CN102947291A - 三唑酮化合物的前药 - Google Patents
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Abstract
通过口服给予由下式(I)表示的化合物：化合物(IV)的血液水平达到足以表现其药理作用的水平，
Description
技术领域
本发明涉及一种适用作药物的三唑酮化合物的前药或其药学上可接受的盐，以及一种含有该前药或药学上可接受的盐作为有效成分以用于由血栓形成引起的疾病的治疗或预防剂。
背景技术
当血管被破坏时，身体立即产生凝血酶来避免出血引起死亡。另一方面，由于受损血管中的炎症反应或类似反应而产生的过量凝血酶会引起血栓症，从而引起重要器官功能的损伤。因此，对于血栓症的治疗或预防，抑制凝血酶产生或直接地抑制凝血酶活性的凝血酶抑制剂（如肝素或华法林）被用作抗凝血剂已久。然而，使用这些药物时的医学满意度不一定很高，并且现在正在全球范围内从事对新颖抗凝血剂的研究和开发，这些新颖抗凝血剂具有优异的剂量-反应关系、低出血风险并且可口服给予。
凝血机制已经分成“内源性凝血途径”，它是通过因子XII（FXII）因与一种带负电荷的物质接触而引起的活化来起始；和“外源性凝血途径”，它是由组织因子（TF）和因子VII（FVII）来活化。在血栓症发展的情形中，外源性凝血途径已经被建议为重要的，因为TF特异性地表达于病理病况中。因此，人们已认为，抑制位于外源性凝血途径最远上游的凝血因子VIIa的化合物适用作由血栓形成引起的疾病（例如，其中牵涉外源性凝血途径的血栓症）的治疗和/或预防剂。
这类抑制凝血因子VIIa的化合物的已知实例包括脒基萘酚衍生物（参见非专利文件1）、脒基衍生物（参见专利文件1）、N-磺酰基二肽衍生物（参见专利文件2）、6-[[(烯丙基)氧基]甲基]萘-2-甲脒衍生物（参见专利文件3）以及苯基甘氨酸衍生物（参见专利文件4和5）。此外，为本发明前药的活性组分的三唑酮衍生物（参见专利文件6）是已知的。
然而，就针对凝血因子VIIa的抑制活性、抗凝作用、针对血栓症的治疗作用以及类似作用而论，多种已知化合物的能力不足。对于三唑酮衍生物，进一步改进口服给药时的可吸收性已经被认为是必要的。
引用清单
非专利文献
非专利文件1：四面体快报（Tetrahedron）,第55卷,第6219页,1999。
专利文献
专利文件1：欧洲专利申请公布号1078917
专利文件2：WO 00/58346
专利文件3：WO 00/66545
专利文件4：WO 00/35858
专利文件5：WO 00/41531
专利文件6：WO 07/111212
发明概述
技术问题
本发明针对提供一种三唑酮化合物的前药衍生物，它具有针对凝血因子VIIa的优异选择性抑制活性；和其药学上可接受的盐，它具有优异口服可吸收性；以及一种使用这些化合物用于由血栓形成引起的疾病的治疗和/或预防剂。
问题的解决方案
本发明深入地研究了上述问题的解决方案并且成功合成了具有一种特定化学结构的三唑酮化合物的新颖前药衍生物，并且发现这些化合物展示口服给药时改进的可吸收性，即，活性组分的改进的生物利用率，由此完成本发明。
即，本发明涉及
<1>一种由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1表示可任选地被一至三个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6烯氧基取代的苯基；
R2表示一个氢原子、C1-C6烷基羰基或吡啶基羰基；
R3和R4各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基；
A表示一个单键、氧原子、由式(II)表示的基团：
其中Ra和Rb各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基，并且*1和*2表示分别连接至式(I)中的羰基和R5，
或由式(III)表示的基团：
其中Rc、Rd、Re和Rf各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基，并且*1和*2具有如上所述的相同含义；并且
R5表示C1-C6烷基或C3-C8环烷基，并且R5中的C1-C6烷基或C3-C8环烷基可任选地被一至三个相同或不同取代基取代，这些取代基选自以下取代基组，该组由以下各项组成：卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
<2>根据<1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基、4-甲苯基、2,2-二甲基-1-丙氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基或2-甲基-2-丙烯氧基；
<3>根据<1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢原子、乙酰基或4-吡啶基羰基；
<4>根据<1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地为一个氢原子、甲基或乙基；
<5>根据<1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是可任选地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任选地被卤素原子或甲基取代的环己基；
<6>根据<1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为一个氢原子或甲基；
<7>根据<1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是4-甲苯基、苯基、2,2-二甲基-1-丙氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基或2-甲基-2-丙烯氧基；
R2是氢原子、乙酰基或4-吡啶基羰基；
R3和R4各自独立地为一个氢原子、甲基或乙基；
R5是可任选地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任选地被卤素原子或甲基取代的环己基；
A表示一个单键、氧原子、由式(II)表示的基团或由式(III)表示的基团；并且
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为一个氢原子或甲基；
<8>根据<1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为(1)3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-{(R)-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯、(2)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯叔丁酯、(3)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯环己酯、(4)4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(5)2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯、(6)3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯、(7)环己烷甲酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯、(8)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯环己酯、(9)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[4-甲基苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(1R,2R)-2-甲基环己酯、(10)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯、(11)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(R)-1-甲基丁酯、(12)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(1S,2S)-2-氟环己酯、(13)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)丙酯环己酯、(14)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)丙酯反式-2-氟-环己酯、(15)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯乙酯、(16)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯异丙酯、(17)异烟酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或(18)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯；
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<10>(1)3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-{(R)-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯或其药学上可接受的盐；
<11>(6)3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯或其药学上可接受的盐；
<12>根据<1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为(51)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(52)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(53)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(54)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(55)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[异丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(56)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(57)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(58)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(59)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(60)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(61)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(62)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(63)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(67)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或(68)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[异丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯；
<13>一种药用组合物，包含根据<1>至<12>的任一项的化合物或其药学上可接受的盐；
<14>一种用于由血栓形成引起的疾病的治疗和/或预防剂，该治疗和/或预防剂包含根据<1>至<12>的任一项的化合物或其药学上可接受的盐；
<15>根据<14>的治疗和/或预防剂，其中由血栓形成引起的该疾病是血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄、弥漫性血管内凝血综合征或一种恶性肿瘤；以及
<16>根据<14>的治疗和/或预防剂，其中由血栓形成引起的该疾病是血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄或弥漫性血管内凝血综合征。
通过口服给予本发明化合物，具有针对凝血因子VIIa的优异抑制作用以及抗凝作用的以下化合物(IV)的血液水平达到足以表现其药理作用的水平。
因此，本发明化合物适用作一种用于由血栓形成引起的疾病（如血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄以及弥漫性血管内凝血综合征）的治疗和/或预防剂（JohannesRuef&Hugo A Katus，即将出现的新的抗血栓形成药物（New antithrombotic drugs on the horizon），调研药物专家评论（Expert Opin.Investig.Drugs）(2003)12(5):781-797）。
此外，已经报导了具有针对凝血因子VIIa的抑制作用的物质有效用于抑制恶性肿瘤的转移以及用于恶性肿瘤的衰退。因此，具有针对凝血因子VIIa的优异抑制作用的本发明化合物还适用作一种用于恶性肿瘤以及类似疾病的治疗和/或预防剂（Mattias Belting等人,组织因子细胞质结构域信号传导对血管生成的调控（Regulation of angiogenesis by tissue factorcytoplasmic domain signaling）,自然医学（Nature Medicine）(2004)10(5):502-509；X江（X Jiang）等人,组织因子-因子VIIa-因子Xa复合体的形成促进细胞信号传导和人乳癌细胞的迁移（Formation of tissue factor-factor VIIa-factor Xa complex promote s cellular signaling and migrationof human breast cancer cells）,血栓症与止血法杂志（J Thromb Haemost）,(2004)2:93-101；Hembrough TA.Swartz GM.Papathanasiu A.Vlasuk GP.Roote WE.Green SJ.Priblud a VS.,组织因子/因子VIIa抑制剂阻断通过非止血机制的血管生成和肿瘤生长（Tissue factor/factor VIIainhibitors block angiogenesis and tumor growth through a nonhemostaticmechanism.）癌症研究（Cancer Research.）(2003)63(11):2997-3000）。
发明效果
本发明化合物在其口服给药时展示优异生物利用率，并且具有优异的凝血抑制作用。此外，它更安全并且具有适当的物理化学稳定性，使得本发明化合物适用作药物，尤其适用作一种用于由血栓形成引起的疾病的治疗和/或预防剂。
附图简要说明
图1是展示实例20的化合物的粉末X射线衍射图案的图。
图2是展示实例24的化合物的粉末X射线衍射图案的图。
图3是展示实例25的化合物的粉末X射线衍射图案的图。
图4是展示实例20的化合物的13C固态NMR谱的图。
图5是展示实例24的化合物的13C固态NMR谱的图。
图6是展示实例25的化合物的13C固态NMR谱的图。
实施方案的说明
现在下文中详细地描述本发明。
在本说明书中，为方便起见，一种化合物的结构式可表示一种特定异构体。然而，由于该化合物的结构可生成的所有异构体，如几何异构体、光学异构体、立体异构体以及互变异构体，均包括在本发明中。该化合物不限于为方便起见所描述的化学式，并且可以是这些异构体的任一种，或者这些异构体的混合物。因此，对于本发明化合物来说，可存在光学活性化合物、外消旋体或非对映异构体的混合物，但这些中的任一种都包括在本发明中而无限制。此外，可存在结晶多晶型物，但类似地，该化合物没有限制并且可展示单晶形或不同晶形的混合物。此外，本发明化合物包括酸酐和水合物。
由式(I)表示的化合物的互变异构体的实例包括由下式(Ia)表示的化合物：
以下描述在本说明书中所使用的术语、符号以及类似形式的含义，并且本发明将详细地加以描述。
“由血栓形成引起的疾病”没有限制，只要它是直接地或间接地由于血栓形成而存在的疾病，并且该疾病的具体实例包括血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄、弥漫性血管内凝血综合征以及恶性肿瘤。该疾病的优选实例包括血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄以及弥漫性血管内凝血综合征。
“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。卤素原子的优选实例包括氟原子和氯原子。
“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。其具体实例包括甲基、乙基、1-丙基（正丙基）、2-丙基（异丙基）、2-甲基-1-丙基（异丁基）、2-甲基-2-丙基（叔丁基）、1-丁基（正丁基）、2-丁基（仲丁基）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基以及2,3-二甲基-2-丁基。
“C2-C6烯基”表示具有2至6个碳原子的含双键的直链或支链烯基。其具体实例包括乙烯基（vinyl）（乙烯基（ethenyl））、烯丙基（2-丙烯基）、1-丙烯基、异丙烯基（1-甲基乙烯基）、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、戊烯基以及己烯基。
“C3-C8环烷基”表示具有3至8个碳原子的单环饱和脂肪族烃基。其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。
“C1-C6烷氧基”表示连接有如以上所定义的“C1-C6烷基”的氧基（氧原子），并且其具体实例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2,2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2,3-二甲基-1-丁氧基、3,3-二甲基-1-丁氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3,3-二甲基-2-丁氧基以及2,3-二甲基-2-丁氧基。
“C2-C6烯氧基”表示连接有如以上所定义的“C2-C6烯基”的氧基（氧原子），并且其具体实例包括乙烯氧基（vinyloxy）（乙烯氧基（ethenyloxy））、烯丙氧基（2-丙烯氧基）、1-丙烯氧基、异丙烯氧基（1-甲基乙烯氧基）、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、戊烯氧基以及己烯氧基。
“C1-C6烷基羰基”表示连接有如以上所定义的“C1-C6烷基”的羰基，并且其具体实例包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基以及新戊酰基。
本说明书中的盐没有限制，只要它是与本发明化合物形成盐并且是药学上可接受的，并且其实例包括无机酸盐、有机酸盐以及酸性氨基酸盐。
无机酸盐的优选实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐以及磷酸盐，并且有机酸盐的优选实例包括乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、环丙烷磺酸盐、羟基乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及苯磺酸盐。
酸性氨基酸盐的优选实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐。
以下描述由以上通式(I)、(II)以及(III)表示的本发明化合物中的各个取代基。
R1表示可被一至三个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6烯氧基取代的苯基。R1的优选实例包括可被一个甲基或乙基、C4-C6烷氧基以及C4-C6烯氧基取代的苯基。R1的优选实例包括4-甲苯基、苯基、2,2-二甲基-1-丙氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基以及2-甲基-2-丙烯氧基。
R2表示一个氢原子、C1-C6烷基羰基或吡啶基羰基。R2的优选实例包括氢原子、乙酰基以及4-吡啶基羰基。
R3和R4各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基。R3和R4各自的优选实例包括氢原子、甲基以及乙基，这些独立地加以选择。R3和R4的组合的最优选实例包括其中R3和R4均表示氢原子的情形，以及其中R3和R4之一表示甲基或乙基而另一个表示氢原子的情形。
A表示一个单键、氧原子、由式(II)表示的基团：
其中Ra和Rb各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基，并且*1和*2表示分别连接至式(I)中的羰基和R5，
或由式(III)表示的基团：
其中Rc、Rd、Re和Rf各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基，并且*1和*2具有如上所述的相同含义。
Ra和Rb各自的优选实例包括氢原子和甲基，这些独立地加以选择。Ra和Rb的组合的最优选实例包括其中这些均表示甲基的情形。
Rc、Rd、Re和Rf各自的优选实例包括氢原子和甲基，这些独立地加以选择。Rc、Rd、Re和Rf的组合的最优选实例包括其中Rc和Rd均为甲基并且Re和Rf均为氢原子的情形。
R5表示C1-C6烷基或C3-C8环烷基，并且R5中的C1-C6烷基或C3-C8环烷基可被一至三个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自以下取代基组，该组由以下各项组成：卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。R5的优选实例包括可被甲氧基取代的C1-C6烷基，和可被卤素原子或甲基取代的环己基。
通式(I)的化合物的具体实例包括在实例1至18和51至68中所描述的化合物，但不本发明不限于这些化合物。
[本发明化合物的通用生产方法]
本发明化合物可由以下描述的方法来制备。然而，本发明的生产方法不限于这些方法。
以下描述各方法。
[生产方法A]
其中R1、R3、R4、R5以及A具有如以上所定义的相同含义。X1表示一个离去基团，如氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，并且X2表示一个离去基团，如氯原子、4-硝基苯氧基、4-溴苯氧基或4-氯苯氧基。
[步骤1a]
在这一步骤中，允许化合物(A-1)与化合物(A-2)在一种溶剂中反应，以生成化合物(A-3)。在这一反应步骤中，反应是在一种碱存在下进行。
这一反应还可以在惰性气体（如氮气或氩气）的流动或气氛下进行。
作为化合物(A-1)，可以使用稍后提到的化合物（实例1a、12b）。
作为化合物(A-2)，可以使用可商购的化合物、可容易地通过通常由本领域的普通技术人员进行的方法从可商购的化合物制备的化合物、可通过稍后提到的生产方法（生产方法G和H）制备的化合物(G-1、H-3)以及类似化合物。可使用的化合物(A-2)的具体实例包括特戊酸氯甲酯[CAS号18997-19-8]、3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸氯甲酯、2,2-二甲基丙二酸氯甲酯乙酯、3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸氯甲酯、碳酸1-氯乙基异丙基酯[CAS号98298-66-9]以及碳酸1-氯乙基环己酯[CAS号99464-83-2]。
拟在这一反应中使用的溶剂没有限制，只要起始物质可在其中溶解到一特定程度并且该反应在其中不被抑制，并且溶剂的实例包括酰胺溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；醚溶剂，如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲醚、二乙醚、二异丙醚以及1,4-二噁烷；以及其混合的溶剂。该溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
以上描述的碱意指碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢铯、碳酸铷或类似碱。该碱优选是碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铷。
反应温度通常视反应中使用的起始物质、溶剂以及其他试剂而变化，并且优选是20°C到120°C（就反应容器的内部温度而言），更优选是约40°C到90°C（就反应容器的内部温度而言）。
反应时间通常视反应中使用的起始物质、溶剂以及其他试剂、和反应温度而变化，并且在添加这些试剂后，反应混合物优选在以上描述的反应温度下搅拌1到72小时，更优选搅拌12到36小时。
化合物(A-2)可以相对于化合物(A-1)的1倍到5倍摩尔量、优选1.05倍到3倍摩尔量使用。
以上描述的碱可以相对于化合物(A-1)的0.5倍到10倍摩尔量、优选0.5倍到3倍摩尔量、更优选0.6倍到2倍摩尔量使用。
[步骤2a]
在这一步骤中，化合物(A-4)是在一种溶剂中从化合物(A-3)制备。在这一反应步骤中，反应是在一种醇溶剂中在一种酸存在下进行。
这一反应还可以在惰性气体（如氮气或氩气）的流动或气氛下进行。
拟在这一反应中使用的溶剂没有限制，只要起始物质可在其中溶解到一特定程度并且该反应在其中不被抑制，并且溶剂的实例包括醇溶剂，如甲醇、乙醇以及2-丙醇，其中甲醇是优选的。
以上描述的酸意指甲酸、乙酸、盐酸或类似酸，并且乙酸是优选的。
反应温度通常视反应中使用的起始物质、溶剂以及其他试剂而变化，并且优选是20°C到60°C（就反应容器的内部温度而言），更优选是约30°C到50°C（就反应容器的内部温度而言）。
反应时间通常视反应中使用的起始物质、溶剂、其他试剂、以及反应温度而变化，并且在添加这些试剂后，反应混合物优选在以上描述的反应温度下搅拌8到24小时，更优选搅拌约12小时。
以上描述的酸可以相对于溶剂（甲醇），按体积计1%到100%的量，优选按体积计10%到50%的量使用。
[步骤3a]
在这一步骤中，允许化合物(A-4)与化合物(A-5)在一种溶剂中反应，以生成化合物(A-6)。在这一反应步骤中，反应是在一种碱存在下进行。
这一反应可通过常用的方法，如四面体快报（TETRAHEDRON LETTERS）,1999,40,4847中描述的方法进行。
这一反应还可以在惰性气体（如氮气或氩气）的流动或气氛下进行。
作为化合物(A-5)，可以使用已知的化合物、可商购的化合物、可容易地通过通常由本领域的普通技术人员进行的方法从可商购的化合物制备的化合物、可通过稍后提到的生产方法（生产方法I和J）制备的化合物(I-3、J-3)以及类似化合物。可使用的化合物(A-5)的具体实例包括苯甲酸4-硝基苯酯[CAS号959-22-8]、4-甲基苯甲酸4-硝基苯酯[CAS号15023-67-3]、碳酸2-甲基-2-丙烯基酯4-硝基苯酯[CAS号218598-29-9]、碳酸2-甲基-2-丙烯基酯苯酯[CAS号138621-73-5]、碳酸2,2-二甲基丙酯4-硝基苯酯[CAS号158810-98-1]、碳酸2,2-二甲基丁酯4-硝基苯酯以及苯甲酰氯。
拟在这一反应中使用的溶剂没有限制，只要起始物质可在其中溶解到一特定程度并且该反应在其中不被抑制，并且溶剂的实例包括酰胺溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；醚溶剂，如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲醚、二乙醚、二异丙醚以及1,4-二噁烷；二甲亚砜；以及其混合的溶剂。该溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
