CN101815710A - 嘧啶和吡啶衍生物及其药物应用和组合物 - Google Patents

嘧啶和吡啶衍生物及其药物应用和组合物 Download PDF

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帕特里克·M·奥布赖恩
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Abstract

本发明涉及式I的化合物及其可药用盐，该化合物的制备方法，在该化合物的制备中使用的中间产物和含有该化合物的组合物，以及该化合物作为抗炎剂的用途。

Description

嘧啶和吡啶衍生物及其药物应用和组合物
技术领域
本发明涉及嘧啶和吡啶衍生物。该化合物已表现出抑制基质金属蛋白酶。这些化合物可用于治疗由MMP-介导的组织衰竭导致的疾病，例如心脏疾病、心机能不全、炎性肠病、多发性硬化、骨关节炎、类风湿性关节炎、除骨关节炎或类风湿性关节炎之外的关节炎、心力衰竭、老年性黄斑退化症、慢性阻塞性肺病、哮喘、牙周病、牛皮癣、动脉硬化、肾脏或肺中的纤维化病症和/或骨质疏松症。
背景技术
基质金属蛋白酶(有时候称为MMP)是在绝大部分哺乳动物中发现的天然酶。已提出MMP的过表达和激活或者MMP与MMP抑制剂之间的失衡是特征为细胞外基质或结缔组织衰竭的疾病的致病因素。
迄今为止，在脊椎动物中已鉴别出MMP家族中的24种不同成员，其中23种在人体中发现，包括胶原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13)、明胶酶(MMP-2和MMP-9)、间质溶解素(MMP-3、MMP-10、MMP-11)、基质裂解蛋白(MMP-7和MMP-26)、膜-型(MMT-14、MMP-15、MMP-16、MMT-17、MMP-24、MMT-25)、以及金属弹性酶(MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-22、MMP-23)(参见Visseand Nagase(2003)Circ.Res.92：827-839)。在由结缔组织衰竭导致的许多疾病中牵涉到这些酶，所述疾病包括诸如类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周炎、多发性硬化症、牙龈炎、角膜表皮和胃溃疡、动脉硬化、导致再狭窄和缺血性心力衰竭的血管内膜增生以及肿瘤转移等疾病。抑制基质金属蛋白酶从而减少和/或消除导致所述疾病状态的结缔组织衰竭是预防和治疗这些及其它疾病的公认方法。
在基质金属蛋白酶中存在催化性锌结构域，其通常为抑制剂设计的焦点。通过引入锌螯合基团进行的底物修饰已经产生强效抑制剂，诸如羟肟酸肽(peptide hydroxamate)和含硫醇的肽。羟肟酸肽和MMP的天然内源性抑制剂(TIMP)已成功地用于治疗癌症和炎症的动物模型。MMP抑制剂也已用于预防和治疗充血性心力衰竭和其它心血管疾病；参见例如美国专利号5,948,780。
目前已知的MMP抑制剂的用途的主要限制在于它们缺乏对任何特定酶的特异性。最近的数据已证实特定的MMP酶与一些疾病相关，而不影响其它疾病。MMP通常根据其底物特异性进行分类，并且实际上MMP-1、MMP-8和MMP-13胶原酶亚家族选择性地切割天然间质胶原，因此仅仅与间质胶原组织相关疾病有关联。这由最近的发现所证实，即发现MMP-13单独地在乳腺癌中过表达，而MMP-1单独地在乳头状癌中过表达(参见Chen等，J.Amer.Chem.Soc.，2000；122：9648-54)。
选择性MMP-13抑制剂包括命名为WAY 170523的化合物，由Chen等，同上，2000所报道。其它选择性MMP-13抑制剂在国际专利申请公开号WO 05/105760中报道。其它选择性MMP-13抑制剂在美国专利申请公开号US20030229103中报道。其它选择性MMP-13抑制剂在美国专利申请公开号US20040167120中报道。其它选择性MMP-13抑制剂在美国专利申请公开号US20050004111中报道。其它选择性MMP-13抑制剂在美国专利申请公开号US20060173183中报道其它选择性MMP-13抑制剂在国际专利申请公开号WO 06/128184中报道。其它选择性MMP-13抑制剂在共有国际专利申请公开号WO02/64572中报道。其它选择性MMP-13抑制剂在共有国际专利申请公开号WO 02/64599中报道。美国专利号6,008,243公开了MMP-13抑制剂。然而，没有选择性或非选择性MMP-13抑制剂已获批准并销售用于任何哺乳动物中任何疾病的治疗。因此，需要继续寻找作为强效和选择性MMP抑制剂的新型低分子量化合物，其具有可接受的毒性/药效治疗指标使之能适合在相关疾病状态的预防和治疗中临床使用。
发明内容
本发明提供了式I的化合物或其可药用盐：
其中
G是(C1-3亚烷基)-Ra或Ra，其中所述C1-3亚烷基能被选自OH和F的一个或多个取代基取代；
Ra是C1-6烷基、3-至7-元杂环烷基或3-至8-元环烷基，其中所述C1-6烷基能被选自F、-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一个或多个取代基取代，并且其中所述杂环烷基和环烷基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代；
M是N或C-Rb；
Q是N或C-Rc，条件是如果Q是C-Rc，则M是N；
W是苯基-(C1-6亚烷基)、吡啶基-(C1-6亚烷基)或9-元杂芳基-(C1-6亚烷基)，其中所述苯基、吡啶基或或9-元杂芳基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
Y是C1-6烷基、C1-6卤烷基或C1-6羟烷基；
L是5-元杂芳基；
R2是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R3是H、F、CN或-OR22；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被一个或多个R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R37、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R37或
Figure GPA00001081478400032
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6卤烷基)、-(C1-6亚烷基)OH、-NR38R39、-NHSO2CH3或-OR25；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、F、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被选自CN、-OR23、-SR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一个或多个取代基取代，条件是所述C1-6烷基的任何一个碳原子不被多于一个CN或多于一个-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35独立地是H或-(C1-6烷基)；
