5Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.33(s, 3H) 2.61(q, J=7.5Hz, 2H) 3.56(s, 3H) 4.37(d, J=6.2Hz, 2H) 4.99(t, J=6.2Hz, 1H) 5.28(s, 1H) 6.86(dd, J=8.1,2.4Hz, 1H) 7.00(dd, J=7.6,2.1Hz, 1H) 7.09(d, J=2.4Hz, 1H) 7.17(dd, J=5.6,2.1Hz, 1H) 7.46(d, J=8.1Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.11(t, J=7.5Hz, 3H) 1.47(s, 9H) 2.44(s, 3H) 2.48(q, J=7.5Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.25(d, J=6.2Hz, 2H) 4.93(t, J=6.2Hz, 1H) 6.02(br.s, 1H) 6.37(dd, J=8.1,2.4Hz, 1H) 6.55(d, J=5.6Hz, 1H) 6.72(d, J=7.6Hz, 1H) 6.83(d, J=2.4Hz, 1H) 7.27(d, J=8.1Hz, 1H)
δ 1.23(t, J=7.5Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.33(s, 3H) 2.61(q, J=7.5Hz, 2H) 3.56(s, 3H) 4.37(d, J=6.2Hz, 2H) 4.99(t, J=6.2Hz, 1H) 5.28(s, 1H) 6.86(dd, J=8.1,2.4Hz, 1H) 7.00(dd, J=7.6,2.1Hz, 1H) 7.09(d, J=2.4Hz, 1H) 7.17(dd, J=5.6,2.1Hz, 1H) 7.46(d, J=8.1Hz, 1H)
(3f) {2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルイミノ]−2−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、{2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルイミノ]−2−(5−エチル−2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(542mg)およびDMF(21.6mL)の混合物に、0℃にて、炭酸カリウム(257mg)および2−ジメチルアミノエチルクロリド 塩酸塩(268mg)を順次加えた。この混合物を4時間0℃にて攪拌した後、再度炭酸カリウム(257mg)および2−ジメチルアミノエチルクロリド 塩酸塩(268mg)を順次加え、更に4時間0℃にて攪拌した後、炭酸カリウム(257mg)および2−ジメチルアミノエチルクロリド 塩酸塩(268mg)を加えた。この混合物を室温にて終夜攪拌した後、酢酸エチル(200mL)および水(100ml)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(100mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)にて1回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチル混合溶媒)にて精製し、標記化合物(242mg)を白色固体として得た。
(3g) [2−ブロモ−5−({[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩
{2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルイミノ]−2−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(81mg)およびDMF(5.0mL)の混合物に(ピリミジン−2−イル)ヒドラジン[CAS No.4930−98−7](16.2mg)およびトリエチルアミン(20.7μL)を加え、窒素雰囲気下、90℃で16時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール(5mL)および酢酸(28.5μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(77.9mg)を加え、18時間室温で撹拌した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、標記化合物(11.5mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.4Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.60(q, J=7.4Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.61(t, J=4.7Hz, 2H) 4.18(s, 2H) 4.41(t, J=4.7Hz, 2H) 5.86(s, 1H) 6.53(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.79(d, J=2.4Hz, 1H) 6.97(dd, J=7.4,2.0Hz, 1H) 7.04(dd, J=5.6,2.0Hz, 1H) 7.25(d, J=8.4Hz, 1H) 7.36(t, J=4.7Hz, 1H) 8.76(d, J=4.7Hz, 2H)
残渣に、メタノール(5mL)および酢酸(28.5μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(77.9mg)を加え、18時間室温で撹拌した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、標記化合物(11.5mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.4Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.60(q, J=7.4Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.61(t, J=4.7Hz, 2H) 4.18(s, 2H) 4.41(t, J=4.7Hz, 2H) 5.86(s, 1H) 6.53(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.79(d, J=2.4Hz, 1H) 6.97(dd, J=7.4,2.0Hz, 1H) 7.04(dd, J=5.6,2.0Hz, 1H) 7.25(d, J=8.4Hz, 1H) 7.36(t, J=4.7Hz, 1H) 8.76(d, J=4.7Hz, 2H)
(3h) 5−{[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−2−ピリミジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン ビストリフルオロ酢酸塩
窒素雰囲気下、[2−ブロモ−5−({[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩(45.4mg)とDMF(0.75mL)との混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(6.1mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(8.8mg)およびシアノ化亜鉛(4.7mg)を加え、24時間120℃で加熱した。冷却した後、混合物を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、標記化合物(13.5mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.22(t, J=7.8Hz, 3H) 2.64(q, J=7.8Hz, 2H) 3.02(s, 6H) 3.64(t, J=5.5Hz, 2H) 4.44(t, J=5.5Hz, 2H) 4.62(d, J=18.9Hz, 1H) 4.68(d, J=18.9Hz, 1H) 6.04(s, 1H) 6.94(d, J=2.2Hz, 1H) 6.97(dd, J=8.6,2.2Hz,1H) 7.05(d, J=6.8Hz, 1H) 7.07(d, J=10.4Hz, 1H) 7.38(t, J=5.0Hz, 1H) 7.81(d, J=8.6Hz, 1H) 8.78(d, J=5.0Hz, 2H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.22(t, J=7.8Hz, 3H) 2.64(q, J=7.8Hz, 2H) 3.02(s, 6H) 3.64(t, J=5.5Hz, 2H) 4.44(t, J=5.5Hz, 2H) 4.62(d, J=18.9Hz, 1H) 4.68(d, J=18.9Hz, 1H) 6.04(s, 1H) 6.94(d, J=2.2Hz, 1H) 6.97(dd, J=8.6,2.2Hz,1H) 7.05(d, J=6.8Hz, 1H) 7.07(d, J=10.4Hz, 1H) 7.38(t, J=5.0Hz, 1H) 7.81(d, J=8.6Hz, 1H) 8.78(d, J=5.0Hz, 2H)
実施例4 5−{[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−2−ピリミジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(4a) [2−シアノ−(5−{[シアノ−(5−エチル−2−フルオロ−3−トリイソプロピルシラニルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
窒素雰囲気下、Yb(OTf)3(0.186g)およびジクロロメタン(10mL)の混合物に、(5−アミノ−2−シアノベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(実施例(1g))(0.742g)、3−トリイソプロピルシラニルオキシ−5−エチル−2−フルオロベンズアルデヒド(0.974g)、MS3A(1g)およびトリメチルシリルシアニド(595mg)を順次加え、室温で72時間撹拌した。この混合物に酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、セライトにて濾過した。上記セライトと濾取物を酢酸エチル(100mL)で洗浄し、この洗浄した溶液と、濾液を混ぜ合わせた。この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(1.02g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.10(m, 18H) 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 2.62(q, J=7.2Hz, 2H) 4.43(d, J=6.4Hz, 2H) 4.51(d, J=8.0Hz, 1H) 5.13(t, J=6.4Hz, 1H) 5.59(d, J=8.0Hz, 1H) 6.88(dd, J=8.5,2.5Hz, 1H) 6.83(br.s, 1H) 6.87(dd, J=7.8,2.1Hz, 1H) 6.97(dd, J=5.8,2.1Hz, 1H) 7.54(d, J=8.5Hz, 1H)
(4a) [2−シアノ−(5−{[シアノ−(5−エチル−2−フルオロ−3−トリイソプロピルシラニルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.10(m, 18H) 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 2.62(q, J=7.2Hz, 2H) 4.43(d, J=6.4Hz, 2H) 4.51(d, J=8.0Hz, 1H) 5.13(t, J=6.4Hz, 1H) 5.59(d, J=8.0Hz, 1H) 6.88(dd, J=8.5,2.5Hz, 1H) 6.83(br.s, 1H) 6.87(dd, J=7.8,2.1Hz, 1H) 6.97(dd, J=5.8,2.1Hz, 1H) 7.54(d, J=8.5Hz, 1H)
(4b) [2−シアノ−(5−{[(5−エチル−2−フルオロ−3−トリイソプロピルシラニルオキシ)フェニル]チオカルバモイルメチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
[2−シアノ−(5−{[シアノ−(5−エチル−2−フルオロ−3−トリイソプロピルシラニルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(1.02g)およびメタノール(20mL)の混合物にアンモニウムスルフィド20%水溶液(3.0mL)を加え、15時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル(200mL)および水(100mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.70g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.10(m, 18H) 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 2.61(q, J=7.2Hz, 2H) 4.37(d, J=6.2Hz, 2H) 4.51(br.s, 1H) 5.13(t, J=6.2Hz, 1H) 5.42(s, 1H) 6.38(dd, J=8.4,2.3Hz, 1H) 6.73-6.76(m, 3H) 7.37(d, J=8.4Hz, 1H) 7.44(br.s, 1H) 7.50(br.s, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.10(m, 18H) 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 2.61(q, J=7.2Hz, 2H) 4.37(d, J=6.2Hz, 2H) 4.51(br.s, 1H) 5.13(t, J=6.2Hz, 1H) 5.42(s, 1H) 6.38(dd, J=8.4,2.3Hz, 1H) 6.73-6.76(m, 3H) 7.37(d, J=8.4Hz, 1H) 7.44(br.s, 1H) 7.50(br.s, 1H)
(4c) {2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(5−エチル−2−フルオロ−3−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、[2−シアノ−(5−{[(5−エチル−2−フルオロ−3−トリイソプロピルシラニルオキシ)フェニル]チオカルバモイルメチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(700mg)およびアセトニトリル(10mL)の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム(0.177g)を加え、室温で3時間攪拌した。混合物に酢酸エチル(100mL)および炭酸水素ナトリウム5%水溶液(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。次いで、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−2−(5−エチル−2−フルオロ−3−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)チオアセトイミド酸 メチルエステルの粗生成物(765mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.10(m, 18H) 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 2.28(s, 3H) 2.51(q, J=7.2Hz, 2H) 4.36(d, J=6.0Hz, 2H) 5.07(br.s, 1H) 5.35(br.s, 1H) 6.40(d, J=7.8Hz, 1H) 6.64-6.75(m, 3H) 7.35(d, J=8.4Hz, 1H)
この化合物に、酢酸エチル(10mL)および二酸化マンガン(1.06g)を順次加え、室温で9時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄し、この洗浄した溶液と、濾液を混ぜ合わせた。この混合物中の溶媒を減圧下で留去し、2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(5−エチル−2−フルオロ−3−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)チオアセトイミド酸 メチルエステルの粗生成物(662mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.00(m, 18H) 1.11(t, J=7.2Hz, 3H) 1.11(m, 3H) 1.45(s, 9H) 2.43(s,3H) 2.49(q, J=7.2Hz, 2H) 4.36(d, J=6.3Hz, 2H) 4.91(br.s, 1H) 6.41(dd, J=4.7,1.6Hz, 1H) 6.63(d, J=8.3,1.6Hz, 1H) 6.74(dd, J=8.3,1.6Hz, 1H) 6.91(d, J=1.6Hz, 1H) 7.39(d, J=8.3Hz, 1H)
この化合物にトルエン(15mL)、2,4,6−コリジン(0.420mL)およびクロロぎ酸メチル(0.164mL)を順次加え、窒素雰囲気下、85℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物に酢酸エチル(200mL)および2%硫酸(200mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、水(200mL)と塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.554g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.99(m, 18H) 1.11(t, J=7.5Hz, 3H) 1.12(m, 3H) 1.45(s, 9H) 2.46(s, 3H) 2.50(q, J=7.5Hz, 2H) 3.61(s, 3H) 4.38(d, J=6.0Hz, 2H) 4.90(br.s, 1H) 6.55(d, J=5.0Hz, 1H) 6.61(d, J=8.3Hz, 1H) 6.75(d, J=7.8Hz, 1H) 6.90(s, 1H) 7.40(d, J=8.3Hz, 1H)
δ 1.11(m, 18H) 1.25(m, 3H) 1.26(t, J=7.5Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.32(s, 3H) 2.59(q, J=7.5Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.50(d, J=6.2Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 6.94(d, J=7.8Hz, 1H) 7.00(d, J=8.3Hz, 1H) 7.16(s, 1H) 7.20(d, J=5.0Hz, 1H) 7.57(d, J=8.3Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.10(m, 18H) 1.26(t, J=7.2Hz, 3H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 2.28(s, 3H) 2.51(q, J=7.2Hz, 2H) 4.36(d, J=6.0Hz, 2H) 5.07(br.s, 1H) 5.35(br.s, 1H) 6.40(d, J=7.8Hz, 1H) 6.64-6.75(m, 3H) 7.35(d, J=8.4Hz, 1H)
この化合物に、酢酸エチル(10mL)および二酸化マンガン(1.06g)を順次加え、室温で9時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄し、この洗浄した溶液と、濾液を混ぜ合わせた。この混合物中の溶媒を減圧下で留去し、2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(5−エチル−2−フルオロ−3−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)チオアセトイミド酸 メチルエステルの粗生成物(662mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.00(m, 18H) 1.11(t, J=7.2Hz, 3H) 1.11(m, 3H) 1.45(s, 9H) 2.43(s,3H) 2.49(q, J=7.2Hz, 2H) 4.36(d, J=6.3Hz, 2H) 4.91(br.s, 1H) 6.41(dd, J=4.7,1.6Hz, 1H) 6.63(d, J=8.3,1.6Hz, 1H) 6.74(dd, J=8.3,1.6Hz, 1H) 6.91(d, J=1.6Hz, 1H) 7.39(d, J=8.3Hz, 1H)
この化合物にトルエン(15mL)、2,4,6−コリジン(0.420mL)およびクロロぎ酸メチル(0.164mL)を順次加え、窒素雰囲気下、85℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物に酢酸エチル(200mL)および2%硫酸(200mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、水(200mL)と塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.554g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.99(m, 18H) 1.11(t, J=7.5Hz, 3H) 1.12(m, 3H) 1.45(s, 9H) 2.46(s, 3H) 2.50(q, J=7.5Hz, 2H) 3.61(s, 3H) 4.38(d, J=6.0Hz, 2H) 4.90(br.s, 1H) 6.55(d, J=5.0Hz, 1H) 6.61(d, J=8.3Hz, 1H) 6.75(d, J=7.8Hz, 1H) 6.90(s, 1H) 7.40(d, J=8.3Hz, 1H)
δ 1.11(m, 18H) 1.25(m, 3H) 1.26(t, J=7.5Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.32(s, 3H) 2.59(q, J=7.5Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.50(d, J=6.2Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 6.94(d, J=7.8Hz, 1H) 7.00(d, J=8.3Hz, 1H) 7.16(s, 1H) 7.20(d, J=5.0Hz, 1H) 7.57(d, J=8.3Hz, 1H)
(4d) {2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(5−エチル−2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、{2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(5−エチル−2−フルオロ−3−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(523mg)およびTHF(10mL)の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF1M溶液(1.56mL)を加えた。この混合物を90分間攪拌した後、酢酸エチル(300mL)および水(100ml)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(100mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)にて1回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(346mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.11(t, J=7.2Hz, 3H) 1.47(s, 9H) 2.47(s, 3H) 2.48(q, J=7.2Hz, 2H) 3.60(s, 3H) 4.40(d, J=6.4Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 6.43(d, J=5.0Hz, 1H) 6.55(d, J=8.0Hz, 1H) 6.80(d, J=7.4Hz, 1H) 6.95(s, 1H) 7.40(d, J=8.0Hz, 1H)
δ 1.27(t, J=7.2Hz, 3H) 1.47(s, 9H) 2.34(s, 3H) 2.63(q, J=7.2Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.51(d, J=6.4Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 7.01(d, J=8.0Hz, 1H) 7.03(d, J=7.4Hz, 1H) 7.16(s, 1H) 7.19(d, J=5.0Hz, 1H) 7.59(d, J=8.0Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.11(t, J=7.2Hz, 3H) 1.47(s, 9H) 2.47(s, 3H) 2.48(q, J=7.2Hz, 2H) 3.60(s, 3H) 4.40(d, J=6.4Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 6.43(d, J=5.0Hz, 1H) 6.55(d, J=8.0Hz, 1H) 6.80(d, J=7.4Hz, 1H) 6.95(s, 1H) 7.40(d, J=8.0Hz, 1H)
δ 1.27(t, J=7.2Hz, 3H) 1.47(s, 9H) 2.34(s, 3H) 2.63(q, J=7.2Hz, 2H) 3.58(s, 3H) 4.51(d, J=6.4Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 7.01(d, J=8.0Hz, 1H) 7.03(d, J=7.4Hz, 1H) 7.16(s, 1H) 7.19(d, J=5.0Hz, 1H) 7.59(d, J=8.0Hz, 1H)