以上描述的碱意指三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或类似碱。该碱优选是三乙胺或碳酸钾。
反应温度通常视反应中使用的起始物质、溶剂以及其他试剂而变化，并且优选是0°C到70°C（就反应容器的内部温度而言），更优选是20°C到60°C（就反应容器的内部温度而言）。
反应时间通常视反应中使用的起始物质、溶剂、其他试剂、以及反应温度而变化，并且在添加这些试剂后，反应混合物优选在以上描述的反应温度下搅拌0.5到24小时，更优选搅拌约4到14小时。
化合物(A-5)可以相对于化合物(A-4)的1倍到3倍摩尔量、优选1倍到1.5倍摩尔量、更优选1倍到1.2倍摩尔量使用。
以上描述的碱可以相对于化合物(A-4)的1倍到10倍摩尔量、优选1倍到3倍摩尔量、更优选2倍摩尔量使用。
[生产方法B]
其中R1、R3、R4、R5、A、X1以及X2具有如以上所定义的相同含义。
[步骤1b]
在这一步骤中，允许化合物(B-1)与化合物(A-5)在一种溶剂中反应，以生成化合物(B-2)。在这一反应步骤中，反应是在一种碱存在下进行。
可使用的化合物(B-1)的实例包括4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基}氨基)苯甲脒乙酸酯[CAS号951803-95-5]和4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲脒乙酸酯[CAS号951803-91-1]。
作为用于这一步骤的反应条件，可以应用与关于以上生产方法A中步骤3a的那些相同的条件和操作方法。
[步骤2b]
在这一步骤中，允许化合物(B-2)与化合物(A-2)在一种溶剂中反应，以生成化合物(A-6)。在这一反应步骤中，反应是在一种碱存在下进行。
作为用于这一步骤的反应条件，可以应用与关于以上生产方法A中步骤1a的那些相同的条件和操作方法。
[生产方法C]
其中R1和R5具有如以上所定义的相同含义；并且
A1表示一个单键、由式(II)表示的基团：
其中Ra和Rb各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基，并且*1和*2表示分别连接至羰基和R5，
或由式(III)表示的基团：
其中Rc、Rd、Re和Rf各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基，并且*1和*2具有如上所述的相同含义。
[步骤1c]
在这一步骤中，允许化合物(B-2)与化合物(C-1)在一种溶剂中反应，以生成化合物(C-2)。在这一反应步骤中，反应是在一种碱存在下，在一种相转移催化剂存在或不存在下进行。
这一反应还可以在惰性气体（如氮气或氩气）的流动或气氛下进行。
作为化合物(C-1)，可以使用氯硫酸氯甲酯[CAS号49715-04-0]。
拟在这一反应中使用的溶剂没有限制，只要起始物质可在其中溶解到一特定程度并且该反应在其中不被抑制，并且溶剂的实例包括醚溶剂，如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲醚、环戊基甲醚、二乙醚、二异丙醚、二丁醚、二环戊醚以及1,4-二噁烷；卤化烃溶剂，如二氯甲烷和氯仿；和其混合的溶剂；以及水。该溶剂优选是二氯甲烷-四氢呋喃混合溶剂和水的双层系统，或叔丁基甲醚和水的双层系统。
以上描述的碱意指碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸二钾或类似碱。该碱优选是碳酸氢钠或磷酸二钾。
以上描述的相转移催化剂意指四丁基硫酸氢铵、卤化四丁基铵或类似物。该相转移催化剂优选是四丁基硫酸氢铵。
反应温度通常视反应中使用的起始物质、溶剂以及其他试剂而变化，并且优选是0°C到50°C（就反应容器的内部温度而言），更优选是约10°C到30°C（就反应容器的内部温度而言）。
反应时间通常视反应中使用的起始物质、溶剂、其他试剂、以及反应温度而变化，并且在添加这些试剂后，反应混合物优选在以上描述的反应温度下搅拌1到50小时，更优选搅拌约20小时。
化合物(C-1)可以相对于化合物(B-2)的1倍到5倍摩尔量、优选2倍到4倍摩尔量、更优选3倍摩尔量使用。
以上描述的碱可以相对于化合物(B-2)的1倍到50倍摩尔量、优选5倍到20倍摩尔量、更优选5倍到15倍摩尔量使用。
以上描述的相转移催化剂可以相对于化合物(B-2)的0.01倍到1倍摩尔量、优选0.05倍到0.5倍摩尔量、更优选0.1倍到0.3倍摩尔量使用。
[步骤2c]
在这一步骤中，允许化合物(C-2)与一种羧酸(C-3)在一种溶剂中反应，以生成化合物(C-4)。在这一反应步骤中，反应是在一种碱存在下，在一种碘化物存在或不存在下进行。
这一反应还可以在惰性气体（如氮气或氩气）的流动或气氛下进行。
作为羧酸(C-3)，可以使用可商购的化合物、可容易地通过通常由本领域的普通技术人员进行的方法从可商购的化合物制备的化合物、以及类似化合物。可使用的羧酸(C-3)的具体实例包括2,2-二甲基丙酸、3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸[CAS号64241-78-7]、3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸、2-乙基丁酸[CAS号118315-05-2]、环己烷甲酸、2,2-二甲基丙二酸单-叔丁酯[CAS号143688-40-8]、2,2-二甲基丙二酸单乙酯[CAS号5471-77-2]、2,2-二甲基丙二酸单异丙酯[CAS号7695-26-3]以及2,2-二甲基丙二酸单环己酯。
拟在这一反应中使用的溶剂没有限制，只要化合物(C-2)和羧酸(C-3)可在其中溶解到一特定程度并且该反应在其中不被抑制，并且溶剂的实例包括酰胺溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；醚溶剂，如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲醚、环戊基甲醚、二乙醚、二异丙醚、二丁醚、二环戊醚以及1,4-二噁烷；以及其混合的溶剂。该溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。
以上描述的碱意指碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或类似碱。该碱优选是碳酸氢钾。
以上描述的碘化物意指碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵或类似碘化物。该碘化物优选是碘化钠。
反应温度通常视反应中使用的起始物质、溶剂以及其他试剂而变化，并且优选是0°C到80°C（就反应容器的内部温度而言），更优选是约20°C到60°C（就反应容器的内部温度而言）。
反应时间通常视反应中使用的起始物质、溶剂、其他试剂、以及反应温度而变化，并且在添加这些试剂后，反应混合物优选在以上描述的反应温度下搅拌1到100小时，更优选搅拌约3到64小时。
羧酸(C-3)可以相对于化合物(C-2)的1倍到5倍摩尔量、优选2倍到4倍摩尔量、更优选3倍摩尔量使用。
以上描述的碱可以相对于化合物(C-2)的1倍到50倍摩尔量、优选5倍到20倍摩尔量使用。
以上描述的碘化物可以相对于化合物(C-2)的0.1倍到20倍摩尔量、优选2倍到10倍摩尔量使用。
[生产方法D]
其中R1、R3、R4、R5以及A具有如以上所定义的相同含义。R2a表示C1-C6烷基或吡啶基。X3表示一个离去基团，如氯原子、氟原子或由下式表示的基团：
其中R2a具有如以上所定义的相同含义。
[步骤1d]
在这一步骤中，允许化合物(A-6)与化合物(D-1)在一种溶剂中反应，以生成化合物(D-2)。在这一反应步骤中，反应是在一种碱存在下，在一种酯化催化剂存在或不存在下进行。
这一反应还可以在惰性气体（如氮气或氩气）的流动或气氛下进行。
作为化合物(D-1)，可以使用可商购的化合物、可容易地通过通常由本领域的普通技术人员进行的方法从可商购的化合物制备的化合物、以及类似化合物。可使用的化合物(D-1)的具体实例包括乙酰氟，它可通过将三乙胺添加到乙酸、TFFH（氟-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐）和二氯甲烷的混合物中而生成；异烟酰氟，它可通过将三乙胺添加到异烟酸、TFFH和二氯甲烷的混合物中而生成；乙酰氯；异烟酰氯；以及乙酸酐。
拟在这一反应中使用的溶剂没有限制，只要起始物质可在其中溶解到一特定程度并且该反应在其中不被抑制，并且可使用的溶剂的实例包括醚溶剂，如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲醚、环戊基甲醚、二乙醚、二异丙醚、二丁醚、二环戊醚以及1,4-二噁烷；卤化烃溶剂，如二氯甲烷和氯仿；酰胺溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；亚砜溶剂，如二甲亚砜；以及其混合的溶剂。该溶剂优选是二氯甲烷-N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
以上描述的碱意指三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或类似碱。该碱优选是三乙胺。
以上描述的酯化催化剂意指4-二甲基氨基吡啶或类似物。
反应温度通常视反应中使用的起始物质、溶剂以及其他试剂而变化，并且优选是0°C到50°C（就反应容器的内部温度而言），更优选是约10°C到30°C（就反应容器的内部温度而言）。
反应时间通常视反应中使用的起始物质、溶剂和其他试剂、以及反应温度而变化，并且在添加这些试剂后，反应混合物优选在以上描述的反应温度下搅拌1到12小时，更优选搅拌约2到4小时。
化合物(D-1)可以相对于化合物(A-6)的1.0倍到5倍摩尔量、优选1.5倍到3倍摩尔量、更优选2倍摩尔量使用。
以上描述的碱可以相对于化合物(A-6)的1倍到10倍摩尔量、优选3倍到8倍摩尔量使用。
以上描述的酯化催化剂可以相对于化合物(A-6)的0.01倍到1倍摩尔量、优选0.05倍到0.2倍摩尔量使用。
[生产方法E]
其中R1、R2a、R5、A1以及X3具有如以上所定义的相同含义。
[步骤1e]
在这一步骤中，允许化合物(B-2)与化合物(D-1)在一种溶剂中反应，以生成化合物(E-1)。作为用于这一步骤的反应条件，可以应用与关于以上生产方法D中步骤1d的那些相同的条件和操作方法。
[步骤2e]
在这一步骤中，允许化合物(E-1)与化合物(C-1)在一种溶剂中反应，以生成化合物(E-2)。作为用于这一步骤的反应条件，可以应用与关于以上生产方法C中步骤1c的那些相同的条件和操作方法。
[步骤3e]
在这一步骤中，允许化合物(E-2)与羧酸(C-3)在一种溶剂中反应，以生成化合物(E-3)。作为用于这一步骤的反应条件，可以应用与关于以上生产方法C中步骤2c的那些相同的条件和操作方法。
[生产方法F]
其中R1、R2a、R3、R4、R5、A以及X1具有如以上所定义的相同含义。
[步骤1f]
在这一步骤中，允许化合物(E-1)与化合物(A-2)在一种溶剂中反应，以生成化合物(F-1)。这一反应步骤是在一种碱存在下进行。
作为用于这一步骤的反应条件，可以应用与关于以上生产方法A中步骤1a的那些相同的条件和操作方法。
[生产方法G]
其中A1和R5具有如以上所定义的相同含义。
[步骤1g]
在这一步骤中，允许羧酸(C-3)与化合物(C-1)在一种溶剂中反应，以生成化合物(G-1)。在这一反应步骤中，反应是在一种碱存在下进行。
作为用于这一步骤的反应条件，可以应用与关于以上生产方法C中步骤1c的那些相同的条件和操作方法。
[生产方法H]
其中R3、R4、R5以及X1具有如以上所定义的相同含义。
[步骤1h]
在这一步骤中，允许化合物(H-1)与化合物(H-2)在一种溶剂中反应，以生成化合物(H-3)。这一反应步骤是在一种碱存在下进行。
这一反应还可以在惰性气体（如氮气或氩气）的流动或气氛下进行。
作为化合物(H-1)，可以使用可商购的化合物、可容易地通过通常由本领域的普通技术人员进行的方法从可商购的化合物制备的化合物、以及类似化合物。可使用的化合物(H-1)的具体实例包括氯甲酸氯甲酯[CAS号22128-62-7]、氯甲酸1-氯乙酯[CAS号50893-53-3]以及氯甲酸1-氯丙酯[CAS号92600-20-9]。
作为化合物(H-2)，可以使用可商购的化合物、可容易地通过通常由本领域的普通技术人员进行的方法从可商购的化合物制备的化合物、以及类似化合物。可使用的化合物(H-2)的具体实例包括乙醇、2-丙醇、叔丁醇、环己醇、2-戊醇、反式-2-氟环己醇[CAS号14365-32-3]、(1S,2S)-2-氟环己醇[CAS号292150-03-9]以及(1R,2R)-2-甲基环己醇[CAS号19043-03-9]。
拟在这一反应中使用的溶剂没有限制，只要起始物质可在其中溶解到一特定程度并且该反应在其中不被抑制，并且溶剂的实例包括醚溶剂，如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲醚、环戊基甲醚、二乙醚、二异丙醚、二丁醚、二环戊醚以及1,4-二噁烷；卤化烃溶剂，如二氯甲烷和氯仿；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；以及其混合的溶剂。该溶剂优选是四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。
以上描述的碱意指吡啶、三甲基吡啶、三乙胺或类似碱。该碱优选是吡啶。
反应温度通常视反应中使用的起始物质、溶剂以及其他试剂而变化，并且优选是-78°C到50°C（就反应容器的内部温度而言），更优选是约-78°C到30°C（就反应容器的内部温度而言）。
反应时间通常视反应中使用的起始物质、溶剂、其他试剂、以及反应温度而变化，并且在添加这些试剂后，反应混合物优选在以上描述的反应温度下搅拌1到24小时，更优选搅拌约2到12小时。
化合物(H-2)可以相对于化合物(H-1)的1倍到5倍摩尔量、优选1.1倍到2倍摩尔量使用。
以上描述的碱可以相对于化合物(H-1)的1倍到5倍摩尔量、优选1倍到3倍摩尔量、更优选2倍摩尔量使用。
[生产方法I]
其中X2具有如以上所定义的相同含义。R1a表示C1-C6烷氧基或C2-C6烯氧基。
[步骤1i]
在这一步骤中，允许化合物(I-1)与化合物(I-2)在一种溶剂中反应，以生成化合物(I-3)。在这一反应步骤中，反应是在一种碱存在下进行。
这一反应还可以在惰性气体（如氮气或氩气）的流动或气氛下进行。
作为化合物(I-1)，可以使用可商购的化合物、可容易地通过通常由本领域的普通技术人员进行的方法从可商购的化合物制备的化合物、以及类似化合物。可使用的化合物(I-1)的具体实例包括氯甲酸4-硝基苯酯。
作为化合物(I-2)，可以使用可商购的化合物、可容易地通过通常由本领域的普通技术人员进行的方法从可商购的化合物制备的化合物、以及类似化合物。可使用的化合物(I-2)的具体实例包括乙醇、丙醇、2,2-二甲基-1-丙醇、2,2-二甲基-1-丁醇以及β-甲代烯丙醇。
拟在这一反应中使用的溶剂没有限制，只要起始物质可在其中溶解到一特定程度并且该反应在其中不被抑制，并且溶剂的实例包括醚溶剂，如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲醚、环戊基甲醚、二乙醚、二异丙醚、二丁醚、二环戊醚以及1,4-二噁烷；卤化烃溶剂，如二氯甲烷和氯仿；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；以及其混合的溶剂。该溶剂优选是四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。
以上描述的碱意指吡啶、三甲基吡啶、三乙胺或类似碱。该碱优选是吡啶。
反应温度通常视反应中使用的起始物质、溶剂以及其他试剂而变化，并且优选是-20°C到50°C（就反应容器的内部温度而言），更优选是约0°C到20°C（就反应容器的内部温度而言）。
反应时间通常视反应中使用的起始物质、溶剂、其他试剂、以及反应温度而变化，并且在添加这些试剂后，反应混合物优选在以上描述的反应温度下搅拌1到24小时，更优选搅拌约2到12小时。
化合物(I-2)可以相对于化合物(I-1)的1倍到5倍摩尔量、优选1倍到2倍摩尔量使用。
以上描述的碱可以相对于化合物(I-1)的1倍到5倍摩尔量、优选1倍到3倍摩尔量、更优选2倍摩尔量使用。
[生产方法J]
其中X2a表示一个离去基团，如4-硝基苯氧基。R1b表示可被一至三个C1-C6烷基取代的苯基。
[步骤1j]
在这一步骤中，允许化合物(J-1)与化合物(J-2)在一种溶剂中反应，以生成化合物(J-3)。在这一反应步骤中，反应是在一种碱存在下进行。
这一反应还可以在惰性气体（如氮气或氩气）的流动或气氛下进行。
作为化合物(J-1)，可以使用可商购的化合物、可容易地通过通常由本领域的普通技术人员进行的方法从可商购的化合物制备的化合物、以及类似化合物。可使用的化合物(J-1)的具体实例包括苯甲酰氯和对甲苯甲酰氯。
作为化合物(J-2)，可以使用可商购的化合物、可容易地通过通常由本领域的普通技术人员进行的方法从可商购的化合物制备的化合物、以及类似化合物。可使用的化合物(I-2)的具体实例包括4-硝基苯酚。
拟在这一反应中使用的溶剂没有限制，只要起始物质可在其中溶解到一特定程度并且该反应在其中不被抑制，并且溶剂的实例包括醚溶剂，如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲醚、环戊基甲醚、二乙醚、二异丙醚、二丁醚、二环戊醚以及1,4-二噁烷；卤化烃溶剂，如二氯甲烷和氯仿；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；以及其混合的溶剂。该溶剂优选是四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。
以上描述的碱意指吡啶、三甲基吡啶、三乙胺或类似碱。该碱优选是吡啶。
反应温度通常视反应中使用的起始物质、溶剂以及其他试剂而变化，并且优选是-20°C到50°C（就反应容器的内部温度而言），更优选是约0°C到20°C（就反应容器的内部温度而言）。
反应时间通常视反应中使用的起始物质、溶剂和其他试剂、以及反应温度而变化，并且在添加这些试剂后，反应混合物优选在以上描述的反应温度下搅拌1到24小时，更优选搅拌约2到12小时。
化合物(J-2)可以相对于化合物(J-1)的1倍到5倍摩尔量、优选1倍到1.5倍摩尔量使用。
以上描述的碱可以相对于化合物(J-1)的量的1倍到5倍摩尔量、优选1倍到3倍摩尔量、更优选1倍到2倍摩尔量使用。
在以上描述的方法的每一种中，在各步骤中的反应后，该步骤中所关注的化合物可根据一种常规方法从反应混合物中回收。
例如，在整个反应混合物是液体的情形中，使反应混合物加温/冷却到室温或如果希望的话在冰上冷却，并且适当时中和掉酸、碱、氧化剂或还原剂，随后添加水和不与水混溶并且不与所关注的化合物反应的有机溶剂（如乙酸乙酯），并且分离含有所关注的化合物的层。随后，添加不与所获得的层混溶并且不与所关注的化合物反应的溶剂以洗涤含有所关注的化合物的层，并且接着分离这些层。此外，在含有所关注的化合物的层是有机层的情形中，该层可使用干燥剂（如无水硫酸镁或无水硫酸钠）来干燥，并且接着通过蒸发来去除溶剂，由此回收所关注的化合物。此外，在含有所关注的化合物的层是含水层的情形中，所关注的化合物可通过电脱盐、随后冷冻干燥该层来回收。
此外，在整个反应混合物是液体并且这种情况是可能的情形中，所关注的化合物可仅通过在常压或减压下蒸发出所关注的化合物以外的物质（例如溶剂和试剂）来回收。
此外，在仅有一种试剂或一种催化剂是作为固体存在的情形中，或在整个反应混合物是液体并且仅有一种试剂或一种催化剂是在回收过程期间沉淀，而所关注的化合物溶解在溶液中的情形中，该试剂或催化剂首先通过过滤来去除并且所去除的试剂或催化剂用适当有机或无机溶剂来洗涤，随后合并所获得的洗涤液与母液。通过以与整个反应混合物是液体的情形中相同的方式处理所得混合物，可回收所关注的化合物。
具体说来，在反应混合物中所含的除所关注的化合物以外的物质不抑制后续反应步骤的情形中，反应混合物还可以原样使用而不分离所关注的化合物。
为了增加通过以上方法回收的所关注的化合物的纯度，适当时可进行再结晶、不同的色谱方法以及蒸馏。
在回收的所关注的化合物是固体的情形中，所关注的化合物的纯度可通常通过再结晶而增加。在再结晶中，可使用不与所关注的化合物反应的单一溶剂、或溶剂混合物。更具体说来，所关注的化合物首先在室温下或在加热下溶解于不与该所关注的化合物反应的单一溶剂、或溶剂混合物中。所获得的混合物在冰水或类似物中冷却或在室温下静置，以允许所关注的化合物从混合物中结晶。
回收的所关注的化合物可经受不同的色谱方法，如正相柱色谱法或反相柱色谱法，以增加所关注的化合物的纯度。总体而言，可使用弱酸性硅胶，如由默克公司（Merck）制造的硅胶60（70-230目或340-400目）或由富士硅化学有限公司（Fuji Silysia Chemical Ltd.）制造的BW-300（300目）。在例如所关注的化合物是碱性并且展示对以上提到的硅胶的过强吸附的情形中，还可以使用由富士硅化学有限公司（Fuji Silysia ChemicalLtd.）制造的涂有丙胺的硅胶（200-350目）。在例如所关注的化合物为双极性或用高度极性溶剂（如甲醇）洗脱为必需的情形中，还可以使用由耐格如科学有限责任公司（Nagara Science Co.,Ltd.）制造的NAM-200H或NAM-300H。对于通过色谱法纯化，还可以使用正相硅胶柱色谱法，如由拜泰齐公司（Biotage）制造的FLASH+Cartridge（KP-SIL，
32-63μm）或由山善株式会社（Yamazen Corporation.）制造的Hi-FlashTM柱（40μm，
）；或反相硅胶柱色谱法，如由YMC有限责任公司（YMCCo.,Ltd.）制造的YMC*GEL ODS-A。
通过使用这些硅胶中的一种并且用不与所关注的化合物反应的单一或多种溶剂洗脱所关注的化合物，接着通过蒸发去除这种或这些溶剂，所关注的化合物可以增加的纯度获得。
在回收的所关注的化合物是液体的情形中，也可能通过蒸馏来增加所关注的化合物的纯度。在蒸馏中，所关注的化合物可通过在室温下或在加热下放置于减压下来蒸馏。
本发明化合物的生产方法的代表性实例是如以上所述，但拟用于制备本发明化合物的原料化合物和试剂可以是盐、溶剂化物或水合物的形式，并且可以视起始物质、拟使用的溶剂以及类似因素而变化，并且没有限制，只要它们不抑制反应。不用说，拟使用的溶剂也视起始物质、拟使用的试剂以及类似因素而变化，并且没有限制，只要它不抑制反应并且起始物质可在其中溶解到一定程度。在本发明化合物是以游离形式获得的情形中，该化合物可以根据一种常规方法而转化为该化合物的可制备盐或其水合物的状态。
在本发明化合物是作为一种盐或一种水合物获得的情形中，该化合物可以根据一种常规方法而转化为该化合物的游离形式。
关于本发明化合物所获得的不同的异构体（例如几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体以及互变异构体）可通过使用一种标准的分离方法来纯化和分离，该分离方法包括再结晶、非对映异构体盐方法、酶拆分方法以及不同的色谱方法（例如薄层色谱法、柱色谱法以及气相色谱法）。
在本发明化合物是用作一种药物的情形中，该药物通常是通过混合本发明化合物与适当的添加剂来配制。然而，这并不否定本发明化合物依原样用作药物。
添加剂的实例包括赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂以及吸收促进剂，如果希望的话，这些添加剂可以作为适当的组合使用。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝镁以及磷酸氢钙。
粘合剂的实例包括聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶（gum arabic）、黄芪胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮以及聚乙二醇酯（macrogol）。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石、聚乙二醇以及胶体二氧化硅。
崩解剂的实例包括结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉以及羧甲基淀粉钠。
着色剂的实例包括允许添加到药物中的那些，如三氧化二铁（iron sesquioxide）、黄三氧化二铁（yellow iron sesquioxide）、胭脂红（carmine）、焦糖（caramel）、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、核黄素磷酸钠以及黄铝色淀。
矫味剂的实例包括可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、龙脑以及肉桂粉。
乳化剂和表面活性剂的实例包括硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸盐、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯以及甘油脂肪酸酯。
增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨醇酯80以及烟酰胺。
悬浮剂的实例除以上表面活性剂以外还包括亲水性大分子，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素以及羟丙基纤维素。
等渗剂的实例包括葡萄糖、氯化钠、甘露醇以及山梨醇。
缓冲剂的实例包括含有磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐或柠檬酸盐的缓冲溶液。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸以及山梨酸。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸以及α-生育酚。
稳定剂的实例包括常用于药物的稳定剂。
吸收促进剂的实例包括常用于药物的吸收促进剂。
此外，以上配制品的实例包括口服制剂，如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊、糖浆、含片以及吸入剂；以及外用制剂，如栓剂、软膏、眼用软膏、胶带、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥敷剂（cataplasm）以及洗液；以及注射溶液。
以上口服制剂是通过适当时合并以上添加剂来配制。有需要时，可以涂布这些口服制剂的表面。
以上外用制剂是尤其通过适当时合并以上添加剂中的赋形剂、粘合剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂来配制。
以上注射溶液是尤其通过适当时合并以上添加剂中的乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂来配制。
尽管本发明药物的剂量视症状、年龄、性别、体重、给药模式、盐类型、对药剂的敏感性、疾病的具体类型以及类似因素而变化，但用于成人的每日剂量通常在口服给药的情形中为每公斤体重约1mg到约1000mg（优选约10mg到约500mg），或在外用制剂的情形中为约1mg到约1000mg（优选约10到约500mg），或在注射溶液的情形中为约1μg到约3000μg（优选约3μg到约3000μg），该每日剂量每天给药一次或分2到6次给药。
在口服制剂和注射溶液的情形中，这些值指示其实际上被给予的量，并且在外用制剂的情形中，该值指示实际上被吸收进活体中的量。
实例
本发明化合物可例如通过以下实例中所述的方法来产生，并且该化合物的作用可通过以下测试实例中所述的方法来确认。然而，应了解，这些实例仅为示例性的，并且本发明在任何情形下都决不受以下具体实例限制，并且可在不偏离本发明范围的情况下进行不同改变。
通过参考公布的文件所提到的化合物是根据这些文件来制备。
除非另外指定，在实例中所述的“硅胶柱色谱法”中的“硅胶”是来自默克公司的硅胶60（70-230目或230-400目）、由拜泰齐公司制造的FLASH+Cartridge（KP-SIL，
32-63μm）或来自山善株式会社（Yamazen Corporation）的Hi-FlashTM柱（40μm，）。
除非另外指定，在实例中所述的“反相硅胶柱色谱法”中的“反相硅胶”是来自YMC有限责任公司的YMC*GEL ODS-A（12nm，S-50μm）。
在实例中所述的“NAM硅胶柱色谱法”中的“NAM硅胶”是来自耐格如科学有限责任公司的NAM-200H或NAM-300H。
在实例中所述的“SUMICHIRAL OA-2500”或“SUMICHIRAL OA-2500S”是来自株式会社住化分析中心（Sumika Chemical Analysis Service,Ltd）的HPLC柱。
除非另外指定，在实例中所述的“通过反相高效液相色谱法纯化”是在以下条件下执行。
[柱]
所用的柱如下：
公司：资生堂（SHISEIDO）
名称：CAPCELL PAK C18
尺寸：50mmx20mm I.D.
