JP5829619B2 - トリアゾロン化合物のプロドラッグ - Google Patents

Description

本発明は医薬として有用なトリアゾロン化合物のプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩およびそれらを有効成分として含有する血栓形成に起因する疾患の治療または予防剤に関する。

生体は血管が破綻すると速やかにトロンビンを産生することで、出血死を免れる。その一方、傷害血管での炎症反応等に伴って産生される過量のトロンビンが血栓症を引き起こし、重要臓器機能を障害する。そこで、血栓症の治療または予防にトロンビン産生を阻害したり、トロンビン活性を直接阻害するヘパリンやワーファリン等のトロンビン阻害剤が抗血液凝固薬として長い間使われてきた。しかし、これらの薬物の医療的な満足度は高いとはいえず、用量反応性に優れた、出血の危険性が低い、経口投与可能な新しい抗血液凝固薬の研究開発が世界的に進められている。

ところで、血液凝固機構は、陰性荷電物質との接触により第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）の活性化に始まる「内因性凝固経路」と、組織因子（ＴＦ）と第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）により活性化される「外因性凝固経路」との二つに分類されていたが、血栓症の発症においては、病態時にＴＦが特異的に発現することから外因性凝固経路の重要性が示唆されている。そこで、凝固カスケードにおいて、外因性凝固経路の最上流に位置する血液凝固第ＶＩＩａ因子を阻害する化合物は、外因性凝固機構が関与する血栓症等の血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤として有用であると考えられている。
このような血液凝固第ＶＩＩａ因子を阻害する化合物としては、従来、アミジノナフトール誘導体（非特許文献１参照）、アミジノ誘導体（特許文献１参照）、Ｎ−スルホニルジペプチド誘導体（特許文献２参照）、６−［［（アリル）オキシ］メチル］ナフタレン−２−カルボキシイミダミド誘導体（特許文献３参照）、フェニルグリシン誘導体（特許文献４，５参照）等が知られている。また、本発明のプロドラッグの活性本体であるトリアゾロン誘導体（特許文献６参照）もまた知られている。

しかしながら、従来公知の化合物は、血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性、血液凝固阻害作用、血栓症治療作用等の点においていまだ十分なものではなかった。トリアゾロン誘導体については、経口投与時の吸収性をさらに改善することが望まれていた。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５５巻、６２１９ページ、１９９９年

欧州特許出願公開第１０７８９１７号明細書 国際公開第００／５８３４６号パンフレット 国際公開第００／６６５４５号パンフレット 国際公開第００／３５８５８号パンフレット 国際公開第００／４１５３１号パンフレット 国際公開第０７／１１１２１２号パンフレット

本発明は、血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する選択的阻害活性に優れたトリアゾロン化合物の、経口吸収性に優れたプロドラッグ誘導体またはその薬理学的に許容される塩、ならびにそれらを用いた血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有するトリアゾロン化合物の新規プロドラッグ誘導体の合成に成功し、これらの化合物が経口投与における吸収改善、すなわち活性本体の生物学的利用率の向上を示すことを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、
＜１＞下記式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は１−３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ２−６アルケニルオキシ基；
Ｒ^２は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはピリジルカルボニル基；
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基；
Ａは単結合、酸素原子、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１―６アルキル基を意味し、＊１は式（I）のカルボニルと、＊２はＲ^５と結合することを意味する）で表される基または式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味し、＊１および＊２は上記と同じ意味を有する）で表される基；
Ｒ^５はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、Ｒ^５におけるＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる置換基群から選ばれる１−３個の同一または異なる置換基で置換されてもよい、を意味する）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、
＜２＞Ｒ^１がフェニル基、４−トリル基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基または２−メチル−２−プロペニルオキシ基である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、
＜３＞Ｒ^２が水素原子、アセチル基または４−ピリジルカルボニル基である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、
＜４＞Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、
＜５＞Ｒ^５がメトキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン原子もしくはメチル基で置換されてもよいシクロヘキシル基である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、
＜６＞Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆがそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、
＜７＞Ｒ^１が４−トリル基、フェニル基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基または２−メチル−２−プロペニルオキシ基；
Ｒ^２が水素原子、アセチル基または４−ピリジルカルボニル基；
Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基；
Ｒ^５がメトキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン原子もしくはメチル基で置換されてもよいシクロヘキシル基；
Ａが単結合、酸素原子、式（ＩＩ）で表される基または式（ＩＩＩ）で表される基；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆがそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、
＜８＞化合物が（１）３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛（Ｒ）−［４−（アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（２）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ）メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ｔ−ブチルエステル、（３）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル シクロヘキシルエステル、（４）４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５）２−エチルブタン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（６）３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（７）シクロヘキサンカルボン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（８）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル シクロヘキシルエステル、（９）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［４−メチルベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルエステル、（１０）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ）メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステル、（１１）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （Ｒ）−１−メチルブチルエステル、（１２）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシルエステル、（１３）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）プロピルエステル シクロヘキシルエステル、（１４）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）プロピルエステル トランス−２−フルオロ−シクロヘキシル エステル、（１５）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル エチルエステル、（１６）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ）メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル イソプロピルエステル、（１７）イソニコチン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステルもしくは（１８）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステルである、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、
＜９＞化合物が（１）３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛（Ｒ）−［４−（アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（４）４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５）２−エチルブタン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（６）３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（１３）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）プロピルエステル シクロヘキシルエステルもしくは（１８）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステルである、＜１＞記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、
＜１０＞（１）３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛（Ｒ）−［４−（アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステルまたはその薬理学的に許容される塩、
＜１１＞（６）３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステルまたはその薬理学的に許容される塩、
＜１２＞（５１）酢酸 ２−（３−{（Ｒ）−（４−{アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル}フェニルアミノ）−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル}−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５２）酢酸 ２−{３−［（Ｒ）−（４−{アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル}フェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ}エチルエステル、（５３）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［プロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５４）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５５）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−(４−｛アミノ［イソブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ)−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ)エチルエステル、（５６）炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル、（５７）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５８）炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−エトキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル、（５９）炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−プロポキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル、（６０）炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−ブトキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル、（６１）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［エトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（６２）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［プロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（６３）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（６４）炭酸 ２−（３−{１−（４−シアノフェニルアミノ）−２−［エトキシカルボニルイミノ］−２−メチルスルファニルエチル}−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル エチルエステル、（６５）炭酸 ２−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル エチルエステル、（６６）４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、（６７）酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−（４−｛アミノ［ブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステルもしくは（６８）酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−（４−｛アミノ［イソブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステルまたはその薬理学的に許容される塩、
＜１３＞＜１＞〜＜１２＞記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
＜１４＞＜１＞〜＜１２＞記載の化合物またはその塩を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤、
＜１５＞血栓形成に起因する疾患が、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群または悪性腫瘍である、＜１４＞記載の治療剤および／または予防剤または
＜１６＞血栓形成に起因する疾患が、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群である、＜１４＞記載の治療剤および／または予防剤に関する。

本発明化合物を経口投与すると、優れた血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害作用、抗血液凝固作用を有する下記化合物（ＩＶ）の血中濃度が、薬理作用を発現するのに十分なレベルとなる。

したがって、本発明化合物は血栓形成に起因する疾患（例えば、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群等）の治療剤および／または予防剤として有用である（Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｒｕｅｆ ＆ Ｈｕｇｏ Ａ Ｋａｔｕｓ， Ｎｅｗ ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｏｒｉｚｏｎ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ （２００３） １２（５）： ７８１−７９７）。

また、血液凝固第ＶＩＩａ因子阻害作用を有する物質が悪性腫瘍の転移抑制や縮小等に効果があることが報告されている。したがって、優れた血液凝固第ＶＩＩａ因子の阻害作用を有する本発明化合物は、悪性腫瘍等の治療剤および／または予防剤として有用である（Ｍａｔｔｉａｓ Ｂｅｌｔｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｄｏｍａｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （２００４） １０（５）：５０２−５０９； Ｘ Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ−ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩａ−ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ， Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ， （２００４） ２： ９３−１０１； Ｈｅｍｂｒｏｕｇｈ ＴＡ． Ｓｗａｒｔｚ ＧＭ． Ｐａｐａｔｈａｎａｓｉｕ Ａ． Ｖｌａｓｕｋ ＧＰ． Ｒｏｏｔｅ ＷＥ． Ｇｒｅｅｎ ＳＪ． Ｐｒｉｂｌｕｄ ａ ＶＳ．， Ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ／ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｂｌｏｃｋ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｎｏｎｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． （２００３） ６３（１１）：２９９７−３０００）。

本発明化合物は、経口投与時において優れた生物学的利用率を示し、また優れた血液凝固の抑制作用を有し、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。

実施例２０の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 実施例２４の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 実施例２５の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 実施例２０の化合物の^１３C固体NMRスペクトルを示す図である。 実施例２４の化合物の^１３C固体NMRスペクトルを示す図である。 実施例２５の化合物の^１３C固体NMRスペクトルを示す図である。

以下、本発明の内容について詳細に説明する。

本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずるすべての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、それらの異性体の混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、光学活性体、ラセミ体およびジアステレオマー混合物が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。
なお、式（Ｉ）で表される化合物の互変異性体としては下記式（Ｉａ）

で表される化合物が挙げられる。

以下、本明細書において使用する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

「血栓形成に起因する疾患」とは、血栓形成が直接的または間接的原因で発症する疾患であれば特に限定されないが、具体例としては、例えば血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群または悪性腫瘍を意味し、好適には、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群を挙げることができる。

「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン原子」の好適例としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が挙げられる。

「Ｃ１−６アルキル基」とは炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙げられる。

「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えばビニル基（エテニル基）、アリル基（２−プロペニル基）、１−プロペニル基、イソプロペニル基（１−メチルビニル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。

「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜８個の単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。

「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基（酸素原子）を意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等が挙げられる。

「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは前記定義の「Ｃ２−６アルケニル基」が結合したオキシ基（酸素原子）を意味し、具体例としては、例えばビニルオキシ基（エテニルオキシ基）、アリルオキシ基（２−プロペニルオキシ基）、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基（１−メチルビニルオキシ基）、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基等が挙げられる。

「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基を意味し、具体例としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。

本明細書における塩とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等が挙げられる。

無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、シクロプロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。

酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられる。

以下に、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される本発明に係る化合物における各置換基について説明する。

Ｒ^１は１−３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ２−６アルケニルオキシ基を意味する。Ｒ^１の好適な例としては、１個のメチル基またはエチル基で置換されてもよいフェニル基、Ｃ４−６アルコキシ基またはＣ４−６アルケニルオキシ基を挙げることができる。Ｒ^１の最も好適な例としては４−トリル基、フェニル基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基または２−メチル−２−プロペニルオキシ基を挙げることができる。

Ｒ^２は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはピリジルカルボニル基を意味する。Ｒ^２の好適な例としては、水素原子、アセチル基または４−ピリジルカルボニル基を挙げることができる。

Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ^３およびＲ^４の好適な例としては、それぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基を挙げることができる。最も好適な例としては、Ｒ^３およびＲ^４がともに水素原子であるか、またはＲ^３およびＲ^４の一方がメチル基もしくはエチル基であり、かつ他方が水素原子である場合を挙げることができる。

Ａは単結合、酸素原子、式（ＩＩ）

（式中Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１―６アルキル基を意味し、＊１は式（I）のカルボニルと、＊２はＲ^５と結合することを意味する）で表される基または式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味し、＊１および＊２は上記と同じ意味を有する）で表される基を意味する。

Ｒ^ａおよびＲ^ｂの好適な例としては、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基を挙げることができる。最も好適な例としては、Ｒ^ａおよびＲ^ｂがともにメチル基である場合を挙げることができる。

Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆの好適な例としては、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基を挙げることができる。最も好適な例としてはＲ^ｃおよびＲ^ｄがともにメチル基であり、かつＲ^ｅおよびＲ^ｆがともに水素原子である場合を挙げることができる。

Ｒ^５はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、Ｒ^５におけるＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる置換基群から選ばれる１−３個の同一または異なる置換基で置換されてもよい、を意味する。Ｒ^５の好適な例としてはメトキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子もしくはメチル基で置換されてもよいシクロヘキシル基を挙げることができる。

一般式（Ｉ）における化合物の具体例としては、実施例１〜１８および５１〜６８に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は前記化合物に限定されるものではない。

［本発明の化合物の一般的製造方法］
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
以下、各方法について説明する。

［製造方法Ａ］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡは、前記定義と同意義である。Ｘ^１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を意味し、Ｘ^２は、塩素原子、４−ニトロフェノキシ基、４−ブロモフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基などの脱離基を意味する。］

［工程１ａ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ａ−１）と化合物（Ａ−２）とを反応することにより化合物（Ａ−３）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

化合物（Ａ−１）としては、後述の化合物（実施例１ａ、１２ｂ）を用いることができる。

化合物（Ａ−２）としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物、後述の製造方法（製造方法Ｇ、Ｈ）で製造できる化合物（Ｇ−１、Ｈ−３）などを用いることができる。化合物（Ａ−２）としては具体的には例えば、ピバリン酸 クロロメチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１８９９７−１９−８］、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 クロロメチルエステル、２，２−ジメチルマロン酸 クロロメチルエステル エチルエステル、３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 クロロメチルエステル、炭酸１−クロロエチルイソプロピル［ＣＡＳ Ｎｏ．９８２９８−６６−９］、炭酸 １−クロロエチルシクロヘキシル［ＣＡＳ Ｎｏ．９９４６４−８３−２］等を使用することができる。