(4e) {2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、{2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(5−エチル−2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(346mg)およびDMF(6mL)の混合物に炭酸セシウム(235mg)および(2−ヨードエトキシ)トリイソプロピルシラン[CAS No.93550−77−7](323mg)を順次加えた。混合物を40時間室温で攪拌した後、酢酸エチル(200mL)および水(50mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(50mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)にて1回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(406mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.10-1.26(m, 24H) 1.45(s, 9H) 2.45(s, 3H) 2.50(q, J=7.0Hz, 2H) 3.60(s, 3H) 3.99-4.18(m, 4H) 4.39(d, J=6.2Hz, 2H) 4.93(br.s, 1H) 6.45(br.s, 1H) 6.60(d, J=8.1Hz, 1H) 6.83(d, J=7.5Hz, 1H) 6.88(s, 1H) 7.40(d, J=8.1Hz, 1H)
δ 1.10-1.26(m, 24H) 1.45(s, 9H) 2.32(s, 3H) 2.63(q, J=7.0Hz, 2H) 3.60(s, 3H) 3.99-4.18(m, 4H) 4.51(d, J=6.2Hz, 2H) 5.08(br.s, 1H) 6.97(d, J=8.1Hz, 1H) 6.98(s, 1H) 7.02(d, J=7.5Hz, 1H) 7.13(br.s, 1H) 7.57(d, J=8.1Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.10-1.26(m, 24H) 1.45(s, 9H) 2.45(s, 3H) 2.50(q, J=7.0Hz, 2H) 3.60(s, 3H) 3.99-4.18(m, 4H) 4.39(d, J=6.2Hz, 2H) 4.93(br.s, 1H) 6.45(br.s, 1H) 6.60(d, J=8.1Hz, 1H) 6.83(d, J=7.5Hz, 1H) 6.88(s, 1H) 7.40(d, J=8.1Hz, 1H)
δ 1.10-1.26(m, 24H) 1.45(s, 9H) 2.32(s, 3H) 2.63(q, J=7.0Hz, 2H) 3.60(s, 3H) 3.99-4.18(m, 4H) 4.51(d, J=6.2Hz, 2H) 5.08(br.s, 1H) 6.97(d, J=8.1Hz, 1H) 6.98(s, 1H) 7.02(d, J=7.5Hz, 1H) 7.13(br.s, 1H) 7.57(d, J=8.1Hz, 1H)
(4f) [2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
{2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(68mg)およびDMF(2.0mL)の混合物に(ピリミジン−2−イル)ヒドラジン(10.8mg)およびトリエチルアミン(14.3μL)を加え、窒素雰囲気下、85℃で10時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール(4mL)および酢酸(21.4μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(58.6mg)を加え、13時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル(40mL)および水(20mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(20mL)、および塩化ナトリウム飽和水溶液(20mL)にて順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチルの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(56mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.05 (d, J=6.9Hz, 18H) 1.12(sept, J=6.9Hz, 3H) 1.16(t, J=7.2Hz, 3H) 1.42(s, 9H) 2.56(t, J=7.2Hz, 2H) 4.05(t, J=4.8Hz, 2H) 4.14(t, J=4.8Hz, 2H) 4.28(d, J=6.2Hz, 2H) 5.94(s, 1H) 6.66(dd, J=8.2,2.1Hz, 1H) 6.80(d, J=2.1Hz, 1H) 6.87(dd, J=5.1,2.1Hz, 1H) 6.95(dd, J=7.4,2.1Hz, 1H) 7.14(t, J=6.2Hz, 1H) 7.35(t, J=4.4Hz, 1H) 7.40(d, J=8.2Hz, 1H) 8.75(d, J=4.4Hz, 2H)
残渣に、メタノール(4mL)および酢酸(21.4μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(58.6mg)を加え、13時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル(40mL)および水(20mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(20mL)、および塩化ナトリウム飽和水溶液(20mL)にて順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチルの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(56mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.05 (d, J=6.9Hz, 18H) 1.12(sept, J=6.9Hz, 3H) 1.16(t, J=7.2Hz, 3H) 1.42(s, 9H) 2.56(t, J=7.2Hz, 2H) 4.05(t, J=4.8Hz, 2H) 4.14(t, J=4.8Hz, 2H) 4.28(d, J=6.2Hz, 2H) 5.94(s, 1H) 6.66(dd, J=8.2,2.1Hz, 1H) 6.80(d, J=2.1Hz, 1H) 6.87(dd, J=5.1,2.1Hz, 1H) 6.95(dd, J=7.4,2.1Hz, 1H) 7.14(t, J=6.2Hz, 1H) 7.35(t, J=4.4Hz, 1H) 7.40(d, J=8.2Hz, 1H) 8.75(d, J=4.4Hz, 2H)
(4g) [2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
[2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(56mg)およびTHF(4mL)の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF1M溶液(0.147mL)を加えた。この混合物を4時間攪拌した後、酢酸エチル(50mL)および水(50ml)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(50mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)にて1回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物(56mg)を白色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.05(t, J=7.2Hz, 3H) 1.40(s, 9H) 2.38(t, J=7.2Hz, 2H) 3.95(m, 2H) 4.04(m, 2H) 4.28(s, 2H) 5.94(s, 1H) 6.54-6.63(m,2H) 6.76-6.82(m, 2H) 7.13(t, J=4.8Hz,1H) 7.31(d, J=8.2Hz, 1H) 8.72(d, J=4.8Hz, 2H)
1H-NMR(CD3OD)
δ 1.05(t, J=7.2Hz, 3H) 1.40(s, 9H) 2.38(t, J=7.2Hz, 2H) 3.95(m, 2H) 4.04(m, 2H) 4.28(s, 2H) 5.94(s, 1H) 6.54-6.63(m,2H) 6.76-6.82(m, 2H) 7.13(t, J=4.8Hz,1H) 7.31(d, J=8.2Hz, 1H) 8.72(d, J=4.8Hz, 2H)
(4h) 5−{[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−2−ピリミジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
[2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(34.2mg)およびジクロロメタン(1.5mL)の混合物に4N塩化水素酢酸エチル溶液を加え、室温にて4時間撹拌した。混合物にトルエン(10mL)を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(12.0mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.3Hz, 3H) 2.57(q, J=7.3Hz, 2H) 3.89(m, 2H) 4.12(m, 4H) 5.97(s, 1H) 6.82(dd, J=8.6,2.1Hz, 1H) 6.94(d, J=6.6Hz, 1H) 6.95(br.s, 1H) 6.97(dd, J=7.3,2.1Hz, 1H) 7.34(t, J=4.9Hz, 1H) 7.49(d, J=8.6Hz, 1H) 8.76(d, J=4.9Hz, 2H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.3Hz, 3H) 2.57(q, J=7.3Hz, 2H) 3.89(m, 2H) 4.12(m, 4H) 5.97(s, 1H) 6.82(dd, J=8.6,2.1Hz, 1H) 6.94(d, J=6.6Hz, 1H) 6.95(br.s, 1H) 6.97(dd, J=7.3,2.1Hz, 1H) 7.34(t, J=4.9Hz, 1H) 7.49(d, J=8.6Hz, 1H) 8.76(d, J=4.9Hz, 2H)
実施例5 (R)および(S)−5−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−2−ピリミジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩
(5a) (2−シアノ−5−{[(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
{2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(実施例(2c))(101mg)およびTHF(2.0mL)の混合物に(ピリミジン−2−イル)ヒドラジン(21.2mg)およびトリエチルアミン(27.9μL)を加え、窒素雰囲気下、65℃で15時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣にDMF(2.0mL)を加え、窒素雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣に、メタノール(5mL)および酢酸(52.1μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(114mg)を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に水(25mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(25mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)にて1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチルの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(83mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.34(s, 9H) 3.76(s, 3H) 4.29(d, J=6.2Hz, 2H) 4.67(d, J=15.7Hz, 1H) 4.73(d, J=15.7Hz, 1H) 5.23(s, 2H) 5.74(d, J=7.9Hz, 1H) 6.20(br.s, 1H) 6.64(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.73(br.s, 1H) 6.86(br.s, 1H) 6.95(br.s, 1H) 7.20(t, J=4.6Hz, 1H) 7.38(d, J=8.5Hz, 1H) 8.75(d, J=4.7Hz, 2H)
(5a) (2−シアノ−5−{[(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
残渣にDMF(2.0mL)を加え、窒素雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣に、メタノール(5mL)および酢酸(52.1μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(114mg)を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に水(25mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(25mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)にて1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチルの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(83mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.34(s, 9H) 3.76(s, 3H) 4.29(d, J=6.2Hz, 2H) 4.67(d, J=15.7Hz, 1H) 4.73(d, J=15.7Hz, 1H) 5.23(s, 2H) 5.74(d, J=7.9Hz, 1H) 6.20(br.s, 1H) 6.64(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.73(br.s, 1H) 6.86(br.s, 1H) 6.95(br.s, 1H) 7.20(t, J=4.6Hz, 1H) 7.38(d, J=8.5Hz, 1H) 8.75(d, J=4.7Hz, 2H)
(5b) 5−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−2−ピリミジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(2−シアノ−5−{[(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(83mg)およびジクロロメタン(3.0mL)の混合物にTFA(0.3mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。混合物にトルエン(10mL)を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(33.8mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.77(s, 3H) 4.28(s, 2H) 4.78(d, J=15.5Hz, 1H) 4.85(d, J=15.5Hz, 1H) 5.22(s, 2H) 5.63(s, 1H) 6.79(d, J=1.8Hz, 1H) 6.84(dd, J=8.7,1.8Hz, 1H) 6.97(d, J=1.8Hz, 1H) 7.01(d, J=1.8Hz, 1H) 7.35(t, J=4.7Hz, 1H) 7.50(d, J=8.7Hz, 1H) 8.78(d, J=4.7Hz, 2H)
1H-NMR(CD3OD) δ 3.77(s, 3H) 4.28(s, 2H) 4.78(d, J=15.5Hz, 1H) 4.85(d, J=15.5Hz, 1H) 5.22(s, 2H) 5.63(s, 1H) 6.79(d, J=1.8Hz, 1H) 6.84(dd, J=8.7,1.8Hz, 1H) 6.97(d, J=1.8Hz, 1H) 7.01(d, J=1.8Hz, 1H) 7.35(t, J=4.7Hz, 1H) 7.50(d, J=8.7Hz, 1H) 8.78(d, J=4.7Hz, 2H)
(5c) (R)および(S)−5−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−2−ピリミジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩
SUMICHIRAL OA−2500カラムを用い、下記条件にて、5−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−2−ピリミジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(15mg)を分離(光学分割)し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー(5.6mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92 (s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.61(s, 2H) 4.84-4.90(m, 2H) 5.22(s, 2H) 5.59(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.89(s, 1H) 6.96(d, J=8.8Hz, 1H) 7.06(s, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.75(d, J=8.8Hz, 1H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC保持時間;15min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:50mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:40mL/min)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.92 (s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.61(s, 2H) 4.84-4.90(m, 2H) 5.22(s, 2H) 5.59(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.89(s, 1H) 6.96(d, J=8.8Hz, 1H) 7.06(s, 1H) 7.31(t, J=4.8Hz, 1H) 7.75(d, J=8.8Hz, 1H) 8.77(d, J=4.8Hz, 2H)
HPLC保持時間;15min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:50mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:40mL/min)
実施例6 4−(3−{[2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸
(6a) [2−シアノ−(5−{[シアノ−(2−フルオロ−5−メトキシ−3−トリイソプロピルシラニルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
窒素雰囲気下、Yb(OTf)3(0.117g)およびTHF(10mL)の混合物に、(5−アミノ−2−シアノベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(実施例(1g))(0.465g)、2−フルオロ−5−メトキシ−3−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド(0.697g)、MS3A(1g)およびトリメチルシリルシアニド(501mg)を順次加え、室温で14時間撹拌した。この混合物に酢酸エチル(300mL)および水(200mL)を加え、セライトにて濾過した。濾液を充分振とう後、有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.98g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.10(m, 18H) 1.26(m, 3H) 1.45(s, 9H) 3.80(s, 3H) 4.43(d, J=6.2Hz, 2H) 4.54(d, J=7.9Hz, 1H) 5.14(br.s, 1H) 5.59(d, J=7.9Hz, 1H) 6.59(dd, J=8.2,2.4Hz, 1H) 6.66(br.s, 1H) 6.68(d, J=2.4Hz, 1H) 6.84(s, 1H) 7.53(d, J=8.2Hz, 1H)
(6a) [2−シアノ−(5−{[シアノ−(2−フルオロ−5−メトキシ−3−トリイソプロピルシラニルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.10(m, 18H) 1.26(m, 3H) 1.45(s, 9H) 3.80(s, 3H) 4.43(d, J=6.2Hz, 2H) 4.54(d, J=7.9Hz, 1H) 5.14(br.s, 1H) 5.59(d, J=7.9Hz, 1H) 6.59(dd, J=8.2,2.4Hz, 1H) 6.66(br.s, 1H) 6.68(d, J=2.4Hz, 1H) 6.84(s, 1H) 7.53(d, J=8.2Hz, 1H)
(6b) [2−シアノ−(5−{[(2−フルオロ−5−メトキシ−3−トリイソプロピルシラニルオキシ)フェニル]チオカルバモイルメチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
[2−シアノ−(5−{[シアノ−(2−フルオロ−5−メトキシ−3−トリイソプロピルシラニルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(980mg)、メタノール(10mL)およびTHF(5mL)の混合物にアンモニウムスルフィド20%水溶液(2.86mL)を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル(300mL)と水(200mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(200mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(452mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.11(m, 18H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 3.68(s, 3H) 4.38(d, J=6.1Hz, 2H) 5.08(br.s, 1H) 5.43(d, J=4.9Hz, 1H) 5.97(br.s, 1H) 6.38(dd, J=8.1,2.0Hz, 1H) 6.44-6.48(m, 3H) 6.73(s, 1H) 7.37(d, J=8.1Hz, 1H) 7.45(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.11(m, 18H) 1.28(m, 3H) 1.46(s, 9H) 3.68(s, 3H) 4.38(d, J=6.1Hz, 2H) 5.08(br.s, 1H) 5.43(d, J=4.9Hz, 1H) 5.97(br.s, 1H) 6.38(dd, J=8.1,2.0Hz, 1H) 6.44-6.48(m, 3H) 6.73(s, 1H) 7.37(d, J=8.1Hz, 1H) 7.45(s, 1H)
(6c) {2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(2−フルオロ−5−メトキシ−3−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、[2−シアノ−(5−{[(2−フルオロ−5−メトキシ−3−トリイソプロピルシラニルオキシ)フェニル]チオカルバモイルメチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(0.867g)およびアセトニトリル(50mL)の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム(0.219g)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に酢酸エチル(500mL)および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣に、酢酸エチル(15mL)および二酸化マンガン(1.84g)を順次加え、室温で6時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄し、この洗浄した溶液と、上の濾液を混ぜ合わせた。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にトルエン(30mL)、2,4,6−コリジン(0.410mL)およびクロロぎ酸メチル(0.196mL)を順次加え、窒素雰囲気下、80℃で8時間撹拌した。室温に冷却した後、更に2,4,6−コリジン(0.205mL)およびクロロぎ酸メチル(0.098mL)を順次加え、80℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に酢酸エチル(200mL)および1N塩酸(100mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)と塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.542g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.97-1.12(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.46(s, 3H) 3.61(s, 3H) 3.69(s, 3H) 4.38(d, J=6.0Hz, 2H) 4.94(br.s, 1H) 6.25(br.s, 1H) 6.48(dd, J=7.5,2.4Hz, 1H) 6.61(d, J=8.1Hz, 1H) 6.93(s, 1H) 7.41(d, J=8.1Hz, 1H)