类型：ACR 5μm
[流动相]
使用以下(1)和(2)的组合作为用于液相色谱法的移动床，其中梯度在100:0-0:100的比率范围内。
(1)99.9%水（0.1%乙酸）
(2)99.9%乙腈（0.1%乙酸）
以下实例中的“室温”总体上是指在约10°C与35°C之间的温度。除非另外指定，“%”是重量百分比。在此所用的其他符号表示以下含义：
1H-NMR：质子核磁共振
δ：化学位移
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
q：四重峰
quint：五重峰
sext：六重峰
m：多重峰
br：宽峰
sept：七重峰
J：耦合常数
Hz：赫兹
M：mol/L
n-：正
s-：仲
t-：叔
N：当量浓度
CDCl3：氘代氯仿
d6-DMSO：氘代二甲亚砜
CD3OD：氘代甲醇
CD3CN：氘代乙腈
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶
TBME：叔丁基甲醚
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
DMSO：二甲亚砜
WSC：盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
TFFH：氟-N，N，N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐
实例1
3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-{(R)-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲
基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H
-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
(1a)N-[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺
向4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基}氨基)苯甲脒乙酸盐[CAS号951803-95-5]（613mg）以及DMF（5mL）的混合物中添加苯甲酸4-硝基苯酯[CAS号959-22-8]（280mg）和三乙胺（0.2mL），并且将所生成的混合物在50°C下搅拌过夜。将乙酸添加到反应溶液中，并且溶剂在减压下蒸发。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（492mg）。
1H-NMR(CD3OD)δ=3.72(s,3H),3.88(t,J=4.8Hz,2H),4.10(t,J=4.8Hz,2H),6.00(s,1H),6.65(d,J=5.2Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),7.35(t,J=4.8Hz,1H),7.43(t,J=7.2Hz,2H),7.50(t,J=7.2Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),8.23(d,J=7.2Hz,2H),8.77(d,J=4.8Hz,2H)
(1b)3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸甲氧基甲酯
在0°C下，向3-羟基-2,2-二甲基丙酸[CAS号4835-90-9]（10g）与二氯甲烷（350mL）的混合物中依序添加溶解于二氯甲烷（30mL）中的氯甲基甲醚（16.1mL）和N，N-二异丙基乙胺（44.2mL）。在室温下搅拌混合物过夜后，向其中添加氨水（50mL）。向混合物中添加2N盐酸（500mL）和二乙醚（800mL），并且振荡所生成的混合物，随后收集有机层。依序用饱和碳酸氢钠水溶液（300mL）和饱和氯化钠水溶液（300mL）洗涤有机层，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且所得滤液在减压下浓缩，获得标题化合物（16.5g）。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.25(s,6H),3.35(s,3H),3.46(s,3H),3.56(s,2H),4.61(s,2H),5.26(s,2H)
(1c)3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸
向3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸甲氧基甲酯（16.5g）和甲醇（30mL）的混合物中添加5N氢氧化钠水溶液（30mL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌4天。将冰添加到混合物中，并且在0°C下，向其中添加5N盐酸（35mL）和二乙醚（300mL）。振荡混合物并且收集有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液（100mL）洗涤并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且所得滤液在减压下浓缩，获得标题化合物（14.5g）。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.25(s,6H),3.36(s,3H),3.55(s,2H),4.64(s,2H)
(1d)3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸氯甲酯
向水（240mL）与TBME（360mL）的混合物中依序添加磷酸氢二钾（246g）、四丁基硫酸氢铵（9.65g）以及3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸（45.8g）。将混合物冷却到0°C，并且在搅拌下向其中逐滴添加氯硫酸氯甲酯[CAS号49715-04-0]（42.1mL），随后在室温下搅拌所生成的混合物过夜。将水（1.3L）和TBME（800mL）添加到混合物中。振荡混合物后，收集有机层并且用饱和氯化钠水溶液（300mL）洗涤两次，随后经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（41.7g）。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.25(s,6H),3.35(s,3H),3.55(s,2H),4.61(s,2H),5.73(s,2H)
(1e)3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-{[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
向N-[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺（120mg）和DMF（3mL）的混合物中依序添加碳酸氢钾（30mg）和3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸氯甲酯（54.8mg），并且将所生成的混合物在60°C下搅拌14小时。向混合物中添加乙酸乙酯（100mL）。所生成的混合物依序用水（50mL）以及用饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤三次，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯与甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（40mg）。
1H-NMR(CD3CN)δ=1.23(s,6H),3.10(t,J=5.6Hz,1H),3.17(s,3H),3.43(s,2H),3.73(s,3H),3.85(q,J=5.6Hz,2H),4.11(t,J=5.6Hz,2H),4.36(d,J=7.4Hz,1H),4.38(d,J=7.4Hz,1H),6.02(d,J=8.4Hz,1H),6.09(s,2H),6.10(d,J=8.4Hz,1H),6.62(dd,J=2.4,7.4Hz,1H),6.67(dd,J=2.4,5.3Hz,1H),6.85(d,J=8.9Hz,2H),7.44(t,J=4.3Hz,1H),7.46(t,J=7.4Hz,2H),7.54(t,J=7.4Hz,1H),8.00(d,J=8.9Hz,2H),8.33(d,J=7.4Hz,2H),8.84(d,J=4.3Hz,2H)
(1f)3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-{(R)-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
使用SUMICHIRAL OA-2500柱，在以下条件下分离（光学拆分）3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-{[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（568mg），获得在后一部分中的标题化合物（247.6mg）。
HPLC保留时间；15min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500，
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）
1H-NMR(CD3OD)δ=1.10(s,6H),3.14(s,3H),3.37(d,J=9.2Hz,1H),3.40(d,J=9.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.89(t,J=4.8Hz,2H),4.10(t,J=4.8Hz,2H),4.30(d,J=6.6Hz,1H),4.33(d,J=6.6Hz,1H),6.11(s,1H),6.12(d,J=5.6Hz,1H),6.15(d,J=5.6Hz,1H),6.62(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.76(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.85(d,J=9.2Hz,2H),7.41-7.52(m,4H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),8.24(d,J=8.8Hz,2H),8.87(d,J=4.8Hz,2H)
实例2
2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}
苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,
2,4]三唑-3-基氧基甲酯叔丁酯
(2a)[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]氨基甲酸2,2-二甲基丙酯
向4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基}氨基)苯甲脒乙酸盐（6g）和DMF（500mL）的混合物中添加碳酸2,2-二甲基丙酯4-硝基苯酯[CAS号158810-98-1]（3.06g）和三乙胺（4.64mL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸（5mL）添加到反应溶液中，并且溶剂在减压下蒸发。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（6.5g）。
1H-NMR(CD3OD)δ=0.98(s,9H),3.34(s,2H),3.83(s,3H),3.88(t,J=4.8Hz,2H),4.10(t,J=4.8Hz,2H),5.96(s,1H),6.63-6.66(m,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),7.33(t,J=5.0Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.97(s,1H),8.77(d,J=4.8Hz,2H)
(2b)[1-氨基-1-[4-({(5-氯甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苯基]亚甲基]氨基甲酸2,2-二甲基丙酯
在低温下（-10°C~5°C），向[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]氨基甲酸2,2-二甲基丙酯（4g）和二氯甲烷（80mL）的混合物中添加碳酸氢钠（6.63g）和四丁基硫酸氢铵（447mg）。向所生成的混合物中添加THF（80mL）和水（80mL）。在-5°C下向所生成的混合物中逐滴添加在二氯甲烷/THF（1:1）混合物（10mL）中的氯硫酸氯甲酯（3.26g），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，将THF/乙酸乙酯（1:4）混合物（500mL）添加到混合物中，并且过滤所生成的混合物。向所得滤液中添加水（300mL），并且振荡所生成的混合物，之后收集有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液（150mL）洗涤。水层用THF/乙酸乙酯（1:4）混合物（250mL，两次）萃取。合并有机层并且用饱和氯化钠水溶液（150mL）洗涤。合并所有有机层并且经无水硫酸钠和无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（1.56g）。
1H-NMR(CDCl3)δ=0.98(s,9H),3.49(s,2H),3.70(s,3H),3.85(s,2H),3.97(t,J=5.2Hz,2H),4.10(t,J=5.2Hz,2H),5.38(d,J=7.4Hz,1H),6.15(d,J=6.0Hz,1H),6.17(d,J=7.4Hz,1H),6.45(dd,J=3.2,7.4Hz,1H),6.68(dd,J=3.2,4.8Hz,1H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),7.32(t,J=4.4Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),8.85(d,J=3.6Hz,2H)
(2c)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯叔丁酯
在50°C下搅拌[1-氨基-1-[4-({(5-氯甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苯基]亚甲基]氨基甲酸2,2-二甲基丙酯（170mg）、2,2-二甲基丙二酸单-叔丁酯[CAS号143688-40-8]（490mg）、碘化钠（390mg）、碳酸氢钾（182mg）以及DMA（25mL）的混合物过夜。冷却该混合物到室温后，向其中添加水与饱和氯化钠水溶液的1:1混合物以及乙酸乙酯，并且萃取所生成的混合物。水层用乙酸乙酯再萃取两次。合并所有有机层，用水洗涤并且经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物的外消旋体。
将该外消旋体在以下条件下使用SUMICHIRAL OA-2500S柱进行光学拆分，获得在前一部分中的标题化合物的粗纯化产物。
HPLC保留时间；11min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500S， 
流动相：甲醇，洗脱速率：20mL/min）
再次使用SUMICHIRAL OA-2500柱（
流动相：甲醇，洗脱速率：20mL/min）纯化所得粗纯化产物，获得标题化合物（57.21mg）。
1H-NMR(CD3OD)δ=1.00(s,9H),1.21(s,9H),1.31(s,3H),1.32(s,3H),3.73(s,3H),3.82(s,2H),3.89-3.91(m,2H),4.09-4.11(m,2H),6.07(s,1H),6.16-6.20(m,2H),6.61(dd,J=3.2,6.8Hz,1H),6.75(dd,J=3.2,4.8Hz,1H),6.79-6.81(m,2H),7.50(t,J=5.2Hz,1H),7.71-7.73(m,2H),8.89(d,J=5.2Hz,2H)
实例3-1
碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-
羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙
酯环己酯（非对映异构体1）
实例3-2
碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-
羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙
酯环己酯（非对映异构体2）
(3a)碳酸1-(5-{(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯环己酯
向N-[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺（实例1a，1.0g）和DMF（20mL）的混合物中添加碳酸氢钾（1.67g）和碳酸1-氯乙酯环己酯（2.76g），并且将所生成的混合物在55°C下搅拌26小时。过滤反应溶液，并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（680mg）。
质谱（ESI）m/z:769(M+H)+
(3b)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯环己酯
使用SUMICHIRAL OA-2500柱，在以下条件下光学拆分碳酸1-(5-{(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯环己酯（680mg），获得呈粗纯化产物的在第二部分和第三部分中的标题化合物。
HPLC保留时间；（第二部分）14min，（第三部分）17min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500，
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）
使用SUMICHIRAL OA-2500S柱（
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）纯化所得粗纯化产物（第二部分），获得非对映异构体1（48.22mg）。
第二部分（非对映异构体1）
1H-NMR(CD3OD)δ=1.15-1.90(m,13H),3.71(s,3H),3.84-3.94(m,2H),4.02-4.13(m,2H),4.45-4.57(m,1H),6.08(s,1H),6.59(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),6.73(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),6.91(q,J=5.6Hz,1H),7.36-7.54(m,4H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),8.16-8.30(m,2H),8.84(d,J=4.4Hz,2H)
质谱（ESI）m/z:769(M+H)+
使用SUMICHIRAL OA-2500S柱（流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）纯化所得粗纯化产物（第三部分），获得非对映异构体2（46.07mg）。
第三部分（非对映异构体2）
1H-NMR(CD3OD)δ=1.10-1.90(m,13H),3.71(s,3H),3.82-3.93(m,2H),4.03-4.14(m,2H),4.42-4.55(m,1H),6.08(s,1H),6.60(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),6.71(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),6.86(q,J=5.2Hz,1H),7.36-7.53(m,4H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),8.24(dd,J=1.6,8.0Hz,2H),8.85(d,J=4.4Hz,2H)
实例4
4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3
-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲
基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
(4a)3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸氯甲酯
向水（25mL）与TBME（40mL）的混合物中依序添加磷酸氢二钾（45.2g）、四丁基硫酸氢铵（1.76g）以及3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸[CAS号64241-78-7]（6.86g）。冷却所生成的混合物到-5°C后，向其中逐滴添加氯硫酸氯甲酯（12.8g）和TBME（10mL）的混合物，并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将水（50mL）和TBME（30mL）添加到所生成的混合物中。振荡所生成的混合物后，收集有机层，并且将TBME（50mL）添加到剩余水层中。再振荡所生成的混合物并且收集有机层。合并的有机层用水（30mL）以及用饱和氯化钠水溶液（30mL）洗涤两次，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。在减压下蒸馏（沸点：85-86°C/20mmHg）所得残留物，获得标题化合物（5.68g）。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.23(s,6H),3.34(s,3H),3.41(s,2H),5.75(s,2H)
(4b)3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-({4-[氨基(苯甲酰基亚氨基)甲基]苯基氨基}-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基)-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
向N-[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺（实例1a，45mg）和DMF（2mL）的混合物中依序添加碳酸铯（29mg）和3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸氯甲酯（20mg），并且将所生成的混合物在60°C下搅拌4小时。将所生成的混合物倒入乙酸乙酯（30mL）和水（20mL）中。振荡该混合物后，收集有机层。有机层依序用水（30mL）以及用饱和氯化钠水溶液（20mL）洗涤两次，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（20mg）。
1H-NMR(CD3CN)δ=1.10(s,6H),3.05(s,3H),3.09(br.s,1H),3.26(s,2H),3.74(s,3H),3.85(br.s,2H),4.09(br.s,2H),6.03(d,J=7.6Hz,1H),6.08(s,1H),6.10(d,J=7.6Hz,1H),6.61(dd,J=2.4,7.3Hz,1H),6.67(dd,J=2.4,5.0Hz,1H),6.85(d,J=8.9Hz,2H),7.44(t,J=4.4Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,2H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),8.00(d,J=8.9Hz,2H),8.33(d,J=7.8Hz,2H),8.84(d,J=4.4Hz,2H)
(4c)4-吡啶甲酸2-(3-{(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
在氮气氛下，在冰冷却下添加三乙胺（0.112mL）到4-吡啶甲酸[CAS号55-22-1]（19.6mg）、TFFH（42.4mg）以及二氯甲烷（6mL）的混合物中，并且搅拌所生成的混合物1小时。向所生成的混合物中添加3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-({4-[氨基(苯甲酰基亚氨基)甲基]苯基氨基}-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基)-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（14.9mg）以及DMAP（0.27mg），并且在室温下搅拌所生成的混合物过夜。在减压下，蒸馏出混合物中的溶剂。所得残留物通过反相高效液相色谱法（乙腈-水的混合溶剂，含有0.1%乙酸）纯化，获得标题化合物（10.4mg）。
1H-NMR(CD3OD)δ=1.04(s,3H),1.05(s,3H),3.00(s,3H),3.17(d,J=9.6Hz,1H),3.20(d,J=9.6Hz,1H),3.71(s,3H),4.44(t,J=4.6Hz,2H),4.72(t,J=4.6Hz,2H),6.08-6.13(m,3H),6.67(dd,J=2.8,6.4Hz,1H),6.78(dd,J=2.8,4.6Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),7.47-7.52(m,4H)7.87(d,J=5.4Hz,2H),7.95(d,J=8.8Hz,2H),8.23(d,J=6.8Hz,2H),8.67(d,J=5.4Hz,2H),8.86(d,J=4.4Hz,2H)
(4d)4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
使用SUMICHIRAL OA-2500S柱，在以下条件下分离（光学拆分）4-吡啶甲酸2-(3-{(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯（10.4mg），获得在前一部分中的标题化合物（3.3mg）。
HPLC保留时间；14min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500S，
流动相：乙腈，洗脱速率：50mL/min）
1H-NMR(CDCl3)δ=1.14(s,3H),1.15(s,3H),3.16(s,3H),3.31(d,J=9.6Hz,1H),3.33(d,J=9.6Hz,1H),3.70(s,3H),4.36(t,J=4.6Hz,2H),4.70(t,J=4.6Hz,2H),5.69(br.s,1H),6.09(br.s,1H),6.12(d,J=5.3Hz,1H),6.22(d,J=5.3Hz,1H),6.48(dd,J=2.8,6.4Hz,1H),6.71(dd,J=2.8,4.6Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),7.31(t,J=4.9Hz,1H),7.43(tt,J=1.6,6.8Hz,2H),7.50(tt,J=1.6,6.8Hz,1H),7.84(d,J=5.6Hz,2H),7.88(d,J=8.8
Hz,2H),8.30(dd,J=1.6,6.8Hz,2H),8.74(d,J=5.6Hz,2H),8.83(d,J=4.9Hz,2H)
实例5
2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨
基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,
2,4]三唑-3-基氧基甲酯
(5a)2-乙基丁酸5-{(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
向[1-氨基-1-[4-({(5-氯甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苯基]亚甲基]氨基甲酸2,2-二甲基丙酯（实例2b，100mg）、碳酸氢钾（109mg）以及DMF（13.3mL）的混合物中添加2-乙基丁酸（88.3mg）和碘化钠（117mg），并且将所生成的混合物在45°C下搅拌过夜并且接着冷却到室温。向反应混合物中添加冰和饱和氯化铵水溶液，并且将所生成的混合物用THF与乙酸乙酯的混合物萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤并且经无水硫酸镁干燥。
过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（90mg）。
1H-NMR(CD3OD)δ=0.78(t,J=7.6Hz,6H),0.98(s,9H),1.42-1.58(m,4H),2.20-2.27(m,1H),3.71(s,3H),3.81(s,2H),3.87(t,J=6.4Hz,2H),4.08(t,J=6.4Hz,2H),6.06(s,1H),6.10(d,J=5.6Hz,1H),6.14(d,J=5.6Hz,1H),6.60(dd,J=3.2,6.4Hz,1H),6.74(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.79(d,J=7.2Hz,2H),7.47(t,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J=7.2Hz,2H),8.85(d,J=4.8Hz,2H)
(5b)2-乙基丁酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
使用SUMICHIRAL OA-2500柱，在以下条件下光学拆分2-乙基丁酸5-{(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（90mg），获得在后一部分中的标题化合物的粗纯化产物。
HPLC保留时间；10min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500， 
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）
再次使用SUMICHIRAL OA-2500S柱（
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）纯化所得粗纯化产物，获得标题化合物（37mg）。
(5c)2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
将2-乙基丁酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（37mg）、DMAP（0.6mg）以及三乙胺（0.056mL）溶解于DMF（2.5mL）和二氯甲烷（2.5mL）中。向该溶液中缓慢添加TFFH（26.5mg）、乙酸（0.00576mL）以及二氯甲烷（3mL）的混合物，并且将所生成的混合物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物后，将冰、THF、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化铵水溶液添加到所得残留物中，并且将所生成的混合物用THF与乙酸乙酯的混合物萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）粗纯化，获得标题化合物的粗纯化产物。
使用SUMICHIRAL OA-2500柱（
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）纯化所得粗纯化产物，获得标题化合物（23.9mg）。
1H-NMR(CD3OD)δ=0.78(t,J=7.6Hz,6H),0.98(s,9H),1.43-1.58(m,4H),2.05(s,3H),2.20-2.27(m,1H),3.71(s,3H),3.81(s,2H),4.23(dd,J=1.6,6.4Hz,2H),4.40(dd,J=1.6,6.4Hz,2H),6.06(s,1H),6.11(d,J=5.6Hz,1H),6.15(d,J=5.6Hz,1H),6.60(dd,J=3.2,6.4Hz,1H),6.74(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.79(d,J=7.2Hz,2H),7.47(t,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J=7.2Hz,2H),8.85(d,J=4.8Hz,2H)
实例6
3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基
苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-
2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
(6a)碳酸2-甲基烯丙酯4-硝基苯酯
将甲代烯丙醇[CAS号513-42-8]（5g）和氯甲酸4-硝基苯酯[CAS号7693-46-1]（12.6g）溶解于THF（70mL）中，并且将吡啶（6.69mL）在冰冷却下添加到所生成的混合物中，之后所生成的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加冰和饱和氯化铵水溶液，并且将所生成的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（10.5g）。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.85(s,3H),4.72(s,2H),5.06(s,1H),5.13(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),8.32(d,J=8.0Hz,2H)
(6b)乙酸2-{3-[(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
在氮气氛下，在冰冷却下添加三乙胺（6.97mL）到乙酸（601mg）、TFFH（2.64g）以及二氯甲烷（50mL）的混合物中，并且搅拌所生成的混合物1小时。向所生成的混合物中逐滴添加N-[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺（实例1a，3g）、DMAP（5mg）以及DMF（50mL）的混合物。在室温下搅拌所生成的混合物过夜后，在减压下蒸馏出混合物中的溶剂。将所得残留物溶解于少量THF中，并且将乙酸乙酯（300mL）和水（100mL）添加到所生成的混合物中。将缓冲液（通过添加37mL 0.1M柠檬酸到63mL 0.2M磷酸氢二钠中来制备）添加到所生成的混合物中以将pH调节到6后，振荡混合物，并且收集有机层。有机层依序用水（100mL）以及用饱和氯化钠水溶液（100mL）洗涤两次，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（2.16g）。