本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。

上記塩基とは、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、炭酸ルビジウムなどを意味するが、好適には、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸ルビジウムである。

反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、２０℃〜１２０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、約４０℃〜９０℃（反応容器中の内温）である。

反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜７２時間撹拌するのが好適であり、１２〜３６時間撹拌するのがより好適である。

化合物（Ａ−２）は、化合物（Ａ−１）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１．０５〜３倍モルの量を用いることができる。

上記塩基は、化合物（Ａ−１）に対して０．５〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．５〜３倍モルの量を用いることができ、より好適には、０．６〜２倍モルの量を用いることができる。

［工程２ａ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ａ−３）から化合物（Ａ−４）を製造する工程である。本反応工程は、アルコール系溶剤中、酸存在下に反応を実施する。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤を用いることができ、好適には、メタノールである。

上記酸とは、ギ酸、酢酸、塩酸などを意味するが、好適には、酢酸である。

反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、２０℃〜６０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、約３０〜５０℃（反応容器中の内温）である。

反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて８〜２４時間撹拌するのが好適であり、約１２時間撹拌するのがより好適である。

上記酸は、溶剤（メタノール）に対して１〜１００％容量を用いることができるが、好適には、１０〜５０％容量を用いることができる。

［工程３ａ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ａ−４）と化合物（Ａ−５）とを反応することにより化合物（Ａ−６）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。
本工程は、ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ ＬＥＴＴＥＲＳ，１９９９，４０，４８４７などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

化合物（Ａ−５）としては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物、後述の製造方法（製造方法Ｉ、Ｊ）で製造できる化合物（Ｉ−３、Ｊ−３）などを用いることができる。化合物（Ａ−５）としては具体的には例えば、安息香酸 ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．９５９−２２−８］、４−メチル安息香酸 ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１５０２３−６７−３］、炭酸 ２−メチル−２−プロペニルエステル ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．２１８５９８−２９−９］、炭酸 ２−メチル−２−プロペニルエステル フェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１３８６２１−７３−５］、炭酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１５８８１０−９８−１］、炭酸 ２，２−ジメチルブチルエステル ４−ニトロフェニルエステル、塩化ベンゾイル等を使用することができる。

本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。

上記塩基とは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどを意味するが、好適には、トリエチルアミン、炭酸カリウムである。

反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜７０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、２０℃〜６０℃（反応容器中の内温）である。

反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて０．５〜２４時間撹拌するのが好適であり、約４〜１４時間撹拌するのがより好適である。

化合物（Ａ−５）は、化合物（Ａ−４）に対して１〜３倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜１．５倍モルの量を用いることができ、より好適には、１〜１．２倍モルの量を用いることができる。

上記塩基は、化合物（Ａ−４）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜３倍モルの量を用いることができ、より好適には、２倍モルの量を用いることができる。

［製造方法Ｂ］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｘ^１およびＸ^２は、前記定義と同意義である。］

［工程１ｂ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ｂ−１）と化合物（Ａ−５）とを反応することにより化合物（Ｂ−２）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。

化合物（Ｂ−１）としては、４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩［ＣＡＳ Ｎｏ．９５１８０３−９５−５］、４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩［ＣＡＳ Ｎｏ．９５１８０３−９１−１］等を用いることができる。
本工程の反応条件としては、前記製造方法Ａの工程３ａと同様な条件、操作方法を適用することができる。

［工程２ｂ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ｂ−２）と化合物（Ａ−２）とを反応することにより化合物（Ａ−６）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。
本工程の反応条件としては、前記製造方法Ａの工程１ａと同様な条件、操作方法を適用することができる。

［製造方法Ｃ］

［式中、Ｒ^１およびＲ^５は、前記定義と同意義である。
Ａ^１は単結合、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１―６アルキル基を意味し、＊１はカルボニルと、＊２はＲ^５と結合することを意味する）で表される基または式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味し、＊１および＊２は上記と同じ意味を有する）で表される基を意味する。］

［工程１ｃ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ｂ−２）と化合物（Ｃ−１）とを反応することにより化合物（Ｃ−２）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下、相間移動触媒の存在下もしくは非存在下に反応を実施する。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

化合物（Ｃ−１）としては、クロロ硫酸 クロロメチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．４９７１５−０４−０］を用いることができる。

本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤、またはこれらの混合溶剤等と水を用いることができ、好適には、ジクロロメタン−テトラヒドロフランの混合溶剤と水の２層系、もしくはｔ−ブチルメチルエーテルと水の２層系である。

上記塩基とは、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸二カリウムなどを意味するが、好適には炭酸水素ナトリウムもしくはリン酸二カリウムである。

上記相間移動触媒とは、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ハロゲン化テトラブチルアンモニウムなどを意味するが、好適には硫酸水素テトラブチルアンモニウムである。

反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、約１０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。

反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜５０時間撹拌するのが好適であり、約２０時間撹拌するのがより好適である。

化合物（Ｃ−１）は、化合物（Ｂ−２）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、２〜４倍モルの量を用いることができ、より好適には、３倍モルの量を用いることができる。

上記塩基は、化合物（Ｂ−２）に対して１〜５０倍モルの量を用いることができるが、好適には、５〜２０倍モルの量を用いることができ、より好適には、５〜１５倍モルの量を用いることができる。

上記相間移動触媒は、化合物（Ｂ−２）に対して０．０１〜１倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．０５〜０．５倍モルの量を用いることができ、より好適には、０．１〜０．３倍モルの量を用いることができる。

［工程２ｃ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ｃ−２）とカルボン酸（Ｃ−３）とを反応することにより化合物（Ｃ−４）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下、ヨウ化物の存在下もしくは非存在下に反応を実施する。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

カルボン酸（Ｃ−３）としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。カルボン酸（Ｃ−３）としては具体的には例えば、２，２−ジメチルプロピオン酸、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸［ＣＡＳ Ｎｏ．６４２４１−７８−７］、３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸、２−エチルブタン酸［ＣＡＳ Ｎｏ．１１８３１５−０５−２］、シクロヘキサンカルボン酸、２，２−ジメチルマロン酸 モノ−ｔ−ブチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１４３６８８−４０−８］、２，２−ジメチルマロン酸 モノエチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ． ５４７１−７７−２］、２，２−ジメチルマロン酸 モノイソプロピルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ． ７６９５−２６−３］、２，２−ジメチルマロン酸 モノシクロヘキシルエステル等を使用することができる。

本反応に用いる溶剤としては、化合物（Ｃ−２）とカルボン酸（Ｃ−３）をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

上記塩基とは、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムなどを意味するが、好適には炭酸水素カリウムである。

上記ヨウ化物とは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムヨージドなどを意味するが、好適にはヨウ化ナトリウムである。

反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜８０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、約２０℃〜６０℃（反応容器中の内温）である。

反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜１００時間撹拌するのが好適であり、約３〜６４時間撹拌するのがより好適である。

カルボン酸（Ｃ−３）は、化合物（Ｃ−２）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、２〜４倍モルの量を用いることができ、より好適には、３倍モルの量を用いることができる。

上記塩基は、化合物（Ｃ−２）に対して１〜５０倍モルの量を用いることができるが、好適には、５〜２０倍モルの量を用いることができる。

上記ヨウ化物は、化合物（Ｃ−２）に対して０．１〜２０倍モルの量を用いることができるが、好適には、２〜１０倍モルの量を用いることができる。

［製造方法Ｄ］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡは、前記定義と同意義である。Ｒ^２ａは、Ｃ１−６アルキル基またはピリジル基を意味する。Ｘ^３は、塩素原子、フッ素原子、式

［式中、Ｒ^２ａは前記定義と同意義である］で表される基などの脱離基を意味する。］

［工程１ｄ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ａ−６）と化合物（Ｄ−１）とを反応することにより化合物（Ｄ−２）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下、エステル化触媒の存在下、もしくは非存在下に反応を実施する。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

化合物（Ｄ−１）としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物（Ｄ−１）としては具体的には例えば、酢酸とＴＦＦＨ（フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート）およびジクロロメタンの混合物にトリエチルアミンを加えて発生させるフッ化アセチル、イソニコチン酸とＴＦＦＨおよびジクロロメタンの混合物にトリエチルアミンを加えて発生させるイソニコチニルフルオリド、アセチルクロリド、イソニコチニルクロリド、無水酢酸等を使用することができる。

本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶剤、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、ジクロロメタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶剤である。

上記塩基とは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどを意味するが、好適にはトリエチルアミンである。

上記エステル化触媒とは、４−ジメチルアミノピリジンなどを意味する。

反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、約１０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。

反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜１２時間撹拌するのが好適であり、約２〜４時間撹拌するのがより好適である。

化合物（Ｄ−１）は、化合物（Ａ−６）に対して１．０〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１．５〜３倍モルの量を用いることができ、より好適には、２倍モルの量を用いることができる。

上記塩基は、化合物（Ａ−６）に対して１〜１０倍モルの量を用いることができるが、好適には、３〜８倍モルの量を用いることができる。

上記エステル化触媒は、化合物（Ａ−６）に対して０．０１〜１倍モルの量を用いることができるが、好適には、０．０５〜０．２倍モルの量を用いることができる。

［製造方法Ｅ］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^５、Ａ^１およびＸ^３は前記定義と同意義である。］

［工程１ｅ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ｂ−２）と化合物（Ｄ−１）とを反応することにより化合物（Ｅ−１）を製造する工程である。本工程の反応条件としては、前記製造方法Ｄの工程１ｄと同様な条件、操作方法を適用することができる。

［工程２ｅ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ｅ−１）と化合物（Ｃ−１）とを反応することにより化合物（Ｅ−２）を製造する工程である。本工程の反応条件としては、前記製造方法Ｃの工程１ｃと同様な条件、操作方法を適用することができる。

［工程３ｅ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ｅ−２）とカルボン酸（Ｃ−３）とを反応することにより化合物（Ｅ−３）を製造する工程である。本工程の反応条件としては、前記製造方法Ｃの工程２ｃと同様な条件、操作方法を適用することができる。

［製造方法Ｆ］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＡおよびＸ^１は前記定義と同意義である。］

［工程１ｆ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ｅ−１）と化合物（Ａ−２）とを反応することにより化合物（Ｆ−１）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。
本工程の反応条件としては、前記製造方法Ａの工程１ａと同様な条件、操作方法を適用することができる。

［製造方法Ｇ］

［式中、Ａ^１およびＲ^５は前記定義と同意義である。］

［工程１ｇ］
本工程は、溶剤中、カルボン酸（Ｃ−３）と化合物（Ｃ−１）とを反応することにより化合物（Ｇ−１）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。

本工程の反応条件としては、前記製造方法Ｃの工程１ｃと同様な条件、操作方法を適用することができる。

［製造方法Ｈ］

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＸ^１は、は、前記定義と同意義である。］

［工程１ｈ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ｈ−１）と化合物（Ｈ−２）とを反応することにより化合物（Ｈ−３）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

化合物（Ｈ−１）としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物（Ｈ−１）としては具体的には例えば、クロロギ酸 クロロメチル［ＣＡＳ Ｎｏ．２２１２８−６２−７］、クロロギ酸 １−クロロエチル［ＣＡＳ Ｎｏ．５０８９３−５３−３］、クロロギ酸 １−クロロプロピル［ＣＡＳ Ｎｏ．９２６００−２０−９］等を使用することができる。

化合物（Ｈ−２）としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物（Ｈ−２）としては具体的には例えばエタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、シクロヘキサノール、２−ペンタノール、トランス−２−フルオロシクロヘキサノール［ＣＡＳ Ｎｏ．１４３６５−３２−３］、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキサノール［ＣＡＳ Ｎｏ．２９２１５０−０３−９］、（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキサノール［ＣＡＳ Ｎｏ．１９０４３−０３−９］等を使用することができる。

本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくはジクロロメタンである。

上記塩基とは、ピリジン、コリジン、トリエチルアミンなどを意味するが、好適にはピリジンである。

反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−７８℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、約−７８℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。

反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、２〜１２時間撹拌するのがより好適である。

化合物（Ｈ−２）は、化合物（Ｈ−１）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１．１〜２倍モルの量を用いることができる。
上記塩基は、化合物（Ｈ−１）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜３倍モルの量を用いることができ、より好適には、２倍モルの量を用いることができる。

［製造方法Ｉ］

［式中、Ｘ^２は、前記定義と同意義である。Ｒ^１ａは、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ２−６アルケニルオキシ基を意味する。］

［工程１ｉ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ｉ−１）と化合物（Ｉ−２）とを反応することにより化合物（Ｉ−３）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

化合物（Ｉ−１）としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物（Ｉ−１）としては具体的には例えば、クロロぎ酸 ４−ニトロフェニル等を使用することができる。

化合物（Ｉ−２）としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物（Ｉ−２）としては具体的には例えばエタノール、プロパノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール、２，２−ジメチル−１−ブタノール、β−メタリルアルコール等を使用することができる。