δ 1.08-1.31(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.58(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.50(d, J=6.0Hz, 2H) 5.10(br.s, 1H) 6.59-6.70(m, 2H) 6.99(d, J=8.1Hz, 1H) 7.14(s, 1H) 7.57(d, J=8.1Hz, 1H)
残渣に、酢酸エチル(15mL)および二酸化マンガン(1.84g)を順次加え、室温で6時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄し、この洗浄した溶液と、上の濾液を混ぜ合わせた。この混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にトルエン(30mL)、2,4,6−コリジン(0.410mL)およびクロロぎ酸メチル(0.196mL)を順次加え、窒素雰囲気下、80℃で8時間撹拌した。室温に冷却した後、更に2,4,6−コリジン(0.205mL)およびクロロぎ酸メチル(0.098mL)を順次加え、80℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に酢酸エチル(200mL)および1N塩酸(100mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)と塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.542g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.97-1.12(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.46(s, 3H) 3.61(s, 3H) 3.69(s, 3H) 4.38(d, J=6.0Hz, 2H) 4.94(br.s, 1H) 6.25(br.s, 1H) 6.48(dd, J=7.5,2.4Hz, 1H) 6.61(d, J=8.1Hz, 1H) 6.93(s, 1H) 7.41(d, J=8.1Hz, 1H)
δ 1.08-1.31(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.58(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.50(d, J=6.0Hz, 2H) 5.10(br.s, 1H) 6.59-6.70(m, 2H) 6.99(d, J=8.1Hz, 1H) 7.14(s, 1H) 7.57(d, J=8.1Hz, 1H)
(6d) {2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、{2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(2−フルオロ−5−メトキシ−3−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(542mg)およびTHF(10mL)の混合物に、0℃にて、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF1M溶液(0.95mL)を加えた。この混合物を0℃で2時間攪拌した後、酢酸エチル(200mL)および水(50ml)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(50mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)にて1回順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣をDMF(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(386mg)および(2−ヨードエトキシ)トリイソプロピルシラン(389mg)を順次加えた。この混合物を終夜室温で攪拌した後、酢酸エチル(100mL)および水(50mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(50mL)にて2回、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(278mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.03-1.30(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.45(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.68(s, 3H) 4.01-4.05(m, 4H) 4.41(d, J=5.9Hz, 2H) 4.95(br.s, 1H) 6.14(br.s, 1H) 6.56(dd, J=7.3,2.4Hz, 1H) 6.63(d, J=8.3Hz, 1H) 6.93(s, 1H) 7.43(d, J=8.3Hz, 1H)
δ 1.03-1.30(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.01-4.05(m, 4H) 4.50(d, J=5.9Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 6.75-6.94(m, 2H) 6.97(d, J=8.3Hz, 1H) 7.12(s, 1H) 7.58(d, J=8.3Hz, 1H)
残渣をDMF(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(386mg)および(2−ヨードエトキシ)トリイソプロピルシラン(389mg)を順次加えた。この混合物を終夜室温で攪拌した後、酢酸エチル(100mL)および水(50mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(50mL)にて2回、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(278mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 1.03-1.30(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.45(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.68(s, 3H) 4.01-4.05(m, 4H) 4.41(d, J=5.9Hz, 2H) 4.95(br.s, 1H) 6.14(br.s, 1H) 6.56(dd, J=7.3,2.4Hz, 1H) 6.63(d, J=8.3Hz, 1H) 6.93(s, 1H) 7.43(d, J=8.3Hz, 1H)
δ 1.03-1.30(m, 21H) 1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.01-4.05(m, 4H) 4.50(d, J=5.9Hz, 2H) 5.09(br.s, 1H) 6.75-6.94(m, 2H) 6.97(d, J=8.3Hz, 1H) 7.12(s, 1H) 7.58(d, J=8.3Hz, 1H)
(6e) 4−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[2−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
{2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(56mg)およびTHF(2.0mL)の混合物に4−ヒドラジノチアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(13.9mg)およびトリエチルアミン(11.7μL)を加え、窒素雰囲気下、65℃で14時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣にDMF(2.0mL)を加え、窒素雰囲気下、85℃で18時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール(3.0mL)、THF(1.0mL)および酢酸(22.0μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(48.1mg)を加え、室温で20時間撹拌した。混合物に水(20mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。水(20mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(20mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(36.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.07(m, 18H) 1.15(m, 3H) 1.44(s, 9H) 3.75(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.06(t, J=4.8Hz, 2H) 4.14(t, J=4.8Hz, 2H) 4.31(d, J=6.1Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.58(dd, J=5.3,2.2Hz, 1H) 6.65-6.72(m, 2H) 6.79(d, J=1.9Hz, 1H) 7.44(d, J=8.3Hz, 1H) 9.15(s, 1H)
残渣に、メタノール(3.0mL)、THF(1.0mL)および酢酸(22.0μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(48.1mg)を加え、室温で20時間撹拌した。混合物に水(20mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。水(20mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(20mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(36.4mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.07(m, 18H) 1.15(m, 3H) 1.44(s, 9H) 3.75(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.06(t, J=4.8Hz, 2H) 4.14(t, J=4.8Hz, 2H) 4.31(d, J=6.1Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.58(dd, J=5.3,2.2Hz, 1H) 6.65-6.72(m, 2H) 6.79(d, J=1.9Hz, 1H) 7.44(d, J=8.3Hz, 1H) 9.15(s, 1H)
(6f) 4−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[2−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
4−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[2−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(36.4mg)およびTHF(2mL)の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF1M溶液(0.100mL)を加えた。この混合物を3時間攪拌した後、酢酸エチル(30mL)および水(15ml)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(15mL)、および塩化ナトリウム飽和水溶液(15mL)にて順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物(31mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.74(s, 3H) 3.83(s, 3H) 3.87(t, J=4.8Hz, 2H) 4.10(t, J=4.8Hz, 2H) 4.31(d, J=6.1Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.60(dd, J=5.2,2.3Hz, 1H) 6.65-6.69(m, 2H) 6.79(d, J=1.9Hz, 1H) 7.43(d, J=8.3Hz, 1H) 9.15(s, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.74(s, 3H) 3.83(s, 3H) 3.87(t, J=4.8Hz, 2H) 4.10(t, J=4.8Hz, 2H) 4.31(d, J=6.1Hz, 2H) 5.95(s, 1H) 6.60(dd, J=5.2,2.3Hz, 1H) 6.65-6.69(m, 2H) 6.79(d, J=1.9Hz, 1H) 7.43(d, J=8.3Hz, 1H) 9.15(s, 1H)
(6g) 4−(3−{[2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸
4−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[2−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(31mg)およびメタノール(2.0mL)の混合物に5N水酸化ナトリウム水溶液(28μL)を加え、室温にて終夜撹拌した。混合物を酢酸で中和した後、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にジクロロメタン(2.0mL)を加え、この混合物に4N塩化水素酢酸エチル溶液(500μL)を加え、室温にて15分撹拌した。混合物にトルエン(10mL)を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(10mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 3.88(t, J=5.1Hz, 2H) 4.11(d, J=5.1Hz, 2H) 4.55(d, J=18.6Hz, 1H) 4.70(d, J=18.6Hz, 1H) 5.94(s, 1H) 6.75-6.78(m, 2H) 6.88-6.95(m, 2H) 7.73(d, J=8.7Hz, 1H) 8.87(s, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 3.88(t, J=5.1Hz, 2H) 4.11(d, J=5.1Hz, 2H) 4.55(d, J=18.6Hz, 1H) 4.70(d, J=18.6Hz, 1H) 5.94(s, 1H) 6.75-6.78(m, 2H) 6.88-6.95(m, 2H) 7.73(d, J=8.7Hz, 1H) 8.87(s, 1H)
実施例7 (R)および(S)−3−{3−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}チオフェン−2−カルボン酸
(7a) 3−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル
{2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(実施例(2c))(101mg)およびTHF(2.0mL)の混合物に3−ヒドラジノチオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(33.1mg)およびトリエチルアミン(27.9μL)を加え、窒素雰囲気下、65℃で15時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣にDMF(2.0mL)を加え、窒素雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣に、メタノール(5mL)および酢酸(52.1μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(114mg)を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に水(25mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(25mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)にて1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチルの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(103mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.31(d, J=5.7Hz, 2H) 4.87(s, 2H) 5.25(s, 2H) 5.55(s, 1H) 6.69(dd, J=8.4,1.8Hz, 1H) 6.79(d, J=1.8Hz, 2H) 7.00(d, J=1.8Hz, 1H) 7.23(d, J=5.4Hz, 1H) 7.42(d, J=8.4Hz, 1H) 7.77(d, J=5.4Hz, 1H)
(7a) 3−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル
残渣にDMF(2.0mL)を加え、窒素雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣に、メタノール(5mL)および酢酸(52.1μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(114mg)を加え、終夜室温で撹拌した。混合物に水(25mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(25mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)にて1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチルの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(103mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.31(d, J=5.7Hz, 2H) 4.87(s, 2H) 5.25(s, 2H) 5.55(s, 1H) 6.69(dd, J=8.4,1.8Hz, 1H) 6.79(d, J=1.8Hz, 2H) 7.00(d, J=1.8Hz, 1H) 7.23(d, J=5.4Hz, 1H) 7.42(d, J=8.4Hz, 1H) 7.77(d, J=5.4Hz, 1H)
(7b) 3−{3−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}チオフェン−2−カルボン酸
3−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(103mg)、メタノール(2.0mL)およびTHF(1mL)の混合物に5N水酸化ナトリウム水溶液(159μL)を加え、室温にて終夜撹拌した。混合物を酢酸で中和した後、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。
残渣にジクロロメタン(4.0mL)およびTFA(1.0mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。混合物にトルエン(10mL)を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(11.5mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.85(s, 3H) 4.55(d, J=19.1Hz, 1H) 4.68(d, J=19.1Hz, 1H) 4.88(s, 2H) 5.22(s, 2H) 5.55(s, 1H) 6.81(s, 1H) 6.92(s, 1H) 6.94(dd, J=8.6,2.2Hz, 1H) 7.05(d, J=2.2Hz, 1H) 7.10(d, J=6.2Hz, 1H) 7.46(d, J=6.2Hz, 1H) 7.73(d, J=8.6Hz, 1H)
残渣にジクロロメタン(4.0mL)およびTFA(1.0mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。混合物にトルエン(10mL)を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(11.5mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.85(s, 3H) 4.55(d, J=19.1Hz, 1H) 4.68(d, J=19.1Hz, 1H) 4.88(s, 2H) 5.22(s, 2H) 5.55(s, 1H) 6.81(s, 1H) 6.92(s, 1H) 6.94(dd, J=8.6,2.2Hz, 1H) 7.05(d, J=2.2Hz, 1H) 7.10(d, J=6.2Hz, 1H) 7.46(d, J=6.2Hz, 1H) 7.73(d, J=8.6Hz, 1H)
(7c) (R)および(S)−3−{3−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}チオフェン−2−カルボン酸
SUMICHIRAL OA−2500カラムを用い、下記条件にて、3−{3−[(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}チオフェン−2−カルボン酸(9mg)を分離(光学分割)し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー(3.1mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.84(s, 3H) 4.51-4.66(m, 4H) 4.88(s, 2H) 5.24(s, 2H) 5.54(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.91-6.94(m, 2H) 7.05(s, 1H) 7.08(d, J=5.0Hz, 1H) 7.43(d, J=5.0Hz, 1H) 7.73(d, J=8.4Hz, 1H)
HPLC保持時間;15min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:50mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:30mL/min)
1H-NMR(CD3OD) δ 3.84(s, 3H) 4.51-4.66(m, 4H) 4.88(s, 2H) 5.24(s, 2H) 5.54(s, 1H) 6.82(s, 1H) 6.91-6.94(m, 2H) 7.05(s, 1H) 7.08(d, J=5.0Hz, 1H) 7.43(d, J=5.0Hz, 1H) 7.73(d, J=8.4Hz, 1H)
HPLC保持時間;15min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:50mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:30mL/min)
実施例8 2−(2−アミノフェニル)−5−{[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン ビストリフルオロ酢酸塩
(8a) [2−ブロモ−5−({[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−[1−(2−ニトロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩
{2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルイミノ]−2−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(実施例(3f))(161mg)およびDMF(10mL)の混合物に2−ニトロフェニルヒドラジン(63.3mg)を加え、窒素雰囲気下、72時間室温で攪拌した後、90℃で20時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール(15mL)および酢酸(42.4μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(124mg)を加え、20時間室温で撹拌した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、標記化合物(76mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.23(t, J=7.5Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.64(q, J=7.5Hz, 2H) 3.03(s, 6H) 3.64(t, J=5.6Hz, 2H) 4.18(br.s, 2H) 4.45(t, J=5.6Hz, 2H) 5.84(s, 1H) 6.54(dd, J=8.5,2.3Hz, 1H) 6.77(d, J=2.3Hz, 1H) 7.01-7.05(m, 2H) 7.26(d, J=8.5Hz, 1H) 7.57(td, J=8.1,1.1Hz, 1H) 7.69(dd, J=8.1,1.1Hz, 1H) 7.76(td, J=8.1,1.1Hz, 1H) 7.97(dd, J=8.1,1.1Hz, 1H)
(8a) [2−ブロモ−5−({[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−[1−(2−ニトロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩
残渣に、メタノール(15mL)および酢酸(42.4μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(124mg)を加え、20時間室温で撹拌した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、標記化合物(76mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.23(t, J=7.5Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.64(q, J=7.5Hz, 2H) 3.03(s, 6H) 3.64(t, J=5.6Hz, 2H) 4.18(br.s, 2H) 4.45(t, J=5.6Hz, 2H) 5.84(s, 1H) 6.54(dd, J=8.5,2.3Hz, 1H) 6.77(d, J=2.3Hz, 1H) 7.01-7.05(m, 2H) 7.26(d, J=8.5Hz, 1H) 7.57(td, J=8.1,1.1Hz, 1H) 7.69(dd, J=8.1,1.1Hz, 1H) 7.76(td, J=8.1,1.1Hz, 1H) 7.97(dd, J=8.1,1.1Hz, 1H)