1H-NMR(d6-DMSO)δ=2.04(s,3H),3.72(s,3H),4.26-4.29(m,2H),4.34-4.37(m,2H),5.93(d,J=7.2Hz,1H),6.70(dd,J=3.1,4.1Hz,1H),6.76(dd,J=3.1,6.2Hz,1H),6.79(d,J=9.1Hz,2H),7.40-7.55(m,4H),8.05(d,J=9.1Hz,2H),8.14(d,J=7.8Hz,2H),8.82(d,J=5.3Hz,2H),8.99(br.s,1H),10.44(s,1H),12.28(s,1H)
(6c)3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
在氮气氛下，将乙酸2-{3-[(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯（441mg）、3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸氯甲酯（实例4a，373mg）、碳酸氢钾（241mg）以及DMF（20mL）的混合物在55°C下搅拌15小时。所生成的混合物倒入乙酸乙酯（200mL）和水（50mL）中。振荡所生成的混合物后，收集有机层，依序用水（50mL）以及用饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤两次，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（184mg）。
1H-NMR(CD3OD)δ=1.06(s,3H),1.07(s,3H),2.02(s,3H),3.00(s,3H),3.19(d,J=9.0Hz,1H),3.21(d,J=9.0Hz,1H),3.71(s,3H)4.23-4.26(m,2H),4.39-4.44(m,2H),6.09-6.13(m,3H),6.60(dd,J=3.0,7.2Hz,1H),6.78(dd,J=3.0,4.5Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),7.41-7.51(m,4H),7.98(d,J=8.5Hz,2H),8.24(d,J=7.1Hz,2H),8.86(d,J=4.8Hz,2H)
(6d)3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-甲脒基苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯乙酸盐
在氮气氛下，将3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（184mg）、甲醇（10mL）以及乙酸（1mL）的混合物在40°C下搅拌15小时。在减压下，蒸馏出混合物中的溶剂。所得残留物通过反相硅胶柱色谱法（乙腈-水的混合溶剂，含有0.1%乙酸）纯化，获得标题化合物（146mg）。
1H-NMR(CD3OD)δ=1.06(s,3H),1.07(s,3H),1.91(s,3H),2.04(s,3H),3.02(s,3H),3.20(s,2H),3.72(s,3H),4.23-4.27(m,2H),4.39-4.43(m,2H),6.09-6.13(m,3H),6.62(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.75(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.87(dd,J=1.6,7.6Hz,2H),7.49(t,J=4.7Hz,1H),7.62(dd,J=1.6,7.6Hz,2H),8.87(d,J=4.7Hz,2H)
(6e)3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
将3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-甲脒基苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯乙酸盐（13mg）、三乙胺（0.0074mL）、碳酸2-甲基烯丙酯4-硝基苯酯（5.6mg）以及DMF（2mL）的混合物在室温下搅拌3天。所生成的混合物倒入乙酸乙酯（100mL）和水（30mL）中。振荡该混合物后，收集有机层，依序用水（30mL）以及用饱和氯化钠水溶液（30mL）洗涤两次，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（13mg）。
1H-NMR(CD3CN):δ=1.09(s,3H),1.10(s,3H),1.78(s,3H),2.05(s,3H),3.05(s,3H),3.26(s,2H),3.74(s,3H),4.24-4.27(m,2H),4.37-4.42(m,2H),4.54(s,2H),4.93(br.s,1H),4.98(br.s,1H),5.96(d,J=7.2Hz,1H),6.06(d,J=7.2Hz,1H),6.08(s,1H),6.62(dd,J=3.1,7.2Hz,1H),6.69(dd,J=3.1,5.1Hz,1H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),7.44(t,J=5.0Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),8.84(d,J=5.0Hz,2H)
(6f)3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
使用SUMICHIRAL OA-2500S柱，在以下条件下分离（光学拆分）3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（13.3mg），获得在前一部分中的标题化合物（4.8mg）。
HPLC保留时间；8min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500S，
流动相：乙腈，洗脱速率：15mL/min）
1H-NMR(CDCl3):δ=1.14(s,3H),1.15(s,3H),1.80(s,3H),2.09(s,3H),3.16(s,3H),3.31(s,2H),3.70(s,3H),4.19-4.21(m,2H),4.41-4.44(m,2H),4.57(s,2H),4.91(s,1H),5.03(s,1H),5.51(d,J=7.1Hz,1H),6.11(d,J=6.4Hz,1H),6.12(d,J=7.1Hz,1H),6.21(d,J=6.4Hz,1H),6.44(dd,J=2.9,6.6Hz,1H),6.68(dd,J=2.9,4.8Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=5.0Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),8.82(d,J=5.0Hz,2H)
实例7
环己烷甲酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨
基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,
2,4]三唑-3-基氧基甲酯
(7a)环己烷甲酸5-{(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
向[1-氨基-1-[4-({(5-氯甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苯基]亚甲基]氨基甲酸2,2-二甲基丙酯（实例2b，120mg）、碳酸氢钾（131mg）以及DMF（16mL）的混合物中添加碘化钠（140mg）和环己烷甲酸（163mg），并且将所生成的混合物在45°C下搅拌过夜。冷却反应混合物到室温后，向其中添加冰和饱和氯化铵水溶液，并且将所生成的混合物用THF与乙酸乙酯的混合物萃取三次。收集有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（123mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.93(s,9H),1.16-1.40(m,6H),1.55-1.65(m,2H),1.70-1.82(m,2H),2.27-2.40(m,1H),3.73(s,3H),3.80(s,2H),3.86(t,J=6.0Hz,2H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),6.03(s,1H),6.10(d,J=5.6Hz,1H),6.14(d,J=5.6Hz,1H),6.60(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.73(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.79(d,J=7.2Hz,2H),7.47(t,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J=7.2Hz,2H),8.86(d,J=4.8Hz,2H)
(7b)环己烷甲酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
使用SUMICHIRAL OA-2500柱，在以下条件下光学拆分环己烷甲酸5-{(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（123mg），获得在后一部分中的标题化合物的粗纯化产物。
HPLC保留时间；11min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500，
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）
再次使用SUMICHIRAL OA-2500S柱（
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）纯化所得粗纯化产物，获得标题化合物（42mg）。
(7c)环己烷甲酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
将环己烷甲酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（42mg）、DMAP（1mg）以及三乙胺（0.0648mL）溶解于DMF（3mL）和二氯甲烷（3mL）中。向该溶液中缓慢添加TFFH（30.7mg）、乙酸（0.00665mL）以及二氯甲烷（3mL）的混合物，并且将所生成的混合物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物后，将冰、THF、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化铵水溶液添加到所得残留物中，并且将所生成的混合物用THF与乙酸乙酯的混合物萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）粗纯化，获得标题化合物的粗纯化产物。
使用SUMICHIRAL OA-2500柱（
流动相：甲醇溶液，洗脱速率：30mL/min）纯化所得粗纯化产物，获得标题化合物（34.62mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.98(s,9H),1.14-1.38(m,6H),1.55-1.70(m,2H),1.74-1.82(m,2H),2.05(s,3H),2.28-2.37(m,1H),3.72(s,3H),3.82(s,2H),4.23(t,J=4.4Hz,2H),4.40(t,J=4.4Hz,2H),6.06(s,1H),6.10(d,J=5.6Hz,1H),6.12(d,J=5.6Hz,1H),6.60(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.74(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,2H),7.48(t,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),8.86(d,J=4.8Hz,2H)
实例8
2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}
苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,
2,4]三唑-3-基氧基甲酯环己酯
(8a)2,2-二甲基丙二酸叔丁酯环己酯
在0°C下，向2,2-二甲基丙二酸单-叔丁酯[CAS号143688-40-8]（800
mg）、DMAP（104mg）以及二氯甲烷（8mL）的混合物中依序添加环己醇（0.494mL）和WSC（976mg）。在室温下搅拌所生成的混合物过夜，并且向其中添加TBME（50mL）。所生成的混合物依序用水（30mL）和饱和氯化钠水溶液（30mL）洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（817mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.24-1.56(m,6H),1.37(s,6H),1.44(s,9H),1.69-1.74(m,2H),1.79-1.85(m,2H),4.77-4.83(m,1H)
(8b)2,2-二甲基丙二酸单环己酯
向2,2-二甲基丙二酸叔丁酯环己酯（817mg）和二氯甲烷（7.5mL）的混合物中添加TFA（1.5mL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌2.5小时。向所生成的混合物中添加乙酸乙酯（100mL）。所生成的混合物依序用水（30mL）和饱和氯化钠水溶液（30mL）洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物，并且将甲苯（10mL）添加到所得滤液中，之后在减压下浓缩滤液，获得标题化合物（571mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.28-1.54(m,6H),1.47(s,6H),1.66-1.73(m,2H),1.78-1.83(m,2H),4.81-4.87(m,1H)
(8c)2,2-二甲基丙二酸5-{(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯环己酯
向[1-氨基-1-[4-({(5-氯甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苯基]亚甲基]氨基甲酸2,2-二甲基丙酯（实例2b，80mg）和DMF（5mL）的混合物中添加碘化钠（183mg）、碳酸氢钾（85.5mg）以及2,2-二甲基丙二酸单环己酯（261mg），并且将所生成的混合物在室温下搅拌3天。将乙酸乙酯（30mL）和水（10mL）添加到该混合物中，并且振荡所生成的混合物，之后收集有机层。将乙酸乙酯（20mL）添加到水层中，并且振荡所生成的混合物，之后收集有机层。合并所有有机层，用饱和氯化钠水溶液（10mL）洗涤并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（97.9mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.99(s,9H),1.10-1.27(m,5H),1.39(s,6H),1.41-1.44(m,1H),1.51-1.61(m,4H),3.68(s,3H),3.85(s,2H),3.96(t,J=4.4Hz,2H),4.09(t,J=4.4Hz,2H),4.64-4.67(m,1H),5.56(d,J=7.2Hz,1H),6.08(d,J=7.2Hz,1H),6.16(d,J=5.6Hz,1H),6.18(d,J=5.6Hz,1H),6.44(dd,J=3.0,6.6Hz,1H),6.63(dd,J=3.0,4.6Hz,1H),6.70(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=4.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),8.82(d,J=4.8Hz,2H)
(8d)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯环己酯
使用SUMICHIRAL OA-2500S柱，在以下条件下分离（光学拆分）2,2-二甲基丙二酸5-{(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯环己酯（97.8mg），获得在前一部分中的标题化合物（34.8mg）。
HPLC保留时间；12min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500S，
流动相：甲醇，洗脱速率：20mL/min）
1H-NMR(CDCl3):δ=0.99(s,9H),1.10-1.27(m,5H),1.39(s,6H),1.41-1.44(m,1H),1.51-1.61(m,4H),3.68(s,3H),3.85(s,2H),3.96(t,J=4.4Hz,2H),4.09(t,J=4.4Hz,2H),4.64-4.67(m,1H),5.56(d,J=7.2Hz,1H),6.08(d,J=7.2Hz,1H),6.16(d,J=5.6Hz,1H),6.18(d,J=5.6Hz,1H),6.44(dd,J=3.0,6.6Hz,1H),6.63(dd,J=3.0,4.6Hz,1H),6.70(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=4.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),8.82(d,J=4.8Hz,2H)
实例9
碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[4-甲基苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟
-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧
基)乙酯(1R,2R)-2-甲基环己酯
(9a)N-[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]-4-甲基苯甲酰胺
向4-({[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基}氨基)苯甲脒乙酸盐（1.6g）和DMF（120mL）的混合物中添加4-甲基苯甲酸4-硝基苯酯[CAS号15023-67-3]（815mg）和三乙胺（1.21mL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（1.01g）。
1H-NMR(CD3OD):δ=2.39(s,3H),3.73(s,3H),3.89(t,J=4.8Hz,2H),4.11(t,J=4.8Hz,2H),6.00(s,1H),6.65-6.67(m,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),7.35(t,J=5.2Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),8.12(d,J=8.2Hz,2H),8.78(d,J=5.2Hz,2H)
(9b)碳酸1-氯乙酯(1R,2R)-2-甲基环己酯
在-78°C下，向氯甲酸1-氯乙酯[CSA号50893-53-3]（0.416mL）、吡啶（0.624mL）以及THF（25mL）的混合物中添加溶解于THF（5mL）中的(1R,2R)-2-甲基环己醇[CSA号19043-03-9]（441mg）。在室温下搅拌混合物过夜后，向该混合物中添加乙酸乙酯（100mL）和庚烷（100mL）。将所生成的混合物依序用0.5N盐酸（50mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（50mL）、水（50mL）以及饱和氯化钠水溶液（50mL）洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且所得滤液在减压下浓缩，获得标题化合物（482mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.95(d,J=6.0Hz,1.5H),0.97(d,J=6.4Hz,1.5H),1.03-1.13(m,1H),1.18-1.28(m,1H),1.31-1.40(m,2H),1.56-1.66(m,2H),1.68-1.82(m,2H),1.84(d,J=10.0Hz,1.5H),1.86(d,J=9.6Hz,1.5H),2.03-2.11(m,1H),4.32(q,J=9.6Hz,0.5H),4.33(q,J=10.0Hz,0.5H),6.42-6.48(m,1H)
(9c)碳酸1-(5-{(4-{氨基[4-甲基苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(1R,2R)-2-甲基环己酯
向N-[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]-4-甲基苯甲酰胺（230mg）和DMF（3mL）的混合物中依序添加碳酸氢钾（113mg）和碳酸1-氯乙酯(1R,2R)-2-甲基环己酯（250mg），并且将所生成的混合物在55°C下搅拌24小时且再在室温下搅拌2天。反应溶液通过反相硅胶柱色谱法（乙腈-水的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（129.2mg）。
(9d)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[4-甲基苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(1R,2R)-2-甲基环己酯
使用SUMICHIRAL OA-2500柱，在以下条件下分离（光学拆分）碳酸1-(5-{(4-{氨基[4-甲基苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(1R,2R)-2-甲基环己酯（129mg），获得在第三部分中的标题化合物（一种非对映异构体混合物）的粗纯化产物。
HPLC保留时间；15min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500，
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）
再次使用SUMICHIRAL OA-2500柱（
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）纯化所得粗纯化产物，获得呈非对映异构体混合物的标题化合物（15.6mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.98-1.08(m,1H),1.11-1.27(m,3H),1.48-1.55(m,1H),1.56-1.61(m,1H),1.68-1.76(m,2H),1.78(d,J=5.2Hz,3H),1.91-1.95(m,1H),2.40(s,3H),3.70(s,3H),3.97(t,J=4.4Hz,2H),4.10(t,J=4.4Hz,2H),4.23(dt,J=4.4,10.0Hz,1H),5.54(d,J=6.8Hz,1H),6.13(d,J=6.8Hz,1H),6.44(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.64(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.74(d,J=8.8Hz,2H),6.97(q,J=5.2Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.28(t,J=5.2Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),8.24(d,J=8.4Hz,2H),8.81(d,J=5.2Hz,2H)
实例10
2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}
苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,
2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯
向2,2-二甲基丙二酸5-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯乙酸盐（实例18e，70mg）和DMF（2mL）的混合物中添加碳酸2,2-二甲基丙酯4-硝基苯酯[CAS号158810-98-1]（70mg）和三乙胺（0.07mL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物的外消旋体。
将该外消旋体在以下条件下使用SUMICHIRAL OA-2500柱进行光学拆分，获得在后一部分中的标题化合物的粗纯化产物。
HPLC保留时间；14min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500，
流动相：甲醇，洗脱速率：20mL/min）
再次使用SUMICHIRAL OA-2500S柱（
流动相：甲醇，洗脱速率：15mL/min）纯化所得粗纯化产物，获得标题化合物（15.77mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.71(s,9H),0.98(s,9H),1.35(s,3H),1.37(s,3H),3.55(d,J=10.4Hz,1H),3.59(d,J=10.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.81(s,2H),3.88(t,J=4.8Hz,2H),4.08(t,J=4.8Hz,2H),6.06(s,1H),6.13-6.17(m,2H),6.60(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.74(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.78-6.80(m,2H),7.48(t,J=4.8Hz,1H),7.70-7.72(m,2H),8.87(d,J=4.8Hz,2H)
实例11-1
碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-
羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙
酯(R)-1-甲基丁酯（非对映异构体1）
实例11-2
碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2- 羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙 酯(R)-1-甲基丁酯（非对映异构体2）
(11a)碳酸1-氯乙酯(R)-1-甲基丁酯
在-78°C下，向氯甲酸1-氯乙酯（1.19mL）、吡啶（1.49mL）以及THF（100mL）的混合物中添加溶解于THF（3mL）中的(R)-(-)-2-戊醇[CSA号31087-44-2]（1mL）。在室温下搅拌混合物过夜后，向反应混合物中添加乙酸乙酯和庚烷。所生成的混合物依序用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且所得滤液在减压下浓缩，获得呈粗产物的标题化合物（1.8g）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.93(td,J=7.2,2.4Hz,3H),1.31(dd,J=7.2,6.4Hz,3H),1.36-1.44(m,2H),1.47-1.57(m,1H),1.62-1.73(m,1H),1.83(d,J=5.6Hz,3H),4.80-4.87(m,1H),6.43(q,J=5.6Hz,1H)
(11b)碳酸1-(5-{(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(R)-1-甲基丁酯
向N-[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺（实例1a，150mg）和DMF（3mL）的混合物中依序添加碳酸氢钾（150mg）和碳酸1-氯乙酯(R)-1-甲基丁酯（150mg），并且将所生成的混合物在55°C下搅拌18小时。反应混合物通过反相硅胶柱色谱法（乙腈-水的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（130mg）。
(11c)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(R)-1-甲基丁酯
使用SUMICHIRAL OA-2500柱，在以下条件下分离（光学拆分）碳酸1-(5-{(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(R)-1-甲基丁酯（130mg），获得在第三部分（23.7mg）和第四部分（26.8mg）中的标题化合物。
HPLC保留时间；（第三部分）12min，（第四部分）14min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500，
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）
第三部分（非对映异构体1）
1H-NMR(CDCl3):δ=0.86(t,J=7.2Hz,3H),1.26(d,J=6.4Hz,3H),1.26-1.40(m,2H),1.42-1.52(m,1H),1.58-1.68(m,1H),1.74(d,J=5.6Hz,3H),3.70(s,3H),3.98(t,J=4.8Hz,2H),4.12(t,J=4.8Hz,2H),4.76-4.79(m,1H),5.61(d,J=6.8Hz,1H),6.12(d,J=6.8Hz,1H),6.45(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),6.62(dd,J=4.8,2.8Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),6.95(q,J=5.6Hz,1H),7.28(t,J=5.2Hz,1H),7.40-7.49(m,3H),7.90(d,J=8.8Hz,2H),8.34-8.37(m,2H),8.82(d,J=5.2Hz,2H)
第四部分（非对映异构体2）
1H-NMR(CDCl3):δ=0.89(t,J=7.6Hz,3H),1.19(d,J=6.4Hz,3H),1.26-1.40(m,2H),1.42-1.52(m,1H),1.56-1.68(m,1H),1.77(d,J=5.6Hz,3H),3.69(s,3H),3.69-3.98(m,2H),4.08-4.12(m,2H),4.72-4.77(m,1H),5.58(d,J=6.8Hz,1H),6.13(d,J=6.8Hz,1H),6.44(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),6.64(dd,J=4.8,2.8Hz,1H),6.75(d,J=8.8Hz,2H),6.96(q,J=5.6Hz,1H),7.28(t,J=5.2Hz,1H),7.40-7.49(m,3H),7.90(d,J=8.8Hz,2H),8.34-8.37(m,2H),8.81(d,J=5.2Hz,2H)
实例12
碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-
羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙
酯(1S,2S)-2-氟环己酯
(12a)碳酸1-氯乙酯(1S,2S)-2-氟环己酯
在-78°C下，向氯甲酸1-氯乙酯（1.0mL）、吡啶（1.0mL）以及二氯甲烷（30mL）的混合物中添加溶解于二氯甲烷（10mL）中的(1S,2S)-2-氟环己醇[CSA号292150-03-9]（900mg）。在室温下搅拌所生成的混合物过夜后，将二氯甲烷（30mL）添加到该混合物中。所生成的混合物依序用0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（480mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.24-1.64(m,4H),1.70-1.81(m,2H),1.84(d,J=5.6Hz,3H),2.08-2.22(m,2H),4.36-4.57(m,1H),4.72-4.82(m,1H),6.27(q,J=5.6Hz,1H)
(12b)N-[1-氨基-1-(4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺
向4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲脒乙酸盐[CAS号951803-91-1]（5.6g）和DMF（200mL）的混合物中添加苯甲酸4-硝基苯酯（2.89g）和三乙胺（4.7mL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸（6.5mL）添加到反应溶液中，并且接着在减压下蒸发溶剂。所得残留物通过反相硅胶柱色谱法（乙腈-水的混合溶剂，含有0.1%乙酸）粗纯化，并且所得粗纯化产物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（4.48mg）
1H-NMR(CD3OD):δ=3.73(s,3H),3.35-3.43(m,2H),4.08-4.15(m,2H),6.00(s,1H),6.61-6.71(m,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),7.37(t,J=4.8Hz,1H),7.42-7.56(m,3H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),8.22(dd,J=1.2,7.2Hz,2H),8.79(d,J=4.8Hz,2H)
(12c)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(1S,2S)-2-氟环己酯
向N-[1-氨基-1-(4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺（200mg）和DMF（3mL）的混合物中依序添加碳酸氢钾（200mg）、碳酸1-氯乙酯(1S,2S)-2-氟环己酯（200mg）以及碘化钠（100mg），并且将所生成的混合物在55°C下搅拌24小时。反应混合物通过NAM硅胶柱色谱法（乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）粗纯化，获得呈粗纯化产物的标题化合物（110mg）。
使用SUMICHIRAL OA-2500（