本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくはジクロロメタンである。

上記塩基とは、ピリジン、コリジン、トリエチルアミンなどを意味するが、好適にはピリジンである。

反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−２０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、約０℃〜２０℃（反応容器中の内温）である。

反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、２〜１２時間撹拌するのがより好適である。

化合物（Ｉ−２）は、化合物（Ｉ−１）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜２倍モルの量を用いることができる。

上記塩基は、化合物（Ｉ−１）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜３倍モルの量を用いることができ、より好適には、２倍モルの量を用いることができる。

［製造方法Ｊ］

［式中、Ｘ^２ａは、４−ニトロフェノキシ基などの脱離基を意味する。Ｒ^１ｂは、１−３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基を意味する。］

［工程１ｊ］
本工程は、溶剤中、化合物（Ｊ−１）と化合物（Ｊ−２）とを反応することにより化合物（Ｊ−３）を製造する工程である。本反応工程は、塩基存在下に反応を実施する。
本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。

化合物（Ｊ−１）としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物（Ｊ−１）としては具体的には例えば、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−トルオイル等を使用することができる。

化合物（Ｊ−２）としては、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物などを用いることができる。化合物（Ｊ−２）としては具体的には例えば、４−ニトロフェノール等を使用することができる。

本反応に用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶剤、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくはジクロロメタンである。

上記塩基とは、ピリジン、コリジン、トリエチルアミンなどを意味するが、好適にはピリジンである。

反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、―２０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、約０℃〜２０℃（反応容器中の内温）である。

反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて１〜２４時間撹拌するのが好適であり、２〜１２時間撹拌するのがより好適である。

化合物（Ｊ−２）は、化合物（Ｊ−１）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜１．５倍モルの量を用いることができる。

上記塩基は、化合物（Ｊ−１）に対して１〜５倍モルの量を用いることができるが、好適には、１〜３倍モルの量を用いることができ、より好適には、１〜２倍モルの量を用いることができる。

上記各方法において、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。

例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により温めまたは冷やし室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。

また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶剤、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。

またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在するか、または、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。

特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。

上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。

採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤または複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで冷却するかまたは室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。

採取した目的化合物は、順相カラムクロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィーなどを用いた各種クロマトグラフィー法により、目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈまたは３４０−４００ｍｅｓｈ）または富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合などは、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）などを用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合またはメタノールなどの高極性溶剤での溶出が必要な場合などは、長良サイエンス株式会社製ＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。クロマトグラフィー法による精製に、Ｂｉｏｔａｇｅ社製のＦＬＡＳＨ＋Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Å、３２−６３μｍ）、山善株式会社製のＨｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ（４０μｍ ６０Å）などの順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー、またはＹＭＣ社製のＹＭＣ＊ＧＥＬ ＯＤＳ−Ａなどの逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いることもできる。
これらのシリカゲルのうちの１つを用いて、目的化合物と反応しない単一または複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。

採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温または加熱下に減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。

以上が本発明にかかる化合物の製造方法の代表例であるが、本発明の化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する試薬等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶剤についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、前記の化合物が形成可能な塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。

本発明に係る化合物が塩または水和物として得られる場合、前記の化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。

また、本発明に係る化合物について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフ法（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。

本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物をそのまま医薬として使用することを否定するものではない。

上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。

また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。

本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ）、外用剤の場合には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（好ましくは約１０〜約５００ｍｇ）、注射剤の場合には、体重１ｋｇあたり、約１μｇ〜約３０００μｇ（好ましくは約３μｇ〜約３０００μｇ）を１日に１回投与または２〜６回に分けて使用する。
なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。

本発明の化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。

本実施例中に記載されている「シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「シリカゲル」とは、特に記載のない限り、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈもしくは２３０−４００ｍｅｓｈ）、Ｂｉｏｔａｇｅ社のＦＬＡＳＨ＋Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Å、３２−６３μｍ）または山善株式会社のＨｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ（４０μｍ ６０Å）を意味する。

本実施例中に記載されている「逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「逆相シリカゲル」とは、特に記載のない限り、ＹＭＣ社製のＹＭＣ＊ＧＥＬ ＯＤＳ−Ａ（１２ｎｍ Ｓ−５０μｍ）を意味する。

本実施例中に記載されている「ＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー」の「ＮＡＭシリカゲル」とは、長良サイエンス株式会社製のＮＡＭ−２００ＨまたはＮＡＭ−３００Ｈを意味する。

本実施例中に記載されている「ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００」もしくは「ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓ」とは、株式会社住化分析センター製のＨＰＬＣカラムを意味する。

本実施例中に記載されている「逆相系高性能液体クロマトグラフィーでの精製」は、特に記載の無い限り、以下の条件にて行った。

［カラム］
以下のカラムを使用した。
会社：ＳＨＩＳＥＩＤＯ
名称：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８
サイズ：５０ｍｍ×２０ｍｍＩ．Ｄ．
タイプ：ＡＣＲ ５μｍ

［移動相］
下記（１）と（２）との組み合わせについて、１００：０〜０：１００の比の範囲でグラジエントをかけて、液体クロマトグラフィーの移動層として使用した。
（１）９９．９％水（０．１％酢酸）
（２）９９．９％アセトニトリル（０．１％酢酸）

以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴
δ ： 化学シフト
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎｔ ：クィンテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｓｅｘｔ ： セクステット（ｓｅｘｔｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｓｅｐｔ ：セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｍ ： ｍｏｌ／Ｌ
ｎ− ： ノルマル（ｎｏｒｍａｌ）
ｓ− ： セカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）
ｔ− ： ターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
Ｎ ： 規定度
ＣＤＣｌ_３ ： 重クロロホルム
ｄ_６−ＤＭＳＯ ： 重ジメチルスルホキシド
ＣＤ_３ＯＤ ： 重メタノール
ＣＤ_３ＣＮ ： 重アセトニトリル
ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ： ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＴＢＭＥ： ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン
ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ ： ジメチルスルホキシド
ＷＳＣ ： 塩酸 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＴＦＦＨ ：フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート

実施例１ ３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛（Ｒ）−［４−（アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル
（１ａ） Ｎ−［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド

４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩［ＣＡＳ Ｎｏ．９５１８０３−９５−５］（６１３ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、安息香酸 ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．９５９−２２−８］（２８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、５０℃にて終夜撹拌した。反応液に酢酸を加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（４９２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

（１ｂ） ３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 メトキシメチルエステル

３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸［ＣＡＳ Ｎｏ．４８３５−９０−９］（１０ｇ）およびジクロロメタン（３５０ｍＬ）の混合物に、０℃にて、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かしたクロロメチルメチルエーテル（１６．１ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．２ｍＬ）を順次加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、アンモニア水（５０ｍＬ）を加えた。混合物に２Ｎ塩酸（５００ｍＬ）およびジエチルエーテル（８００ｍＬ）を加え、混合物を振とう後、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（１６．５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２５（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）

（１ｃ） ３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸

３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 メトキシメチルエステル（１６．５ｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温にて４日間撹拌した。混合物に氷を加え０℃にて、５Ｎ塩酸（３５ｍＬ）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、混合物を振とう後、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（１４．５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２５（ｓ，６Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）

（１ｄ） ３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 クロロメチルエステル

水（２４０ｍＬ）およびＴＢＭＥ（３６０ｍＬ）の混合物にリン酸水素二カリウム（２４６ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９．６５ｇ）および３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸（４５．８ｇ）を順次加えた。混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら、クロロ硫酸 クロロメチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．４９７１５−０４−０］（４２．１ｍＬ）を滴下し、室温にて終夜撹拌した。混合物に水（１．３Ｌ）およびＴＢＭＥ（８００ｍＬ）を加えた。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）にて２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（４１．７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２５（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ）

（１ｅ） ３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛［４−（アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

Ｎ−［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド（１２０ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、炭酸水素カリウム（３０ｍｇ）および３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 クロロメチルエステル（５４．８ｍｇ）を順次加え、６０℃にて１４時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水（５０ｍＬ）にて３回、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルおよびメタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝１．２３（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）

（１ｆ） ３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛（Ｒ）−［４−（アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて、３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛［４−（アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（５６８ｍｇ）を分離（光学分割）し、後半画分として、標記化合物（２４７．６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．１０（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例２ ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ）メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ｔ−ブチルエステル

（２ａ）［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］カルバミン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル

４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩（６ｇ）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）の混合物に、炭酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１５８８１０−９８−１］（３．０６ｇ）およびトリエチルアミン（４．６４ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸（５ｍＬ）を加え、次いで減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（６．５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．９８（ｓ，９Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

（２ｂ）［１−アミノ−１−［４−（｛（５−クロロメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）フェニル］メチリデン］カルバミン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル

［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］カルバミン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル（４ｇ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）の混合物に低温（−１０℃〜−５℃）下、炭酸水素ナトリウム（６．６３ｇ）と 硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４４７ｍｇ）を加えた。この混合物にＴＨＦ（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）を加え、クロロ硫酸 クロロメチルエステル（３．２６ｇ）のジクロロメタン／ＴＨＦ（１：１）混合液（１０ｍＬ）を−５℃で滴下し室温で終夜撹拌した。氷冷下、混合物にＴＨＦ／酢酸エチル（１：４）混合液（５００ｍＬ）を加え、濾過した。濾液に水（３００ｍＬ）を加え、振とう後、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＴＨＦ／酢酸エチル（１：４）混合液（２５０ｍＬ×２回）で抽出し、その有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）にて洗浄した。全ての有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムと無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１．５６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９８（ｓ，９Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）

（２ｃ） ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ）メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ｔ−ブチルエステル

［１−アミノ−１−［４−（｛（５−クロロメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）フェニル］メチリデン］カルバミン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル（１７０ｍｇ）、２，２−ジメチルマロン酸 モノ−ｔ−ブチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１４３６８８−４０−８］（４９０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３９０ｍｇ）、炭酸水素カリウム（１８２ｍｇ）およびＤＭＡ（２５ｍＬ）の混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷やした後、水と飽和塩化ナトリウム水の１：１混合液と酢酸エチルを加え、抽出した。水層を酢酸エチルで２回再抽出した。全ての有機層を合わせ水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）で精製し、標記化合物のラセミ体を得た。
このラセミ体をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓカラムを用い、下記条件にて光学分割し、標記化合物の粗精製物を前半画分として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓ、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：２０ｍＬ／ｍｉｎ）
得られた粗精製物を、再度、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラム（３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：２０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製して標記化合物５７．２１ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．００（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１１（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．１６−６．２０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）

実施例３−１ 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル シクロヘキシルエステル（ジアステレオマー１）
実施例３−２ 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル シクロヘキシルエステル（ジアステレオマー２）
（３ａ） 炭酸 １−（５−｛（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル シクロヘキシルエステル

Ｎ−［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド（実施例１ａ、１．０ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、炭酸水素カリウム（１．６７ｇ）および１−クロロエチル シクロヘキシル カーボネート（２．７６ｇ）を加え、５５℃にて２６時間撹拌した。反応液を濾過して濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、ＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（６８０ｍｇ）を得た。
Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７６９（Ｍ＋Ｈ）^＋

（３ｂ） 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル シクロヘキシルエステル

ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、下記条件にて、炭酸 １−（５−｛（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル シクロヘキシルエステル（６８０ｍｇ）を光学分割し、標記化合物を第２画分、第３画分として、それぞれ粗精製物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；（第２画分）１４ｍｉｎ、（第３画分）１７ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）
得られた粗精製物（第２画分）を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓカラム（２０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製して４８．２２ｍｇを得た。
第２画分（ジアステレオマー１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．１５−１．９０（ｍ，１３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１６−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７６９（Ｍ＋Ｈ）^＋
得られた粗精製物（第３画分）を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓカラム（２０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製して４６．０７ｍｇを得た。
第３画分（ジアステレオマー２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．１０−１．９０（ｍ，１３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）

実施例４ ４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル
（４ａ） ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 クロロメチルエステル

水（２５ｍＬ）およびＴＢＭＥ（４０ｍＬ）の混合物にリン酸水素二カリウム（４５．２ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．７６ｇ）および３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸［ＣＡＳ Ｎｏ．６４２４１−７８−７］（６．８６ｇ）を順次加えた。混合物を−５℃に冷やして、クロロ硫酸 クロロメチルエステル（１２．８ｇ）およびＴＢＭＥ（１０ｍＬ）の混合物を滴下し、室温にて終夜撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）およびＴＢＭＥ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を振とう後、有機層を分取し、残った水層にＴＢＭＥ（５０ｍＬ）を加え、再度混合物を振とう後、有機層を分取した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）にて２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を減圧下蒸留（沸点８５−８６℃／２０ｍｍＨｇ）し、標記化合物（５．６８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２３（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ）

（４ｂ） ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−（｛４−［アミノ（ベンゾイルイミノ）メチル］フェニルアミノ｝−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル）−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

Ｎ−［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド（実施例１ａ、４５ｍｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（２９ｍｇ）および３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 クロロメチルエステル（２０ｍｇ）を順次加え、６０℃にて４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を水（３０ｍＬ）にて２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝１．１０（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）