(8b) [5−({[1−(2−アミノフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]メチル}アミノ)−2−ブロモベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩
窒素雰囲気下、[2−ブロモ−5−({[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−[1−(2−ニトロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩(76mg)と、メタノール、酢酸および水(1:1:1)の混合溶媒(6mL)に鉄粉(70mg)を加え、18時間60℃で加熱した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、標記化合物(44mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.22(t, J=7.6Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.64(q, J=7.6Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.62(m, 2H) 4.18(br.s, 2H) 4.42(t, J=5.6Hz, 2H) 5.88(s, 1H) 6.55(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.72(dd, J=8.4,2.9Hz, 1H) 6.79(d, J=2.4Hz, 1H) 7.01-7.12(m, 5H) 7.26(d, J=8.4Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.22(t, J=7.6Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 2.64(q, J=7.6Hz, 2H) 3.00(s, 6H) 3.62(m, 2H) 4.18(br.s, 2H) 4.42(t, J=5.6Hz, 2H) 5.88(s, 1H) 6.55(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.72(dd, J=8.4,2.9Hz, 1H) 6.79(d, J=2.4Hz, 1H) 7.01-7.12(m, 5H) 7.26(d, J=8.4Hz, 1H)
(8c) 2−(2−アミノフェニル)−5−{[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン ビストリフルオロ酢酸塩
窒素雰囲気下、[5−({[1−(2−アミノフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]メチル}アミノ)−2−ブロモベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル トリフルオロ酢酸塩(44mg)のDMF(0.5mL)混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(5.8mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(8.4mg)およびシアン化亜鉛(4.4mg)を加え、20時間120℃で加熱した。混合物を冷却した後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、標記化合物(12.6mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.21(t, J=7.9Hz, 3H) 2.64(q, J=7.9Hz, 2H) 3.01(s, 6H) 3.63(t, J=5.5Hz, 2H) 4.44(t, J=5.5Hz, 2H) 4.62(d, J=18.9Hz, 1H) 4.68(d, J=18.9Hz, 1H) 6.05(s, 1H) 6.82(td, J=7.3,1.6Hz, 1H) 6.92-6.98(m, 3H) 7.03(dd, J=6.4,1.6Hz, 1H) 7.08(dd, J=7.3,1.6Hz, 1H) 7.17(td, J=7.3,1.6Hz, 1H) 7.22(dd, J=7.3,1.6Hz, 1H) 7.81(d, J=8.3Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.21(t, J=7.9Hz, 3H) 2.64(q, J=7.9Hz, 2H) 3.01(s, 6H) 3.63(t, J=5.5Hz, 2H) 4.44(t, J=5.5Hz, 2H) 4.62(d, J=18.9Hz, 1H) 4.68(d, J=18.9Hz, 1H) 6.05(s, 1H) 6.82(td, J=7.3,1.6Hz, 1H) 6.92-6.98(m, 3H) 7.03(dd, J=6.4,1.6Hz, 1H) 7.08(dd, J=7.3,1.6Hz, 1H) 7.17(td, J=7.3,1.6Hz, 1H) 7.22(dd, J=7.3,1.6Hz, 1H) 7.81(d, J=8.3Hz, 1H)
実施例9 5−{3−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
(9a) (2−シアノ−5−{[シアノ−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
窒素雰囲気下、Yb(OTf)3(0.124g)およびTHF(5mL)の混合物に、(5−アミノ−2−シアノベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(実施例(1g))(0.494g)、2−フルオロ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド(0.368g)、MS3A(1g)およびトリメチルシリルシアニド(533mg)を順次加え、室温で14時間撹拌した。この混合物に酢酸エチル(100mL)および水(50mL)を加え、セライトにて濾過した。この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.749g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 3.81(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.43(d, J=5.7Hz, 2H) 4.52(d, J=7.4Hz, 1H) 5.16(br.s, 1H) 5.58(d, J=7.4Hz, 1H) 6.69(dd, J=8.6,2.7Hz, 1H) 6.73(d, J=11.2Hz, 1H) 6.84(s, 1H) 7.02(d, J=6.8Hz, 1H) 7.55(d, J=8.6Hz, 1H)
(9a) (2−シアノ−5−{[シアノ−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 3.81(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.43(d, J=5.7Hz, 2H) 4.52(d, J=7.4Hz, 1H) 5.16(br.s, 1H) 5.58(d, J=7.4Hz, 1H) 6.69(dd, J=8.6,2.7Hz, 1H) 6.73(d, J=11.2Hz, 1H) 6.84(s, 1H) 7.02(d, J=6.8Hz, 1H) 7.55(d, J=8.6Hz, 1H)
(9b) [2−シアノ−(5−{[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)チオカルバモイル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
(2−シアノ−5−{[シアノ−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(749mg)およびメタノール(10mL)の混合物にアンモニウムスルフィド20%水溶液(2.9mL)を加え、15時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル(200mL)および水(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(50mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(699mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 3.80(s, 3H) 3.87(s, 3H) 4.37(d, J=5.9Hz, 2H) 5.07(br.s, 1H) 5.41(d, J=6.5Hz, 1H) 5.92(br.s, 1H) 6.45(d, J=8.5Hz, 1H) 6.69(d, J=11.6Hz, 1H) 6.71(s, 1H) 6.82(d, J=7.2Hz, 1H) 7.40(d, J=8.5Hz, 1H) 7.46(s, 2H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 3.80(s, 3H) 3.87(s, 3H) 4.37(d, J=5.9Hz, 2H) 5.07(br.s, 1H) 5.41(d, J=6.5Hz, 1H) 5.92(br.s, 1H) 6.45(d, J=8.5Hz, 1H) 6.69(d, J=11.6Hz, 1H) 6.71(s, 1H) 6.82(d, J=7.2Hz, 1H) 7.40(d, J=8.5Hz, 1H) 7.46(s, 2H)
(9c) {2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、[2−シアノ−(5−{[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)チオカルバモイル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(0.357g)およびアセトニトリル(10mL)の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム(0.116g)を加え、室温で20分攪拌した。混合物に酢酸エチル(100mL)および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣に、酢酸エチル(5mL)および二酸化マンガン(0.65g)を順次加え、室温で5時間撹拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、この洗浄した溶液と、濾液を混ぜ合わせた。混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にトルエン(8mL)、2,4,6−コリジン(0.218mL)およびクロロぎ酸メチル(0.104mL)を順次加え、窒素雰囲気下、80℃で8時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(100mL)および1N塩酸(50mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)と塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.274g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.51(d, J=6.5Hz, 2H) 5.11(br.s, 1H) 6.62(d, J=11.9Hz, 1H) 6.97(d, J=8.2Hz, 1H) 7.13(s, 1H) 7.42(d, J=7.0Hz, 1H) 7.58(d, J=8.2Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
1.45(s, 9H) 2.33(s, 3H) 3.64(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.51(d, J=6.5Hz, 2H) 5.11(br.s, 1H) 6.62(d, J=11.9Hz, 1H) 6.97(d, J=8.2Hz, 1H) 7.13(s, 1H) 7.42(d, J=7.0Hz, 1H) 7.58(d, J=8.2Hz, 1H)
(9d) 3−アリル−5−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 エチルエステル
窒素雰囲気下、{2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(67mg)のDMF(3mL)混合物にトリエチルアミン(0.036mL)および3−アリル−5−ヒドラジノ−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(33mg)を加え、85℃で24時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール(6.15mL)および酢酸(42.4μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(61.8mg)を加え、室温で20時間撹拌した。混合物を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(17mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.15(q, J=7.0Hz, 2H) 4.30(m, 2H) 5.00(d, J=6.0Hz, 2H) 5.14(dd, J=17.3,1.5Hz, 1H) 5.23(dd, J=10.9,1.5Hz, 1H) 5.87(s, 1H) 6.01-6.10(m, 1H) 6.68(dd, J=8.2,2.2Hz, 1H) 6.80(d, J=2.2Hz, 1H) 6.85(d, J=12.2Hz, 1H) 7.05(d, J=7.0Hz, 1H) 7.43(d, J=8.2Hz, 1H) 7.92(s, 1H)
残渣に、メタノール(6.15mL)および酢酸(42.4μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(61.8mg)を加え、室温で20時間撹拌した。混合物を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(17mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.15(q, J=7.0Hz, 2H) 4.30(m, 2H) 5.00(d, J=6.0Hz, 2H) 5.14(dd, J=17.3,1.5Hz, 1H) 5.23(dd, J=10.9,1.5Hz, 1H) 5.87(s, 1H) 6.01-6.10(m, 1H) 6.68(dd, J=8.2,2.2Hz, 1H) 6.80(d, J=2.2Hz, 1H) 6.85(d, J=12.2Hz, 1H) 7.05(d, J=7.0Hz, 1H) 7.43(d, J=8.2Hz, 1H) 7.92(s, 1H)
(9e) 3−アリル−5−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
3−アリル−5−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(17mg)とメタノール(1mL)の混合物に5N水酸化ナトリウム水溶液(0.10mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。混合物を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(2.5mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.28(d, J=16.2Hz, 1H) 4.35(d, J=16.2Hz, 1H) 5.04(d, J=6.1Hz, 2H) 5.16(dd, J=17.5,1.5Hz, 1H) 5.22(dd, J=10.7,1.5Hz, 1H) 5.85(s, 1H) 6.02-6.11(m, 1H) 6.66(dd, J=8.2,2.2Hz, 1H) 6.77(d, J=2.2Hz, 1H) 6.83(d, J=11.6Hz, 1H) 7.01(d, J=7.2Hz, 1H) 7.41(d, J=8.2Hz, 1H) 7.81(s, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.45(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.28(d, J=16.2Hz, 1H) 4.35(d, J=16.2Hz, 1H) 5.04(d, J=6.1Hz, 2H) 5.16(dd, J=17.5,1.5Hz, 1H) 5.22(dd, J=10.7,1.5Hz, 1H) 5.85(s, 1H) 6.02-6.11(m, 1H) 6.66(dd, J=8.2,2.2Hz, 1H) 6.77(d, J=2.2Hz, 1H) 6.83(d, J=11.6Hz, 1H) 7.01(d, J=7.2Hz, 1H) 7.41(d, J=8.2Hz, 1H) 7.81(s, 1H)
(9f) 5−{3−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
窒素雰囲気下、3−アリル−5−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(2.5mg)のジクロロメタン(2mL)混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.5mg)および1,3−ジメチルバルビツール酸(1.5mg)を加え、室温で終夜攪拌した。トリフルオロ酢酸(0.4mL)を加え、室温で30分攪拌した後、混合物にトルエン(10mL)を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(0.25mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.84(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.14(d, J=14.3Hz, 1H) 4.27(d, J=14.3Hz, 1H) 5.72(s, 1H) 6.89(d, J=2.0Hz, 1H) 6.90(d, J=11.5Hz, 1H) 6.93(dd, J=8.5,2.0Hz, 1H) 7.06 (d, J=6.5Hz, 1H) 7.48(d, J=8.5Hz, 1H) 7.62(s, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 3.84(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.14(d, J=14.3Hz, 1H) 4.27(d, J=14.3Hz, 1H) 5.72(s, 1H) 6.89(d, J=2.0Hz, 1H) 6.90(d, J=11.5Hz, 1H) 6.93(dd, J=8.5,2.0Hz, 1H) 7.06 (d, J=6.5Hz, 1H) 7.48(d, J=8.5Hz, 1H) 7.62(s, 1H)
実施例10 (R)および(S)−2−(2−アミノフェニル)−5−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩
(10a) (2−ブロモ−5−{[シアノ−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
窒素雰囲気下、Yb(OTf)3(0.399g)およびジクロロメタン(25mL)の混合物に、(5−アミノ−2−ブロモベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(実施例(3a))(1.95g)、2−フルオロ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド(1.19g)、MS3A(2.58g)およびトリメチルシリルシアニド(1.29mL)を順次加え、室温で16時間撹拌した。混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチル(200mL)および水(100mL)を加え、この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(2.98g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 3.89(s, 3H) 3.91(s, 3H) 4.33(d, J=6.1Hz, 2H) 5.11(br.s, 1H) 5.49(s, 1H) 6.58(dd, J=8.7,2.7Hz, 1H) 6.70(d, J=11.4Hz, 1H) 6.81(s, 1H) 7.01(d, J=6.9Hz, 1H) 7.40(d, J=8.7Hz, 1H)
(10a) (2−ブロモ−5−{[シアノ−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 3.89(s, 3H) 3.91(s, 3H) 4.33(d, J=6.1Hz, 2H) 5.11(br.s, 1H) 5.49(s, 1H) 6.58(dd, J=8.7,2.7Hz, 1H) 6.70(d, J=11.4Hz, 1H) 6.81(s, 1H) 7.01(d, J=6.9Hz, 1H) 7.40(d, J=8.7Hz, 1H)
(10b) (2−ブロモ−5−{[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)チオカルバモイルメチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル
(2−ブロモ−5−{[シアノ−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(2.96g)およびメタノール(50mL)の混合物にアンモニウムスルフィド20%水溶液(10.3mL)を加え、16時間室温で撹拌した。混合物に酢酸エチル(200mL)および水(400mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(200mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)にて1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物(3.01g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 3.82(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.27(d, J=5.9Hz, 2H) 4.98(br.s, 1H) 5.32(s, 1H) 5.92(br.s, 1H) 6.39(dd, J=8.3,2.6Hz, 1H) 6.67(d, J=11.3Hz, 1H) 6.70(d, J=2.6Hz, 1H) 6.83(d, J=6.9Hz, 1H) 7.30(d, J=8.3Hz, 1H) 7.50(s, 1H) 7.93(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 3.82(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.27(d, J=5.9Hz, 2H) 4.98(br.s, 1H) 5.32(s, 1H) 5.92(br.s, 1H) 6.39(dd, J=8.3,2.6Hz, 1H) 6.67(d, J=11.3Hz, 1H) 6.70(d, J=2.6Hz, 1H) 6.83(d, J=6.9Hz, 1H) 7.30(d, J=8.3Hz, 1H) 7.50(s, 1H) 7.93(s, 1H)
(10c) {2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]アミノ}−2−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)チオアセトイミド酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、(2−ブロモ−5−{[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)チオカルバモイルメチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(3.02g)およびジクロロメタン(200mL)の混合物にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム(0.971g)を加え、室温で15時間攪拌した。混合物に酢酸エチル(300mL)および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(150mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物(3.03g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 2.30(s, 3H) 3.80(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.28(d, J=5.9Hz, 2H) 4.98(br.s, 1H) 5.30(br.s, 1H) 5.92(br.s, 1H) 6.39(d, J=8.0Hz, 1H) 6.61-6.80(m, 3H) 7.30(br.s, 1H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.45(s, 9H) 2.30(s, 3H) 3.80(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.28(d, J=5.9Hz, 2H) 4.98(br.s, 1H) 5.30(br.s, 1H) 5.92(br.s, 1H) 6.39(d, J=8.0Hz, 1H) 6.61-6.80(m, 3H) 7.30(br.s, 1H)
(10d) {2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルイミノ]−2−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル
{2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニル]アミノ}−2−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−チオアセトイミド酸 メチルエステル(3.03g)およびトルエンの(150mL)混合物に、2,4,6−コリジン(2.22mL)およびクロロぎ酸メチル(1.06mL)を順次加え、窒素雰囲気下、85℃で20時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル(300mL)および硫酸5%水溶液(200mL)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL)、水(200mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.590g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 1.45(s, 9H) 2.46(s, 3H) 3.58(s, 3H) 3.84(s, 3H) 3.95(s, 3H) 4.29(d, J=6.4Hz, 2H) 4.85(br.s, 1H) 6.60(d, J=11.2Hz, 1H) 6.81(d, J=8.0Hz, 1H) 7.06(s, 1H) 7.42(d, J=7.0Hz, 1H) 7.46(d, J=8.0Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) 主な異性体