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）纯化所得粗纯化产物，获得呈非对映异构体混合物的标题化合物（60.5mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.24-1.64(m,4H),1.70-1.81(m,2H),1.75,1.78(各d,J=5.6Hz,J=5.2Hz,总共3H),2.05-2.22(m,2H),3.69,3.73(各s,总共3H),3.98(br.s,2H),4.09-4.13(m,2H),4.32-4.55(m,1H),4.68-4.80(m,1H),5.54-5.57(m,1H),6.12,6.17(各d,J=7.2Hz,J=7.6Hz,总共1H),6.43-6.47(m,1H),6.30,6.72(各dd,J=4.8,3.2Hz,J=4.4,2.8Hz,总共1H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),6.92,6.98(各q,J=4.4Hz,总共1H),7.26-7.30(m,1H),7.41-7.49(m,3H),7.88-7.91(m,2H),8.36(d,J=7.2Hz,2H),8.81-8.83(m,2H)
实例13
碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-
羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)丙
酯环己酯
向N-[1-氨基-1-(4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺（实例12b，200mg）和DMA（2mL）的混合物中添加碳酸1-氯丙酯环己酯[CAS号108098-53-9]（300mg）和碳酸氢钾（100mg），并且将所生成的混合物在55°C下搅拌36小时。将所生成的混合物倒入乙酸乙酯和水中。振荡该混合物后，收集有机层，依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）粗纯化，获得粗纯化产物（120mg）。
使用SUMICHIRAL OA-2500S（
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）纯化所得粗纯化产物，获得呈非对映异构体混合物的标题化合物（101mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.06,1.08(各t,J=7.2Hz,3H),1.22-1.39(m,5H),1.47-1.52(m,1H),1.59-1.87(m,4H),1.98-2.06(m,2H),3.72,3.73(各s,3H),3.89(t,J=4.4Hz,2H),4.10(t,J=4.4Hz,2H),4.47-4.54(m,1H),6.08(s,1H),6.61(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),6.71-6.84(m,4H),7.41-7.52(m,4H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),8.24(d,J=8.4Hz,2H),8.87(d,J=4.8Hz,2H)
实例14
碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-
羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)丙
酯反式-2-氟-环己酯
(14a)碳酸1-氯丙酯反式-2-氟环己酯
将氯甲酸1-氯丙酯[CAS号92600-20-9]（2.99g）和吡啶（1.62mL）溶解于二氯甲烷（30mL）中，并且在冰冷却下向其中逐滴添加反式-2-氟环己醇[CAS号14365-32-3]（2.36g）于二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌所生成的混合物过夜后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且依序用1N盐酸、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（2.731g）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.08(t,J=7.2Hz,3H),1.22-1.52(m,3H),1.52-1.62(m,1H),1.70-1.81(m,2H),2.03-2.21(m,4H),4.37-4.57(m,1H),4.73-4.81(m,1H),6.27(q,J=7.2Hz,1H)
(14b)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)丙酯反式-2-氟-环己酯
向N-[1-氨基-1-(4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺（实例12b，500mg）和DMF（5mL）的混合物中添加碳酸1-氯丙酯反式-2-氟环己酯（998mg）、碘化钠（625mg）以及碳酸氢钾（100mg），并且将所生成的混合物在40°C下搅拌76小时。将水添加到混合物中，并且所生成的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）粗纯化，获得粗纯化产物。
所得粗纯化产物在以下条件下使用SUMICHIRAL OA-2500S纯化，获得呈非对映异构体混合物的标题化合物（114mg）。
HPLC保留时间；11min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500S，
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）
1H-NMR(CD3OD);δ=1.07,1.09(各t,J=7.2Hz,3H),1.18-1.36(m,3H),1.40-1.54(m,1H),1.58-1.64(m,2H),1.94-2.10(m,4H),3.73(s,3H),3.89(t,J=4.4Hz,2H),4.10(t,J=4.4Hz,2H),4.23-4.44(m,1H),4.52-4.64(m,1H),6.07-6.11(m,1H),6.59-6.63(m,1H),6.72-6.84(m,4H),7.41-7.52(m,4H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),8.24(d,J=8.4Hz,2H),8.86,8.87(各d,J=4.4Hz,2H)
实例15
2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}
苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,
2,4]三唑-3-基氧基甲酯乙酯
向[1-氨基-1-[4-({(5-氯甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苯基]亚甲基]氨基甲酸2,2-二甲基丙酯（实例2b，100mg）、碳酸氢钾（107mg）以及DMF（8mL）的混合物中添加碘化钠（113mg）和2,2-二甲基丙二酸单乙酯[CAS号5471-77-2]（121mg），并且将所生成的混合物在45°C下搅拌过夜。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物的外消旋体。
使用SUMICHIRAL OA-2500柱，在以下条件下分离（光学拆分）标题化合物的外消旋体，获得在后一部分中的标题化合物（36mg）。
HPLC保留时间；11min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500， 
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）
1H-NMR(CDCl3):δ=0.96(s,9H),1.05(t,J=6.8Hz,3H),1.37(s,6H),3.66(s,3H),3.83(s,2H),3.94-4.02(m,4H),4.08(t,J=5.2Hz,2H),5.59(d,J=7.2Hz,1H),6.06(d,J=6.8Hz,1H),6.14(d,J=6.4Hz,1H),6.16(J=6.4Hz,1H),6.42(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.59(dd,J=3.2,4.6Hz,1H),6.67(d,J=8.8Hz,2H),7.29(t,J=4.8Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),8.80(d,J=5.2Hz,2H)
实例16
2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}
苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,
2,4]三唑-3-基氧基甲酯异丙酯
向[1-氨基-1-[4-({(5-氯甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苯基]亚甲基]氨基甲酸2,2-二甲基丙酯（实例2b，70mg）、碳酸氢钾（74mg）以及DMF（5mL）的混合物中添加碘化钠（79mg）和2,2-二甲基丙二酸单异丙酯[CAS号7695-26-3]（92mg），并且将所生成的混合物在45°C下搅拌过夜。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物的外消旋体。
使用SUMICHIRAL OA-2500柱，在以下条件下分离（光学拆分）所得外消旋体，获得在后一部分中的标题化合物（28mg）。
HPLC保留时间；11min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500，
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）
1H-NMR(CDCl3):δ=0.99(s,9H),1.06(d,6.4Hz,3H),1.07(d,6.4Hz,3H),1.38(s,6H),3.70(s,3H),3.86(s,2H),3.96(t,J=3.6Hz,2H),4.11(t,J=4.4Hz,2H),4.90(sept,J=6.0Hz,1H),5.51(d,J=7.2Hz,1H),6.10(d,J=7.2Hz,1H),6.16(d,J=5.6Hz,1H),6.19(d,J=5.6Hz,1H),6.45(dd,J=2.8,6.6Hz,1H),6.63(dd,J=2.8,4.6Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,2H),7.31(t,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),8.83(d,J=4.8Hz,2H)
实例17
异烟酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2,2-二
甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧
基苯氧基)乙酯
(17a)异烟酸2-{3-[(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯
在氮气氛下，在冰冷却下将三乙胺（0.348mL）添加到4-吡啶甲酸[CAS号55-22-1]（61.6mg）、TFFH（132mg）以及二氯甲烷（5mL）的混合物中，并且搅拌所生成的混合物1小时。向该混合物中逐滴添加N-[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺（实例1a，150mg）、DMAP（5mg）以及DMF（2.5mL）的混合物。在室温下搅拌所生成的混合物3天后，在减压下浓缩混合物中的溶剂。所得残留物通过反相硅胶柱色谱法（乙腈-水的混合溶剂，含有0.1%乙酸）纯化，获得标题化合物（188mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=3.71(s,3H),4.43(t,J=4.4Hz,2H),4.71(t,J=4.4Hz,2H),6.02(s,1H),6.64-6.67(m,1H),6.75-6.78(m,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),7.35(t,J=4.8Hz,1H),7.48(t,J=6.8Hz,2H),7.57(t,J=6.8Hz,1H),7.87(d,J=6.0Hz,2H),7.90(d,J=8.8Hz,2H),8.16(d,J=6.8Hz,2H),8.66(d,J=6.0Hz,2H),8.76(d,J=4.8Hz,2H)
(17b)异烟酸2-(3-{(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
在氮气氛下，将异烟酸2-{3-[(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯（31.3mg）、2,2-二甲基丙酸氯甲酯（9.1mg）、碳酸氢钾（6.7mg）以及DMF（2mL）的混合物在45°C下搅拌20小时。将该混合物倒入乙酸乙酯（100mL）和水（20mL）中。振荡该混合物后，收集有机层，依序用水（20mL）以及用饱和氯化钠水溶液（20mL）洗涤三次，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（12.2mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.15(s,9H),3.70(s,3H),4.37(t,J=5.0Hz,2H),4.72(t,J=5.0Hz,2H),5.52(d,J=7.0Hz,1H),6.14(d,J=6.3Hz,1H),6.15(d,J=6.3Hz,1H),6.16(d,J=7.0Hz,1H),6.49(dd,J=2.9,6.6Hz,1H),6.69(dd,J=2.9,5.3Hz,1H),6.77(d,J=9.0Hz,2H),7.31(t,J=4.9Hz,1H),7.43(tt,J=1.3,7.5Hz,2H),7.49(tt,J=1.3,7.5Hz,1H),7.85(dd,J=1.1,6.6Hz,2H),7.89(d,J=9.0Hz,2H),8.36(dd,J=1.3,7.5Hz,2H),8.77(dd,J=1.1,6.6Hz,2H),8.84(d,J=4.9Hz,2H)
(17c)异烟酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
使用SUMICHIRAL OA-2500S柱，在以下条件下分离（光学拆分）异烟酸2-(3-{(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯（12.2mg），获得在前一部分中的标题化合物（3.8mg）。
HPLC保留时间；10min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500S，
流动相：乙腈，洗脱速率：20mL/min）
实例18
2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丁氧基羰基亚氨基]甲基}
苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,
2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯
(18a)碳酸2,2-二甲基丁酯4-硝基苯酯
向氯甲酸4-硝基苯酯（1.97g）、2,2-二甲基丁-1-醇[CAS号1185-33-7]（1g）以及二氯甲烷（30mL）的混合物中添加吡啶（1.58mL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌3天。向该混合物中添加乙酸乙酯和1N盐酸。振荡所生成的混合物后，收集有机层，依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并且经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（2.23g）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.89(t,J=7.6Hz,3H),0.97(s,6H),1.38(q,J=7.6Hz,2H),4.02(s,2H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),8.29(d,J=8.8Hz,2H)
(18b)2,2-二甲基丙二酸单-(2,2-二甲基丙基)酯
在冰冷却下，在搅拌下向2,2-二甲基丙二酸单-叔丁酯（10g）、2,2-二甲基-1-丙醇[CAS号75-84-3]（5.15g）、DMAP（1.3g）以及二氯甲烷（100mL）的混合物中添加WSC（12.2g），并且将所生成的混合物在室温下搅拌2天。将TBME和水添加到该混合物中，并且萃取所生成的混合物。有机层依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得2,2-二甲基丙二酸叔丁酯(2,2-二甲基丙基)酯（12g）。
向所得2,2-二甲基丙二酸叔丁酯(2,2-二甲基丙基)酯（12g）于二氯甲烷（100mL）的溶液中添加TFA（20mL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌3小时。将乙酸乙酯和水添加到该混合物中。振荡所生成的混合物后，收集有机层，依序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，并且将甲苯添加到所得滤液中，之后在减压下浓缩所生成的混合物，获得标题化合物（8.7g）。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.94(s,9H),1.41(s,6H),3.81(s,2H)
(18c)N-[1-氨基-1-[4-({(5-氯甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苯基]亚甲基]苯甲酰胺
向二氯甲烷（20mL）、THF（20mL）以及水（20mL）的混合物中依序添加N-[1-氨基-1-(4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]苯甲酰胺（实例1a，901mg）、碳酸氢钠（632mg）以及四丁基硫酸氢铵（102mg）。冷却所生成的混合物到-10°C后，向其中逐滴添加氯硫酸氯甲酯（373mg）和二氯甲烷（5mL）的混合物，并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将二氯甲烷（10mL）、THF（10mL）以及水（10mL）添加到该混合物中，并且所生成的混合物再冷却到-10°C，之后在搅拌下向其中逐滴添加氯硫酸氯甲酯（373mg）和二氯甲烷（5mL）的混合物，并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯（300mL）和水（100mL）添加到该混合物中，并且振荡所生成的混合物，之后收集有机层。将乙酸乙酯（80mL）和THF（20mL）添加到水层中，并且再次振荡所生成的混合物，之后收集有机层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥。过滤该混合物，并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（340mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=3.73(s,3H),3.88(t,J=5.0Hz,2H),4.09(t,J=5.0Hz,2H),6.14(s,1H),6.23(d,J=6.8Hz,1H),6.29(d,J=6.8Hz,1H),6.62(dd,J=3.6,8.3Hz,1H),6.78(dd,J=3.6,5.1Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.50(t,J=4.7Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,2H),8.25(d,J=7.6Hz,2H),8.88(d,J=4.7Hz,2H)
(18d)2,2-二甲基丙二酸5-{(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯
在50°C下搅拌N-[1-氨基-1-[4-({(5-氯甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苯基]亚甲基]苯甲酰胺（500mg）、2,2-二甲基丙二酸单-(2,2-二甲基丙基)酯（1.56g）、碘化钠（1.16g）、碳酸氢钾（543mg）以及DMA（50mL）的混合物7小时。冷却该混合物到室温后，向其中添加乙酸乙酯，并且所生成的混合物依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并且经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（500mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.70(s,9H),1.36(s,3H),1.37(s,3H),3.55(d,J=10.4Hz,1H),3.59(d,J=10.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.85-3.93(m,2H),4.05-4.12(m,2H),6.10(s,1H),6.15(d,J=6.0Hz,1H),6.16(d,J=6.0Hz,1H),6.61(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.76(dd,J=2.8,4.4Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.53(m,4H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),8.22-8.28(m,2H),8.87(d,J=4.8Hz,2H)
(18e)2,2-二甲基丙二酸5-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯乙酸盐
向2,2-二甲基丙二酸5-{(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯（500mg）和甲醇（4mL）的混合物中添加乙酸（1mL），并且将所生成的混合物在40°C下搅拌4小时。将该混合物在减压下浓缩，并且所得残留物通过反相硅胶柱色谱法（乙腈-水的混合溶剂，含有0.1%乙酸）纯化，获得标题化合物（430mg）。
(18f)2,2-二甲基丙二酸5-{(4-{氨基[2,2-二甲基丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯
向2,2-二甲基丙二酸5-{(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯乙酸盐（270mg）、碳酸2,2-二甲基丁酯4-硝基苯酯（141mg）以及THF（10mL）的混合物中添加三乙胺（0.17mL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌26小时。将乙酸（0.3mL）添加到反应溶液中，并且所生成的混合物在减压下浓缩。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物。
(18g)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯
使用SUMIC HIRAL OA-2500柱，在以下条件下分离（光学拆分）2,2-二甲基丙二酸5-{(4-{氨基[2,2-二甲基丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯，获得在后一部分中的标题化合物的粗纯化产物。
HPLC保留时间；13min（柱名称：SUMICHIRAL OA-2500，
流动相：甲醇，洗脱速率：20mL/min）
再次使用SUMICHIRAL OA-2500S柱（
流动相：甲醇，洗脱速率：20mL/min）纯化所得粗纯化产物，获得标题化合物（88.80mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.74(s,9H),0.87(t,J=7.6Hz,3H),0.93(s,6H),1.32-1.43(m,8H),3.55(d,J=10.4Hz,1H),3.59(d,J=10.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.83(s,2H),3.85-3.91(m,2H),4.05-4.11(m,2H),6.06(s,1H),6.14(d,J=6.0Hz,1H),6.15(d,J=6.0Hz,1H),6.59(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.74(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),7.48(t,J=4.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),8.86(d,J=4.8Hz,2H)
实例19
3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-{(R)-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲
基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H
-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯盐酸盐
向3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-{(R)-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（实例1f，300mg）、TBME（4mL）、甲苯（4mL）以及异丙醇（2mL）的混合物中缓慢添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液（0.098mL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌5分钟。在减压下蒸馏出反应溶液中的溶剂，获得标题化合物（333mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.10(s,6H),3.15(s,3H),3.40(s,2H),3.72(s,3H),3.89(t,J=4.8Hz,2H),4.09(t,J=4.8Hz,2H),4.32(d,J=6.6Hz,1H),4.34(d,J=6.6Hz,1H),6.11(d,J=5.6Hz,1H),6.14(s,1H),6.15(d,J=5.6Hz,1H),6.63(dd,J=2.8,7.0Hz,1H),6.73(dd,J=2.8,4.4Hz,1H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),7.49(t,J=4.8Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,2H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=9.0Hz,2H),8.09(d,J=7.6Hz,2H),8.87(d,J=4.8Hz,2H)
实例20
3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基
苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-
2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯甲烷磺酸盐
在室温下，将3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（实例6f，50mg）溶解于乙酸乙酯（5mL）中，并且向其中逐滴添加甲烷磺酸（0.0041mL）于乙酸乙酯（0.5mL）中的溶液。将所生成的混合物在室温下搅拌过夜，并且过滤所沉淀的固体。所得滤液用乙酸乙酯和TBME洗涤，并且干燥。获得标题化合物（48mg）。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=0.988(s,3H),0.994(s,3H),1.75(s,3H),2.02(s,3H),2.27(s,3H),2.97(s,3H),3.18(s,2H),3.69(s,3H),4.21-4.27(m,2H),4.29-4.34(m,2H),4.68(s,2H),4.98(s,1H),5.07(s,1H),6.04(s,2H),6.06(d,J=3.2Hz,1H),6.68(dd,J=2.4,4.4Hz,1H),6.72(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),6.87(d,J=9.2Hz,2H),7.59(t,J=4.4Hz,1H),7.65(d,J=9.2Hz,2H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),8.92(d,J=5.2Hz,2H),10.06(br.s,1H),10.70(br.s,1H),11.97(br.s,1H)
实例21
4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3
-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲
基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯盐酸盐
在室温下，向4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯（实例4d，208mg）、二氯甲烷（3mL）以及TBME（6mL）的混合物中逐滴添加0.4M氯化氢-乙酸乙酯溶液（0.62mL）。将TBME（6mL）添加到所生成的混合物中，并且在搅拌所生成的混合物10分钟后，对混合物进行超声波处理持续2分钟。通过过滤回收沉淀，用TBME（5mL）洗涤两次，并且在减压下干燥。获得标题化合物（192mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.13(s,3H),1.14(s,3H),3.16(s,3H),3.33(d,J=9.4Hz,1H),3.34(d,J=9.4Hz,1H),3.70(s,3H),4.36(t,J=5.0Hz,2H),4.71(t,J=5.0Hz,2H),6.09(s,1H),6.10(d,J=5.3Hz,1H),6.23(d,J=5.3Hz,1H),6.48(dd,J=2.8,6.4Hz,1H),6.67(dd,J=2.8,4.4Hz,1H),6.75(d,J=8.9Hz,2H),7.28(m,1H),7.50(t,J=7.5Hz,2H),7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.83(d,J=5.3Hz,2H),7.94(d,J=8.9Hz,2H),8.19(d,J=7.5Hz,2H),8.69(d,J=5.3Hz,2H),8.78(d,J=4.9Hz,2H)
实例22
4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3
-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲
基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯甲烷磺酸盐
在室温下，向4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯（219mg）、二氯甲烷（3mL）以及TBME（6mL）的混合物中逐滴添加甲烷磺酸（0.0171mL）和二氯甲烷（1mL）的混合物。将TBME（6mL）添加到所生成的混合物中，并且在搅拌所生成的混合物10分钟后，对混合物进行超声波处理持续2分钟。通过过滤回收沉淀，用TBME（5mL）洗涤两次，并且在减压下干燥。获得标题化合物（206mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.13(s,3H),1.14(s,3H),2.31(s,3H),3.18(s,3H),3.33(d,J=9.4Hz,1H),3.34(d,J=9.4Hz,1H),3.59(s,3H),4.31(t,J=5.1Hz,2H),4.70(t,J=5.1Hz,2H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),6.08(s,1H),6.17(d,J=5.5Hz,1H),6.35(dd,J=2.8,6.4Hz,1H),6.54(dd,J=2.8,4.4Hz,1H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),7.05(br.s,1H),7.16(t,J=4.8Hz,1H),7.48(t,J=7.3Hz,2H),7.60(t,J=7.3Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.87(d,J=5.2Hz,2H),8.04(d,J=7.3Hz,2H),8.61(d,J=5.2Hz,2H),8.74(d,J=4.8Hz,2H)
实例23
3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基
苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-
2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯盐酸盐
在室温下，在搅拌下向3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（实例6f，20mg）和甲苯（4mL）的混合物中逐滴添加通过将4M氯化氢-乙酸乙酯溶液（0.32mL）添加到乙酸乙酯（10mL）中所制备的稀释液（0.2mL）。在减压下蒸馏出混合物中的溶剂，获得标题化合物（20mg）。
1H-NMR(d6-DMSO):δ=1.007(s,3H),1.010(s,3H),1.76(s,3H),2.04(s,3H),2.99(s,3H),3.19(s,2H),3.71(s,3H),4.21-4.29(m,2H),4.31-4.38(m,2H),4.65(br.s,2H),4.98(s,1H),5.06(s,1H),6.05(s,3H),6.68-6.78(m,2H),6.86(d,J=8.0Hz,2H),7.60(t,J=4.8Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),8.94(d,J=4.8Hz,2H)
质谱（ESI）m/z:779(M+H)+
实例24
3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基
苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-
2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯乙烷磺酸盐