R21是H、F或R12；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R26是H、OH、卤素、NH2或SH；
R28是H、NH2或-OR29；
R29是H、(C1-6烷基)或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R30是H或F；
R31是F、Cl、Br、-CN、-C(＝O)NH2、-OH、-OR32、-OCH2CH2OR25、R32、或者任选地被-OR25或-OCH2CH2OR25取代的(C1- 6烷基)；
其中R30和R31在相邻时可共同构成式-O-(CH2)n-或-O-(CH2)n-O-的基团；
n是1或2；
R32是任选地被一、二、三个F取代的-(C1-6烷基)；
R36是-(C1-6烷基)或-(C3-6环烷基)；和
R37是-(C1-6烷基)、-(C3-6环烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R38和R39独立地是H或-(C1-6烷基)，或者R38与R39共同形成5-或6-元杂环烷基。
本发明还包括式I的可药用盐、溶剂合物和水合物。本发明还包括这些化合物的所有互变异构体和立体化学异构体。
本发明还部分涉及治疗哺乳动物中MMP-13介导的病症的方法。这些病症包括类风湿性关节炎和骨关节炎。所述方法包括向哺乳动物施用有效治疗所述病况量的式I的化合物或其可药用盐。
具体实施方式
本发明的一个实施方式是如上所示的式I的化合物。
本发明的另一个实施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷基、1，4-二氧六环基、哌啶基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡喃酮基、吡咯烷基、环戊基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基、哌嗪基、1，1’-二氧硫代吗啉基、四氢-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶酮基、四氢呋喃基、吡咯烷酮基或噁唑烷酮基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代，且其中所述1，4-二氧六环基、哌啶基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡喃酮基、吡咯烷基、环戊基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基、哌嗪基、1，1’-二氧硫代吗啉基、四氢-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶酮基、四氢呋喃基、吡咯烷酮基或噁唑烷酮基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷基、被R10和R21取代的1，4-二氧六环基、被R2和R3取代或者被R4取代的哌啶基、被R2和R3取代或者被R4取代的环己基、被R4取代的吗啉基、被R10和R21取代的硫代吗啉基、被R3和R11取代或者被R10和R21取代的四氢吡喃基、四氢吡喃酮基、被R2和R3取代或者被R4取代的吡咯烷基、被R2和R3取代的环戊基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基、被R4和R5取代的哌嗪基、1，1’-二氧硫代吗啉基、四氢-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、被R5取代的哌啶酮基、被R3和R11取代的四氢呋喃基、被R5取代的吡咯烷酮基、被R5取代的噁唑烷酮基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷
Figure GPA00001081478400062
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代；和
X是N或CH，条件是当X是N时，G是(C2-3亚烷基)-Ra，其中所述C1-3亚烷基能被选自OH和F的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷
Figure GPA00001081478400063
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一个或多个-OR34取代。
本发明的另一个实施方式是式I的化合物，其中Ra是
Figure GPA00001081478400071
本发明的另一个实施方式是式I的化合物，其中Ra是
本发明的另一个实施方式是式II的化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001081478400073
其中G是(C1-3亚烷基)-Ra或Ra，其中所述C1-3亚烷基能被选自OH和F的一个或多个取代基取代；
Ra是C1-6烷基、3-至7-元杂环烷基或3-至8-元环烷基，其中所述C1-6烷基能被选自F、-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一个或多个取代基取代，并且其中所述杂环烷基和环烷基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代；
W是苯基-(C1-6亚烷基)、吡啶基-(C1-6亚烷基)或9-元杂芳基-(C1-6亚烷基)，其中所述苯基、吡啶基或或9-元杂芳基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
Y是C1-6烷基、C1-6卤烷基或C1-6羟烷基；
L是5-元杂芳基
R2是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R3是H、F、CN或-OR22；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被一个或多个R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R37、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R37或
Figure GPA00001081478400081