δ 1.45(s, 9H) 2.46(s, 3H) 3.58(s, 3H) 3.84(s, 3H) 3.95(s, 3H) 4.29(d, J=6.4Hz, 2H) 4.85(br.s, 1H) 6.60(d, J=11.2Hz, 1H) 6.81(d, J=8.0Hz, 1H) 7.06(s, 1H) 7.42(d, J=7.0Hz, 1H) 7.46(d, J=8.0Hz, 1H)
(10e) [2−ブロモ−5−({(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−[1−(2−ニトロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
{2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルイミノ]−2−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(492mg)およびDMF(25mL)の混合物に2−ニトロフェニルヒドラジン(185mg)を加え、窒素雰囲気下、72時間室温で攪拌した後、90℃で20時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール(20mL)および酢酸(94.4μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(413mg)を加え、20時間室温で撹拌した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル(100mL)および水(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、水(50mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)にて1回順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(232mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.81(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.20(m, 2H) 5.79(s, 1H) 6.56(dd, J=8.7,2.3Hz, 1H) 6.76(d, J=2.3Hz, 1H) 6.82(d, J=11.7Hz, 1H) 7.03(d, J=6.6Hz, 1H) 7.26(d, J=8.7Hz, 1H) 7.55(td, J=7.6,1.4Hz, 1H) 7.69(dd, J=7.6,1.4Hz, 1H) 7.74(td, J=7.6,1.4Hz, 1H) 7.98(dd, J=7.6,1.4Hz, 1H)
残渣に、メタノール(20mL)および酢酸(94.4μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(413mg)を加え、20時間室温で撹拌した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル(100mL)および水(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取し、水(50mL)にて2回、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)にて1回順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(232mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.81(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.20(m, 2H) 5.79(s, 1H) 6.56(dd, J=8.7,2.3Hz, 1H) 6.76(d, J=2.3Hz, 1H) 6.82(d, J=11.7Hz, 1H) 7.03(d, J=6.6Hz, 1H) 7.26(d, J=8.7Hz, 1H) 7.55(td, J=7.6,1.4Hz, 1H) 7.69(dd, J=7.6,1.4Hz, 1H) 7.74(td, J=7.6,1.4Hz, 1H) 7.98(dd, J=7.6,1.4Hz, 1H)
(10f) [5−({[1−(2−アミノフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル}アミノ)−2−ブロモベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
[2−ブロモ−5−({(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−[1−(2−ニトロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(232mg)と、メタノール、酢酸および水(1:1:1)の混合溶媒(24mL)に鉄粉(231mg)を加え、窒素雰囲気下、18時間60℃で加熱した。混合物中の溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチル(100mL)および水(25mL)を加えた。混合物に炭酸水素ナトリウムを少しずつ加え、pHを8に調節した。この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(147mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.42(s, 9H) 3.64(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.24(d, J=6.9Hz, 2H) 4.96(d, J=5.8Hz, 1H) 5.06(t, J=6.9Hz, 1H) 5.68(d, J=5.8Hz, 1H) 6.49(dd, J=8.4,2.2Hz, 1H) 6.68(d, J=11.3Hz, 1H) 6.72(br.s, 1H) 6.81(d, J=7.6Hz, 1H) 6.83(t, J=7.6Hz, 1H) 6.93(d, J=6.5Hz, 1H) 7.15(t, J=7.6Hz, 1H) 7.23(d, J=8.4Hz, 1H) 7.30(d, J=7.6Hz, 1H) 9.99(br.s, 1H) 11.84(br.s, 2H)
1H-NMR(CDCl3)
δ 1.42(s, 9H) 3.64(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.24(d, J=6.9Hz, 2H) 4.96(d, J=5.8Hz, 1H) 5.06(t, J=6.9Hz, 1H) 5.68(d, J=5.8Hz, 1H) 6.49(dd, J=8.4,2.2Hz, 1H) 6.68(d, J=11.3Hz, 1H) 6.72(br.s, 1H) 6.81(d, J=7.6Hz, 1H) 6.83(t, J=7.6Hz, 1H) 6.93(d, J=6.5Hz, 1H) 7.15(t, J=7.6Hz, 1H) 7.23(d, J=8.4Hz, 1H) 7.30(d, J=7.6Hz, 1H) 9.99(br.s, 1H) 11.84(br.s, 2H)
(10g) 2−(2−アミノフェニル)−5−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン トリフルオロ酢酸塩
窒素雰囲気下、[5−({[1−(2−アミノフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル}アミノ)−2−ブロモベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(147mg)およびDMF(1mL)の混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(20.9mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(30.3mg)およびシアン化亜鉛(16.1mg)を加え、20時間120℃で加熱した。混合物を冷却した後、逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、標記化合物(19.1mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.78(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.63(d, J=21.0Hz, 1H) 4.68(d, J=21.0Hz, 1H) 6.00(s, 1H) 6.88(d, J=11.1Hz, 1H) 6.91(dd, J=8.4,1.8Hz, 1H) 6.93(d, J=1.8Hz, 1H) 6.96(td, J=7.4Hz, 1.8Hz, 1H) 7.01(dd, J=7.4,1.8Hz, 1H) 7.05(d, J=6.6Hz, 1H) 7.21(td, J=7.4Hz, 1.8Hz, 1H) 7.32(dd, J=7.4,1.8Hz, 1H) 7.80(d, J=8.4Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 3.78(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.63(d, J=21.0Hz, 1H) 4.68(d, J=21.0Hz, 1H) 6.00(s, 1H) 6.88(d, J=11.1Hz, 1H) 6.91(dd, J=8.4,1.8Hz, 1H) 6.93(d, J=1.8Hz, 1H) 6.96(td, J=7.4Hz, 1.8Hz, 1H) 7.01(dd, J=7.4,1.8Hz, 1H) 7.05(d, J=6.6Hz, 1H) 7.21(td, J=7.4Hz, 1.8Hz, 1H) 7.32(dd, J=7.4,1.8Hz, 1H) 7.80(d, J=8.4Hz, 1H)
(10h) (R)および(S)−2−(2−アミノフェニル)−5−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩
SUMICHIRAL OA−2500カラムを用い、下記条件にて、2−(2−アミノフェニル)−5−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン トリフルオロ酢酸塩(60mg)を分離(光学分割)し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー(13.0mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ1.95(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.59(s, 2H) 5.93(s, 1H) 6.73(td, J=8.0,1.7Hz, 1H) 6.83(d, J=12.2Hz, 1H) 6.87(dd, J=8.0,1.7Hz, 1H) 6.89(d, J=2.1Hz, 1H) 6.94(dd, J=8.7,2.1Hz, 1H) 7.08(d, J=6.6Hz, 1H) 7.11(td, J=8.0Hz, 1.7Hz, 1H) 7.23(dd, J=8.0,1.7Hz, 1H) 7.75(d, J=8.7Hz, 1H)
HPLC保持時間;23min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、20mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:0.05M酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:5mL/min)
1H-NMR(CD3OD) δ1.95(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.59(s, 2H) 5.93(s, 1H) 6.73(td, J=8.0,1.7Hz, 1H) 6.83(d, J=12.2Hz, 1H) 6.87(dd, J=8.0,1.7Hz, 1H) 6.89(d, J=2.1Hz, 1H) 6.94(dd, J=8.7,2.1Hz, 1H) 7.08(d, J=6.6Hz, 1H) 7.11(td, J=8.0Hz, 1.7Hz, 1H) 7.23(dd, J=8.0,1.7Hz, 1H) 7.75(d, J=8.7Hz, 1H)
HPLC保持時間;23min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、20mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:0.05M酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:5mL/min)
実施例11 4−(3−{[2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)オキサゾール−5−カルボン酸
(11a) 4−ブロモ−2−トリイソプロピルシラニルオキサゾール−5−カルボアルデヒド
窒素雰囲気下、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(2.86g)およびTHF(80mL)の混合物に、−20℃にて、n−ブチルリチウム2.6Mヘキサン溶液(8.46mL)および2−トリイソプロピルシラニルオキサゾール−5−カルボアルデヒド[CAS No.869542−45−0](5.08g)を順次、滴下して加えた。混合物を−20℃にて3時間攪拌した後、再度n−ブチルリチウム2.6Mヘキサン溶液(8.46mL)を滴下して加え、更に−20℃にて3時間攪拌した後、この混合物を−75℃に冷却し、1,2−ジブロモテトラフルオロエタン(7.12mL)を加えた。混合物を室温に戻した後、酢酸エチル(300mL)および塩化アンモニウム水溶液(300mL)を加えた。この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(1.94g)を褐色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 1.14(d, J=7.5Hz, 18H) 1.44(sept, J=7.5Hz, 3H) 9.84(s, 1H)
(11a) 4−ブロモ−2−トリイソプロピルシラニルオキサゾール−5−カルボアルデヒド
1H-NMR(CDCl3) 1.14(d, J=7.5Hz, 18H) 1.44(sept, J=7.5Hz, 3H) 9.84(s, 1H)
(11b) 4−ブロモオキサゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
4−ブロモ−2−トリイソプロピルシラニルオキサゾール−5−カルボアルデヒド(1.94g)およびメタノール(40mL)の混合物にシアン化ナトリウム(1.43g)および二酸化マンガン(10.2g)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。混合物をセライトにて濾過し、さらにセライトを酢酸エチル(200mL)で洗浄し、この洗浄した溶液と、濾液とを混ぜ合わせた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、1N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(0.435g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 3.94(s, 3H) 7.93(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3) 3.94(s, 3H) 7.93(s, 1H)
(11c) 4−(N,N’−ジ−t−ブトキシカルボニル)ヒドラジノオキサゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、4−ブロモオキサゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(435mg)およびトルエン(5mL)の混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(77.3mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(140mg)、炭酸セシウム(687mg)およびジ−t−ブチル−1,2−ヒドラジノジカルボン酸(490mg)を加え、14時間95℃で加熱した。混合物を冷却した後、酢酸エチル(300mL)および水(100mL)を加え、充分振とう後、有機層を分取し、次いで塩化ナトリウム飽和水曜液(100mL)にて有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(370mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 1.49(s, 9H) 1.51(s, 9H) 3.94(s, 3H) 7.86(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3) 1.49(s, 9H) 1.51(s, 9H) 3.94(s, 3H) 7.86(s, 1H)
(11d) 4−ヒドラジノオキサゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
窒素雰囲気下、4−(N,N’−ジ−t−ブトキシカルボニル)ヒドラジノオキサゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(297mg)およびジクロロメタン(10mL)の混合物に四塩化すず1Mジクロロメタン溶液(4.16mL)を滴下して加え、室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル(80mL)および少量のアンモニア飽和水溶液を加えた後、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性に調節した。この混合物を充分振とう後、有機層を分取し、水層を酢酸エチル(40mL)にて抽出した。抽出液と上記の有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−酢酸エチルの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(52mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) 3.91(s, 3H) 4.00(br.s, 2H) 4.04(br.s, 1H) 7.71(s, 1H)
1H-NMR(CDCl3) 3.91(s, 3H) 4.00(br.s, 2H) 4.04(br.s, 1H) 7.71(s, 1H)
(11e) 4−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[2−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)オキサゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
{2−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルイミノ]−2−[2−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステル(実施例(6d))(56mg)およびTHF(2.0mL)の混合物に4−ヒドラジノオキサゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(12.6mg)およびトリエチルアミン(11.7μL)を加え、窒素雰囲気下、65℃で14時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣にDMF(2.0mL)を加え、窒素雰囲気下、85℃で18時間撹拌した。混合物中の溶媒を留去した。
残渣に、メタノール(3.0mL)、THF(1.0mL)および酢酸(22.0μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(48.1mg)を加え、室温で20時間撹拌した。混合物に水(20mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(20mL)、塩化ナトリウム飽和水溶液(20mL)で順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(41.1mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.07(m, 18H) 1.25(m, 3H) 1.44(s, 9H) 3.74(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.07(q, J=4.7Hz, 2H) 4.14(t, J=4.7Hz, 2H) 4.31(br.s, 2H) 5.94(s, 1H) 6.57(dd, J=5.0,2.3Hz, 1H) 6.66-6.69(m, 2H) 6.79(d, J=2.0Hz, 1H) 7.11(br.t, J=5.7Hz, 1H) 7.44(d, J=8.6Hz, 1H) 8.43(s, 1H)
残渣に、メタノール(3.0mL)、THF(1.0mL)および酢酸(22.0μL)を加えた。この混合物にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(48.1mg)を加え、室温で20時間撹拌した。混合物に水(20mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を充分振とう後、有機層を分取した。有機層を水(20mL)、塩化ナトリウム飽和水溶液(20mL)で順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下留去した。残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(41.1mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.07(m, 18H) 1.25(m, 3H) 1.44(s, 9H) 3.74(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.07(q, J=4.7Hz, 2H) 4.14(t, J=4.7Hz, 2H) 4.31(br.s, 2H) 5.94(s, 1H) 6.57(dd, J=5.0,2.3Hz, 1H) 6.66-6.69(m, 2H) 6.79(d, J=2.0Hz, 1H) 7.11(br.t, J=5.7Hz, 1H) 7.44(d, J=8.6Hz, 1H) 8.43(s, 1H)
(11f) 4−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)オキサゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
4−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[2−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)オキサゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(41.1mg)およびTHF(2mL)の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF1M溶液(0.100mL)を加えた。この混合物を3時間攪拌した後、酢酸エチル(30mL)および水(15ml)を加えた。混合物を充分振とう後、有機層を分取し、次いで水(15mL)、および塩化ナトリウム飽和水溶液(15mL)にて順次、有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物(39.1mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.73(s, 3H) 3.84(s, 3H) 3.87(t, J=5.0Hz, 2H) 4.10(t, J=5.0Hz, 2H) 4.31(br.s, 2H) 5.93(s, 1H) 6.58(dd, J=5.0,2.3Hz, 1H) 6.64-6.68(m, 2H) 6.79(d, J=2.0Hz, 1H) 7.43(d, J=8.5Hz, 1H) 8.41(s, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.73(s, 3H) 3.84(s, 3H) 3.87(t, J=5.0Hz, 2H) 4.10(t, J=5.0Hz, 2H) 4.31(br.s, 2H) 5.93(s, 1H) 6.58(dd, J=5.0,2.3Hz, 1H) 6.64-6.68(m, 2H) 6.79(d, J=2.0Hz, 1H) 7.43(d, J=8.5Hz, 1H) 8.41(s, 1H)
(11g) 4−(3−{[2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)オキサゾール−5−カルボン酸
4−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)オキサゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(39mg)およびメタノール(2.0mL)の混合物に5M水酸化ナトリウム水溶液(28μL)を加え、室温にて終夜撹拌した。混合物を酢酸で中和した後、混合物中の溶媒を減圧下で留去した。残渣にジクロロメタン(2.0mL)を加え、その溶液に4M塩化水素酢酸エチル溶液(500μL)を加え、室温にて15分撹拌した。混合物にトルエン(10mL)を加え、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(8.5mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.11(d, J=4.8Hz, 2H) 4.58(d, J=17.2Hz, 1H) 4.67(d, J=17.2Hz, 1H) 5.94(s, 1H) 6.64(dd, J=5.7,2.5Hz, 1H) 6.66(dd, J=7.8,2.5Hz, 1H) 6.86-6.95(m, 2H) 7.75(d, J=8.6Hz, 1H) 8.38(s, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 3.73(s, 3H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.11(d, J=4.8Hz, 2H) 4.58(d, J=17.2Hz, 1H) 4.67(d, J=17.2Hz, 1H) 5.94(s, 1H) 6.64(dd, J=5.7,2.5Hz, 1H) 6.66(dd, J=7.8,2.5Hz, 1H) 6.86-6.95(m, 2H) 7.75(d, J=8.6Hz, 1H) 8.38(s, 1H)