在室温下，将3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（实例6f，100mg）溶解于乙酸乙酯（10mL）中，并且向其中逐滴添加乙烷磺酸（14.2mg）于乙酸乙酯（1mL）中的溶液。将所生成的混合物在室温下搅拌1小时，并且过滤所沉淀的固体。所得滤液用TBME洗涤并且干燥。获得标题化合物（103mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.068(s,3H),1.073(s,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.82(s,3H),2.06(s,3H),2.79(q,J=7.2Hz,2H),3.03(s,3H),3.22(s,2H),3.73(s,3H),4.23-4.25(m,2H),4.39-4.42(m,2H),4.75(s,2H),5.02(s,1H),5.10(s,1H),6.11-6.13(m,3H),6.63(dd,J=3.2,6.4Hz,1H),6.74(dd,J=3.2,4.8Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),7.50(t,J=4.8Hz,1H),7.66(d,J=9.2Hz,2H),8.88(d,J=4.8Hz,2H)
实例25
3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基
苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-
2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯丙烷磺酸盐
在室温下，将3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（实例6f，100mg）溶解于乙酸乙酯（10mL）中，并且向其中逐滴添加1-丙烷磺酸[CAS号5284-66-2]（13.5mg）于乙酸乙酯（1mL）中的溶液。将所生成的混合物在室温下搅拌22小时，并且过滤所沉淀的固体。将通过过滤所回收的固体用乙酸乙酯和TBME洗涤，并且干燥。获得标题化合物（90mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.068(s,3H),1.073(s,3H),1.76-1.86(m,2H),1.82(s,3H),2.05(s,3H),2.73-2.78(m,2H),3.03(s,3H),3.22(d,J=0.8Hz,2H),3.73(s,3H),4.23-4.25(m,2H),4.39-4.42(m,2H),4.75(s,2H),5.02(s,1H),5.10(s,1H),6.11-6.13(m,3H),6.63(dd,J=3.2,7.2Hz,1H),6.74(dd,J=3.2,4.8Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),7.50(t,J=4.8Hz,1H),7.66(d,J=9.2Hz,2H),8.88(d,J=4.8Hz,2H)
实例26
2-氟-5-甲氧基苯酚
向烧瓶中添加4-氟苯甲醚（20.00g，159mmol）、N，N，N’,N’,N’-五甲基二亚乙基三胺（27.75g，160mmol）以及四氢呋喃（100mL），并且将所生成的混合物在氮气氛下冷却到-70°C。向该溶液中逐滴添加正丁基锂（59.2mL，163mmol，2.76M，于己烷中），并且三小时后添加硼酸三甲酯（39.8mL，357mmol）。一小时后，将反应混合物加温到-10°C，并且向其中添加乙酸（28.0mL）。接着将反应温度改变为5°C，并且将30%过氧化氢水溶液（30mL）逐滴添加到反应混合物中，之后在室温下搅拌所生成的混合物过夜。向反应混合物中添加10%亚硫酸钠水溶液，并且用叔丁基甲醚萃取所生成的混合物。向有机层中添加2N氢氧化钠水溶液，并且萃取所生成的混合物。在添加5N盐酸到水层中以将pH调节到6后，用叔丁基甲醚萃取所生成的混合物。有机层依序用水和5%盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且接着过滤。所得滤液在减压下浓缩，获得呈无色油状的标题化合物（21.7g）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.76(s,3H),5.43(bs,1H),6.34-6.40(m,1H),6.57(dd,J=3.1,7.3Hz,1H),6.97(dd,J=9.0,10.3Hz,1H)。
实例27
叔丁基(2-氟-5-甲氧基苯氧基)二甲基硅烷
向烧瓶中添加2-氟-5-甲氧基苯酚（6.00g，42mmol）、三乙胺（5.77g，57mmol）以及四氢呋喃（36.0mL），并且将所生成的混合物在氮气氛下在冰水浴中冷却。向该溶液中逐滴添加叔丁基二甲基氯硅烷（6.89g，44mmol）于四氢呋喃（30.0mL）中的溶液，并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加庚烷和2N氢氧化钠水溶液，并且萃取所生成的混合物。有机层用水洗涤，并且在减压下浓缩，获得呈浅棕红色油状的标题化合物（10.2g）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=0.19(s,6H),1.00(s,9H),3.74(s,3H),6.38-6.44(m,1H),6.47(dd,J=3.0,7.1Hz,1H),6.94(dd,J=8.9,10.4Hz,1H)。
实例28
2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯甲醛
向烧瓶中添加叔丁基(2-氟-5-甲氧基苯氧基)二甲基硅烷（6.00g，23mmol）、N，N，N’,N’,N’-五甲基二亚乙基三胺（4.87g，28mmol）以及四氢呋喃（48.0mL），并且将所生成的混合物在氮气氛下冷却到-72°C。向该溶液中逐滴添加正丁基锂（10.2mL，28mmol，2.76M，于己烷中），并且在-56°C下搅拌所生成的混合物3小时。向该溶液中添加N，N-二甲基甲酰胺（3.42g，47mmol）于四氢呋喃（6.0mL）中的溶液，并且将所生成的混合物加温到10°C，之后向其中添加水，并且在室温下搅拌该两层反应溶液过夜。将庚烷添加到反应混合物中，并且收集水层。将甲苯添加到水层中。向所生成的混合物中添加5N盐酸以将pH调节到2，并且萃取所生成的混合物。有机层用水洗涤并且在减压下浓缩，之后将甲苯与乙酸乙酯的混合物添加到所生成的浓缩残留物中，并且通过悬浮来纯化所生成的混合物。过滤所得经过纯化的产物并且干燥，获得呈浅棕色固体状的标题化合物（3.16g）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.81(s,3H),6.80-6.90(m,2H),10.30(s,1H)。
实例29
4-{[氰基(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)甲基]氨基}苯甲腈
在氮气氛下，在40°C下搅拌2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯甲醛（17.01g，100mmol）、4-氨基苯甲腈（11.81g，100mmol）以及盐酸胍（287mg，3mmol）于甲醇（85mL）中的溶液1.5小时。接着向其中逐滴添加三甲基氰化甲硅烷（18.1mL，130mmol），并且将所生成的混合物在40°C下搅拌22小时。在15°C冷却下冷却该混合物后，向其中逐滴添加3%碳酸氢钠水溶液（87.65g），并且将所生成的混合物在10°C冷却下搅拌1小时。过滤所沉淀的固体并且干燥，获得呈白色固体状的标题化合物（27.91g）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.76(s,3H),5.61(d,J=6.0Hz,1H),6.27(d,J=5.2Hz,1H),6.59-6.63(m,2H),6.80(d,J=6.8Hz,2H),7.49(d,J=6.8Hz,2H),9.44(brs,1H)。
实例30
4-({氰基[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苯甲腈
在氮气氛下，在70°C下搅拌4-{[氰基(2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯基)甲基]氨基}苯甲腈（1.49g，5mmol）、2-氯乙醇（1.61g，20mmol）、碘化钠（3.00g，20mmol）、碳酸钾（967mg，7mmol）以及N，N-二甲基甲酰胺（7.43mL）的混合物13.5小时。冷却该混合物后，将乙酸乙酯和水添加到反应混合物中，并且萃取所生成的混合物。有机层用10%盐水洗涤，并且接着在减压下浓缩，获得呈黄棕色油状的标题化合物的粗产物（2.77g）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.82(s,3H),3.98-4.02(m,2H),4.08-4.17(m,3H),4.55(d,J=7.2Hz,1H),5.62(d,J=7.2Hz,1H),6.62-6.69(m,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H)。
实例31
2-(4-氰基苯基氨基)-2-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]硫代乙
酰胺
将在实例30中获得的4-({氰基[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}氨基)苯甲腈的粗产物（2.77g）溶解于四氢呋喃（4.26mL）和甲醇（4.26mL）中，并且在室温下向其中逐滴添加20%硫化铵水溶液（8.54mL，25mmol），并且在相同温度下搅拌所生成的混合物。完成反应后，将水（4.26mL）逐滴添加到反应混合物中，并且在相同温度下搅拌所生成的混合物0.5小时。过滤所沉淀的固体。所得滤液依序用水和叔丁基甲醚洗涤，并且干燥，获得呈淡黄色固体状的标题化合物（1.87g）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.68-3.73(m,5H),4.02-4.07(m,2H),4.90(t,J=5.6Hz,1H),5.44(d,J=5.6Hz,1H),6.60-6.64(m,1H),6.68-6.73(m,3H),7.15(d,J=6.0Hz,1H),7.52(d,J=9.2Hz,2H),9.53(brs,1H),9.94(brs,1H)。
实例32
2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲醛
在氮气氛下，在100°C下搅拌2-氟-3-羟基-5-甲氧基苯甲醛（17.01g，100mmol）、2-氯乙醇（8.72mL，130mmol）、碘化钠（19.49g，130mmol）、碳酸钾（17.97g，130mmol）以及N，N-二甲基甲酰胺（85mL）的混合物4.25小时，之后向其中添加2-氯乙醇（4.70mL，70mmol）、碘化钠（10.49g，70mmol）、碳酸钾（9.68g，70mmol）以及N，N-二甲基甲酰胺（17mL），并且在相同温度下搅拌所生成的混合物4.25小时。向该混合物中添加2-氯乙醇（2.01mL，30mmol）、碘化钠（4.50g，30mmol）以及碳酸钾（4.15g，30mmol），并且在100°C下搅拌所生成的混合物7小时，之后向其中添加2-氯乙醇（2.01mL，30mmol），并且在相同温度下搅拌所生成的混合物2.5小时。冷却该混合物后，将乙酸乙酯和水添加到反应混合物中，并且萃取所生成的混合物。有机层用水洗涤并且在减压下浓缩，获得呈红棕色固体状的含有标题化合物的粗产物（17.70g）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.17(t,J=6.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.98-4.04(m,2H),4.14-4.17(m,2H),6.78-6.82(m,1H),6.85-6.89(m,1H),10.36(s,1H)。
实例33
2-(4-氰基苯基氨基)-2-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]硫代乙
酰胺
在氮气氛下，在室温下向含有2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲醛的粗产物（16.68g，77.9mmol）、4-氨基苯甲腈（9.20g，77.9mmol）以及盐酸胍（372mg，3.9mmol）于甲醇（132mL）中的溶液中添加三甲基氰化甲硅烷（12.09g，116.9mmol），并且将所生成的混合物在40°C下搅拌19小时。在冷却该混合物后，在水冷却下向其中添加四氢呋喃（132mL），并且将20%硫化铵水溶液（133mL）逐滴添加到所生成的混合物中，之后在室温下搅拌所生成的混合物。完成反应后，将乙酸乙酯和5%盐水添加到反应混合物中，并且萃取所生成的混合物。有机层用5%盐水洗涤并且接着在减压下浓缩。将甲醇（100mL）添加到所得残留物中，并且所生成的混合物在减压下浓缩。进一步，将甲醇（100mL）添加到所得残留物中，并且所生成的混合物在减压下浓缩。将甲醇（120mL）添加到所得残留物中，并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。过滤所沉淀的固体并且干燥，获得呈淡紫色固体状的标题化合物（20.46g）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.68-3.73(m,5H),4.02-4.07(m,2H),4.90(t,J=5.6Hz,1H),5.44(d,J=5.6Hz,1H),6.60-6.64(m,1H),6.68-6.73(m,3H),7.15(d,J=6.0Hz,1H),7.52(d,J=9.2Hz,2H),9.53(brs,1H),9.94(brs,1H)。
实例34
2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]硫代
乙酰亚胺甲酯
在水冷却下，经20分钟向2-(4-氰基苯基氨基)-2-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]硫代乙酰胺（100g，267mmol）于乙腈（600mL）中的悬浮液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐（39.5g，267mmol），并且在室温下搅拌所生成的混合物0.5小时。在水冷却下，经10分钟向该溶液中添加二氧化锰（139g，1.602mmol），并且在室温下搅拌所生成的混合物1小时。将甲苯（500mL）添加到反应混合物中，并且过滤所生成的混合物，之后用乙酸乙酯洗涤所生成的滤饼。合并所得滤液和洗涤液，并且将所生成的混合物依序用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且接着过滤。在减压下浓缩所得滤液，获得呈油性产物的标题化合物的粗产物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.35and 2.40(s,3H),3.64(s,3H),3.91-3.98(m,2H),4.05(t,J=5.2Hz,2H),6.01-6.06(m,1H),6.48-6.55(m,1H),6.84(d,J=8.4H,2H),7.15-7.20(m,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H)。
实例35
碳酸{3-[1-(4-氰基苯基亚氨基)-2-甲氧基羰基亚氨基-2-甲基硫烷基乙
基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯甲酯
向在实例34中获得的2-(4-氰基苯基亚氨基)-2-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]硫代乙酰亚胺甲酯的粗产物于乙酸乙酯（100mL）中的溶液中添加甲苯（700mL）、接着氯甲酸甲酯（61.9mL，801mmol）和2,4,6-三甲基吡啶（123mL，935mmol），并且将所生成的混合物在85°C下搅拌过夜。冷却该混合物后，将乙酸乙酯和1N盐酸添加到反应混合物中，并且萃取所生成的混合物。有机层依序用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且接着过滤。使所得滤液穿过硅胶垫并且接着在减压下浓缩，获得呈油性产物的标题化合物的粗产物（119.4g）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.34和2.48(s,3H),3.59-3.84(m,9H),4.15和4.25(d,J=4.8Hz,2H),4.44和4.51(d,J=4.8Hz,2H),6.18和6.98(dd,J=3.2,4.4Hz,1H),6.52和6.71(dd,J=3.2,6.8Hz,1H),6.82和7.08(d,J=8.8Hz,2H),7.50和7.61(d,J=8.8Hz,2H)。
实例36
碳酸2-{3-[(4-氰基苯基亚氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,
4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯甲酯
将含有碳酸{3-[1-(4-氰基苯基亚氨基)-2-甲氧基羰基亚氨基-2-甲基硫 烷基乙基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯甲酯的粗产物（37g，73.4mmol）、甲苯（740mL）、嘧啶-2-基-肼（8.08g，73.4mmol）以及三乙胺（12.3mL，88.2mmol）的混合物在搅拌下在50°C下加热10分钟，逐渐加热到110°C，并且在搅拌下在110°C下加热4小时。将混合物逐渐冷却到室温，并且接着过滤沉淀并且干燥，获得呈淡黄色粉末状的标题化合物（23.89g）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.68(s,3H),3.80(s,3H),4.15(t,J=4.4Hz,2H),4.43(t,J=4.4Hz,2H),6.29(t,J=3.2Hz,1H),6.54(dd,J=3.2,6.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),7.26(t,J=4.8Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),8.83(d,J=4.8Hz,2H),9.43(brs,1H).
实例37
碳酸2-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-
三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯甲酯
向碳酸2-{3-[(4-氰基苯基亚氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯甲酯（2.0g，3.75mmol）、2-甲基吡啶硼烷[CAS号3999-38-0]（0.802mg，7.5mmol）、甲醇（6mL）以及水（6mL）的混合物中逐滴添加乙酸（6mL），并且在室温下搅拌所生成的混合物24小时。过滤反应溶液并且用四氢呋喃（6mL）洗涤。所得固体在空气流下干燥，获得呈白色固体状的标题化合物的粗产物（2.02g）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.71(s,6H),4.25-4.35(m,2H),4.40-4.50(m,2H),5.89(d,J=7.6Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.72-6.85(m,3H),7.41(t,J=5.6Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=7.2Hz,1H),8.81(d,J=5.6Hz,2H),12.26(brs,1H)
实例38
4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二
氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲腈
向碳酸2-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯甲酯的粗产物（2.02g）、甲醇（6mL）、四氢呋喃（6mL）以及水（2.3mL）的混合物中添加5N氢氧化钠水溶液（3.71mL，18.6mmol）。将甲醇（2mL）、四氢呋喃（2mL）以及水（2mL）添加到反应溶液中，并且在室温下搅拌所生成的混合物23小时30分钟。将乙酸（4.25mL）添加到反应溶液中，并且搅拌所生成的混合物20分钟，之后向其中逐滴添加水（20mL），并且在室温下搅拌所生成的混合物1天。过滤所沉淀的固体并且用水（6mL）和叔丁基甲醚（6mL）洗涤。所得固体在空气流下干燥，获得呈白色固体状的标题化合物（1.576g）。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=3.66-3.78(m,5H),4.07(d,J=5.2Hz,2H),4.92(t,J=5.2Hz,1H),5.88(d,J=7.6Hz,1H),6.55-6.65(m,1H),6.70-6.82(m,3H),7.41(t,J=4.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),8.81(d,J=4.8Hz,2H),12.26(brs,1H)。
实例39
4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二
氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲腈
将碳酸2-{3-[(4-氰基苯基亚氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯甲酯（25.0g，47.1mmol）和甲醇（90mL）的悬浮液冷却到15°C。向其中添加氰基硼氢化钠（5.45g，87mmol），并且用甲醇（10mL）冲洗。向其中逐滴添加乙酸（21.5mL，375mmol），并且将所生成的混合物在室温下搅拌28小时。将该混合物在冰-水浴中冷却，并且向其中添加四氢呋喃（100mL）和5N氢氧化钠水溶液（113mL，565mmol）。在搅拌所生成的混合物18小时后，将该混合物冷却到15°C或更低，并且向其中添加乙酸（81mL，1.410mol）。在室温下向所得溶液中添加标题化合物的晶种（5.0mg），并且将水（250mL）逐滴添加到所生成的混合物中，之后在4°C下搅拌所生成的混合物21.5小时。过滤所得悬浮液并且用25%甲醇水溶液（100mL）洗涤，并且在40°C下在减压下干燥，获得呈白色固体状的标题化合物（21.1g）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.70(s,3H),3.73(dt,J=5.2,5.2Hz,2H),4.07(t,J=4.8Hz,2H),4.92(t,J=4.8Hz,1H),5.88(d,J=7.2Hz,1H),6.53-6.63(m,1H),6.70-6.84(m,3H),7.41(dt,J=1.2,4.8Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),8.81(dd,J=1.2,4.8Hz,2H),12.26(brs,1H)。
实例40
4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二
氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲脒盐酸盐
将4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲腈（5.12g，97.6%纯度，10.5mmol）和甲醇（15mL）的悬浮液冷却到5°C或更低。向其中缓慢添加乙酰氯（15mL，211mmol），并且将所生成的混合物在10°C或更低下搅拌18.5小时。向所得混合物中添加甲醇（25mL），并且搅拌所生成的混合物1小时或更多。将该混合物在10°C或更低下在减压下浓缩，并且进一步经历与甲醇（20mL）的共沸蒸馏两次。将甲醇（15mL）添加到残留物中以将它溶解，并且将所生成的混合物冷却到10°C或更低。在20°C或更低下，向其中添加氯化铵（5.05g，94.5mmol）、接着三乙胺（14.6mL，105mmol）于甲醇（15mL）中的溶液。在室温下搅拌所生成的混合物18小时，并且在20°C或更低下向其中添加2N盐酸（50mL），并且在室温下搅拌所生成的混合物18小时或更多。在冷却到10°C或更低后，过滤所得悬浮液并且依序用水（10mL）和叔丁基甲醚（10mL）洗涤。所得固体在40°C下在减压下干燥，获得呈白色固体状的标题化合物（4.7g）。
1H-NMR(CD3OD):δ=3.73(s,3H),3.89(t,J=4.8Hz,2H),4.11(t,J=4.8Hz,2H),6.01(s,1H),6.60-6.64(m,1H),6.66-6.72(m,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),7.37(t,J=5.2Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),8.79(d,J=5.2Hz,2H)。
实例41
4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5
-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲脒(R)-甲氧基苯基乙酸盐
将4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲脒盐酸盐（4.73g，纯度92%，8.2mmol）和甲醇（131mL）的悬浮液加热到60°C以使之溶解。在60°C下向其中添加三乙胺（1.71mL，12.3mmol），并且搅拌所生成的混合物15分钟或更多。向所得悬浮液中添加(R)-(-)-α-甲氧基苯基乙酸（2.73g，16.4mmol）和乙酸（4.35mL）以使之溶解。允许所得溶液冷却到35°C，并且向其中添加标题化合物的晶种，并且将所生成的混合物在室温下搅拌20小时和在0°C下搅拌3小时。过滤所生成的固体，依序用乙醇（13mL）和叔丁基甲醚（13mL）洗涤，并且接着在室温下在减压下干燥，获得呈白色固体状的标题化合物（2.1g）。
1H-NMR(CD3OD):δ=3.35(s,3H),3.73(s,3H),3.89(t,J=4.4Hz,2H),4.11(t,J=4.4Hz,2H),4.56(s,1H),6.00(s,1H),6.60-6.64(m,1H),6.65-6.71(m,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),7.22-7.32(m,3H),7.35(t,J=4.8Hz,1H),7.47(dd,J=1.6,7.6Hz,2H),7.63(dd,J=2.0,7.2Hz,2H),8.78(d,J=4.8Hz,2H)。
实例42
4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5
-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲脒盐酸盐
向4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲脒(R)-甲氧基苯基乙酸盐（20g，30.2mmol）、甲醇（200mL）以及乙醇（400mL）的混合物中添加5N盐酸（20mL，100mmol）以使之溶解。将标题化合物的晶种添加到反应溶液中，并且在室温下搅拌所生成的混合物过夜。过滤所沉淀的固体并且依序用乙醇与甲醇的混合溶剂（乙醇:甲醇=2:1，50mL）和叔丁基甲醚（50mL）洗涤。所得固体在空气流下干燥，获得呈白色固体状的标题化合物（14.52g）。
1H-NMR(CD3OD):δ=3.73(s,3H),3.89(t,J=4.8Hz,2H),4.11(t,J=4.8Hz,2H),6.01(s,1H),6.60-6.64(m,1H),6.66-6.72(m,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),7.37(t,J=5.2Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),8.79(d,J=5.2Hz,2H)。
质谱（ESI）:m/z495(M+H)+
实例43
[1-氨基(4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-
2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]氨基甲酸2-甲
基烯丙酯
向4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲脒(R)-甲氧基苯基乙酸盐（0.5g，0.755mmol）、碳酸钾（104mg，0.755mmol）以及二甲亚砜（1.5mL）的混合物中添加碳酸2-甲基烯丙酯苯酯[CAS号138621-73-5]（145mg，0.755mmol），并且将所生成的混合物在60°C下搅拌2小时30分钟。在冷却该混合物后，将反应溶液添加到乙酸乙酯（5mL）与水（15mL）的混合物中，并且在搅拌下将乙酸水溶液（由乙酸（0.1mL）与水（5mL）制备）逐滴添加到所生成的混合物中。过滤所沉淀的固体并且依序用乙酸乙酯（10mL）和水（10mL）洗涤。所得固体在空气流下干燥，获得呈黄色固体状的标题化合物（361mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.79(s,3H),3.71(s,3H),3.87(t,J=4.8Hz,2H),4.09(t,J=4.8Hz,2H),4.55(s,2H),4.91(s,1H),5.02(s,1H),5.96(s,1H),6.60-6.67(m,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),7.34(t,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),8.77(d,J=4.8Hz,2H)
质谱（ESI）:m/z 593(M+H)+
实例44
[1-氨基(4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-
2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]氨基甲酸2-甲
基烯丙酯
向4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲脒盐酸盐（5.0g，9.41mmol）、碳酸钾（2.6g，18.8mmol）以及二甲亚砜（15mL）的混合物中添加碳酸2-甲基烯丙酯苯酯[CAS号138621-73-5]（1.57g，8.19mmol），并且将所生成的混合物在室温下搅拌4天。将乙酸乙酯（100mL）和水（200mL）添加到反应溶液中，并且收集水层。在搅拌下将乙酸（1.62mL，28.2mmol）逐滴添加到水层中，并且过滤所沉淀的固体，并且依序用水（20mL）和二乙醚（20mL）洗涤。将所得固体悬浮于乙酸乙酯中，过滤，并且接着在空气流下干燥。将经过干燥的固体悬浮于乙酸乙酯（50mL）中，并且搅拌悬浮液1天。过滤悬浮液，并且所得固体用乙酸乙酯洗涤并且在空气流下干燥，获得呈黄色固体状的标题化合物（4.87g）。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.79(s,3H),3.71(s,3H),3.87(t,J=4.8Hz,2H),4.09(t,J=4.8Hz,2H),4.55(s,2H),4.91(s,1H),5.02(s,1H),5.96(s,1H),6.60-6.67(m,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),7.34(t,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),8.77(d,J=4.8Hz,2H)
质谱（ESI）:m/z 593(M+H)+
实例45
乙酸2-{3-[(R)-{4-[氨基(2-甲基烯丙基氧基羰基亚氨基)甲基]苯基氨基}
-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基
苯氧基}乙酯
向4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲脒(R)-甲氧基苯基乙酸盐（0.5g，0.755mmol）、碳酸2-甲基烯丙酯4-硝基苯酯[CAS号218598-29-9]（179mg，0.755mmol）以及N，N-二甲基甲酰胺（1.5mL）的混合物中添加三乙胺（0.532mL，3.78mmol），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中添加4-二甲基氨基吡啶（2.78mg，0.0228mmol）和乙酸酐（0.157mL，1.66mmol），并且将所生成的混合物在室温下搅拌1小时20分钟。将pH 6的缓冲液添加到反应溶液中，并且所生成的混合物用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合物（乙酸乙酯:四氢呋喃=1:1）萃取四次。合并所有有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且接着过滤。所得滤液在减压下浓缩，之后将丙酮（3mL）添加到所得残留物中，并且将所生成的混合物在室温下搅拌3天。过滤所沉淀的固体并且用丙酮（1.5mL）洗涤。所得固体在空气流下干燥，获得标题化合物（246mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.79(s,3H),2.05(s,3H),3.72(s,3H),4.22-4.27(m,2H),4.37-4.44(m,2H),4.55(s,2H),4.90(s,1H),5.02(s,1H),5.96(s,1H),6.62-6.69(m,2H),6.78(d,J=9.2Hz,2H),7.35(t,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=9.2Hz,2H),8.77(d,J=4.8Hz,2H)
质谱（ESI）:m/z 635(M+H)+
实例46
乙酸2-{3-[(R)-{4-[氨基(2-甲基烯丙基氧基羰基亚氨基)甲基]苯基氨基}
-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基
苯氧基}乙酯
在室温下，将4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲脒盐酸盐（5.058g，9.42mmol）溶解于二甲亚砜（15mL）中，并且向其中添加碳酸钾（3.91g，28.3mmol）。在室温下，在搅拌下向所生成的混合物中添加碳酸2-甲基-烯丙酯苯酯（1.81g，9.42mmol），并且搅拌所生成的混合物18小时。其后，将4-二甲基氨基吡啶（57.5mg，0.471mmol）和乙酸酐（2.23mL，23.6mmol）添加到反应溶液中，并且搅拌所生成的混合物1.5小时。进一步，将乙酸酐（0.223mL，2.36mmol）添加到该混合物中，并且搅拌所生成的混合物2小时。向反应溶液中添加四氢呋喃（20mL）和乙酸乙酯（40mL），并且添加5%碳酸氢钠水溶液（50g）以中止反应，其后在50°C下分层。此外，将水层用四氢呋喃（20mL）与乙酸乙酯（40mL）的混合物萃取两次。合并有机层，用5%碳酸氢钠水溶液（25g）洗涤两次并且用5%盐水洗涤一次，并且接着在减压下浓缩。将丙酮（30mL）添加到所得残留物中，并且将所生成的混合物在室温下搅拌3小时，之后将叔丁基甲醚（25mL）添加到混合物中，并且将所生成的混合物在4°C下搅拌16小时。过滤沉淀并且干燥，获得呈淡黄色固体状的标题化合物（3.74g）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.72(s,3H),2.04(s,3H),3.71(s,3H),4.27(m,2H),4.34(m,2H),4.44(s,2H),4.87(s,1H),4.94(s,1H),5.90(d,J=7.6Hz,1H),6.67(m,1H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),6.76(m,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=4.8Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),8.81(d,J=4.8Hz,1H),12.27(brs,1H)。