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6卤烷基)、-(C1-6亚烷基)OH、-NR38R39、-NHSO2CH3或-OR25；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、F、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被选自CN、-OR23、-SR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一个或多个取代基取代，条件是所述C1-6烷基的任何一个碳原子不被多于一个CN或多于一个-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35独立地是H或-(C1-6烷基)；
R21是H、F或R12；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R26是H、OH、卤素、NH2或SH；
R28是H、NH2或-OR29；
R29是H、(C1-6烷基)或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R30是H或F；
R31是F、Cl、Br、-CN、-C(＝O)NH2、-OH、-OR32、-OCH2CH2OR25、R32或者任选地被-OR25或-OCH2CH2OR25取代的(C1-6烷基)
其中R30和R31在相邻时可共同构成式-O-(CH2)n-或-O-(CH2)n-O-的基团；
n是1或2；
R32是任选地被一、二、三个F取代的-(C1-6烷基)；
R36是-(C1-6烷基)或-(C3-6环烷基)；和
R37是-(C1-6烷基)、-(C3-6环烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R38和R39独立地是H或-(C1-6烷基)，或者R38与R39共同形成5-或6-元杂环烷基。
本发明的另一个实施方式是式IIA的化合物：
Figure GPA00001081478400091
其中Ra、W、Y和L如以上式II中定义。
本发明的另一个实施方式是式IIA的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
本发明的另一个实施方式是式IIA的化合物，其中L是
Figure GPA00001081478400092
本发明的另一个实施方式是式IIA的化合物，其中L是
Figure GPA00001081478400101
本发明的另一个实施方式是式IIA-1的化合物
Figure GPA00001081478400102
其中Ra、W和Y如以上式II中定义。
本发明的另一个实施方式是式IIA-2的化合物
Figure GPA00001081478400103
其中Ra、W和Y如以上式II中定义。
本发明的另一个实施方式是式IIA-3的化合物
Figure GPA00001081478400104
其中Ra、W和Y如以上式II中定义。
本发明的另一个实施方式是式IIA-4的化合物
Figure GPA00001081478400105
其中Ra、W和Y如以上式II中定义。
本发明的另一个实施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，
Figure GPA00001081478400106
Figure GPA00001081478400111
Figure GPA00001081478400112
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
Figure GPA00001081478400114
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一个或多个-OR34取代。
本发明的另一个实施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Ra是
Figure GPA00001081478400121
本发明的另一个实施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Y是甲基。
本发明的另一个实施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中W是苯基-(C1-6亚烷基)，其中所述苯基被选自R30和R31的一个或多个基团取代。
本发明的另一个实施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中W是苯基甲基，其中所述苯基被选自R30和R31的一个或多个基团取代。
本发明的另一个实施方式是表1中所示的化合物。
Figure GPA00001081478400123
Figure GPA00001081478400131
Figure GPA00001081478400141
Figure GPA00001081478400151
本发明的另一个实施方式是式III的化合物或其可药用盐：
Figure GPA00001081478400152
其中，G是(C1-3亚烷基)-Ra或Ra，其中所述C1-3亚烷基能被选自OH和F的一个或多个取代基取代；
Ra是C1-6烷基、3-至7-元杂环烷基或3-至8-元环烷基，其中所述C1-6烷基能被选自F、-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一个或多个取代基取代，并且其中所述杂环烷基和环烷基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代；
W是苯基-(C1-6亚烷基)、吡啶基-(C1-6亚烷基)或9-元杂芳基-(C1-6亚烷基)，其中所述苯基、吡啶基或或9-元杂芳基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
Y是C1-6烷基、C1-6卤烷基或C1-6羟烷基；
L是5-元杂芳基；
R2是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R3是H、F、CN或-OR22；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被一个或多个R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R37、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R37或
Figure GPA00001081478400161
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6卤烷基)、-(C1-6亚烷基)OH、-NR38R39、-NHSO2CH3或-OR25；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、F、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被选自CN、-OR23、-SR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一个或多个取代基取代，条件是所述C1-6烷基的任何一个碳原子不被多于一个CN或多于一个-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35独立地是H或-(C1-6烷基)；