実施例12 5−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−2−(1−オキシピリジン−2−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(12a) [2−シアノ−5−({(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−[5−オキソ−1−(1−オキシピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
実施例(9d)において、3−アリル−5−ヒドラジノ−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 エチルエステルの代わりに(1−オキシピリジン−2−イル)ヒドラジン(25.8mg)を用い、実施例(9d)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(6.9mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.42(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.27(d, J=16.4Hz, 1H) 4.36(d, J=16.4Hz, 1H) 5.86(s, 1H) 6.69(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.80(d, J=2.1Hz, 1H) 6.85(d, J=11.4Hz, 1H) 7.05(d, J=6.6Hz, 1H) 7.41(d, J=8.5Hz, 1H) 7.59-7.64(m, 2H) 7.74-7.78(m, 1H) 8.45-8.49(m, 1H)
(12a) [2−シアノ−5−({(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−[5−オキソ−1−(1−オキシピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
1H-NMR(CD3OD) δ 1.42(s, 9H) 3.77(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.27(d, J=16.4Hz, 1H) 4.36(d, J=16.4Hz, 1H) 5.86(s, 1H) 6.69(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.80(d, J=2.1Hz, 1H) 6.85(d, J=11.4Hz, 1H) 7.05(d, J=6.6Hz, 1H) 7.41(d, J=8.5Hz, 1H) 7.59-7.64(m, 2H) 7.74-7.78(m, 1H) 8.45-8.49(m, 1H)
(12b) 5−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−2−(1−オキシピリジン−2−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例(2f)において、[5−({[1−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに[2−シアノ−5−({(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−[5−オキソ−1−(1−オキシピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(6.9mg)を用い、実施例(2f)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(4.0mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.83(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.20(d, J=14.6Hz, 1H) 4.25(d, J=14.6Hz, 1H) 5.90(s, 1H) 6.90(d, J=12.0Hz, 1H) 6.91(dd, J=8.8,2.0Hz, 1H) 6.93(d, J=2.0Hz, 1H) 7.07(d, J=6.3Hz, 1H) 7.55(d, J=8.8Hz, 1H) 7.59-7.64(m, 2H) 7.88(dd, J=7.6,2.8Hz, 1H) 8.49(dd, J=6.7,1.4Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 3.83(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.20(d, J=14.6Hz, 1H) 4.25(d, J=14.6Hz, 1H) 5.90(s, 1H) 6.90(d, J=12.0Hz, 1H) 6.91(dd, J=8.8,2.0Hz, 1H) 6.93(d, J=2.0Hz, 1H) 7.07(d, J=6.3Hz, 1H) 7.55(d, J=8.8Hz, 1H) 7.59-7.64(m, 2H) 7.88(dd, J=7.6,2.8Hz, 1H) 8.49(dd, J=6.7,1.4Hz, 1H)
実施例13 2−{3−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
(13a) 2−(3−((4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルアミノ)−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)安息香酸
実施例(10e)において、2−ニトロフェニルヒドラジンの代わりに2−ヒドラジノ安息香酸 塩酸塩(105mg)を用い、実施例(10e)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(142mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.79(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.16(d, J=14.7Hz, 1H) 4.23(d, J=14.7Hz, 1H) 5.76(s, 1H) 6.56(dd, J=8.7,3.1Hz, 1H) 6.75(d, J=3.1Hz, 1H) 6.82(d, J=11.8Hz, 1H) 7.07(d, J=6.9Hz, 1H) 7.26(d, J=8.7Hz, 1H) 7.49(td, J=7.5,1.6Hz, 1H) 7.50(dd, J=7.5,1.6Hz, 1H) 7.62(td, J=7.5,1.6Hz, 1H) 7.93(dd, J=7.5,1.6Hz, 1H)
(13a) 2−(3−((4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルアミノ)−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)安息香酸
1H-NMR(CD3OD) δ 1.44(s, 9H) 3.79(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.16(d, J=14.7Hz, 1H) 4.23(d, J=14.7Hz, 1H) 5.76(s, 1H) 6.56(dd, J=8.7,3.1Hz, 1H) 6.75(d, J=3.1Hz, 1H) 6.82(d, J=11.8Hz, 1H) 7.07(d, J=6.9Hz, 1H) 7.26(d, J=8.7Hz, 1H) 7.49(td, J=7.5,1.6Hz, 1H) 7.50(dd, J=7.5,1.6Hz, 1H) 7.62(td, J=7.5,1.6Hz, 1H) 7.93(dd, J=7.5,1.6Hz, 1H)
(13b) 2−{3−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例(10g)において、[5−({[1−(2−アミノフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル}アミノ)−2−ブロモベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに2−(3−{[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルアミノ]−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)安息香酸(57mg)を用い、実施例(10g)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(11mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.81(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.65(d, J=21.1Hz, 1H) 4.72(d, J=21.1Hz, 1H) 5.95(s, 1H) 6.88(d, J=11.6Hz, 1H) 6.94(s, 1H) 6.96(dd, J=8.7,2.4Hz, 1H) 7.07(d, J=6.5Hz, 1H) 7.50(m, 2H) 7.65(td, J=8.7,2.4Hz, 1H) 7.80(d, J=8.7Hz, 1H) 7.98(dd, J=8.7,2.4Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 3.81(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.65(d, J=21.1Hz, 1H) 4.72(d, J=21.1Hz, 1H) 5.95(s, 1H) 6.88(d, J=11.6Hz, 1H) 6.94(s, 1H) 6.96(dd, J=8.7,2.4Hz, 1H) 7.07(d, J=6.5Hz, 1H) 7.50(m, 2H) 7.65(td, J=8.7,2.4Hz, 1H) 7.80(d, J=8.7Hz, 1H) 7.98(dd, J=8.7,2.4Hz, 1H)
実施例14 5−[(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−2−(2−ニトロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン トリフルオロ酢酸塩
(14a) (2−ブロモ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル
2−ブロモ−5−ニトロベンジルアミン(実施例(1d))(2.77g)およびジクロロメタン(80mL)の混合物にトリエチルアミン(1.72mL)および炭酸2−トリメチルシラニルエチル−4−ニトロフェニルエステル[CAS No.80149−80−0](3.5g)を加え、室温で64時間攪拌した。混合物に酢酸エチル(300mL)および水(300mL)を加え、充分振とう後、有機層を分取し、1N水酸化ナトリウム水溶液(300mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(300mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し濾液を得、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタンの混合溶媒)にて精製し、標記化合物(1.69g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.06(s, 9H) 1.01(m, 2H) 4.20(m, 2H) 4.49(d, J=6.4Hz, 2H) 5.26(br.s, 1H) 7.73(d, J=8.4Hz, 1H) 8.00(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) 8.25(d, J=2.0Hz, 1H)
(14a) (2−ブロモ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル
1H-NMR(CDCl3) δ 0.06(s, 9H) 1.01(m, 2H) 4.20(m, 2H) 4.49(d, J=6.4Hz, 2H) 5.26(br.s, 1H) 7.73(d, J=8.4Hz, 1H) 8.00(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H) 8.25(d, J=2.0Hz, 1H)
(14b) (2−シアノ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル
実施例(1f)において、(2−ブロモ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに(2−ブロモ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル(1.69g)を用い、実施例(1f)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(0.92g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.06(s, 9H) 1.01(m, 2H) 4.20(m, 2H) 4.64(d, J=6.4Hz, 2H) 5.38(br.s, 1H) 7.87(d, J=8.0Hz, 1H) 8.25(dd, J=8.0,2.0Hz, 1H) 8.39(d, J=2.0Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 0.06(s, 9H) 1.01(m, 2H) 4.20(m, 2H) 4.64(d, J=6.4Hz, 2H) 5.38(br.s, 1H) 7.87(d, J=8.0Hz, 1H) 8.25(dd, J=8.0,2.0Hz, 1H) 8.39(d, J=2.0Hz, 1H)
(14c) (5−アミノ−2−シアノベンジル)カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル
実施例(1g)において、(2−シアノ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに(2−シアノ−5−ニトロベンジル)カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル(917mg)を用い、実施例(1g)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(738mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.06(s, 9H) 0.99(m, 2H) 4.18(m, 2H) 4.43 (d, J=6.4Hz, 2H) 5.21(br.s, 1H) 6.53(dd, J=8.4,2.5Hz, 1H) 6.73(br.s, 1H) 7.40(d, J=8.4Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 0.06(s, 9H) 0.99(m, 2H) 4.18(m, 2H) 4.43 (d, J=6.4Hz, 2H) 5.21(br.s, 1H) 6.53(dd, J=8.4,2.5Hz, 1H) 6.73(br.s, 1H) 7.40(d, J=8.4Hz, 1H)
(14d) (2−シアノ−5−{[シアノ−(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル
実施例(1h)において、(5−アミノ−2−シアノベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに(5−アミノ−2−シアノベンジル)カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル(369mg)を用い、5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−カルボアルデヒドの代わりに2−フルオロ−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(234mg)を用い、実施例(1h)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(438mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.04(s, 9H) 0.99(m, 2H) 3.83(s, 3H) 3.89(s, 3H) 4.17(m, 2H) 4.47(d, J=6.5Hz, 2H) 4.61(d, J=7.6Hz, 1H) 5.25(br.t, J=6.5Hz, 1H) 5.62(d, J=7.6Hz, 1H) 6.61-6.63(m, 2H) 6.69(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.85(br.s, 1H) 7.54(d, J=8.4Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 0.04(s, 9H) 0.99(m, 2H) 3.83(s, 3H) 3.89(s, 3H) 4.17(m, 2H) 4.47(d, J=6.5Hz, 2H) 4.61(d, J=7.6Hz, 1H) 5.25(br.t, J=6.5Hz, 1H) 5.62(d, J=7.6Hz, 1H) 6.61-6.63(m, 2H) 6.69(dd, J=8.4,2.4Hz, 1H) 6.85(br.s, 1H) 7.54(d, J=8.4Hz, 1H)
(14e) (2−シアノ−5−{[(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)チオカルバモイルメチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル
実施例(1i)において、(2−シアノ−5−{[シアノ−(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに(2−シアノ−5−{[シアノ−(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル(438mg)を用い、実施例(1i)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(153mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.05(s, 9H) 1.00(m, 2H) 3.72(s, 3H) 3.89(s, 3H) 4.18(m, 2H) 4.41(d, J=6.4Hz, 2H) 5.17(br.t, J=6.4Hz, 1H) 5.46(s, 1H) 6.39-6.43(m, 2H) 6.49(dd, J=7.9,2.6Hz, 1H) 6.72(br.s, 1H) 7.38(d, J=7.9Hz, 1H) 7.45(br.s, 2H)
1H-NMR(CDCl3) δ 0.05(s, 9H) 1.00(m, 2H) 3.72(s, 3H) 3.89(s, 3H) 4.18(m, 2H) 4.41(d, J=6.4Hz, 2H) 5.17(br.t, J=6.4Hz, 1H) 5.46(s, 1H) 6.39-6.43(m, 2H) 6.49(dd, J=7.9,2.6Hz, 1H) 6.72(br.s, 1H) 7.38(d, J=7.9Hz, 1H) 7.45(br.s, 2H)
(14f) (2−{4−シアノ−3−[(2−トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ)メチル]フェニルイミノ}−2−(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン)カルバミン酸 メチルエステル
実施例(1j)において、(2−シアノ−5−{[(5−フルオロ−8−メトキシクロマン−6−イル)チオカルバモイルメチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 t−ブチルエステルカルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに(2−シアノ−5−{[(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)チオカルバモイルメチル]アミノ}ベンジル)カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル(153mg)を用い、実施例(1j)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(78mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.03 or 0.05(s, 9H) 0.95-1.02(m, 2H) 2.46(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.69(s, 3H) 3.83 or 3.89(s, 3H) 4.16-4.19(m, 2H) 4.43(d, J=6.0Hz, 2H) 5.10(br.t, J=6.0Hz, 1H) 6.14(br.s, 1H) 6.30(dd, J=7.2,2.6Hz, 1H) 6.66(d, J=7.5Hz, 1H) 6.89-6.94(m, 1H) 7.45(d, J=7.5Hz, 1H)
δ 0.03 or 0.05(s, 9H) 0.95-1.02(m, 2H) 2.33(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.79(s, 3H) 3.83 or 3.89(s, 3H) 4.16-4.19(m, 2H) 4.55(d, J=6.0Hz, 2H) 5.24(br.t, J=6.0Hz, 1H) 6.69-6.73(m, 1H) 6.91-6.95(m, 1H) 6.97(d, J=7.5Hz, 1H) 7.14(s, 1H) 7.59(d, J=7.5Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) 二つの主な異性体
δ 0.03 or 0.05(s, 9H) 0.95-1.02(m, 2H) 2.46(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.69(s, 3H) 3.83 or 3.89(s, 3H) 4.16-4.19(m, 2H) 4.43(d, J=6.0Hz, 2H) 5.10(br.t, J=6.0Hz, 1H) 6.14(br.s, 1H) 6.30(dd, J=7.2,2.6Hz, 1H) 6.66(d, J=7.5Hz, 1H) 6.89-6.94(m, 1H) 7.45(d, J=7.5Hz, 1H)
δ 0.03 or 0.05(s, 9H) 0.95-1.02(m, 2H) 2.33(s, 3H) 3.63(s, 3H) 3.79(s, 3H) 3.83 or 3.89(s, 3H) 4.16-4.19(m, 2H) 4.55(d, J=6.0Hz, 2H) 5.24(br.t, J=6.0Hz, 1H) 6.69-6.73(m, 1H) 6.91-6.95(m, 1H) 6.97(d, J=7.5Hz, 1H) 7.14(s, 1H) 7.59(d, J=7.5Hz, 1H)
(14g) [2−シアノ−5−({(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−[1−(2−ニトロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル
実施例(8a)において、{2−[4−ブロモ−3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)フェニルイミノ]−2−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−5−エチル−2−フルオロフェニル]−1−メチルスルファニルエテリデン}カルバミン酸 メチルエステルの代わりに(2−{4−シアノ−3−[(2−トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ)メチル]フェニルイミノ}−2−(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−メチルスルファニルエテリデン)カルバミン酸 メチルエステル(20mg)を用い、実施例(8a)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(30mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 0.04(s, 9H) 0.94-0.99(m, 2H) 3.75(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.06-4.12(m, 2H) 4.33(s, 2H) 5.91(s, 1H) 6.51(dd, J=5.3,2.8Hz, 1H) 6.61(dd, J=7.2,2.8Hz, 1H) 6.67(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.75(d, J=2.1Hz, 1H) 7.40(d, J=8.5Hz, 1H) 7.53-7.77(m, 3H) 7.95(d, J=7.7Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 0.04(s, 9H) 0.94-0.99(m, 2H) 3.75(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.06-4.12(m, 2H) 4.33(s, 2H) 5.91(s, 1H) 6.51(dd, J=5.3,2.8Hz, 1H) 6.61(dd, J=7.2,2.8Hz, 1H) 6.67(dd, J=8.5,2.1Hz, 1H) 6.75(d, J=2.1Hz, 1H) 7.40(d, J=8.5Hz, 1H) 7.53-7.77(m, 3H) 7.95(d, J=7.7Hz, 1H)
(14h) 5−[(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−2−(2−ニトロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン トリフルオロ酢酸塩