（４ｃ） ４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

窒素の雰囲気下で氷冷下、４−ピリジンカルボン酸［ＣＡＳ Ｎｏ．５５−２２−１］（１９．６ｍｇ）、ＴＦＦＨ（４２．４ｍｇ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。この混合物に３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−（｛４−［アミノ（ベンゾイルイミノ）メチル］フェニルアミノ｝−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル）−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（１４．９ｍｇ）およびＤＭＡＰ（０．２７ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水の混合溶媒、０．１％の酢酸を含有）にて精製し、標記化合物（１０．４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０８−６．１３（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，４Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）

（４ｄ） ４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓカラムを用い、下記条件にて、４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル（１０．４ｍｇ）を分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物（３．３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓ、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：アセトニトリル、溶出速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｔ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔｔ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）

実施例５ ２−エチルブタン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル
（５ａ） ２−エチルブタン酸 ５−｛（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

［１−アミノ−１−［４−（｛（５−クロロメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）フェニル］メチリデン］カルバミン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル（実施例２ｂ、１００ｍｇ）、炭酸水素カリウム（１０９ｍｇ）、ＤＭＦ（１３．３ｍＬ）の混合物に、２−エチルブタン酸（８８．３ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１１７ｍｇ）を加え、４５℃にて終夜撹拌し、その後室温まで冷却した。反応混合物に氷、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＴＨＦ、酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

（５ｂ） ２−エチルブタン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、下記条件にて、２−エチルブタン酸 ５−｛（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（９０ｍｇ）を光学分割し、後半画分として、標記化合物の粗精製物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）
得られた粗精製物を、再度、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓカラム（２０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製し、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。

（５ｃ）２−エチルブタン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

２−エチルブタン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（３７ｍｇ）、ＤＭＡＰ（０．６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解した。その溶液に、ＴＦＦＨ（２６．５ｍｇ）、酢酸（０．００５７６ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に氷、ＴＨＦ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＴＨＦと酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて粗く精製し、標記化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラム（２０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製し、標記化合物（２３．９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例６ ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

（６ａ）炭酸 ２−メチルアリルエステル ４−ニトロフェニルエステル

メタリルアルコール［ＣＡＳ Ｎｏ．５１３−４２−８］（５ｇ）、クロロぎ酸 ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．７６９３−４６−１］（１２．６ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ピリジン（６．６９ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、氷、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１０．５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．８５（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）

（６ｂ）酢酸 ２−｛３−［（４−｛アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

窒素雰囲気下で氷冷下、酢酸（６０１ｍｇ）、ＴＦＦＨ（２．６４ｇ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（６．９７ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。この混合物にＮ−［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド（実施例１ａ、３ｇ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を滴下して加えた。終夜室温で撹拌した後、混合物中の溶媒を、減圧下で留去した。残渣を少量のＴＨＦに溶解し、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。緩衝液（０．２Ｍリン酸水素二ナトリウム６３ｍＬに０．１Ｍクエン酸３７ｍＬを加えて調製）を加えｐＨ６に調節した後、混合物を振とうし、有機層を分取した。有機層を水（１００ｍＬ）にて２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（２．１６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．０４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）

（６ｃ） ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

窒素雰囲気下、酢酸 ２−｛３−［（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル（４４１ｍｇ）、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 クロロメチルエステル（実施例４ａ、３７３ｍｇ）、炭酸水素カリウム（２４１ｍｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を５５℃にて１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を水（５０ｍＬ）にて２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１８４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）４．２３−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．０９−６．１３（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

（６ｄ） ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル 酢酸塩

窒素雰囲気下、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（１８４ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合物を４０℃にて１５時間撹拌した。減圧下、混合物中の溶媒を留去した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水の混合溶媒、０．１％の酢酸を含有）にて精製し、標記化合物（１４６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，２Ｈ），６．０９−６．１３（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）

（６ｅ） ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル 酢酸塩（１３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．００７４ｍＬ）、炭酸 ２−メチルアリルエステル ４−ニトロフェニルエステル（５．６ｍｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を室温にて、３日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に注いだ。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を水（３０ｍＬ）にて２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝１．０９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）

（６ｆ） ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓカラムを用い、下記条件にて、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（１３．３ｍｇ）を分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物（４．８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；８ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓ、２０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：アセトニトリル、溶出速度：１５ｍＬ／ｍｉｎ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）

実施例７ シクロヘキサンカルボン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル
（７ａ） シクロヘキサンカルボン酸 ５−｛（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

［１−アミノ−１−［４−（｛（５−クロロメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）フェニル］メチリデン］カルバミン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル（実施例２ｂ、１２０ｍｇ）、炭酸水素カリウム（１３１ｍｇ）、ＤＭＦ（１６ｍＬ）の混合物にヨウ化ナトリウム（１４０ｍｇ）とシクロヘキサンカルボン酸（１６３ｍｇ）を加え、４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＴＨＦ、酢酸エチルの混合物で３回抽出した。有機層を集め、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物１２３ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．９３（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

（７ｂ） シクロヘキサンカルボン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、下記条件にて、シクロヘキサンカルボン酸 ５−｛（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（１２３ｍｇ）を光学分割し、後半画分として、標記化合物の粗精製物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）
得られた粗精製物を、再度、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓカラム（２０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製し、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。

（７ｃ） シクロヘキサンカルボン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

シクロヘキサンカルボン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（４２ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６４８ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。その溶液に、ＴＦＦＨ（３０．７ｍｇ）、酢酸（０．００６６５ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に氷、ＴＨＦ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＴＨＦと酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて粗く精製し、標記化合物の粗精製物を得た。
得られた粗精製物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラム（３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール溶液、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製し、標記化合物（３４．６２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．９８（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例８ ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル シクロヘキシルエステル
（８ａ） ２，２−ジメチルマロン酸 ｔ−ブチルエステル シクロヘキシルエステル

２，２−ジメチルマロン酸 モノ−ｔ−ブチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１４３６８８−４０−８］（８００ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１０４ｍｇ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）の混合物に、０℃にてシクロヘキサノール（０．４９４ｍＬ）およびＷＳＣ（９７６ｍｇ）を順次加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を水（３０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（８１７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２４−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ）

（８ｂ） ２，２−ジメチルマロン酸 モノシクロヘキシルエステル

２，２−ジメチルマロン酸 ｔ−ブチルエステル シクロヘキシルエステル（８１７ｍｇ）およびジクロロメタン（７．５ｍＬ）の混合物にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水（３０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液にトルエン（１０ｍＬ）を加え、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（５７１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２８−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．８７（ｍ，１Ｈ）

（８ｃ） ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル シクロヘキシルエステル

［１−アミノ−１−［４−（｛（５−クロロメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）フェニル］メチリデン］カルバミン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル（実施例２ｂ、８０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、ヨウ化ナトリウム（１８３ｍｇ）、炭酸水素カリウム（８５．５ｍｇ）および２，２−ジメチルマロン酸 モノシクロヘキシルエステル（２６１ｍｇ）を加え、室温にて３日間撹拌した。混合物に酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、混合物を振とう後、有機層を分取した。水層に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、混合物を振とう後、有機層を分取した。すべての有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（９７．９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９９（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．２７（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．４１−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．６７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

（８ｄ） ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル シクロヘキシルエステル

ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓカラムを用い、下記条件にて、２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル シクロヘキシルエステル（９７．８ｍｇ）を分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物（３４．８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１２ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓ、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：２０ｍＬ／ｍｉｎ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９９（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．２７（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．４１−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．６７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例９ 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［４−メチルベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルエステル
（９ａ） Ｎ−［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］−４−メチルベンズアミド

４−（｛［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル｝アミノ）ベンズアミジン 酢酸塩（１．６ｇ）およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）の混合物に、４−メチル安息香酸 ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１５０２３−６７−３］（８１５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．２１ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１．０１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２．３９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）

（９ｂ） 炭酸 １−クロロエチルエステル （１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルエステル

クロロギ酸 １−クロロエチル［ＣＳＡ Ｎｏ．５０８９３−５３−３］（０．４１６ｍＬ）、ピリジン（０．６２４ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に、−７８℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキサノール［ＣＳＡ Ｎｏ．１９０４３−０３−９］（４４１ｍｇ）を加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）とヘプタン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を０．５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（４８２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０３−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１．５Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１．５Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４２−６．４８（ｍ，１Ｈ）

（９ｃ） 炭酸 １−（５−｛（４−｛アミノ［４−メチルベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルエステル

Ｎ−［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］−４−メチルベンズアミド（２３０ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、炭酸水素カリウム（１１３ｍｇ）および炭酸 １−クロロエチルエステル （１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルエステル（２５０ｍｇ）を順次加え、５５℃にて２４時間撹拌した後に、さらに室温で２日間撹拌した。反応液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水の混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１２９．２ｍｇ）を得た。

（９ｄ） 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［４−メチルベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルエステル

ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて、炭酸 １−（５−｛（４−｛アミノ［４−メチルベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルエステル（１２９ｍｇ）を分離（光学分割）し、第３画分として、ジアステレオマー混合物である標記化合物を粗精製物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１５ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）
得られた粗精製物を、再度、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラム（３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製し、標記化合物（１５．６ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１０ ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ）メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステル

２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステル 酢酸塩（実施例１８ｅ、７０ｍｇ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）の混合物に、炭酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１５８８１０−９８−１］（７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物のラセミ体を得た。
このラセミ体をＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、下記条件にて光学分割し、標記化合物の粗精製物を後半画分として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１４ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：２０ｍＬ／ｍｉｎ）
得られた粗精製物を、再度、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓカラム（３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：１５ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製し、標記化合物１５．７７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．７１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．１３−６．１７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１１−１ 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （Ｒ）−１−メチルブチルエステル（ジアステレオマー１）
実施例１１−２ 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （Ｒ）−１−メチルブチルエステル（ジアステレオマー２）

（１１ａ） 炭酸 １−クロロエチルエステル （Ｒ）−１−メチルブチルエステル

クロロギ酸 １−クロロエチル（１．１９ｍＬ）、ピリジン（１．４９ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に、−７８℃にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−（−）−２−ペンタノール［ＣＳＡ Ｎｏ．３１０８７−４４−２］（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、反応混合物に酢酸エチルとヘプタンを加えた。混合物を０．５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（１．８ｇ）を粗生成物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），４．８０−４．８７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）

（１１ｂ） 炭酸 １−（５−｛（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （Ｒ）−１−メチルブチルエステル

Ｎ−［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド（実施例１ａ、１５０ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、炭酸水素カリウム（１５０ｍｇ）および炭酸 １−クロロエチルエステル （Ｒ）−１−メチルブチルエステル（１５０ｍｇ）を順次加え、５５℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水の混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。

（１１ｃ） 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （Ｒ）−１−メチルブチルエステル

ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて、炭酸 １−（５−｛（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （Ｒ）−１−メチルブチルエステル（１３０ｍｇ）を分離（光学分割）し、標記化合物を第３画分（２３．７ｍｇ）、第４画分（２６．８ｍｇ）として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；（第３画分）１２ｍｉｎ、（第４画分）１４ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）
第３画分（ジアステレオマー１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７６−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３４−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）
第４画分（ジアステレオマー２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３４−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１２ 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシルエステル

（１２ａ） 炭酸 １−クロロエチルエステル （１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシルエステル

クロロギ酸 １−クロロエチル（１．０ｍＬ）、ピリジン（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に、−７８℃にて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキサノール［ＣＳＡ Ｎｏ．２９２１５０−０３−９］（９００ｍｇ）を加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、混合物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を０．５Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２４−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）

（１２ｂ） Ｎ−［１−アミノ−１−（４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド

４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 酢酸塩［ＣＡＳ Ｎｏ．９５１８０３−９１−１］（５．６ｇ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物に、安息香酸 ４−ニトロフェニルエステル（２．８９ｇ）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸（６．５ｍＬ）を加え、次いで減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水の混合溶媒、０．１％の酢酸を含有）にて粗く精製した後、ＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（４．４８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

（１２ｃ） 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシルエステル

Ｎ−［１−アミノ−１−（４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド（２００ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、炭酸水素カリウム（２００ｍｇ）および炭酸 １−クロロエチルエステル （１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシルエステル（２００ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ）を順次加え、５５℃にて２４時間撹拌した。反応混合物をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて粗く精製し、標記化合物（１１０ｍｇ）を粗精製物として得た。
得られた粗精製物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００（３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製し、標記化合物（６０．５ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．２４−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５，１．７８（ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），２．０５−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．６９，３．７３（ｅａｃｈ ｓ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．５７（ｍ，１Ｈ），６．１２，６．１７（ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），６．４３−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３０，６．７２（ｅａｃｈ ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．２Ｈｚ，Ｊ＝４．４，２．８Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２，６．９８（ｅａｃｈ ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８１−８．８３（ｍ，２Ｈ）

実施例１３ 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）プロピルエステル シクロヘキシルエステル

Ｎ−［１−アミノ−１−（４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド（実施例１２ｂ、２００ｍｇ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）の混合物に、炭酸 １−クロロプロピルエステル シクロヘキシルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１０８０９８−５３−９］（３００ｍｇ）および炭酸水素カリウム（１００ｍｇ）を加え、５５℃にて３６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に注いだ。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を水にて２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて粗く精製し、粗精製物（１２０ｍｇ）を得た。
得られた粗精製物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓ（３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製し、標記化合物（１０１ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．０６，１．０８（ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），３．７２，３．７３（ｅａｃｈ ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．８４（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１４ 炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）プロピルエステル トランス−２−フルオロ−シクロヘキシル エステル
（１４ａ） 炭酸 １−クロロプロピルエステル トランス−２−フルオロシクロヘキシルエステル