R21是H、F或R12；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R26是H、OH、卤素、NH2或SH；
R28是H、NH2或-OR29；
R29是H、(C1-6烷基)或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R30是H或F；
R31是F、Cl、Br、-CN、-C(＝O)NH2、-OH、-OR32、-OCH2CH2OR25、R32或者任选地被-OR25或-OCH2CH2OR25取代的(C1-6烷基)；
其中R30和R31在相邻时可共同构成式-O-(CH2)n-或-O-(CH2)n-O-的基团；
n是1或2；
R32是任选地被一、二、三个F取代的-(C1-6烷基)；
R36是-(C1-6烷基)或-(C3-6环烷基)；和
R37是-(C1-6烷基)、-(C3-6环烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R38和R39独立地是H或-(C1-6烷基)，或者R38与R39共同形成5-或6-元杂环烷基。
本发明的另一个实施方式是式IIIA的化合物：
Figure GPA00001081478400171
其中Ra、Rb、W和Y如以上式III中定义。
本发明的另一个实施方式是式IIIA的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
本发明的另一个实施方式是式IIIA的化合物，其中L是
Figure GPA00001081478400172
本发明的另一个实施方式是式IIIA的化合物，其中L是
Figure GPA00001081478400173
本发明的另一个实施方式是式IIIA-1的化合物
Figure GPA00001081478400181
其中Ra、Rb、W和Y如以上式III中定义。
本发明的另一个实施方式是式IIIA-2的化合物
Figure GPA00001081478400182
其中Ra、Rb、W和Y如以上式III中定义。
本发明的另一个实施方式是式IIIA-3的化合物
Figure GPA00001081478400183
其中Ra、Rb、W和Y如以上式III中定义。
本发明的另一个实施方式是式IIIA-4的化合物
Figure GPA00001081478400184
其中Ra、Rb、W和Y如以上式III中定义。
本发明的另一个实施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
Figure GPA00001081478400185
Figure GPA00001081478400186
Figure GPA00001081478400191
Figure GPA00001081478400192
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，
Figure GPA00001081478400193
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一个或多个-OR34取代。
本发明的另一个实施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Ra是
Figure GPA00001081478400201
Figure GPA00001081478400202
本发明的另一个实施方式是式IIIA的化合物或其可药用盐，其中：
Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一个或多个取代基取代，且其中所述氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代；
W是苯基-(C1-6亚烷基)、吡啶基-(C1-6亚烷基)或吲哚基-(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
L是三唑基、四唑基或噁二唑基；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被一个或多个R26取代基取代；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被选自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一个或多个取代基取代，条件是R12的任意一个碳原子不被多于一个CN或者多于一个-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35独立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三个F取代；
R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和
R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代。
本发明的另一个实施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Y是甲基。
本发明的另一个实施方式是式IV的化合物或其可药用盐：
其中，G是(C1-3亚烷基)-Ra或Ra，其中所述C1-3亚烷基能被选自OH和F的一个或多个取代基取代；
Ra是C1-6烷基、3-至7-元杂环烷基或3-至8-元环烷基，其中所述C1-6烷基能被选自F、-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一个或多个取代基取代，并且其中所述杂环烷基和环烷基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代；
W是苯基-(C1-6亚烷基)、吡啶基-(C1-6亚烷基)或9-元杂芳基-(C1-6亚烷基)，其中所述苯基、吡啶基或或9-元杂芳基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
Y是C1-6烷基、C1-6卤烷基或C1-6羟烷基；
L是5-元杂芳基；
R2是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R3是H、F、CN或-OR22；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被一个或多个R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R37、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R37或
Figure GPA00001081478400231