窒素雰囲気下、[2−シアノ−5−({(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−[1−(2−ニトロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 2−トリメチルシラニルエチルエステル(30.2mg)およびアセトニトリル(2mL)の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF1M溶液(0.10mL)を加え、4時間50℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%トリフルオロ酢酸)にて精製し、標記化合物(1.3mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ3.79(s, 3H) 3.88(s, 3H) 4.68(s, 2H) 6.00(s, 1H) 6.58(br.s, 1H) 6.70(br.s, 1H) 6.92(s, 1H) 6.99(d, J=8.6Hz, 1H) 7.60(t, J=7.7Hz, 1H) 7.70(d, J=7.7Hz, 1H) 7.75-7.82(m, 2H) 8.01(d, J=7.7Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ3.79(s, 3H) 3.88(s, 3H) 4.68(s, 2H) 6.00(s, 1H) 6.58(br.s, 1H) 6.70(br.s, 1H) 6.92(s, 1H) 6.99(d, J=8.6Hz, 1H) 7.60(t, J=7.7Hz, 1H) 7.70(d, J=7.7Hz, 1H) 7.75-7.82(m, 2H) 8.01(d, J=7.7Hz, 1H)
実施例15 3−{3−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
(15a) 3−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチルエステル
実施例(9d)において、3−アリル−5−ヒドラジノ−3H−イミダゾール−4−カルボン酸 エチルエステルの代わりに3−ヒドラジノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチルエステル ビス塩酸塩(33mg)を用い、実施例(9d)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(20mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.4Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 3.79(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.16(m, 2H) 4.26(d, J=15.4Hz, 1H) 4.35(d, J=15.4Hz, 1H) 5.87(s, 1H) 6.68(dd, J=8.3,2.2Hz, 1H) 6.79(d, J=2.2Hz, 1H) 6.85(d, J=11.5Hz, 1H) 7.04(d, J=7.3Hz, 1H) 7.42(d, J=8.3Hz, 1H) 8.24(s, 1H)
(15a) 3−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチルエステル
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.4Hz, 3H) 1.45(s, 9H) 3.79(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.16(m, 2H) 4.26(d, J=15.4Hz, 1H) 4.35(d, J=15.4Hz, 1H) 5.87(s, 1H) 6.68(dd, J=8.3,2.2Hz, 1H) 6.79(d, J=2.2Hz, 1H) 6.85(d, J=11.5Hz, 1H) 7.04(d, J=7.3Hz, 1H) 7.42(d, J=8.3Hz, 1H) 8.24(s, 1H)
(15b) 3−{3−[(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
3−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチルエステル(20mg)およびアセトニトリルの混合物にトリエチルアミン(0.035mL)および二炭酸−ジ−t−ブチルを加え、室温にて終夜攪拌した。
混合物中の溶媒を留去した。
残渣にメタノール(1mL)および5N水酸化ナトリウム水溶液(0.031mL)を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣にジクロロメタン(2mL)およびトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。トルエン(10mL)を加え、混合物中の溶媒を留去し、残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(0.5mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.79(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.61(d, J=19.2Hz, 1H) 4.73(d, J=19.2Hz, 1H) 5.91(s, 1H) 6.85(d, J=11.5Hz, 1H) 6.91(d, J=2.0Hz, 1H) 6.93(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 7.07 (d, J=6.9Hz, 1H) 7.76(d, J=8.4Hz, 1H) 8.04(s, 1H)
混合物中の溶媒を留去した。
残渣にメタノール(1mL)および5N水酸化ナトリウム水溶液(0.031mL)を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物中の溶媒を留去し、残渣にジクロロメタン(2mL)およびトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。トルエン(10mL)を加え、混合物中の溶媒を留去し、残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(0.5mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 3.79(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.61(d, J=19.2Hz, 1H) 4.73(d, J=19.2Hz, 1H) 5.91(s, 1H) 6.85(d, J=11.5Hz, 1H) 6.91(d, J=2.0Hz, 1H) 6.93(dd, J=8.4,2.0Hz, 1H) 7.07 (d, J=6.9Hz, 1H) 7.76(d, J=8.4Hz, 1H) 8.04(s, 1H)
実施例16 (R)および(S)−2−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−{[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩
(16a) [2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−[1−(3−ニトロピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
実施例(4f)において、(ピリミジン−2−イル)ヒドラジンの代わりに(3−ニトロピリジン−2−イル)ヒドラジン[CAS No.15367−16−5](15.1mg)を用い、実施例(4f)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(38mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.06(m, 18H) 1.10(m, 3H) 1.19(t, J=7.6Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.60(q, J=7.6Hz, 2H) 4.06(t, J=4.8Hz, 2H) 4.16(t, J=4.8Hz, 2H) 4.30(m, 2H) 5.95(s, 1H) 6.68(dd, J=8.4,2.2Hz, 1H) 6.80(d, J=2.2Hz, 1H) 6.87(dd, J=5.9,2.5Hz, 1H) 6.97(dd, J=7.7,2.5Hz, 1H) 7.09(br.s, 1H) 7.41(d, J=8.4Hz, 1H) 7.64(dd, J=7.9,4.4Hz, 1H) 8.47(dd, J=7.9,1.5Hz, 1H) 8.75(dd, J=4.4,1.5Hz, 1H)
(16a) [2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−[1−(3−ニトロピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
1H-NMR(CD3OD) δ 1.06(m, 18H) 1.10(m, 3H) 1.19(t, J=7.6Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.60(q, J=7.6Hz, 2H) 4.06(t, J=4.8Hz, 2H) 4.16(t, J=4.8Hz, 2H) 4.30(m, 2H) 5.95(s, 1H) 6.68(dd, J=8.4,2.2Hz, 1H) 6.80(d, J=2.2Hz, 1H) 6.87(dd, J=5.9,2.5Hz, 1H) 6.97(dd, J=7.7,2.5Hz, 1H) 7.09(br.s, 1H) 7.41(d, J=8.4Hz, 1H) 7.64(dd, J=7.9,4.4Hz, 1H) 8.47(dd, J=7.9,1.5Hz, 1H) 8.75(dd, J=4.4,1.5Hz, 1H)
(16b) [2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−[1−(3−ニトロピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジルカルバミン]酸 t−ブチルエステル
実施例(4g)において、[2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに[2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−[1−(3−ニトロピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(38mg)を用い、実施例(4g)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(38mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.26(t, J=7.6Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.49(q, J=7.6Hz, 2H) 3.95(m, 2H) 4.10(m, 2H) 4.34(d, J=6.0Hz, 2H) 5.23(br.s, 1H) 5.75(br.s, 1H) 5.82(br.s, 1H) 6.56(br.s, 1H) 6.71(d, J=7.5Hz, 1H) 6.76(s, 1H) 6.81(d, J=4.7Hz, 1H) 7.35(d, J=8.6Hz, 1H) 7.47(dd, J=8.0,4.2Hz, 1H) 8.33(dd, J=8.0,1.5Hz, 1H) 8.74(dd, J=4.2,1.5Hz, 1H)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.26(t, J=7.6Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.49(q, J=7.6Hz, 2H) 3.95(m, 2H) 4.10(m, 2H) 4.34(d, J=6.0Hz, 2H) 5.23(br.s, 1H) 5.75(br.s, 1H) 5.82(br.s, 1H) 6.56(br.s, 1H) 6.71(d, J=7.5Hz, 1H) 6.76(s, 1H) 6.81(d, J=4.7Hz, 1H) 7.35(d, J=8.6Hz, 1H) 7.47(dd, J=8.0,4.2Hz, 1H) 8.33(dd, J=8.0,1.5Hz, 1H) 8.74(dd, J=4.2,1.5Hz, 1H)
(16c) [5−({[1−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]メチル}アミノ)−2−シアノベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル
実施例(2e)において、[2−シアノ−5−({(8−メトキシ−4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−6−イル)−[1−(3−ニトロピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに[2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−[1−(3−ニトロピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]メチル}アミノ)ベンジルカルバミン]酸 t−ブチルエステル(38mg)を用い、実施例(2e)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(40mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.26(t, J=7.6Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.49(q, J=7.6Hz, 2H) 3.79(m, 2H) 4.02(m, 2H) 4.21(s, 2H) 5.86(s, 1H) 6.59(d, J=8.4Hz, 1H) 6.69(s, 1H) 6.79-6.87(m, 2H) 7.11(dd, J=7.6,3.1Hz, 1H) 7.21(d, J=7.5Hz, 1H) 7.32(d, J=8.4Hz, 1H) 7.70(d, J=4.4Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.26(t, J=7.6Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.49(q, J=7.6Hz, 2H) 3.79(m, 2H) 4.02(m, 2H) 4.21(s, 2H) 5.86(s, 1H) 6.59(d, J=8.4Hz, 1H) 6.69(s, 1H) 6.79-6.87(m, 2H) 7.11(dd, J=7.6,3.1Hz, 1H) 7.21(d, J=7.5Hz, 1H) 7.32(d, J=8.4Hz, 1H) 7.70(d, J=4.4Hz, 1H)
(16d) 2−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−{[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩
実施例(4h)において、[2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに[5−({[1−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]メチル}アミノ)−2−シアノベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステル(40mg)を用い、実施例(4h)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(11mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.6Hz, 3H) 1.95(s, 3H) 2.60(q, J=7.6Hz, 2H) 3.89(t, J=4.8Hz, 2H) 4.12(t, J=4.8Hz, 2H) 4.64(s, 2H) 6.02(s, 1H) 6.92-6.99(m, 4H) 7.22(dd, J=7.8,5.0Hz, 1H) 7.33(d, J=7.8Hz, 1H) 7.78(d, J=8.5Hz, 1H) 7.81(d, J=5.0Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.6Hz, 3H) 1.95(s, 3H) 2.60(q, J=7.6Hz, 2H) 3.89(t, J=4.8Hz, 2H) 4.12(t, J=4.8Hz, 2H) 4.64(s, 2H) 6.02(s, 1H) 6.92-6.99(m, 4H) 7.22(dd, J=7.8,5.0Hz, 1H) 7.33(d, J=7.8Hz, 1H) 7.78(d, J=8.5Hz, 1H) 7.81(d, J=5.0Hz, 1H)
(16e) (R)および(S)−2−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−{[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩
SUMICHIRAL OA−2500カラムを用い、下記条件にて、2−(3−アミノピリジン−2−イル)−5−{[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン 酢酸塩(8.5mg)を分離(光学分割)し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー(3.03mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.6Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 2.58(q, J=7.6Hz, 2H) 3.88(t, J=4.6Hz, 2H) 4.12(t, J=4.6Hz, 2H) 4.62(s, 2H) 5.99(s, 1H) 6.91-6.96(m, 4H) 7.20(dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 7.32(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H) 7.77(d, J=8.4Hz, 1H) 7.81(dd, J=1.6, 4.4Hz, 1H)
HPLC保持時間;7min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:50mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:25mL/min)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.18(t, J=7.6Hz, 3H) 1.91(s, 3H) 2.58(q, J=7.6Hz, 2H) 3.88(t, J=4.6Hz, 2H) 4.12(t, J=4.6Hz, 2H) 4.62(s, 2H) 5.99(s, 1H) 6.91-6.96(m, 4H) 7.20(dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 7.32(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H) 7.77(d, J=8.4Hz, 1H) 7.81(dd, J=1.6, 4.4Hz, 1H)
HPLC保持時間;7min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ × 25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:50mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:25mL/min)
実施例17 (R)および(S)−3−(3−{[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸
(17a) 3−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル
実施例(4f)において、(ピリミジン−2−イル)ヒドラジンの代わりに3−ヒドラジノチオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル[CAS No.75681−13−9](16.8mg)を用い、実施例(4f)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(45mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.06(m, 18H) 1.10(m, 3H) 1.19(t, J=7.5Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.60(q, J=7.5Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 4.06(t, J=4.7Hz, 2H) 4.16(t, J=4.7Hz, 2H) 4.31(m, 2H) 5.90(s, 1H) 6.68(dd, J=8.7,2.3Hz, 1H) 6.78(d, J=2.3Hz, 1H) 6.89(dd, J=5.9,2.5Hz, 1H) 6.98(dd, J=7.9,2.5Hz, 1H) 7.07(br.s, 1H) 7.20(d, J=5.2Hz, 1H) 7.42(d, J=8.7Hz, 1H) 7.75(d, J=5.2Hz, 1H)
(17a) 3−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル
1H-NMR(CD3OD) δ 1.06(m, 18H) 1.10(m, 3H) 1.19(t, J=7.5Hz, 3H) 1.46(s, 9H) 2.60(q, J=7.5Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 4.06(t, J=4.7Hz, 2H) 4.16(t, J=4.7Hz, 2H) 4.31(m, 2H) 5.90(s, 1H) 6.68(dd, J=8.7,2.3Hz, 1H) 6.78(d, J=2.3Hz, 1H) 6.89(dd, J=5.9,2.5Hz, 1H) 6.98(dd, J=7.9,2.5Hz, 1H) 7.07(br.s, 1H) 7.20(d, J=5.2Hz, 1H) 7.42(d, J=8.7Hz, 1H) 7.75(d, J=5.2Hz, 1H)
(17b) 3−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル
実施例(4g)において、[2−シアノ−5−({[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]−(5−オキソ−1−ピリミジン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)メチル}アミノ)ベンジル]カルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに3−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)フェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(45mg)を用い、実施例(4g)と同様な反応条件、操作により、標記化合物(31mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.6Hz, 3H) 1.34(s, 9H) 2.51(q, J=7.6Hz, 2H) 3.67(s, 3H) 3.78(t, J=5.0Hz, 2H) 4.16(t, J=5.0Hz, 2H) 4.24(m, 2H) 5.81(s, 1H) 6.59(dd, J=8.7,2.2Hz, 1H) 6.69(d, J=2.2Hz, 1H) 6.81(dd, J=5.5,2.5Hz, 1H) 6.88(dd, J=8.0,2.5Hz, 1H) 7.10(d, J=5.1Hz, 1H) 7.33(d, J=8.7Hz, 1H) 7.65(d, J=5.1Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.20(t, J=7.6Hz, 3H) 1.34(s, 9H) 2.51(q, J=7.6Hz, 2H) 3.67(s, 3H) 3.78(t, J=5.0Hz, 2H) 4.16(t, J=5.0Hz, 2H) 4.24(m, 2H) 5.81(s, 1H) 6.59(dd, J=8.7,2.2Hz, 1H) 6.69(d, J=2.2Hz, 1H) 6.81(dd, J=5.5,2.5Hz, 1H) 6.88(dd, J=8.0,2.5Hz, 1H) 7.10(d, J=5.1Hz, 1H) 7.33(d, J=8.7Hz, 1H) 7.65(d, J=5.1Hz, 1H)
(17c) 3−(3−{[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸
窒素雰囲気下、3−(3−{[3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−4−シアノフェニルアミノ]−[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(31mg)、メタノールおよびTHF(2:1)の混合溶媒(1.5mL)、および5N水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL)の混合物を14時間65℃にて加熱した。混合物に酢酸を加え、逆相系高性能液体クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水の混合溶媒、0.1%酢酸)にて精製し、標記化合物(9.0mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.6Hz, 3H) 2.60(q, J=7.6Hz, 2H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.13(d, J=4.8Hz, 2H) 4.59(d, J=18.0Hz, 1H) 4.72(d, J=18.0Hz, 1H) 5.96(s, 1H) 6.90-6.99(m, 4H) 7.10(d, J=5.4Hz, 1H) 7.46(d, J=5.4Hz, 1H) 7.75(d, J=8.8Hz, 1H)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.19(t, J=7.6Hz, 3H) 2.60(q, J=7.6Hz, 2H) 3.88(t, J=4.8Hz, 2H) 4.13(d, J=4.8Hz, 2H) 4.59(d, J=18.0Hz, 1H) 4.72(d, J=18.0Hz, 1H) 5.96(s, 1H) 6.90-6.99(m, 4H) 7.10(d, J=5.4Hz, 1H) 7.46(d, J=5.4Hz, 1H) 7.75(d, J=8.8Hz, 1H)
(17d) (R)および(S)−3−(3−{[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸
SUMICHIRAL OA−2500カラムを用い、下記条件にて、3−(3−{[5−エチル−2−フルオロ−3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−(1−イミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ)メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸(7.5mg)を分離(光学分割)し、前半画分として、標記化合物のエナンチオマー(1.17mg)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 1.16(t, J=7.6Hz, 3H) 2.57(q, J=7.6Hz, 2H) 3.89(t, J=4.8Hz, 2H) 4.12(t, J=4.8Hz, 2H) 4.54-4.64(m, 2H) 5.91(s, 1H) 6.88-6.91(m, 2H) 6.95-7.00(m, 2H) 7.07(d, J=5.0Hz, 1H) 7.42(d, J=5.0Hz, 1H) 7.68(d, J=8.4Hz, 1H)
HPLC保持時間;15min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ×25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:0.5mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:30mL/min)
1H-NMR(CD3OD) δ 1.16(t, J=7.6Hz, 3H) 2.57(q, J=7.6Hz, 2H) 3.89(t, J=4.8Hz, 2H) 4.12(t, J=4.8Hz, 2H) 4.54-4.64(m, 2H) 5.91(s, 1H) 6.88-6.91(m, 2H) 6.95-7.00(m, 2H) 7.07(d, J=5.0Hz, 1H) 7.42(d, J=5.0Hz, 1H) 7.68(d, J=8.4Hz, 1H)
HPLC保持時間;15min(カラム名称:SUMICHIRAL OA−2500、30mmφ×25cm、メーカー名:住化分析センター、移動相:0.5mM酢酸アンモニウムメタノール溶液、溶出速度:30mL/min)
(薬理試験例1)
[血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性]
(1)方法
本発明化合物の濃度が10mmol/Lであるジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を調製した(10mmol/L化合物溶液)。
トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン−プレセット(以下、「Trisプレセット」と称す)(SIGMA社製 カタログ番号T8293)一包、塩化ナトリウム(NaCl)8.8g、ウシ血清アルブミン(以下、「BSA」と称す)1gを水1Lに溶解し、Tris−BSA緩衝液(100mmol/L Tris,0.15mol/L NaCl,0.1% BSA,pH7.4)を調製した。
上記10mmol/L化合物溶液(20μL)に上記Tris−BSA緩衝液(180μL)を加えた。当該混合溶液に対して、上記Tris−BSA緩衝液を用いて10倍希釈系列を実施し、化合物の濃度が1.0mmol/L、100、10、1、0.1、0.01および0.001μmol/Lである各溶液をそれぞれ調製した(1.0mmol〜0.001μmol/Lの各化合物溶液)。
なお、コントロールとして、DMSOを上記Tris−BSA緩衝液で10倍に希釈した溶液(以下、「コントロール10%溶液」と称す)を準備した。
Trisプレセット一包、NaCl(8.8g)、BSA(1g)を水(約900mL)に溶解し、次いで1mol/L塩化カルシウム(CaCl2)水溶液(15mL)、1mg/mLセファリン(Cephalin)水溶液(30mL)を加え、全量が1Lになるように水を加えた。次いでこの溶液に、ヒト組織因子(以下、「TF」と称す)標品(Calbiochem社製、カタログ番号612151)の濃度が10nmol/LとなるようにTF標品(450μg)を加え、次いで、ヒト血液凝固第7因子(以下、「Factor VIIa」と称す)精製標品(Enzyme Research Laboratories社製,カタログ番号HFVIIa)の濃度が5nmol/LとなるようにFactor VIIa精製標品(250μg)を加え、酵素溶液を調製した(100mmol/L Tris−HCl,0.15mol/L NaCl,15mmol/L CaCl2,30μg/mL Cephalin,1mg/mL BSA,10nmol/L TF,5nmol/L Factor VIIa)。
上記酵素溶液110μLに1.0mmol〜0.001μmol/Lの上記各化合物溶液を15μL加え、次いで1.0mmol/Lの合成発色基質溶液(Spectrozyme FVIIa、American Diagnostica社製、カタログ番号217L)を25μL加え、室温にて40分間静置した。その後、溶液中に遊離した4−ニトロアニリドの量を吸光度測定(405nm)により定量した。
上記化合物溶液のかわりに上記コントロール10%溶液を用いて、コントロールとして同様に測定した。
当該測定により本発明の各化合物100μmol/Lから0.1nmol/L存在下での酵素反応阻害率を得た。これらの各化合物濃度での酵素反応阻害率について非線形回帰分析し、各化合物の血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性のIC50値を算出した。
[血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性]
(1)方法
本発明化合物の濃度が10mmol/Lであるジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を調製した(10mmol/L化合物溶液)。
トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン−プレセット(以下、「Trisプレセット」と称す)(SIGMA社製 カタログ番号T8293)一包、塩化ナトリウム(NaCl)8.8g、ウシ血清アルブミン(以下、「BSA」と称す)1gを水1Lに溶解し、Tris−BSA緩衝液(100mmol/L Tris,0.15mol/L NaCl,0.1% BSA,pH7.4)を調製した。
上記10mmol/L化合物溶液(20μL)に上記Tris−BSA緩衝液(180μL)を加えた。当該混合溶液に対して、上記Tris−BSA緩衝液を用いて10倍希釈系列を実施し、化合物の濃度が1.0mmol/L、100、10、1、0.1、0.01および0.001μmol/Lである各溶液をそれぞれ調製した(1.0mmol〜0.001μmol/Lの各化合物溶液)。
なお、コントロールとして、DMSOを上記Tris−BSA緩衝液で10倍に希釈した溶液(以下、「コントロール10%溶液」と称す)を準備した。
Trisプレセット一包、NaCl(8.8g)、BSA(1g)を水(約900mL)に溶解し、次いで1mol/L塩化カルシウム(CaCl2)水溶液(15mL)、1mg/mLセファリン(Cephalin)水溶液(30mL)を加え、全量が1Lになるように水を加えた。次いでこの溶液に、ヒト組織因子(以下、「TF」と称す)標品(Calbiochem社製、カタログ番号612151)の濃度が10nmol/LとなるようにTF標品(450μg)を加え、次いで、ヒト血液凝固第7因子(以下、「Factor VIIa」と称す)精製標品(Enzyme Research Laboratories社製,カタログ番号HFVIIa)の濃度が5nmol/LとなるようにFactor VIIa精製標品(250μg)を加え、酵素溶液を調製した(100mmol/L Tris−HCl,0.15mol/L NaCl,15mmol/L CaCl2,30μg/mL Cephalin,1mg/mL BSA,10nmol/L TF,5nmol/L Factor VIIa)。
上記酵素溶液110μLに1.0mmol〜0.001μmol/Lの上記各化合物溶液を15μL加え、次いで1.0mmol/Lの合成発色基質溶液(Spectrozyme FVIIa、American Diagnostica社製、カタログ番号217L)を25μL加え、室温にて40分間静置した。その後、溶液中に遊離した4−ニトロアニリドの量を吸光度測定(405nm)により定量した。
上記化合物溶液のかわりに上記コントロール10%溶液を用いて、コントロールとして同様に測定した。
当該測定により本発明の各化合物100μmol/Lから0.1nmol/L存在下での酵素反応阻害率を得た。これらの各化合物濃度での酵素反応阻害率について非線形回帰分析し、各化合物の血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性のIC50値を算出した。
(2)結果
表1に、各化合物における、血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性のIC50値(IC50 FVIIa(μM))を示す。
表1に、各化合物における、血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性のIC50値(IC50 FVIIa(μM))を示す。
本発明の化合物は、優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に伴う疾患の治療または予防に有用な医薬となり得る。
Claims (33)
- 一般式(1)
R2は、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基または下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基を意味する。
R3は、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5もしくは6員非芳香族へテロ環式基、下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基または下記A1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基を意味する。]で表される化合物またはその塩。
<A1群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリールオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリールオキシ基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族へテロ環式基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族へテロ環オキシ基、式−NR1t−R2t(式中、R1tおよびR2tは、それぞれ独立して水素原子、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルキルカルボニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基または下記B1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基を意味する。)で表される基および式−CO−R3t(式中、R3tは、水酸基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、アミノ基、下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいモノ(C1−6アルキル)アミノ基または下記B1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。)で表される基。
<B1群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、カルバモイル基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、下記C1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよいC6−10アリール基および下記C1群から選択される1〜5個の置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基。
<C1群>
ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基。 - 一般式
M1は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。M2は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。M3は、単結合、−SO2−基、−CO−基または−CS−基を意味する。
Q1は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。Q2は、モルホリノ基、式
K1は、メチレン基またはカルボニル基を意味する。K2は、水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。
G1は、下記G1群から選ばれる、5〜10員複素環式基を意味する。G1群は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ[1,3]ジオキソール基、チエノフリル基、N−オキシピリジル基、N−C1−6アルキルピリジニウム基、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル基および4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル基からなる群を意味する。]で表される化合物またはその塩。 - R2が、下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記D1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基または下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。 - R2が、下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。 - R2が、下記D3群から選択される2または3個の置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<D3群>
フッ素原子、塩素原子、下記D4群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、下記D4群から選択される1個の置換基を有していてもよいエチル基、ビニル基、エチニル基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい1−プロピルオキシ基、下記D4群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基およびアセチル基。
<D4群>
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。 - R2が、式
R22は、水素原子、水酸基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいエチル基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D5群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいエトキシ基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよい1−プロピルオキシ基、下記D5群から選択される1個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基またはアセチル基を意味する。
R23は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよいエトキシ基または下記D6群から選択される1個の置換基を有していてもよい2−プロピルオキシ基を意味する。
R24は、水素原子、フッ素原子、水酸基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいメトキシ基、下記D7群から選択される1個の置換基を有していてもよいエトキシ基、2−プロピルオキシ基およびアリルオキシ基を意味する。)
で表される基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<D5群>
水酸基、フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、2−フルオロエトキシ基および2−ヒドロキシエトキシ基。
<D6群>
フッ素原子、シアノ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル基。
<D7群>
水酸基、フッ素原子、シアノ基およびメトキシ基を1個有するエトキシ基。 - R21が、水素原子またはフッ素原子である、請求項8に記載の化合物またはその塩。
- R22が、水素原子、水酸基、シアノメチル基、メトキシメチル基、メトキシ基、ジメチルアミノカルボニルメトキシ基、エトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−ヒドロキシエトキシ基、2−メトキシエトキシ基、2−(ジメチルアミノ)エトキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、フルオロメトキシ基、3−ヒドロキシプロピルオキシ基、2−フルオロエトキシメチル基または2−ヒドロキシエトキシメチル基である、請求項8もしくは9に記載の化合物またはその塩。
- R23が、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、シアノメトキシ基、エトキシ基、2−プロピルオキシ基または2−メトキシエトキシ基である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R24が、水素原子、水酸基、メチル基、メトキシメチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基または2−フルオロエトキシ基である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が、下記D1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。 - R2が、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選択される2個の置換基を有するピリジル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が、メチル基、メトキシ基およびエトキシ基からなる群から選択される2個の置換基を有するピリジル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が、下記D1群から選択される1〜4個の置換基を有していてもよい9〜12員ベンゼン縮合環式基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<D1群>
水酸基、ハロゲン原子、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、下記D2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよい5または6員非芳香族ヘテロ環オキシ基およびC2−7アルキルカルボニル基。
<D2群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基。 - R2が、式
R28は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはC2−7アルキルカルボニル基を意味する。
R29は、水素原子、シアノ基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはカルバモイル基を意味する。
Xは、下記D8群から選択される1または2個の置換基を有していてもよい炭素原子、下記D8群から選択される1個の置換基を有していてもよい窒素原子または酸素原子を意味する。
mは0〜3の整数を意味し、nは0〜2の整数を意味する。ただし、mおよびnの和は1〜4である。
なお、A環およびB環は、環中に二重結合を1個含んでいてもよく、環上にオキソ基を有していてもよい。)
で表される基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<D8群>
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基。 - R2が、式
R28は、水素原子、水酸基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはC2−7アルキルカルボニル基を意味する。
R29は、水素原子、シアノ基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記D8群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基またはアミノカルボニル基を意味する。
なお、A環は、環上にオキソ基を有していてもよい。)
で表される基である、請求項18記載の化合物またはその塩。
<D8群>
水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、および、ハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基。 - R28が、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ビニル基またはエチニル基である、請求項19に記載の化合物またはその塩。
- R29が、水素原子である、請求項19もしくは20に記載の化合物またはその塩。
- R3が、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいN−オキシピリジル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいN−C1−6アルキルピリジニウム基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記E1群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記E1群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基であり、ただし、R3がN−C1−6アルキルピリジニウム基である場合は、R3は分子内の陰イオンとイオン対を形成する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<E1群>
水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、式−NH−R21t(式中、R21tは、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、下記E2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルキルカルボニル基、下記E2群から選択される1〜3個の置換基を有していてもよいC2−7アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、カルバモイル基またはアミノスルホニル基を意味する。)で表わされる基および式−CO−R31t(式中、R31tは、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、アミノ基、モノ(C1−6アルキル)アミノ基またはジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。)で表される基。
<E2群>
水酸基、C1−6アルコキシ基およびC3−8シクロアルキル基。 - R3が、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいN−オキシピリジル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリダジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピリミジニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいピラゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいイミダゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチアゾリル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいチエニル基、下記E3群から選択される1もしくは2個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<E3群>
ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、式−NH−R22t(式中、R22tは、水素原子またはC2−7アルコキシカルボニル基を意味する。)で表される基、ニトロ基および式−CO−R32t(式中、R32tは、水酸基、C1−6アルコキシ基またはアミノ基を意味する。)で表される基。 - R3が、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいフェニル基、下記E5群からから選択される基を1個有していてもよいピリジル基、N−オキシピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいピラゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいイミダゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいチアゾリル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいチエニル基、下記E4群から選択される基を1個有していてもよいオキサゾリル基、または、オキソ基を有するジヒドロピラジニル基である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
<E4群>
メトキシ基、式−NH−R22t(式中、R22tは、水素原子またはC2−7アルコキシカルボニル基を意味する。)で表される基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基およびメトキシカルボニルアミノ基。
<E5群>
フッ素原子、メチル基、メトキシ基およびアミノ基。 - 請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療剤および/または予防剤。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、下記F1群から選択される疾患の治療剤および/または予防剤。
<F1群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群および悪性腫瘍。 - 請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、下記F2群から選択される疾患の治療剤および/または予防剤。
<F2群>
血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄および播種性血管内血液凝固症候群。 - 一般式(1−8)
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