クロロギ酸 １−クロロプロピル［ＣＡＳ Ｎｏ．９２６００−２０−９］（２．９９ｇ）およびピリジン（１．６２ｍＬ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トランス−２−フルオロシクロヘキサノール［ＣＡＳ Ｎｏ．１４３６５−３２−３］（２．３６ｇ）のジクロロメタン溶液を滴下した。室温にて終夜撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（２．７３１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）

（１４ｂ）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）プロピルエステル トランス−２−フルオロ−シクロヘキシルエステル

Ｎ−［１−アミノ−１−（４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド（実施例１２ｂ、５００ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、炭酸 １−クロロプロピルエステル トランス−２−フルオロシクロヘキシルエステル（９９８ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（６２５ｍｇ）および炭酸水素カリウム（１００ｍｇ）を加え、４０℃にて７６時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて２回、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて粗く精製し、粗精製物を得た。
得られた粗精製物を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓにて、下記条件で精製し、標記化合物（１１４ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓ、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．０７，１．０９（ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６４（ｍ，１Ｈ），６．０７−６．１１（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８４（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．８６，８．８７（ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１５ ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル エチルエステル

［１−アミノ−１−［４−（｛（５−クロロメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）フェニル］メチリデン］カルバミン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル（実施例２ｂ、１００ｍｇ）、炭酸水素カリウム（１０７ｍｇ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物にヨウ化ナトリウム（１１３ｍｇ）と２，２−ジメチルマロン酸モノエチルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ． ５４７１−７７−２］（１２１ｍｇ）を加え４５℃にて終夜撹拌した。反応混合物を濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物のラセミ体として得た。
標記化合物のラセミ体を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて分離（光学分割）し、後半画分として、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９６（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１６ ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ）メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル イソプロピルエステル

［１−アミノ−１−［４−（｛（５−クロロメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）フェニル］メチリデン］カルバミン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル（実施例２ｂ、７０ｍｇ）、炭酸水素カリウム（７４ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物にヨウ化ナトリウム（７９ｍｇ）と２，２−ジメチルマロン酸 モノイソプロピルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ． ７６９５−２６−３］（９２ｍｇ）を加え４５℃にて終夜撹拌した。反応混合物を濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物のラセミ体を得た。
得られたラセミ体を、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用い、下記条件にて分離（光学分割）し、後半画分として、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１１ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９９（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１７ イソニコチン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル
（１７ａ）イソニコチン酸 ２−｛３−［（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル

窒素雰囲気下で氷冷下、４−ピリジンカルボン酸［ＣＡＳ Ｎｏ．５５−２２−１］（６１．６ｍｇ）、ＴＦＦＨ（１３２ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．３４８ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。この混合物にＮ−［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド（実施例１ａ、１５０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を滴下して加えた。３日間室温で撹拌した後、混合物中の溶媒を、減圧下で濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水の混合溶媒、０．１％の酢酸を含有）にて精製し、標記化合物（１８８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．７１（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

（１７ｂ） イソニコチン酸 ２−（３−｛（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

窒素雰囲気下、イソニコチン酸 ２−｛３−［（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル（３１．３ｍｇ）、２，２−ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル（９．１ｍｇ）、炭酸水素カリウム（６．７ｍｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を４５℃にて２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物を振とう後、有機層を分取し、有機層を水（２０ｍＬ）にて３回、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１２．２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．１５（ｓ，９Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｔ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔｔ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）

（１７ｃ） イソニコチン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓカラムを用い、下記条件にて、イソニコチン酸 ２−（３−｛（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル（１２．２ｍｇ）を分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物（３．８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１０ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓ、２０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：アセトニトリル、溶出速度：２０ｍＬ／ｍｉｎ）

実施例１８ ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステル
（１８ａ） 炭酸 ２，２−ジメチルブチルエステル ４−ニトロフェニルエステル

クロロギ酸 ４−ニトロフェニル（１．９７ｇ）、２，２−ジメチルブタン−１−オール［ＣＡＳ Ｎｏ．１１８５−３３−７］（１ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に、ピリジン（１．５８ｍＬ）を加え、室温にて３日間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えた。混合物を振とう後、有機層を分取し、水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）で精製し、標記化合物（２．２３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）

（１８ｂ） ２，２−ジメチルマロン酸 モノ−（２，２−ジメチルプロピル）エステル

２，２−ジメチルマロン酸 モノ−ｔ−ブチルエステル（１０ｇ）、２，２−ジメチル−１−プロパノール［ＣＡＳ Ｎｏ．７５−８４−３］（５．１５ｇ）、ＤＭＡＰ（１．３ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物にＷＳＣ（１２．２ｇ）を氷冷下で撹拌しながら加え、さらに室温で２日間撹拌した。混合物にＴＢＭＥおよび水を加え、抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）で精製し、２，２−ジメチルマロン酸 ｔ−ブチルエステル （２，２−ジメチルプロピル）エステル（１２ｇ）を得た。
得られた２，２−ジメチルマロン酸 ｔ−ブチルエステル （２，２−ジメチルプロピル）エステル（１２ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。混合物を振とう後、有機層を分取し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液にトルエンを加えた後に減圧濃縮し、標記化合物（８．７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．９４（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ）

（１８ｃ） Ｎ−［１−アミノ−１−［４−（｛（５−クロロメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）フェニル］メチリデン］ベンズアミド

ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物にＮ−［１−アミノ−１−（４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチリデン］ベンズアミド（実施例１ａ、９０１ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（６３２ｍｇ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０２ｍｇ）を順次加えた。混合物を−１０℃に冷却し、撹拌しながら、クロロ硫酸 クロロメチルエステル（３７３ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を滴下し、室温にて終夜撹拌した。混合物にジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、混合物を再度−１０℃に冷却した後、撹拌しながら、クロロ硫酸 クロロメチルエステル（３７３ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を滴下し、室温にて終夜撹拌した。混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を振とう後、有機層を分取した。水層に酢酸エチル（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、再度混合物を振とう後、有機層を分取した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（３４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）

（１８ｄ） ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステル

Ｎ−［１−アミノ−１−［４−（｛（５−クロロメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）フェニル］メチリデン］ベンズアミド（５００ｍｇ）、２，２−ジメチルマロン酸 モノ−（２，２−ジメチルプロピル）エステル（１．５６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．１６ｇ）、炭酸水素カリウム（５４３ｍｇ）およびＤＭＡ（５０ｍＬ）の混合物を５０℃で７時間撹拌した。混合物を室温まで冷やした後、酢酸エチルを加え、水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）で精製し、標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．７０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２２−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

（１８ｅ） ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステル 酢酸塩

２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステル（５００ｍｇ）およびメタノール（４ｍＬ）の混合物に、酢酸（１ｍＬ）を加え、４０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水の混合溶媒、０．１％の酢酸を含有）にて精製し、標記化合物（４３０ｍｇ）を得た。

（１８ｆ） ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（４−｛アミノ［２，２−ジメチルブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステル

２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステル 酢酸塩（２７０ｍｇ）、炭酸 ２，２−ジメチルブチルエステル ４−ニトロフェニル エステル（１４１ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）を加え、室温で２６時間撹拌した。反応液に酢酸（０．３ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物を得た。

（１８ｇ） ２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステル

ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラムを用いて、下記条件にて、２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（４−｛アミノ［２，２−ジメチルブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステルを分離（光学分割）し、標記化合物の粗精製物を後半画分として得た。
ＨＰＬＣ保持時間；１３ｍｉｎ（カラム名称：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００、３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：２０ｍＬ／ｍｉｎ）
得られた粗精製物を、再度、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００Ｓカラム（３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：２０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製して標記化合物（８８．８０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．７４（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．４３（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１９ ３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛（Ｒ）−［４−（アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル 塩酸塩

３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛（Ｒ）−［４−（アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（実施例１ｆ、３００ｍｇ）、ＴＢＭＥ（４ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（２ｍＬ）の混合物に、４Ｎ塩化水素 酢酸エチル溶液（０．０９８ｍＬ）をゆっくり加え、室温にて５分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（３３３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．１０（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例２０ ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル メタンスルホン酸塩

室温にて３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（実施例６ｆ、５０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（０．００４１ｍＬ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。室温にて終夜撹拌し、析出した固体を濾過した。酢酸エチル、ＴＢＭＥにて洗浄し、乾燥した。標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝０．９８８（ｓ，３Ｈ），０．９９４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１０．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）

実施例２１ ４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル 塩酸塩

室温にて４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル（実施例４ｄ、２０８ｍｇ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＴＢＭＥ（６ｍＬ）の混合物に０．４Ｍ塩化水素 酢酸エチル溶液（０．６２ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物にＴＢＭＥ（６ｍＬ）を加え、１０分撹拌した後、２分間超音波処理した。沈殿物を濾取し、ＴＢＭＥ（５ｍＬ）にて２回洗浄し、減圧下乾燥した。標記化合物（１９２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）

実施例２２ ４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル メタンスルホン酸塩

室温にて４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル（２１９ｍｇ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＴＢＭＥ（６ｍＬ）の混合物にメタンスルホン酸（０．０１７１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を滴下した。この混合物にＴＢＭＥ（６ｍＬ）を加え、１０分撹拌した後、２分間超音波処理した。沈殿物を濾取し、ＴＢＭＥ（５ｍＬ）にて２回洗浄し、減圧下乾燥した。標記化合物（２０６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例２３ ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチル エステル 塩酸塩

３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（実施例６ｆ、２０ｍｇ）およびトルエン（４ｍｌ）の混合物に、室温撹拌下で、４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（０．３２ｍＬ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に加えて調整した希釈溶液（０．２ｍＬ）を滴下して加えた。混合物の溶媒を減圧下で留去し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．００７（ｓ，３Ｈ），１．０１０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，３Ｈ），６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２４ ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル エタンスルホン酸塩

室温にて３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（実施例６ｆ、１００ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、エタンスルホン酸（１４．２ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を滴下した。室温にて１時間撹拌し、析出した固体を濾過した。ＴＢＭＥにて洗浄し、乾燥した。標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．０６８（ｓ，３Ｈ），１．０７３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．１３（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例２５ ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル プロパンスルホン酸塩

室温にて３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（実施例６ｆ、１００ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１−プロパンスルホン酸［ＣＡＳ Ｎｏ．５２８４−６６−２］（１３．５ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を滴下した。室温にて２２時間撹拌し、析出した固体を濾過した。濾取した固体を酢酸エチル、ＴＢＭＥにて洗浄し、乾燥した。標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６８（ｓ，３Ｈ），１．０７３（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ、２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．１３（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例２６ ２−フルオロ−５−メトキシフェノール

４−フルオロアニソール（２０．００ｇ，１５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン（２７．７５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）をフラスコに加え、窒素雰囲気下、−７０℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（５９．２ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ，２．７６Ｍヘキサン溶液）を適下し、３時間経過後にホウ酸トリメチル（３９．８ｍＬ，３５７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間経過後、反応混合物を−１０℃に昇温し、酢酸（２８．０ｍＬ）を加えた。次に反応温度を５℃に変更し、反応混合物に３０％過酸化水素水（３０ｍＬ）を適下し、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルで抽出した。有機層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、抽出した。水層に５Ｎ塩酸を加え、ｐＨ６とした後、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルで抽出した。有機層を水、５％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（２１．７ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．７６（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ），６．３４−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２７ ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）ジメチルシラン

２−フルオロ−５−メトキシフェノール（６．００ｇ，４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７７ｇ，５７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３６．０ｍＬ）をフラスコに加え、窒素雰囲気とし、氷水浴で冷却した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．８９ｇ，４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）溶液を適下した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、ヘプタンおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、抽出した。有機層を水洗した後、減圧下濃縮し、標記化合物（１０．２ｇ）を淡茶褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．１９（ｓ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．３８−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２８ ２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド

ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）ジメチルシラン（６．００ｇ，２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン（４．８７ｇ，２８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４８．０ｍＬ）をフラスコに加え、窒素雰囲気下、−７２℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１０．２ｍＬ，２８ｍｍｏｌ，２．７６Ｍヘキサン溶液）を適下し、−５６℃で３時間攪拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４２ｇ，４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液を加え、１０℃まで昇温した後、水を加え、この２層反応液を終夜室温撹拌した。反応混合物にヘプタンを加え、水層を分取した。この水層にトルエンを加え、５Ｎ塩酸を加えてｐＨ２とし、抽出した。有機層を水洗し、減圧下濃縮した後、濃縮残渣にトルエンと酢酸エチルの混合液を加え、懸濁精製した。ろ過、乾燥し、標記化合物（３．１６ｇ）を淡茶色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）．

実施例２９ ４−｛［シアノ（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル

窒素雰囲気下、２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１７．０１ｇ,１００ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（１１．８１ｇ,１００ｍｍｏｌ）、グアニジン塩酸塩（２８７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のメタノール（８５ｍＬ）溶液を４０℃で１．５時間撹拌した。次いでトリメチルシリルシアニド（１８．１ｍＬ,１３０ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で２２時間撹拌した。冷却後、１５℃冷却下、３％炭酸水素ナトリウム水溶液（８７．６５ｇ）を滴下し、１０℃冷却下で１時間撹拌した。析出している固体をろ過、乾燥し、標記化合物（２７．９１ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．７６（ｓ，３Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），９．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例３０ ４−（｛シアノ［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル

窒素雰囲気下、４−｛［シアノ（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル（１．４９ｇ，５ｍｍｏｌ）、２−クロロエタノール（１．６１ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９６７ｍｇ，７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．４３ｍＬ）の混合物を７０℃で１３．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮し、標記化合物の粗体（２．７７ｇ）を黄茶色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例３１ ２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］チオアセトアミド

実施例３０で得た４−（｛シアノ［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリルの粗体（２．７７ｇ）をテトラヒドロフラン（４．２６ｍＬ）とメタノール（４．２６ｍＬ）に溶解し、室温で２０％アンモニウムスルフィド水溶液（８．５４ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で撹拌した。反応終了後、反応混合物に水（４．２６ｍＬ）を滴下し、同温で０．５時間撹拌した。析出している固体をろ過し、水、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルで順次洗浄した後、乾燥し、標記化合物（１．８７ｇ）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３．６８−３．７３（ｍ，５Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例３２ ２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド

窒素雰囲気下、２−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１７．０１ｇ，１００ｍｍｏｌ）、２−クロロエタノール（８．７２ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１９．４９ｇ，１３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．９７ｇ，１３０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）の混合物を１００℃で４．２５時間撹拌、次いで２−クロロエタノール（４．７０ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．４９ｇ，７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．６８ｇ，７０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）を加え、同温で４．２５時間撹拌した。この混合物に、２−クロロエタノール（２．０１ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．５０ｇ，３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間撹拌、次いで２−クロロエタノール（２．０１ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を加え、同温で２．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え、抽出した。有機層を水洗した後、減圧下濃縮し、標記化合物（１７．７０ｇ）を含む粗体を赤茶色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）．

実施例３３ ２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］チオアセトアミド

窒素雰囲気下、２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド（１６．６８ｇ，７７．９ｍｍｏｌ）を含む粗体、４−アミノベンゾニトリル（９．２０ｇ，７７．９ｍｍｏｌ）、グアニジン塩酸塩（３７２ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１３２ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルシアニド（１２．０９ｇ，１１６．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、４０℃で１９時間撹拌した。冷却後、水冷下、テトラヒドロフラン（１３２ｍＬ）を加え、次いで２０％アンモニウムスルフィド水溶液（１３３ｍＬ）を滴下し、室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルと５％食塩水を加え、抽出した。有機層を５％食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣にメタノール（１００ｍＬ）を加え、減圧下濃縮し、さらに残渣にメタノール（１００ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。残渣にメタノール（１２０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ過、乾燥し、標記化合物（２０．４６ｇ）を薄紫色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３．６８−３．７３（ｍ，５Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例３４ ２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］チオアセトイミド酸 メチルエステル

２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］チオアセトアミド（１００ｇ，２６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６００ｍＬ）懸濁液に、水冷下、トリメチルオキソニウムテオラフルオロボレート（３９．５ｇ，２６７ｍｍｏｌ）を２０分間で加え、室温で０．５時間撹拌した。この溶液に、水冷下、二酸化マンガン（１３９ｇ，１．６０２ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にトルエン（５００ｍＬ）を加え、ろ過した後、濾さいを酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物の粗体を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．３５ ａｎｄ ２．４０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０１−６．０６（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例３５ 炭酸 ｛３−［１−（４−シアノフェニルイミノ）−２−メトキシカルボニルイミノ−２−メチルスルファニルエチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル メチルエステル

実施例３４で得た２−（４−シアノフェニルイミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］チオアセトイミド酸 メチルエステルの粗体の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液にトルエン（７００ｍＬ）を加え、次いでクロロギ酸メチル（６１．９ｍＬ，８０１ｍｍｏｌ）と２，４，６−コリジン（１２３ｍＬ，９３５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液をシリカゲルパッドに通液した後、減圧下濃縮し、標記化合物の粗体（１１９．４ｇ）を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．３４ ａｎｄ ２．４８（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．８４（ｍ，９Ｈ），４．１５ ａｎｄ ４．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４ ａｎｄ ４．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１８ ａｎｄ ６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２ ａｎｄ ６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２ ａｎｄ ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０ ａｎｄ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例３６ 炭酸 ２−｛３−［（４−シアノフェニルイミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル メチルエステル

炭酸 ｛３−［１−（４−シアノフェニルイミノ）−２−メトキシカルボニルイミノ−２−メチルスルファニルエチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル メチルエステル（３７ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）を含む粗体、トルエン（７４０ｍＬ）、ピリミジン−２−イル−ヒドラジン（８．０８ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．３ｍＬ，８８．２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０分間加熱撹拌した後、１１０℃まで徐々に加熱し、１１０℃で４時間加熱撹拌した。室温まで徐々に冷却した後、析出物をろ過、乾燥して，標題化合物（２３．８９ｇ）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ,１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ,２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ,２Ｈ），９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例３７ 炭酸 ２−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル メチルエステル

炭酸 ２−｛３−［（４−シアノフェニルイミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル メチルエステル（２．０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン ボラン［ＣＡＳ Ｎｏ．３９９９−３８−０］（０．８０２ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物に酢酸（６ｍＬ）を滴下して加え、室温で２４時間撹拌した。反応液をろ過して、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を空気気流下で乾燥し、標記化合物の粗体（２．０２ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３．７１（ｓ，６Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）

実施例３８ ４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル

炭酸 ２−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル メチルエステルの粗体（２．０２ｇ）、メタノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）の混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．７１ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液にメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、室温で２３時間３０分撹拌した。反応液に酢酸（４．２５ｍＬ）を加え２０分撹拌した後、水（２０ｍＬ）を滴下して加え、室温で１日撹拌した。析出した固体をろ過し、水（６ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル（６ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を空気気流下で乾燥し、標記化合物（１．５７６ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３．６６−３．７８（ｍ，５Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例３９ ４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル

炭酸 ２−｛３−［（４−シアノフェニルイミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル メチルエステル（２５．０ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）とメタノール（９０ｍＬ）の懸濁液を１５℃に冷却した。ナトリウムシアノボロヒドリド（５．４５ｇ，８７ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（１０ｍＬ）で洗いこんだ。酢酸（２１．５ｍＬ，３７５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２８時間攪拌した。氷水バスで冷却し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１３ｍＬ，５６５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌後、１５℃以下に冷却し、酢酸（８１ｍＬ，１．４１０ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に室温で標記化合物の種結晶（５．０ｍｇ）を加え、水（２５０ｍＬ）を滴下し、４℃で２１．５時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、２５％メタノール水（１００ｍＬ）で洗い、減圧下４０℃で乾燥し、標記化合物（２１．１ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例４０ ４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 塩酸塩

４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル（５．１２ｇ，純度９７．６％，１０．５ｍｍｏｌ）とメタノール（１５ｍＬ）の懸濁液を５℃以下に冷却した。塩化アセチル（１５ｍＬ，２１１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１０℃以下で１８．５時間撹拌した。得られた混合液にメタノール（２５ｍＬ）を加え１時間以上撹拌した後、１０℃以下で減圧下濃縮し、さらにメタノール（２０ｍＬ）で２回共沸した。残渣にメタノール（１５ｍＬ）を加えて溶かし、１０℃以下に冷却し、塩化アンモニウム（５．０５ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１４．６ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を２０℃以下で加えた。混合物を１８時間室温で撹拌した後、２０℃以下で２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、室温で１８時間以上撹拌した。１０℃以下に冷却した後、得られた懸濁液をろ過し、水（１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた個体を減圧下４０℃で乾燥し、標記化合物（４．７ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例４１ ４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸塩

４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 塩酸塩（４．７３ｇ，純度９２％，８．２ｍｍｏｌ）とメタノール（１３１ｍＬ）の懸濁液を６０℃に加温し、溶液にした。６０℃でトリエチルアミン（１．７１ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、１５分以上撹拌した。得られた懸濁液に（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（２．７３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、酢酸（４．３５ｍL）を加え溶液にした。３５℃まで徐冷し、標記化合物の種結晶を加えた後、室温で２０時間、０℃で３時間攪拌した。生じた固体をろ過し、エタノール（１３ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル（１３ｍＬ）で順次洗浄した後、減圧下室温で乾燥し、標記化合物（２．１ｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．３５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例４２ ４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 塩酸塩

４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸塩（２０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）およびエタノール（４００ｍＬ）の混合物に、５Ｎ塩酸（２０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え溶解した。反応液に標記化合物の種結晶を加え、室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、エタノールとメタノールの混合溶媒（エタノール：メタノール＝２：１，５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた固体を空気気流下で乾燥し、標記化合物（１４．５２ｇ）を白色個体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４３ ［１−アミノ（４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチレン］カルバミン酸 ２−メチルアリルエステル

４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸塩（０．５ｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）の混合物に、炭酸 ２−メチルアリルエステル フェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１３８６２１−７３−５］（１４５ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２時間３０分撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液に加えた後、撹拌しながら酢酸水溶液（酢酸（０．１ｍＬ）と水（５ｍＬ）から調製）を滴下して加えた。析出した固体をろ過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた固体を空気気流下で乾燥し、標記化合物（３６１ｍｇ）を黄色個体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４４ ［１−アミノ（４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチレン］カルバミン酸 ２−メチルアリルエステル

４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 塩酸塩（５．０ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）の混合物に、炭酸 ２−メチルアリルエステル フェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１３８６２１−７３−５］（１．５７ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加え、水層を分取した。水層に撹拌しながら酢酸（１．６２ｍＬ，２８．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、析出した固体をろ過し、水（２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、ろ過した後、空気気流下で乾燥した。乾燥した固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、１日撹拌した。懸濁液をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、空気気流下で乾燥し、標記化合物（４．８７ｇ）を黄色個体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４５ 酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−｛４−［アミノ（２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェニルアミノ｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチル エステル

４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸塩（０．５ｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）、炭酸 ２−メチルアリルエステル ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．２１８５９８−２９−９］（１７９ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５３２ｍＬ，３．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に４−ジメチルアミノピリジン（２．７８ｍｇ，０．０２２８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１５７ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間２０分撹拌した。反応液にｐＨ６のバッファーを加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液（酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１）で４回抽出した。全ての有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣にアセトン（３ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。析出した固体をろ過し、アセトン（１．５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を空気気流下で乾燥し、標記化合物（２４６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４６ 酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−｛４−［アミノ（２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェニルアミノ｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチル エステル

４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミジン 塩酸塩（５．０５８ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に室温で溶解し、炭酸カリウム（３．９１ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温撹拌下、２−メチル−アリル フェニル カルボネート（１．８１ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。次いで、反応液に４−ジメチルアミノピリジン（５７．５ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２．２３ｍＬ，２３．６ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌し、さらに無水酢酸（０．２２３ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｇ）を加えてクエンチした後、５０℃で分層した。さらに水層をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）の混合液で２回抽出した。有機層を合わせて５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｇ）で２回、５％食塩水で１回洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトン（３０ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル（２５ｍＬ）を加え、４℃で１６時間撹拌した。析出物をろ過し、乾燥することにより、標題化合物（３．７４ｇ）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．７２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４７ ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

窒素雰囲気下、酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−｛４−［アミノ（２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェニルアミノ｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチル エステル（１．０ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 クロロメチルエステル（５９８ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）、炭酸ルビジウム（２５５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）の混合物を８５℃にて７５分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分取し、水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（５６０ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例４８ ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル

窒素雰囲気下、［１−アミノ（４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチレン］カルバミン酸 ２−メチルアリルエステル（１．０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 クロロメチルエステル（６４１ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）、炭酸ルビジウム（３１２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）の混合物を８５℃にて１１５分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液にピリジン（０．６９ｍＬ，８．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０．７ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．３２ｍＬ，３．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を分取し、水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（６１０ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例４９ ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル エタンスルホン酸塩

室温にて３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（１．０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をアセトン（８０ｍＬ）に溶解し、エタンスルホン酸（１２７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。標記化合物の種結晶を加えた後、室温にて終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、アセトンにて洗浄した後、乾燥し、標記化合物（８８９ｍｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．０６８（ｓ，３Ｈ），１．０７３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．１３（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例５０ ３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル プロパンスルホン酸塩

室温にて３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル（１．０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１−プロパンスルホン酸［ＣＡＳ Ｎｏ．５２８４−６６−２］（１５１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を滴下した。標記化合物の種結晶を加えた後、室温にて終夜撹拌した。析出した固体をろ過し、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルにて順次洗浄した後、乾燥し、標記化合物（９５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６８（ｓ，３Ｈ），１．０７３（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ、２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．１３（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例５１ 酢酸 ２−（３−{（Ｒ）−（４−{アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル}フェニルアミノ）−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル}−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

窒素雰囲気下、酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−｛４−［アミノ（２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェニルアミノ｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチル エステル（実施例４５、３００ｍｇ）、炭酸 クロロメチルエステル １−エチルプロピルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１７６３１０−４２−２］（１７７ｍｇ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を８５℃にて６０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、再度水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）

実施例５２ 酢酸 ２−{３−［（Ｒ）−（４−{アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル}フェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ}エチルエステル