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6卤烷基)、-(C1-6亚烷基)OH、-NR38R39、-NHSO2CH3或-OR25；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、F、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被选自CN、-OR23、-SR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一个或多个取代基取代，条件是所述C1-6烷基的任何一个碳原子不被多于一个CN或多于一个-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35独立地是H或-(C1-6烷基)；
R21是H、F或R12；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R26是H、OH、卤素、NH2或SH；
R28是H、NH2或-OR29；
R29是H、(C1-6烷基)或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R30是H或F；
R31是F、Cl、Br、-CN、-C(＝O)NH2、-OH、-OR32、-OCH2CH2OR25、R32或者任选地被-OR25或-OCH2CH2OR25取代的(C1-6烷基)；
其中R30和R31在相邻时可共同构成式-O-(CH2)n-或-O-(CH2)n-O-的基团；
n是1或2；
R32是任选地被一、二、三个F取代的-(C1-6烷基)；
R36是-(C1-6烷基)或-(C3-6环烷基)；和
R37是-(C1-6烷基)、-(C3-6环烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R38和R39独立地是H或-(C1-6烷基)，或者R38与R39共同形成5-或6-元杂环烷基。
本发明的另一个实施方式是式IVA的化合物：
Figure GPA00001081478400241
其中Ra、Rc、W、Y和L如以上式IV中定义。
本发明的另一个实施方式是式IVA的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
本发明的另一个实施方式是式IVA的化合物，其中L是
Figure GPA00001081478400242
本发明的另一个实施方式是式IVA的化合物，其中L是
Figure GPA00001081478400251
本发明的另一个实施方式是式IVA-1的化合物
Figure GPA00001081478400252
其中Ra、Rc、W、Y和L如以上式IV中定义。
本发明的另一个实施方式是式IVA-2的化合物
Figure GPA00001081478400253
其中Ra、Rc、W、Y和L如以上式IV中定义。
本发明的另一个实施方式是式IVA-3的化合物
Figure GPA00001081478400254
其中Ra、Rc、W、Y和L如以上式IV中定义。
本发明的另一个实施方式是式IVA-4的化合物
Figure GPA00001081478400255
其中Ra、Rc、W、Y和L如以上式IV中定义。
本发明的另一个实施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
Figure GPA00001081478400261
Figure GPA00001081478400262
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
Figure GPA00001081478400263
Figure GPA00001081478400264
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
本发明的另一个实施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一个或多个-OR34取代。
本发明的另一个实施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是
Figure GPA00001081478400271
Figure GPA00001081478400272
本发明的另一个实施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是
Figure GPA00001081478400273
Figure GPA00001081478400274
R2是CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、-NR8C(＝O)(C1-6亚烷基)R28或-NR8SO2R36；
R10是CH(CH3)OH或C(CH3)2OH；和
R11是CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、-NR8C(＝O)(C1-6亚烷基)R28或-NR8SO2R36。
本发明的另一个实施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Y是甲基。
本发明的另一个实施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中W是苯基-(C1-6亚烷基)，其中所述苯基被选自R30和R31的一个或多个基团取代。
本发明的另一个实施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中W是苯基甲基，其中所述苯基被选自R30和R31的一个或多个基团取代。
本发明的另一个实施方式是表2中所示的化合物。
Figure GPA00001081478400281
本发明的另一个实施方式是式I、II、III或IV的化合物或其可药用盐，其中：
G是-CH2Ra、-CH2CH2Ra、-CH(Ra)CH3、-CH2CH2CH2Ra、-CH2CH(CH3)Ra、-CH(Ra)CH2CH3或Ra，其中所述CH、CH2和CH3基团能被选自OH和F的一个或多个取代基取代；
Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一个或多个取代基取代，且其中所述氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代；
W是苯基-(C1-6亚烷基)、吡啶基-(C1-6亚烷基)或吲哚基-(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
L是三唑基、四唑基或噁二唑基；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被一个或多个R26取代基取代；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被选自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一个或多个取代基取代，条件是R12的任意一个碳原子不被多于一个CN或者多于一个-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35独立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三个F取代；