质谱（ESI）:m/z 635(M+H)+
实例47
3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基
苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-
2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
在氮气氛下，将乙酸2-{3-[(R)-{4-[氨基(2-甲基烯丙基氧基羰基亚氨基)甲基]苯基氨基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯（1.0g，1.57mmol）、3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸氯甲酯（598mg，3.31mmol）、碳酸铷（255mg，1.10mmol）以及N，N-二甲基乙酰胺（20mL）的混合物在85°C下搅拌75分钟。在冷却到室温后，向反应混合物中添加乙酸乙酯（100mL）和水（100mL）。收集有机层，依序用水（100mL）和饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得呈固体状的标题化合物（560mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.14(s,3H),1.15(s,3H),1.80(s,3H),2.09(s,3H),3.16(s,3H),3.31(s,2H),3.70(s,3H),4.19-4.21(m,2H),4.41-4.44(m,2H),4.57(s,2H),4.91(s,1H),5.03(s,1H),5.51(d,J=7.1Hz,1H),6.11(d,J=6.4Hz,1H),6.12(d,J=7.1Hz,1H),6.21(d,J=6.4Hz,1H),6.44(dd,J=2.9,6.6Hz,1H),6.68(dd,J=2.9,4.8Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=5.0Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),8.82(d,J=5.0Hz,2H)。
实例48
3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基
苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-
2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯
在氮气氛下，将[1-氨基(4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]氨基甲酸2-甲基烯丙酯（1.0g，1.69mmol）、3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸氯甲酯（641mg，3.55mmol）、碳酸铷（312mg，1.35mmol）以及N，N-二甲基乙酰胺（30mL）的混合物在85°C下搅拌115分钟。在冷却到室温后，将吡啶（0.69mL，8.45mmol）、4-二甲基氨基吡啶（20.7mg，0.169mmol）以及乙酸酐（0.32mL，3.39mmol）添加到反应溶液中，并且将所生成的混合物在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯（150mL）和水（150mL）添加到反应混合物中，并且萃取所生成的混合物。收集有机层，依序用水（100mL）和饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）纯化，获得呈固体状的标题化合物（610mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.14(s,3H),1.15(s,3H),1.80(s,3H),2.09(s,3H),3.16(s,3H),3.31(s,2H),3.70(s,3H),4.19-4.21(m,2H),4.41-4.44(m,2H),4.57(s,2H),4.91(s,1H),5.03(s,1H),5.51(d,J=7.1Hz,1H),6.11(d,J=6.4Hz,1H),6.12(d,J=7.1Hz,1H),6.21(d,J=6.4Hz,1H),6.44(dd,J=2.9,6.6Hz,1H),6.68(dd,J=2.9,4.8Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=5.0Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),8.82(d,J=5.0Hz,2H)。
实例49
3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基
苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-
2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯乙烷磺酸盐
在室温下，将3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（1.0g，1.28mmol）溶解于丙酮（80mL）中，并且向其中逐滴添加乙烷磺酸（127mg，1.15mmol）于丙酮（20mL）中的溶液。向所生成的混合物中添加标题化合物的晶种，并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。过滤所沉淀的固体，用丙酮洗涤，并且接着干燥，获得呈白色粉末状的标题化合物（889mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.068(s,3H),1.073(s,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.82(s,3H),2.06(s,3H),2.79(q,J=7.2Hz,2H),3.03(s,3H),3.22(s,2H),3.73(s,3H),4.23-4.25(m,2H),4.39-4.42(m,2H),4.75(s,2H),5.02(s,1H),5.10(s,1H),6.11-6.13(m,3H),6.63(dd,J=3.2,6.4Hz,1H),6.74(dd,J=3.2,4.8Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),7.50(t,J=4.8Hz,1H),7.66(d,J=9.2Hz,2H),8.88(d,J=4.8Hz,2H)。
实例50
3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基
苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-
2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯丙烷磺酸盐
在室温下，将3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯（1.0g，1.28mmol）溶解于乙酸乙酯（100mL）中，向其中逐滴添加1-丙烷磺酸[CAS号5284-66-2]（151mg，1.22mmol）于乙酸乙酯（5mL）中的溶液。向所生成的混合物中添加标题化合物的晶种，并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。过滤所沉淀的固体，依序用乙酸乙酯和叔丁基甲醚洗涤，并且接着干燥，获得呈白色粉末状的标题化合物（950mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=1.02(t,J=7.2Hz,3H),1.068(s,3H),1.073(s,3H),1.76-1.86(m,2H),1.82(s,3H),2.05(s,3H),2.73-2.78(m,2H),3.03(s,3H),3.22(d,J=0.8Hz,2H),3.73(s,3H),4.23-4.25(m,2H),4.39-4.42(m,2H),4.75(s,2H),5.02(s,1H),5.10(s,1H),6.11-6.13(m,3H),6.63(dd,J=3.2,7.2Hz,1H),6.74(dd,J=3.2,4.8Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),7.50(t,J=4.8Hz,1H),7.66(d,J=9.2Hz,2H),8.88(d,J=4.8Hz,2H)。
实例51
乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-
[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}
-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
在氮气氛下，将乙酸2-{3-[(R)-{4-[氨基(2-甲基烯丙基氧基羰基亚氨基)甲基]苯基氨基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯（实例45，300mg）、碳酸氯甲酯1-乙基丙酯[CAS号176310-42-2]（177mg）、碳酸钾（80mg）以及N，N-二甲基甲酰胺（5mL）的混合物在85°C下搅拌60分钟。在冷却该混合物到室温后，向其中添加乙酸乙酯和水。收集有机层，水层用乙酸乙酯再萃取，并且合并所有有机层。有机层依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）纯化，获得呈固体状的标题化合物（130mg）。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.84(dt,J=1.6,7.6Hz,6H),1.56(m,4H),1.78(s,3H),2.04(s,3H),3.69(s,3H),4.20-4.23(m,2H),4.37-4.40(m,2H),4.53(s,2H),4.58(m,1H),4.89(br.s,1H),5.01(br.s,1H),6.06(s,1H),6.10(d,J=6.0Hz,1H),6.13(d,J=6.0Hz,1H),6.57(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.74(dd,J=2.8,4.4Hz,1H),6.77(d,J=9.2Hz,2H),7.46(t,J=5.2Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),8.84(d,J=5.2Hz,2H)。
实例52
乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-
(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-
5-甲氧基苯氧基}乙酯
在氮气氛下，将乙酸2-{3-[(R)-{4-[氨基(2-甲基烯丙基氧基羰基亚氨基)甲基]苯基氨基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯（实例45，75mg）、碳酸氯甲酯异丙酯[CAS号35180-01-9]（44.3mg）、碳酸钾（33.3mg）以及N，N-二甲基甲酰胺（3
mL）的混合物在85°C下搅拌60分钟。在冷却反应混合物到室温后，向其中添加乙酸乙酯和水。收集有机层，水层用乙酸乙酯再萃取，并且合并所有有机层。有机层依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得呈固体状的标题化合物（28.9mg）。
1H-NMR(CD3CN):δ=1.26(d,J=6.4Hz,6H),1.78(s,3H),2.04(s,3H),3.72(s,3H),4.23-4.26(m,2H),4.38-4.40(m,2H),4.52(s,2H),4.87(quint,J=6.0Hz,1H),4.92(br.s,1H),4.98(br.s,1H),6.00(d,J=7.6Hz,1H),6.05(d,J=7.6Hz,1H),6.07(s,2H),6.60(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.67(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),8.83(d,J=4.8Hz,2H)。
实例53
乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙
基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-
甲氧基苯氧基)乙酯
(53a)乙酸2-(3-{(R)-(4-甲脒基苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯乙酸盐
向乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯（实例51，266mg）、DMF（2mL）以及乙酸（0.196mL）的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)（20mg），并且将所生成的混合物在45°C的外部温度下搅拌过夜。在冷却该混合物到室温后，将含有标题化合物的反应溶液分成4等份，并且用于以下反应。
(53b)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
向含有在实例53a中获得的乙酸2-(3-{(R)-(4-甲脒基苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯乙酸盐的一份（相当于63.2mg）和DMF（3ml）的混合物中添加碳酸4-硝基苯酯丙酯[CAS号67036-12-8]（38.4mg）和吡啶（55.2μL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌2天。将乙酸乙酯和水添加到该混合物中，并且收集有机层。有机层依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并且经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（己烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（23.21mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.86-0.91(m,6H),0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.58-1.66(m,4H),1.70-1.78(m,2H),2.1(s,3H),3.70(s,3H),4.08(t,J=6.8Hz),4.20(t,J=4.4Hz,2H),4.43(t,J=4.4Hz,2H),4.61-4.67(m,1H),5.44(d,J=7.2Hz,1H),6.13(d,J=7.2Hz,1H),6.16-6.19(m,2H),6.43-6.45(m,1H),6.66-6.68(m,1H),6.71(d,J=8.4Hz,2H),7.30(t,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),8.82(d,J=4.8Hz,2H)。
实例54
乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙
基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-
甲氧基苯氧基)乙酯
向含有在实例53a中获得的乙酸2-(3-{(R)-(4-甲脒基苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯乙酸盐的一份（相当于63.2mg）和DMF（3ml）的混合物中添加碳酸丁酯4-硝基苯酯[CAS号67036-13-9]（40.8mg）和吡啶（55.2μL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌2天。将乙酸乙酯和水添加到该混合物中，并且收集有机层。有机层依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并且经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（己烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物。将此化合物溶解于甲醇中，并且再次使用SUMICHIRAL OA-2500柱（
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）纯化，获得标题化合物（18.85mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.86-0.91(m,6H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.39-1.48(m,2H),1.58-1.73(m,6H),2.1(s,3H),3.70(s,3H),4.13(t,J=6.8Hz,2H),4.20(t,J=4.4Hz,2H),4.43(t,J=4.4Hz,2H),4.61-4.67(m,1H),5.43(d,J=7.6Hz,1H),6.13(d,J=7.2Hz,1H),6.16-6.19(m,2H),6.43-6.45(m,1H),6.66-6.68(m,1H),6.72(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),8.82(d,J=4.8Hz,2H)。
实例55
乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[异丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-
乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-
5-甲氧基苯氧基)乙酯
向含有在实例(53a)中获得的乙酸2-(3-{(R)-(4-甲脒基苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯乙酸盐的一份（相当于63.2mg）和DMF（3ml）的混合物中添加碳酸异丁酯4-硝基苯酯[CAS号112240-73-0]（40.8mg）和吡啶（55.2μL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌2天。将乙酸乙酯和水添加到该混合物中，并且收集有机层。有机层依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，并且经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过NAM硅胶柱色谱法（己烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物。将此化合物溶解于甲醇中，并且再次使用SUMICHIRAL OA-2500柱（
流动相：甲醇，洗脱速率：30mL/min）纯化，获得标题化合物（26.74mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.86-0.91(m,6H),0.97(d,J=6.8Hz,6H),1.58-1.66(m,4H),1.99-2.07(m,1H),2.1(s,3H),3.69(s,3H),3.91(d,J=6.8Hz,2H),4.20(t,J=4.0Hz,2H),4.43(t,J=4.0Hz,2H),4.61-4.67(m,1H),5.44(d,J=7.2Hz,1H),6.13(d,J=7.2Hz,1H),6.16-6.19(m,2H),6.43-6.45(m,1H),6.66-6.67(m,1H),6.72(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),8.82(d,J=4.8Hz,2H)。
实例56
碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2
-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-
基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯
(56a)碳酸氯甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯
在氮气氛下，在-78°C下向1-氟-2-甲基丙烷-2-醇（THF溶液，5.25g）[CAS号353-80-0]（生物有机化学与医药化学通讯（Biorg.Med.Chem.），第19卷，第1580页，2011）、THF（95ml）以及氯甲酸氯甲酯（7ml）的混合物中添加吡啶（6.4ml）。将所生成的混合物在室温下搅拌过夜，并且接着将乙酸乙酯（200mL）和庚烷（200mL）添加到该混合物中。所生成的混合物依序用0.5N盐酸（300mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（200mL）、水（200mL）以及饱和氯化钠水溶液（200mL）洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物在减压下蒸馏，获得标题化合物（5.25g）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.55(d,J=1.6Hz,6H),4.46(d,J=47.2Hz,2H),5.69(s,2H)。
(56b)碳酸5-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯
在氮气氛下，将[1-氨基(4-{[(R)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯基)亚甲基]氨基甲酸2-甲基烯丙酯（实例44，474mg）、碳酸氯甲酯2-氟-1,1,二甲基乙酯（295mg）、碳酸铷（166mg）以及N，N-二甲基乙酰胺（15mL）的混合物在85°C下搅拌60分钟。在冷却该混合物到室温后，将反应溶液在减压下浓缩。所得残留物通过反相硅胶柱色谱法（甲醇-水的混合溶剂，含有0.1%乙酸）纯化，并且接着所得化合物进一步通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（98mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.50(d,J=1.6Hz,6H),1.80(s,3H),2.35(br.s,1H),3.69(s,3H),3.97(t,J=4.2Hz,2H),4.10(t,J=4.2Hz,2H),4.44(d,J=47.2Hz,2H),4.57(s,2H),4.90(s,1H),5.04(s,1H),5.46(d,J=7.2Hz,1H),6.13(m,3H),6.44(dd,J=2.8,6.4Hz,1H),6.65(dd,J=2.8,5.0Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),8.83(d,J=4.8Hz,2H)。
实例57
乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-
[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-
基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
在氮气氛下，将乙酸2-{3-[(R)-{4-[氨基(2-甲基烯丙基氧基羰基亚氨基)甲基]苯基氨基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯（实例45，508mg）、碳酸氯甲酯2-氟-1,1,二甲基乙酯（实例56a，295mg）、碳酸铷（166mg）以及N，N-二甲基乙酰胺（15mL）的混合物在85°C下搅拌60分钟。在冷却该混合物到室温后，将反应溶液在减压下浓缩。所得残留物通过反相硅胶柱色谱法（甲醇-水的混合溶剂，含有0.1%乙酸）纯化，并且接着所得化合物进一步通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（104mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.50(d,J=1.6Hz,6H),1.80(s,3H),2.10(s,3H),3.69(s,3H),4.20(t,J=4.8Hz,2H),4.41(t,J=4.8Hz,2H),4.45(d,J=47.2Hz,2H),4.57(s,2H),4.91(s,1H),5.04(s,1H),5.46(d,J=7.6Hz,1H),6.14(m,3H),6.44(dd,J=3.1,6.5Hz,1H),6.65(dd,J=3.1,4.9Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=4.4Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),8.83(d,J=4.4Hz,2H)。
实例58
碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-
(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基
甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯
(58a)碳酸5-{(R)-(4-甲脒基苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯乙酸盐
在氮气氛下，向碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯（实例56b，63.5mg）、乙酸（49μL）以及N，N-二甲基甲酰胺（0.70ml）的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)（4.9mg），并且将所生成的混合物在45°C下搅拌15小时。在冷却该混合物到室温后，将含有标题化合物的反应溶液分成3等份，并且用于以下反应。
(58b)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯
向在实例(58a)中获得的一份中添加吡啶（18μL）和碳酸乙酯4-硝基苯酯[CAS号6132-45-2]（12mg），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯（5ml）和水（4ml）添加到该混合物中，并且收集有机层。水层用乙酸乙酯（5ml）萃取，合并所有有机层，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（4.9mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.37(t,J=6.9Hz,3H),1.50(d,J=1.6Hz,6H),3.70(s,3H),3.97(t,J=4.2Hz,2H),4.10(t,J=4.2Hz,2H),4.19(q,J=6.9Hz,2H),4.44(d,J=47.2Hz,2H),5.47(d,J=7.5Hz,1H),6.12(m,3H),6.45(dd,J=2.8,6.4Hz,1H),6.65(dd,J=2.8,4.7Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=5.2Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),8.83(d,J=5.2Hz,2H)。
实例59
碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-
(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基
甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯
向在实例(58a)中获得的一份中添加吡啶（18μL）和碳酸4-硝基苯酯丙酯（13mg），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯（5ml）和水（4ml）添加到该混合物中，并且收集有机层。水层用乙酸乙酯（5ml）萃取，合并所有有机层，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（7.0mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.50(d,J=1.6Hz,6H),1.74(sext,J=7.4Hz,2H),3.70(s,3H),3.97(t,J=4.2Hz,2H),4.09(m,4H),4.44(d,J=47.2Hz,2H),5.44(d,J=7.5Hz,1H),6.13(m,3H),6.45(dd,J=3.0,6.5Hz,1H),6.65(dd,J=3.0,4.8Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=4.4Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),8.83(d,J=4.4Hz,2H)。
实例60
碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-
(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基
甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯
向在实例(58a)中获得的一份中添加吡啶（18μL）和碳酸丁氧基酯4-硝基苯酯（14mg），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯（5ml）和水（4ml）添加到该混合物中，并且收集有机层。水层用乙酸乙酯（5ml）萃取，合并所有有机层，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（8.9mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.41(sext,J=7.2Hz,2H),1.50(d,J=1.7Hz,6H),1.71(quint,J=7.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.97(dd,J=4.0,4.8Hz,2H),4.11(m,4H),4.44(d,J=47.2Hz,2H),4.97(d,J=7.3Hz,1H),6.12(m,3H),6.45(dd,J=2.8,6.3Hz,1H),6.64(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),8.83(d,J=4.8Hz,2H)。
实例61
乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-
1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}
-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
(61a)乙酸2-(3-{(R)-(甲脒基苯基氨基)-[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯乙酸盐
在氮气氛下，向乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯（实例57，72.4mg）、乙酸（53μL）以及N，N-二甲基甲酰胺（0.80ml）的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)（5.4mg），并且将所生成的混合物在45°C下搅拌15小时。在冷却该混合物到室温后，将含有标题化合物的反应溶液分成3等份，并且用于以下反应。
(61b)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
向在实例(61a)中获得的一份中添加吡啶（18μL）和碳酸乙酯4-硝基苯酯（12mg），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯（5ml）和水（4ml）添加到该混合物中，并且收集有机层。水层用乙酸乙酯（5ml）萃取，合并所有有机层，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（8.4mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=1.33(t,J=7.0Hz,3H),1.50(d,J=1.6Hz,6H),2.10(s,3H),3.70(s,3H),4.16(m,4H),4.43(t,J=4.8Hz,2H),4.44(d,J=47.2Hz,2H),5.43(d,J=7.2Hz,1H),6.12(m,3H),6.45(dd,J=2.8,6.5Hz,1H),6.65(dd,J=2.8,4.7Hz,1H),6.72(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=4.8Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),8.83(d,J=4.8Hz,2H)。
实例62
乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-
1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}
-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
向在实例(61a)中获得的一份中添加吡啶（18μL）和碳酸4-硝基苯酯丙酯（13mg），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯（5ml）和水（4ml）添加到该混合物中，并且收集有机层。水层用乙酸乙酯（5ml）萃取，合并所有有机层，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（9.2mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.98(t,J=7.6Hz,3H),1.50(d,J=1.6Hz,6H),1.74(sext,J=7.6Hz,2H),2.10(s,3H),3.70(s,3H),4.09(t,J=7.6Hz,2H),4.20(t,J=4.8Hz),4.43(t,J=4.8Hz,2H),4.44(d,J=47.2Hz,2H),5.43(d,J=7.9Hz,1H),6.13(m,3H),6.44(dd,J=3.1,6.3Hz,1H),6.67(dd,J=3.1,4.7Hz,1H),6.72(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=4.9.Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),8.83(d,J=4.9Hz,2H)。