窒素雰囲気下、酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−｛４−［アミノ（２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェニルアミノ｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチル エステル（実施例４５、７５ｍｇ）、炭酸 クロロメチルエステル イソプロピルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．３５１８０−０１−９］（４４．３ｍｇ）、炭酸カリウム（３３．３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を８５℃にて６０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、再度水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（２８．９ｍｇ）を固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例５３ 酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［プロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル
（５３ａ）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−[５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾル−３−イル]メチル｝−２−フルオル−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル 酢酸塩

酢酸 ２−（３−{（Ｒ）−（４−{アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル}フェニルアミノ）−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル}−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル（実施例５１、２６６ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および酢酸（０．１９６ｍＬ）の混合物に、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）（２０ｍｇ）を加え、外温４５℃にて一夜攪拌した。室温まで冷却した後、標記化合物を含んだ反応液を４等分のロットに分割し、以降の反応に用いた。

（５３ｂ）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［プロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

実施例５３ａで得られた酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−[５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾル−３−イル]メチル｝−２−フルオル−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル 酢酸塩(６３．２ｍｇ相当分)を含むロット１つおよびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に、炭酸 ４−ニトロフェニルエステル プロピルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．６７０３６−１２−８］（３８．４ｍｇ）およびピリジン（５５．２μＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分取し、水で２回さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（２３．２１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．８６−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．６７（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．１９（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例５４ 酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

実施例５３ａで得られた酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−[５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾル−３−イル]メチル｝−２−フルオル−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル 酢酸塩(６３．２ｍｇ相当分)を含むロット１つおよびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に、炭酸 ブチルエステル ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．６７０３６−１３−９］（４０．８ｍｇ）およびピリジン（５５．２μＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分取し、水で２回さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物を得た。この化合物をメタノールに溶解して再度、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラム（３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製して標記化合物１８．８５ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．８６−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，６Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．６７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．１９（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例５５ 酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−(４−｛アミノ［イソブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ)−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ)エチルエステル

実施例５３ａで得られた酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−[５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−[１，２，４]トリアゾル−３−イル]メチル｝−２−フルオル−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル 酢酸塩(６３．２ｍｇ相当分)を含むロット１つおよびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に、炭酸 イソブチルエステル ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１１２２４０−７３−０］（４０．８ｍｇ）およびピリジン（５５．２μＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分取し、水で２回さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をＮＡＭシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物を得た。これをメタノールに溶解して再度、ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−２５００カラム（３０ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相：メタノール、溶出速度：３０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製して標記化合物２６．７４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．８６−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．６７（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．１９（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例５６ 炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル
（５６ａ） 炭酸 クロロメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル

窒素の雰囲気下で−７８℃にて、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−オルのＴＨＦ溶液（５．２５ｇ）［ＣＡＳ Ｎｏ．３５３−８０−０］（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９巻、１５８０ページ、２０１１年）、ＴＨＦ（９５ｍｌ）およびクロロギ酸クロロメチルエステル（７ｍｌ）の混合物にピリジン（６．４ｍｌ）を滴下した。混合物を室温にて終夜撹拌した後、混合物に酢酸エチル（２００ｍｌ）およびヘプタン（２００ｍＬ）を加えた。混合物を０．５Ｎ塩酸（３００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留し、標記化合物（５．２５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ）

（５６ｂ） 炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル

窒素雰囲気下、［１−アミノ（４−｛［（Ｒ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）メチレン］カルバミン酸 ２−メチルアリルエステル（実施例４４、４７４ｍｇ）、炭酸 クロロメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル（２９５ｍｇ）、炭酸ルビジウム（１６６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）の混合物を８５℃にて６０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−水の混合溶媒、０．１％の酢酸を含有）にて精製した後、得た化合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例５７ 酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

窒素雰囲気下、酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−｛４−［アミノ（２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェニルアミノ｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル（実施例４５、５０８ｍｇ）、炭酸 クロロメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル（実施例５６ａ、２９５ｍｇ）、炭酸ルビジウム（１６６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）の混合物を８５℃にて６０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−水の混合溶媒、０．１％の酢酸を含有）にて精製した後、得た化合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１０４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）

実施例５８ 炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−エトキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル
（５８ａ）炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル 酢酸塩

窒素雰囲気下、炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル（実施例５６ｂ、６３．５ｍｇ）、酢酸（４９μｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７０ｍｌ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．９ｍｇ）を加え、混合物を４５℃にて１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、標記化合物を含んだ反応液を３等分のロットに分割し、以降の反応に用いた。

（５８ｂ）炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−エトキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル

実施例（５８ａ）で得たロットの１つにピリジン（１８μｌ）および炭酸 エチルエステル ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．６１３２−４５−２］（１２ｍｇ）を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル（５ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（４．９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）

実施例５９ 炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−プロポキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル

実施例（５８ａ）で得たロットの１つにピリジン（１８μｌ）および炭酸 ４−ニトロフェニルエステル プロピルエステル（１３ｍｇ）を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル（５ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（７．０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７４（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）

実施例６０ 炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−ブトキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル

実施例（５８ａ）で得たロットの一つにピリジン（１８μｌ）および炭酸 ブトキシエステル ４−ニトロフェニルエステル（１４ｍｇ）を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル（５ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（８．９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．７１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例６１ 酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［エトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル
（６１ａ）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（カルバムイミドイルフェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル 酢酸塩

窒素雰囲気下、酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル（実施例５７、７２．４ｍｇ）、酢酸（５３μｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８０ｍｌ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．４ｍｇ）を加え、混合物を４５℃にて１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、標記化合物を含んだ反応液を３等分のロットに分割し、以降の反応に用いた。

（６１ｂ）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［エトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

実施例（６１ａ）で得たロットの１つにピリジン（１８μｌ）および炭酸 エチルエステル ４−ニトロフェニルエステル（１２ｍｇ）を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル（５ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（８．４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），（１．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例６２ 酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［プロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

実施例（６１ａ）で得たロットの１つにピリジン（１８μｌ）および炭酸 プロピルエステル ４−ニトロフェニルエステル（１３ｍｇ）を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル（５ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（９．２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７４（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．９．Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）

実施例６３ 酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

実施例（６１ａ）で得たロットの一つにピリジン（１８μｌ）および炭酸 ブトキシエステル ４−ニトロフェニルエステル（１４ｍｇ）を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物に酢酸エチル（５ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（９．４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．７０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例６４ 炭酸 ２−（３−{１−（４−シアノフェニルアミノ）−２−［エトキシカルボニルイミノ］−２−メチルスルファニルエチル}−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル エチルエステル

反応容器を窒素で置換した後、トルエン（１１２６ｍＬ）とアセトニトリル（１１２６ｍＬ）を投入し、室温で撹拌しながら、この混合液に２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］チオアセトアミド（８３７．５ｇ，正味７５０．４ｇ，１．９９９ｍｏｌ）を少量ずつ投入した。トルエン：アセトニトリル＝１：１の混合液（７５０ｍＬ）で洗いこんだ後、バス温１８℃に設定した。ここにトリメチルオキソニウムテオラフルオロボレート（３１１ｇ，１．９９９ｍｏｌ）を約２時間かけて少量ずつ投入し、アセトニトリル（７５０ｍＬ）で洗いこんだ後、バス温２２℃で３時間撹拌した。トリメチルオキソニウムテオラフルオロボレート（１５．６ｇ，０．１００ｍｏｌ）を追加投入し、さらに約２時間撹拌した後、バス温０℃に設定し１２時間撹拌した。得られた反応液に、バス温０℃で、クロロ蟻酸エチル（９１１ｇ，８．３９５ｍｏｌ）を滴下し、続いてピリジン（８８９ｇ，１１．２３３ｍｏｌ）を内温１６℃以下で滴下した。次いで、バス温２２℃で２時間撹拌した後、反応液に酢酸エチル（７５０４ｍＬ）、水（７５０４ｍＬ）を加え、有機層を分取した。有機層を水（７５０４ｍＬ）、５％重曹水（７５０４ｇ）で順次洗浄し、続いて１０％塩化ナトリウム水溶液（７５０４ｇ）で２回洗浄した後、約２３００ｍＬまで減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加え３回共沸（それぞれ２５００ｍＬ，２５００ｍＬ，２２５０ｍＬ使用）し、標題化合物のテトラヒドロフラン溶液を得た。

実施例６５ 炭酸 ２−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル エチルエステル

反応容器を窒素で置換した後、実施例６４で得られた炭酸 ２−（３−{１−（４−シアノフェニルアミノ）−２−［エトキシカルボニルイミノ］−２−メチルスルファニルエチル}−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル エチルエステルを含むテトラヒドロフラン溶液を投入し、テトラヒドロフラン（１２５０ｍＬ）で洗い込んで撹拌した。次いで、バス温１５℃で、ピリミジン−２−イル−ヒドラジン（２７５ｇ，２．４９７ｍｏｌ）を少量ずつ投入し、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）で洗い込んだ後、バス温２２℃で１４時間撹拌した。ピリミジン−２−イル−ヒドラジン（８．２ｇ，０．０７４ｍｏｌ）を追加投入しテトラヒドロフラン（３０ｍＬ)で洗い込んだ後、１時間攪拌した。次いで、バス温１５℃に設定し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（３０４ｇ，１．９９９ｍｏｌ）を滴下し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗い込んだ後、バス温２２℃に設定し、２．５時間撹拌した。次いで、バス温を１５℃に設定し、反応液に酢酸エチル（７５０４ｍＬ）、１Ｎ塩酸（７５０４ｍＬ）を加えた後、バス温２２℃に設定して抽出し、さらに、水層を酢酸エチル（３７５２ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、１０％塩化ナトリウム水溶液（７５０４ｇ）で２回洗浄した。減圧濃縮した後、メタノールで３回共沸（それぞれ１２５０ｍＬ使用）し、残渣にテトラヒドロフラン（３７５ｍＬ）とメタノール（４７５ｍＬ）を加え、標題化合物の懸濁液を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３８―４．４３（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝４．８，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．４Ｈｚ，２Ｈ），１２．２６（ｂｓ，１Ｈ）．

実施例６６ ４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル

反応容器を窒素で置換した後、バス温１５℃設定で、実施例６５で得られた炭酸 ２−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル エチルエステルを含む懸濁液を投入し、メタノール（２４０７ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８２６ｍＬ）で洗い込んだ。バス温１５℃で、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５９９ｍＬ，７．９９５ｍｏｌ）を滴下した後、バス温２０℃に設定し、反応懸濁液を１６時間良く撹拌した。次いで、バス温１５℃に設定し、酢酸（２２８８ｍＬ）を滴下して溶液とし、続いてバス温２２℃に設定し、水（３７５０ｍＬ）を滴下した。標記化合物の種結晶（３７４ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）を投入して２０分撹拌した後、水（３７５４ｍＬ）を滴下した後、２時間かけてバス温を０℃まで冷却し、バス温０℃で１６時間撹拌を継続した。析出物をろ過し、水（２２５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下４０〜５０℃で乾燥し、標題化合物（６６０ｇ，正味６３１．６ｇ）を微黄白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例６７ 酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−（４−｛アミノ［ブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル
（６７ａ）酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル 酢酸塩

窒素雰囲気下、酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−｛４−［アミノ（２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ）メチル］フェニルアミノ｝−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチル エステル（実施例４５、２５０ｍｇ）、炭酸 クロロメチルエステル イソプロピルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．３５１８０−０１−９］（１２１ｍｇ）、炭酸ルビジウム（７３．２ｍｇ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を８５℃にて９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、再度水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル−メタノールの混合溶媒）にて精製し、酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル 酢酸塩を固体として得た。
得られた固体混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）、酢酸（０．３ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（２２．９ｍｇ）を加え、４５℃にて２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−水の混合溶媒、０．１％の酢酸を含有）にて精製し、標記化合物（９５ｍｇ）を得た。

（６７ｂ）酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−（４−｛アミノ［ブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

実施例６７ａで得られた酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル 酢酸塩（２３ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物に、炭酸 ４−ニトロフェニルエステル プロピルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．６７０３６−１２−８］（１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５０μＬ）を加え、室温で６３時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分取した。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１６．８０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例６８ 酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−（４−｛アミノ［イソブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル

実施例６７ａで得られた酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−（４−カルバムイミドイルフェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル 酢酸塩（２３ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物に、炭酸 イソブチルエステル ４−ニトロフェニルエステル［ＣＡＳ Ｎｏ．１１２２４０−７３−０］（１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５０μＬ）を加え、室温で６４時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび水を加えて有機層を分取した。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチルの混合溶媒）にて精製し、標記化合物（１４．９９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）

［粉末X線回折パターンの測定］
実施例２０、２４および２５で得られた化合物結晶について、粉末X線回折パターンを以下の条件で測定した。
[測定条件]
使用X線：CuKα線
電圧：５０ｋＶ
電流：３００ｍＡ
発散スリット：０．５０ｍｍ
散乱スリット：開放
受光スリット：開放
走査速度：２°／分

図１は、実施例２０の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示し、表１にその回折角［２θ］のピークおよびピーク強度を示した。

図２は、実施例２４の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示し、表２にその回折角［２θ］のピークおよびピーク強度を示した。

図３は、実施例２５の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示し、表３にその回折角［２θ］のピークおよびピーク強度を示した。

［^１３C固体NMRスペクトルの測定］
実施例２０、２４および２５で得られた化合物の^１３C固体NMRスペクトル測定を以下の条件で行った。
[測定条件]
測定温度：室温（〜２３℃）
基準物質：グリシン（外部基準：カルボニル炭素 １７６．０３ｐｐｍ）
測定核：^１３C（１００．６２５MHz）
パルスモード：CP／TOSS測定
積算回数：４０９６回
パルス繰り返し時間：３秒

図４は実施例２０の化合物の^１３C固体NMRスペクトルを示し、そのシグナルの化学シフトを以下に示す。
δ（ｐｐｍ）175.6, 171.5, 166.1, 162.1, 159.1, 156.5, 155.7, 154.6, 153.0,146.4, 144.3, 138.0, 132.8, 131.1, 128.4, 122.0, 114.4, 110.0, 108.4, 101.4,86.6, 76.6, 67.9, 65.9, 61.7, 56.1, 53.8, 48.0, 44.1, 38.7, 23.0, 20.4, 19.1,18.6

図５は実施例２４の化合物の^１３C固体NMRスペクトルを示し、そのシグナルの化学シフトを以下に示す。
δ（ｐｐｍ）175.5, 171.7, 166.3, 162.1, 158.9, 156.9, 155.7, 154.6, 153.0, 147.0,146.3, 144.4, 137.7, 133.2, 131.0, 128.9, 121.9, 115.4,114.5,109.7, 108.7,101.6, 86.4,76.8, 68.0, 65.8, 62.1, 56.3, 53.9, 48.3, 46.2, 44.2, 23.2, 20.5,18.8, 7.1

図６は実施例２５の化合物の^１３C固体NMRスペクトルを示し、そのシグナルの化学シフトを以下に示す。
δ（ｐｐｍ）175.0, 171.7, 166.7, 162.4, 159.4, 156.6, 156.0, 154.5, 152.9, 146.5,144.7, 138.0, 133.0, 131.8, 129.0, 121.3, 114.1, 110.2, 108.1, 102.0, 86.0, 77.2,67.9, 66.5, 62.5, 56.8, 54.2, 48.7, 44.3, 23.2, 20.1, 18.5, 14.5

［試験例１ アカゲザルでの、経口投与による血中濃度測定］
（１）動物：
4歳以上の繁殖雄性アカゲザルを使用した。
（２）評価検体：
本発明の化合物にＤＭＳＯ（和光純薬工業株式会社）を加え、濃度が１０ｍｇ／ｍＬである溶液（Ａ）を調製した。溶液（Ａ）は、アッセイ使用時まで−２０℃で保存した。
（３）投与液調製法：
１．２ｍＬの上記溶液（Ａ）に、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（和光純薬工業株式会社）を３ｍLおよび超純水（水道水をＭＱ Ｇｒａｄｉｅｎｔ−Ａ１０（機器）、Ｅｌｉｘ−ＵＶ５（フィルター）（ミリポア社製造）にて精製した水）を２５．８ｍＬ加えて混合し、投与用の投与液（Ｂ）を調製した（投与液（Ｂ）の最終濃度：０．４ｍｇ／ｍＬ）。
（４）投与、採血ならびに血漿採取：
１０または２０ｍＬ容量のディスポーザブル注射筒を用い、アカゲザルの体重１ｋｇあたり、２．５ｍＬの投与液（Ｂ）を、アカゲザルに経口投与した（投与量：１ｍｇ／ｋｇ）。投与の０．２５，０．５，１，２，４，６および８時間後、静脈より血液をそれぞれ約０．５ｍＬ採取した。（ｐ−アミジノフェニル）メタンスルホニルフルオリド 塩酸塩（和光純薬工業株式会社）を最終濃度で２〜５ｍＭになるように添加した１．５ｍＬのポリプロピレンチューブ（エッペンドルフ社）に、上記採取した血液を加え、氷冷下で保存した。この溶液を、４℃、１００００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を正確に５０μＬ分取し、分析時まで−２０℃で保存した。
（５）血漿中濃度測定法：
血漿中の化合物濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて測定した。イミプラミン塩酸塩（ＳＩＧＭＡ社）に、濃度が１００ｎｇ／ｍＬとなるように、アセトニトリルおよびメタノール（１：１）の混合溶媒を加え、濃度測定のための内部標準物質溶液（ＩＳ溶液）を調製した。血漿を融解後、アセトニトリル（５μＬ）を添加し、さらにＩＳ溶液を０．３ｍＬ加えて混合し、４℃、２７００ｒｐｍで１０分間遠心分離（除蛋白）した。得られた上清をミリポアフィルター（ミリポア社）で濾過し、濾液（Ｃ）を得た。
濾液（Ｃ）（３〜５μＬ）を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて分析した。得られたクロマトグラムにおいて、測定対象化合物のピークならびに内部標準物質に対応するピークの面積を、ＭａｓｓＬｙｎｘ（ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社）で解析し、内部標準法にて、血漿中に含まれる化合物の濃度を算出した。
（６）結果：
本発明の化合物をアカゲザルに経口投与すると、静脈血中に化合物（ＩＶ）の存在が認められた。各化合物について上記試験を２回行い、モーメント解析により、化合物（ＩＶ）の最大血漿中濃度（C_ｍａｘ）および無限時間まで外挿した血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。各化合物のＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ（２回の平均値）を以下表４に示す。

［試験例２ アカゲザルでの、経口投与による血中濃度測定］
（１）動物：
4歳以上の繁殖雄性アカゲザルを使用した。
（２）評価検体：
本発明の化合物にＤＭＳＯ（和光純薬工業株式会社）を加え、濃度が１０ｍｇ／ｍＬである溶液（Ａ）を調製した。溶液（Ａ）は、アッセイ使用時まで−２０℃で保存した。
（３）投与液調製法：
１．１ｍＬの上記溶液（Ａ）に、ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノラウレート（東京化成工業株式会社）を２．２ｍLおよび注射用純水（大塚化学株式会社）を１８．７ｍＬ加えて混合し、投与液（Ｂ）を調製した（投与液（Ｂ）の最終濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ）。
（４）投与、採血ならびに血漿採取：
１０または２０ｍＬ容量のディスポーザブル注射筒を用い、アカゲザルの体重１ｋｇあたり、２．０ｍＬの投与液（Ｂ）を、アカゲザルに経口投与した（投与量：１ｍｇ／ｋｇ）。投与の０．５，１，２，４，６および８時間後、静脈より血液をそれぞれ約０．５ｍＬ採取し、氷冷下で保存した。この溶液を、４℃、１００００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を正確に５０μＬ分取し、分析時まで−２０℃で保存した。
（５）血漿中濃度測定法：
血漿中の化合物濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて測定した。イミプラミン塩酸塩（ＳＩＧＭＡ社）に、濃度が１００ｎｇ／ｍＬとなるように、アセトニトリルおよびメタノール（１：１）の混合溶媒を加え、濃度測定のための内部標準物質溶液（ＩＳ溶液）を調製した。血漿を融解後、アセトニトリル（５μＬ）を添加し、さらにＩＳ溶液を０．３ｍＬ加えて混合し、４℃、２７００ｒｐｍで１０分間遠心分離（除蛋白）した。得られた上清をミリポアフィルター（ミリポア社）で濾過し、濾液（Ｃ）を得た。
濾液（Ｃ）（３〜５μＬ）を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて分析した。得られたクロマトグラムにおいて、測定対象化合物のピークならびに内部標準物質に対応するピークの面積を、ＭａｓｓＬｙｎｘ（ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社）で解析し、内部標準法にて、血漿中に含まれる化合物の濃度を算出した。
（６）結果：
本発明の化合物をアカゲザルに経口投与すると、静脈血中に化合物（ＩＶ）の存在が認められた。各化合物について上記試験を２回行い、モーメント解析により、化合物（ＩＶ）の最大血漿中濃度（C_ｍａｘ）および無限時間まで外挿した血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。各化合物のＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ（２回の平均値）を以下表５に示す。

本発明化合物を経口投与すると、優れた血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害作用、抗血液凝固作用を有する化合物（ＩＶ）の血中濃度が、薬理作用を発現するのに十分なレベルとなる。したがって、本発明化合物は血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。

Claims (16)

1. 下記式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は１−３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ２−６アルケニルオキシ基；
   Ｒ^２は水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはピリジルカルボニル基；
   Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基；
   Ａは単結合、酸素原子、式（ＩＩ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１―６アルキル基を意味し、＊１は式（I）のカルボニルと、＊２はＲ^５と結合することを意味する）で表される基または式（ＩＩＩ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味し、＊１および＊２は上記と同じ意味を有する）で表される基；
   Ｒ^５はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、Ｒ^５におけるＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる置換基群から選ばれる１−３個の同一または異なる置換基で置換されてもよい、を意味する）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
2. Ｒ^１がフェニル基、４−トリル基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基または２−メチル−２−プロペニルオキシ基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
3. Ｒ^２が水素原子、アセチル基または４−ピリジルカルボニル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
4. Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. Ｒ^５がメトキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン原子もしくはメチル基で置換されてもよいシクロヘキシル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
6. Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆがそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
7. Ｒ^１が４−トリル基、フェニル基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基または２−メチル−２−プロペニルオキシ基；
   Ｒ^２が水素原子、アセチル基または４−ピリジルカルボニル基；
   Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基；
   Ｒ^５がメトキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン原子もしくはメチル基で置換されてもよいシクロヘキシル基；
   Ａが単結合、酸素原子、式（ＩＩ）で表される基または式（ＩＩＩ）で表される基；
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆがそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
8. 化合物が（１）３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛（Ｒ）−［４−（アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（２）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ）メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ｔ−ブチルエステル、（３）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル シクロヘキシルエステル、（４）４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５）２−エチルブタン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（６）３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（７）シクロヘキサンカルボン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（８）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル シクロヘキシルエステル、（９）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［４−メチルベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルエステル、（１０）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ）メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステル、（１１）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[ベンゾイルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （Ｒ）−１−メチルブチルエステル、（１２）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）エチルエステル （１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシルエステル、（１３）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）プロピルエステル シクロヘキシルエステル、（１４）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）プロピルエステル トランス−２−フルオロ−シクロヘキシル エステル、（１５）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル エチルエステル、（１６）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ）メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル イソプロピルエステル、（１７）イソニコチン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステルもしくは（１８）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステルである、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
9. 化合物が（１）３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛（Ｒ）−［４−（アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（４）４−ピリジンカルボン酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５）２−エチルブタン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルプロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（６）３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル、（１３）炭酸 １−（５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシ）プロピルエステル シクロヘキシルエステルもしくは（１８）２，２−ジメチルマロン酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２，２−ジメチルブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２，２−ジメチルプロピルエステルである、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
10. （１）３−メトキシメトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−｛（Ｒ）−［４−（アミノ［ベンゾイルイミノ］メチル）フェニルアミノ］−［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステルまたはその薬理学的に許容される塩。
11. （６）３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸 ５−［（Ｒ）−［３−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステルまたはその薬理学的に許容される塩。
12. 化合物が（５１）酢酸 ２−（３−{（Ｒ）−（４−{アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル}フェニルアミノ）−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル}−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５２）酢酸 ２−{３−［（Ｒ）−（４−{アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル}フェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ}エチルエステル、（５３）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［プロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５４）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５５）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−(４−｛アミノ［イソブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ)−［５−（１−エチルプロポキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ)エチルエステル、（５６）炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル、（５７）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［２−メチルアリルオキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（５８）炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−エトキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル、（５９）炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−プロポキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル、（６０）炭酸 ５−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ[２−ブトキシカルボニルイミノ]メチル｝フェニルアミノ）−[２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルオキシメチルエステル ２−フルオロ−１，１−ジメチルエチルエステル、（６１）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［エトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（６２）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［プロポキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（６３）酢酸 ２−（３−｛（Ｒ）−（４−｛アミノ［ブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシメトキシ）−１−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル］メチル｝−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル、（６４）炭酸 ２−（３−{１−（４−シアノフェニルアミノ）−２−［エトキシカルボニルイミノ］−２−メチルスルファニルエチル}−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステル エチルエステル、（６５）炭酸 ２−｛３−［（４−シアノフェニルアミノ）−（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ｝エチルエステル エチルエステル、（６６）４−｛［［２−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル］（５−オキソ−１−ピリミジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾル−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、（６７）酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−（４−｛アミノ［ブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステルまたは（６８）酢酸 ２−｛３−［（Ｒ）−（４−｛アミノ［イソブトキシカルボニルイミノ］メチル｝フェニルアミノ）−（５−イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メチル］−２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）エチルエステルである、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
14. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、血栓形成に起因する疾患の治療剤および／または予防剤。
15. 血栓形成に起因する疾患が、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄、播種性血管内血液凝固症候群または悪性腫瘍である、請求項１４記載の治療剤および／または予防剤。
16. 血栓形成に起因する疾患が、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、急性冠症候群、血管再狭窄または播種性血管内血液凝固症候群である、請求項１４記載の治療剤および／または予防剤。

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