实例63
乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-
1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}
-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
向在实例(61a)中获得的一份中添加吡啶（18μL）和碳酸丁氧基酯4-硝基苯酯（14mg），并且将所生成的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯（5ml）和水（4ml）添加到该混合物中，并且收集有机层。水层用乙酸乙酯（5ml）萃取，合并所有有机层，并且经无水硫酸镁干燥。过滤所生成的混合物并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（9.4mg）。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.41(sext,J=7.2Hz,2H),1.51(d,J=1.7Hz,6H),1.70(quint,J=7.2Hz,2H)2.10(s,3H),3.70(s,3H),4.14(t,J=7.4Hz,2H),4.20(t,J=5.0Hz,2H),4.43(t,J=5.0Hz,2H),4.44(d,J=47.2Hz,2H),5.42(d,J=7.1Hz,1H),6.12(m,3H),6.45(dd,J=2.8,6.4Hz,1H),6.64(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),8.83(d,J=4.8Hz,2H)。
实例64
碳酸2-(3-{1-(4-氰基苯基氨基)-2-[乙氧基羰基亚氨基]-2-甲基硫烷基
乙基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯乙酯
在反应容器中的气氛已由氮气替换后，添加甲苯（1126mL）和乙腈（1126mL）。在室温下搅拌所生成的混合物的同时，分批添加2-(4-氰基苯基氨基)-2-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]硫代乙酰胺（837.5g，净重750.4g，1.999mol）。用甲苯:乙腈=1:1的混合溶剂（750mL）冲洗后，将浴温设定在18°C。经约2小时的时间向这一混合物中分批添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐（311g，1.999mol），用乙腈（750mL）冲洗，并且将该混合物在22°C的浴温下搅拌3小时。另外添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐（15.6g，0.100mol），将该混合物进一步搅拌约2小时，并且接着将浴温设定在0°C并且搅拌该混合物12小时。在0°C的浴温下，将氯甲酸乙酯（911g，8.395mol）逐滴添加到所得反应溶液中，接着在16°C或更低的内部温度下逐滴添加吡啶（889g，11.233mol）。其后，将所生成的混合物在22°C的浴温下搅拌2小时，将乙酸乙酯（7504mL）和水（7504mL）添加到该混合物中，并且收集有机层。有机层依序用水（7504mL）和5%碳酸氢钠的水洗涤，接着用10%氯化钠水溶液（7504g）洗涤两次，并且在减压下浓缩到约2300mL。向所得残留物中添加四氢呋喃并且使该混合物进一步经历共沸蒸馏三次（使用2500mL、2500mL、接着2250mL四氢呋喃），获得标题化合物的四氢呋喃溶液。
实例65
碳酸2-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-
三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯乙酯
在反应容器中的气氛已由氮气替换后，添加在实例64中获得的含有碳酸2-(3-{1-(4-氰基苯基氨基)-2-[乙氧基羰基亚氨基]-2-甲基硫烷基乙基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯乙酯的四氢呋喃溶液，用四氢呋喃（1250mL）冲洗并且搅拌。其后，在15°C的浴温下分批添加嘧啶-2-基-肼（275g，2.497mol），用四氢呋喃（1000mL）冲洗，并且将该混合物在22°C的浴温下搅拌14小时。另外添加嘧啶-2-基-肼（8.2g，0.074mol），用四氢呋喃（30mL）冲洗，并且继续搅拌一小时。其后，将浴温设定在15°C，将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（304g，1.999mol）逐滴添加到该混合物中，用四氢呋喃（50mL）冲洗，并且接着将浴温设定在22°C并且搅拌该混合物2.5小时。其后，将浴温设定在15°C，并且将乙酸乙酯（7504mL）和1N盐酸（7504mL）添加到反应溶液中。接着，将浴温设定在22°C，收集有机层，并且水层进一步用乙酸乙酯（3752mL）萃取。合并所有有机层，有机层用10%氯化钠水溶液（7504g）洗涤两次，并且在减压下浓缩。使所得残留物经历与甲醇的共沸蒸馏三次（每次使用1250mL甲醇）。向所得残留物中添加四氢呋喃（375mL）和甲醇（475mL），获得标题化合物的悬浮液。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.20(t,J＝7.2,3H),3.71(s,3H),4.13(q,J＝7.2,2H),4.26-4.32(m,2H),4.38―4.43(m,2H),5.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.60-6.66(m,1H),6.72-6.82(m,3H),7.41(dt,J＝4.8,0.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),8.81(dd,J=4.8,0.4Hz,2H),12.26(bs,1H)。
实例66
4-{[[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基](5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二
氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]氨基}苯甲腈
在反应容器中的气氛已由氮气替换后，在15°C的浴温下添加在实例65中获得的含有碳酸2-{3-[(4-氰基苯基氨基)-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯乙酯的悬浮液，并且用甲醇（2407mL）和四氢呋喃（826mL）冲洗。在15°C的浴温下将5N氢氧化钠水溶液（1599mL，7.995mol）逐滴添加到该混合物中，接着将浴温设定在20°C，并且搅拌反应悬浮液16小时。其后，将浴温设定在15°C，并且将乙酸（2288mL）逐滴添加到所得溶液中。接着，将浴温设定在22°C，并且逐滴添加水（3750mL）。将标题化合物的晶种（374mg，0.836mmol）添加到该混合物中，接着将该混合物搅拌20分钟。接着，逐滴添加水（3754mL），并且经约2小时的时间将浴温冷却到0°C。在0°C的浴温下维持搅拌16小时。过滤沉淀，用水（2250mL）洗涤，并且在减压下在40°C到50°C下干燥，获得呈淡黄白色粉末状的标题化合物（660g，净重631.6g）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.70(s,3H),3.73(dt,J＝5.2,5.2Hz,2H),4.07(t,J＝4.8Hz,2H),4.92(t,J＝4.8Hz,1H),5.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.53-6.63(m,1H),6.70-6.84(m,3H),7.41(dt,J＝1.2,4.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),8.81(dd,J＝1.2,4.8Hz,2H),12.26(brs,1H)。
实例67
乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙
氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧
基苯氧基)乙酯
(67a)乙酸2-{3-[(R)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯乙酸盐
在氮气氛下，将乙酸2-{3-[(R)-{4-[氨基(2-甲基烯丙基氧基羰基亚氨基)甲基]苯基氨基}-(5-氧代-1-嘧啶-2-基-4,5-二氢-1H-[1,2,4]-三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯（实例45，250mg）、碳酸氯甲酯异丙酯[CAS号35180-01-9]（121mg）、碳酸铷（73.2mg）以及DMA（10mL）的混合物在85°C下搅拌90分钟。在冷却该混合物到室温后，向其中添加乙酸乙酯和水。收集有机层，水层用乙酸乙酯再萃取，并且合并所有有机层。有机层依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯-甲醇的混合溶剂）纯化，获得呈固体状的乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯。
向所得固体、DMF（3mL）以及乙酸（0.3mL）的混合物中添加四(三苯基膦)钯（22.9mg），并且将所生成的混合物在45°C下搅拌24小时。在冷却该混合物到室温后，将反应混合物通过反相硅胶柱色谱法（甲醇-水的混合溶剂，含有0.1%乙酸）纯化，获得标题化合物（95mg）。
(67b)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯
向在实例67a中获得的乙酸2-{3-[(R)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯乙酸盐（23mg）和DMF（1ml）的混合物中添加碳酸丁酯4-硝基苯酯[CAS号67036-13-9]（10mg）和三乙胺（50μL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌63小时。将乙酸乙酯和水添加到该混合物中，并且收集有机层。有机层依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（16.80mg）。
1H-NMR(CD3OD)δ0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.44(m,2H),1.65(m,2H),2.04(s,3H),3.70(s,3H),4.09(t,J=6.4Hz,2H),4.20-4.24(m,2H),4.37-4.39(m,2H),4.85(quint,J=6.0Hz,1H),6.05(s,1H),6.08(d,J=5.6Hz,1H),6.11(d,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.74(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),7.46(t,J=4.8Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),8.85(d,J=4.8Hz,2H)
实例68
乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[异丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异
丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲
氧基苯氧基)乙酯
向在实例67a中获得的乙酸2-{3-[(R)-(4-甲脒基苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯乙酸盐（23mg）和DMF（1ml）的混合物中添加碳酸异丁酯4-硝基苯酯[CAS号112240-73-0]（10mg）和三乙胺（50μL），并且将所生成的混合物在室温下搅拌64小时。将乙酸乙酯和水添加到该混合物中，并且收集有机层。有机层依序用水以及用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且在减压下浓缩所得滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱法（庚烷-乙酸乙酯的混合溶剂）纯化，获得标题化合物（14.99mg）。
1H-NMR(CD3OD)δ0.97(d,J=6.8Hz,6H),1.24(d,J=6.4Hz,6H),1.95(m,1H),2.05(s,3H),3.70(s,3H),3.87(d,J=6.8Hz,2H),4.20-4.24(m,2H),4.37-4.40(m,2H),4.85(quint,J=6.4Hz,1H),6.06(s,1H),6.08(d,J=5.6Hz,1H),6.12(d,J=5.6Hz,1H),6.57(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.75(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),6.77(d,J=9.2Hz,2H),7.46(t,J=4.8Hz,1H),7.69(d,J=9.2Hz,2H),8.85(d,J=4.8Hz,2H)
[粉末X射线衍射图案的测量]
对于在实例20、24以及25中获得的化合物晶体，在以下条件下测量粉末X射线衍射图案。
[测量条件]
所用的X射线：CuKα射线
电压：50kV
电流：300mA
发散狭缝:0.50mm
散射狭缝:开放
接收狭缝:开放
扫描速率：2°/min
图1示出了实例20的化合物的粉末X射线衍射图案，并且表1示出了衍射角[2θ]的峰和峰强度。
[表1]
| 2θ(°) | 相对强度 |
| 4.4 | 7 |
| 8.3 | 100 |
| 8.8 | 8 |
| 12.3 | 12 |
| 13.2 | 27 |
| 14.1 | 23 |
| 14.6 | 5 |
| 15.6 | 8 |
| 16.6 | 14 |
| 17.0 | 12 |
| 17.3 | 8 |
| 17.7 | 16 |
| 18.7 | 75 |
| 19.7 | 37 |
| 20.4 | 10 |
| 21.6 | 24 |
| 22.7 | 15 |
| 24.1 | 14 |
| 24.4 | 13 |
| 24.9 | 17 |
| 25.3 | 14 |
| 26.0 | 17 |
| 26.5 | 21 |
| 27.5 | 9 |
| 28.5 | 5 |
| 29.2 | 7 |
| 30.4 | 5 |
| 31.1 | 7 |
| 31.8 | 4 |
| 32.1 | 5 |
图2示出了实例24的化合物的粉末X射线衍射图案，并且表2示出了衍射角[2θ]的峰和峰强度。
[表2]
| 2θ(°) | 相对强度 |
| 4.3 | 17 |
| 8.2 | 100 |
| 8.6 | 15 |
| 12.3 | 17 |
| 13.2 | 40 |
| 14.1 | 29 |
| 15.6 | 9 |
| 16.7 | 17 |
| 16.8 | 16 |
| 17.6 | 22 |
| 18.6 | 78 |
| 19.7 | 48 |
| 20.2 | 18 |
| 20.8 | 9 |
| 21.3 | 22 |
| 21.8 | 23 |
| 22.2 | 13 |
| 22.8 | 18 |
| 23.8 | 14 |
| 24.4 | 18 |
| 24.9 | 22 |
| 25.4 | 12 |
| 25.9 | 16 |
| 26.3 | 27 |
| 27.4 | 12 |
| 29.1 | 7 |
| 31.0 | 7 |
| 32.0 | 8 |
图3示出了实例25的化合物的粉末X射线衍射图案，并且表3示出了衍射角[2θ]的峰和峰强度。
[表3]
| 2θ(°) | 相对强度 |
| 8.1 | 100 |
| 8.6 | 16 |
| 11.0 | 7 |
| 12.2 | 8 |
| 13.0 | 24 |
| 14.0 | 18 |
| 14.4 | 5 |
| 15.5 | 5 |
| 16.2 | 7 |
| 16.4 | 8 |
| 16.9 | 9 |
| 17.3 | 12 |
| 17.6 | 9 |
| 18.4 | 60 |
| 19.3 | 13 |
| 19.3 | 17 |
| 19.5 | 19 |
| 19.7 | 15 |
| 20.3 | 10 |
| 21.2 | 19 |
| 21.3 | 23 |
| 22.4 | 6 |
| 22.7 | 11 |
| 23.8 | 10 |
| 24.1 | 10 |
| 24.7 | 17 |
| 25.4 | 14 |
| 25.9 | 10 |
| 26.2 | 11 |
| 26.9 | 6 |
[13C固体NMR谱的测量]
在以下条件下测量在实例20、24以及25中获得的化合物的13C固体NMR谱。
[测量条件]
测量温度：室温（约23°C）
参比物质：甘氨酸（外部参比：羰基碳，176.03ppm）
测量的核：13C（100.625MHz）
脉冲模式：CP/TOSS测量
积累：4096
脉冲重复时间：3秒
图4示出了实例20的化合物的13C固体NMR谱，并且信号的化学位移展示如下。
δ(ppm)175.6,171.5,166.1,162.1,159.1,156.5,155.7,154.6,153.0,146.4,144.3,138.0,132.8,131.1,128.4,122.0,114.4,110.0,108.4,101.4,86.6,76.6,67.9,65.9,61.7,56.1,53.8,48.0,44.1,38.7,23.0,20.4,19.1,18.6
图5示出了实例24的化合物的13C固体NMR谱，并且信号的化学位移展示如下。
δ(ppm)175.5,171.7,166.3,162.1,158.9,156.9,155.7,154.6,153.0,147.0,146.3,144.4,137.7,133.2,131.0,128.9,121.9,115.4,114.5,109.7,108.7,101.6,86.4,76.8,68.0,65.8,62.1,56.3,53.9,48.3,46.2,44.2,23.2,20.5,18.8,7.1
图6示出了实例25的化合物的13C固体NMR谱，并且信号的化学位移展示如下。
δ(ppm)175.0,171.7,166.7,162.4,159.4,156.6,156.0,154.5,152.9,146.5,144.7,138.0,133.0,131.8,129.0,121.3,114.1,110.2,108.1,102.0,86.0,77.2,67.9,66.5,62.5,56.8,54.2,48.7,44.3,23.2,20.1,18.5,14.5
[测试实例1通过口服给药来测量在猕猴体内的血液水平]
(1)动物：
使用4岁或以上的一窝雄性猕猴。
(2)评估样品：
将DMSO（和光纯药工业株式会社（Wako Pure Chemical Industries,Ltd.））添加到本发明化合物中以制备具有10mg/mL浓度的溶液(A)。将溶液(A)储存在-20°C下直到在测定中使用。
(3)用于制备给药溶液的方法：
向1.2mL以上溶液(A)中添加3mL聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯（和光纯药工业株式会社）和25.8mL超纯水（通过用MQ Gradient-A10（仪器）和Elix-UV5（过滤器）（密理博公司（MILLIPORE））纯化自来水所获得的水），并且混合所生成的混合物以制备给药溶液(B)（给药溶液(B)的最终浓度：0.4mg/mL）。
(4)给药、血液收集以及血浆收集：
使用10或20mL容量的一次性玻璃注射器，将给药溶液(B)以2.5mL每1kg猕猴体重口服给予猕猴（剂量：1mg/kg）。在给药后0.25、0.5、1、2、4、6以及8小时，从静脉收集各约0.5mL血液。向已添加(对脒基苯基)甲烷磺酰氟盐酸盐（和光纯药工业株式会社）到2-5mM最终浓度的1.5mL聚丙烯管（艾本德（Eppendorf））中，添加以上收集的血液，并且所生成的混合物在冰冷却下储存。将这一溶液在10000rpm下在4°C下离心5分钟，并且精确收集50μL血浆并储存在-20°C下直到分析。
(5)用于测量血浆中的化合物浓度的方法：
通过使用液相色谱质谱仪（LC-MS/MS）来测定血浆中的化合物浓度。向丙咪嗪盐酸盐（西格玛（SIGMA））中添加乙腈与甲醇的混合溶剂（1:1）到100ng/mL浓度，以制备用于测量浓度的内标物溶液（IS溶液）。在对血浆解冻后，向其中添加乙腈（5μL）、接着0.3mL IS溶液，并且混合所生成的混合物并且在2700rpm下在4°C下离心（脱蛋白）10分钟。所得上清液用密理博过滤器（密理博公司）过滤，获得滤液(C)。
由LC-MS/MS分析滤液(C)（3-5μL）。对于所得色谱图，使用MassLynx（微小质量公司（MicroMass））分析所测量的化合物的峰面积以及对应于内标物的峰面积，以通过内标法计算血浆中所含的化合物浓度。
(6)结果
通过向猕猴口服给予本发明化合物，确认静脉血中化合物(IV)的存在。以上测试针对每种化合物进行两次，以通过矩分析测定化合物(IV)的最大血浆浓度（Cmax）以及外推到无限时间的血浆浓度曲线下面积（AUC）。每种化合物的Cmax和AUC（两次测试的平均值）展示于以下表4中。
[表4]
[测试实例2通过口服给药来测量在猕猴体内的血液水平]
(1)动物：
使用4岁或以上的一窝雄性猕猴。
(2)评估样品：
将DMSO（和光纯药工业株式会社（Wako Pure Chemical Industries,Ltd.））添加到本发明化合物中以制备具有10mg/mL浓度的溶液(A)。将溶液(A)储存在-20°C下直到在测定中使用。
(3)用于制备给药溶液的方法：
向1.1mL以上溶液(A)中添加2.2mL聚氧乙烯(80)山梨醇酐单月桂酸酯（东京化成工业株式会社（Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.））和18.7mL注射用蒸馏水（大冢制药株式会社（Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.）），并且混合所生成的混合物以制备给药溶液(B)（给药溶液(B)的最终浓度：0.5mg/mL）。
(4)给药、血液收集以及血浆收集：
使用10或20mL容量的一次性玻璃注射器，将给药溶液(B)以2.0mL每1kg猕猴体重口服给予猕猴（剂量：1mg/kg）。在给药后0.5、1、2、4、6以及8小时，从静脉收集各约0.5mL血液，并且在冰冷却下储存。将这一溶液在10000rpm下在4°C下离心5分钟，并且精确收集50μL血浆并储存在-20°C下直到分析。
(5)用于测量血浆中的化合物浓度的方法：
通过使用液相色谱质谱仪（LC-MS/MS）来测定血浆中的化合物浓度。向丙咪嗪盐酸盐（西格玛（SIGMA））中添加乙腈与甲醇的混合溶剂（1:1）到100ng/mL浓度，以制备用于测量浓度的内标物溶液（IS溶液）。在对血浆解冻后，向其中添加乙腈（5μL）、接着0.3mL IS溶液，并且混合所生成的混合物并在2700rpm下在4°C下离心（脱蛋白）10分钟。所得上清液用密理博过滤器（密理博公司）过滤，获得滤液(C)。
由LC-MS/MS分析滤液(C)（3-5μL）。对于所得色谱图，使用MassLynx（微小质量公司（MicroMass））分析所测量的化合物的峰面积以及对应于内标物的峰面积，以通过内标法计算血浆中所含的化合物浓度。
(6)结果
通过向猕猴口服给予本发明化合物，确认静脉血中化合物(IV)的存在。以上测试针对每种化合物进行两次，以通过矩分析测量化合物(IV)的最大血浆浓度（Cmax）以及外推到无限时间的血浆浓度曲线下面积（AUC）。每种化合物的Cmax和AUC（两次测试的平均值）展示于以下表5中。
[表5]
工业实用性
通过口服给予本发明化合物，具有抗凝血作用的化合物(IV)的针对凝血因子VIIa的优异抑制作用以及血液浓度达到足以展现药理作用的水平。因此，本发明化合物适用作一种用于由血栓形成引起的疾病的治疗和/或预防剂。
Claims (16)
1.一种由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1表示可任选地被一至三个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6烯氧基取代的苯基；
R2表示一个氢原子、C1-C6烷基羰基或吡啶基羰基；
R3和R4各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基；
A表示一个单键、氧原子、由式(II)表示的基团：
其中Ra和Rb各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基，并且*1和*2表示分别连接至式(I)中的羰基和R5，
或由式(III)表示的基团：
其中Rc、Rd、Re以及Rf各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基，并且*1和*2具有如上所述的相同含义；并且
R5表示C1-C6烷基或C3-C8环烷基，并且R5中的C1-C6烷基或C3-C8环烷基可任选地被一至三个相同或不同取代基取代，这些取代基选自以下取代基组，该组由以下各项组成：卤素原子、C1-C6烷基以及C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基、4-甲苯基、2,2-二甲基-1-丙氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基或2-甲基-2-丙烯氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢原子、乙酰基或4-吡啶基羰基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地为一个氢原子、甲基或乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是可任选地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任选地被卤素原子或甲基取代的环己基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re以及Rf各自独立地为一个氢原子或甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是4-甲苯基、苯基、2,2-二甲基-1-丙氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基或2-甲基-2-丙烯氧基；
R2是氢原子、乙酰基或4-吡啶基羰基；
R3和R4各自独立地为一个氢原子、甲基或乙基；
R5是可任选地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任选地被卤素原子或甲基取代的环己基；
A表示一个单键、氧原子、由式(II)表示的基团或由式(III)表示的基团；并且
Ra、Rb、Rc、Rd、Re以及Rf各自独立地为一个氢原子或甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为(1)3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-{(R)-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯、(2)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯叔丁酯、(3)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯环己酯、(4)4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(5)2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯、(6)3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯、(7)环己烷甲酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯、(8)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯环己酯、(9)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[4-甲基苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(1R,2R)-2-甲基环己酯、(10)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯、(11)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(R)-1-甲基丁酯、(12)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)乙酯(1S,2S)-2-氟环己酯、(13)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)丙酯环己酯、(14)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)丙酯反式-2-氟-环己酯、(15)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯乙酯、(16)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯异丙酯、(17)异烟酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或(18)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为(1)3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-{(R)-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯、(4)4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(5)2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2,2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯、(6)3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯、(13)碳酸1-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基)丙酯环己酯或(18)2,2-二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基[2,2-二甲基丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2,2-二甲基丙酯。
10.(1)3-甲氧基甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-{(R)-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯或其药学上可接受的盐。
11.(6)3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为(51)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(52)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(53)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(54)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(55)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[异丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(56)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(57)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(58)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(59)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(60)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(61)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(62)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(63)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1,1-二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(67)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或(68)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[异丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯。
13.一种药用组合物，包含权利要求1至12的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种用于由血栓形成引起的疾病的治疗和/或预防剂，所述治疗和/或预防剂包含权利要求1至12的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的治疗和/或预防剂，其中所述由血栓形成引起的疾病是血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄、弥漫性血管内凝血综合征或一种恶性肿瘤。
16.根据权利要求14所述的治疗和/或预防剂，其中所述由血栓形成引起的疾病是血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄或弥漫性血管内凝血综合征。
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