R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和
R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代。
本发明的另一个实施方式是表3中所示的化合物。
Figure GPA00001081478400321
Figure GPA00001081478400331
Figure GPA00001081478400341
Figure GPA00001081478400351
Figure GPA00001081478400361
Figure GPA00001081478400411
Figure GPA00001081478400421
Figure GPA00001081478400431
Figure GPA00001081478400441
Figure GPA00001081478400451
Figure GPA00001081478400461
Figure GPA00001081478400471
Figure GPA00001081478400481
Figure GPA00001081478400491
Figure GPA00001081478400501
Figure GPA00001081478400511
Figure GPA00001081478400521
Figure GPA00001081478400541
Figure GPA00001081478400551
Figure GPA00001081478400561
Figure GPA00001081478400571
Figure GPA00001081478400581
Figure GPA00001081478400601
Figure GPA00001081478400611
Figure GPA00001081478400621
Figure GPA00001081478400631
Figure GPA00001081478400651
Figure GPA00001081478400671
Figure GPA00001081478400681
Figure GPA00001081478400691
本发明的另一个实施方式是一种药物组合物，所述药物组合物包括与可药用载体、赋形剂或稀释剂相混合的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是抑制动物体内MMP-13酶的方法，所述方法包括向所述动物施用MMP-13抑制量的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是治疗由MMP-13酶介导的疾病的方法，所述方法包括向患有此疾病的患者施用无毒有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是治疗关节炎的方法，所述方法包括向患有关节炎的患者施用无毒抗关节炎有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向患有骨关节炎的患者施用无毒有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向患有类风湿性关节炎的患者施用无毒有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是治疗牛皮癣关节炎的方法，所述方法包括向患有牛皮癣关节炎的患者施用无毒有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的患者施用无毒有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是治疗炎症的方法，所述方法包括向患有炎症的患者施用无毒有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是治疗慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向患有慢性阻塞性肺病的患者施用无毒有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是治疗牛皮癣的方法，所述方法包括向患有牛皮癣的患者施用无毒有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是治疗哮喘的方法，所述方法包括向患有哮喘的患者施用无毒有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是治疗炎性肠病的方法，所述方法包括向患有炎性肠病的患者施用无毒有效量的如上所述的化合物或其可药用盐。
对于本发明的目的，术语“关节炎”是短语“关节炎病况”的同义词，包括骨关节炎、类风湿关节炎、退行性关节疾病、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮、少年关节炎和银屑病关节炎。具有抗关节炎效用的MMP-13变构抑制剂是如上所定义的能部分或完全地抑制以上列出的任一种关节炎疾病或病症的任意一种或多种症状发展、预防其进一步发展或者逆转其发展进程的化合物。
如本文中所使用的，术语“烷基”指直链或支链的单价烃基基团。例如，C1-6烷基基团是具有1-6个碳原子的直链或支链的单价烃基基团。C1-6烷基基团的例子包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基和1-己基。
如本文中所使用的，术语“亚烷基”指直链或支链的二价烃基基团。例如，C1-6亚烷基基团是具有1-6个碳原子的直链或支链的二价烃基基团。C1-6亚烷基基团的例子包括亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基和1-亚己基。
如本文中所使用的，术语“环烷基”指环状的单价烃基基团。例如，C3-6环烷基基团是具有3-6个碳原子的环状的单价烃基基团。C3-6环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“IC50”意指抑制50％的酶催化活性所需的化合物浓度，通常表示为μM或nM。
如本文中所使用的，短语“软骨损伤”意指透明软骨和软骨下骨的病症，其特征在于所涉及到的关节中或周围的组织肥大，可能伴有或者可能不伴有透明软骨表面的退化。
短语“进行治疗”与术语“治疗”和“经治疗的”相关，意指施用如上所定义的能部分地或完全地抑制以上列出的任一种关节炎疾病或病症的任意一种或多种症状发展、预防其进一步发展或者逆转其发展进程的本发明的组合。
短语“本发明的化合物”意指如上完整定义的式I的化合物或其可药用盐。
术语“NSAID”是短语“非甾族抗炎药(nonsteoridal anti-inflammatory drug)”的缩写，意指能抑制环加氧酶-1(“COX-1”)和环加氧酶-2的任何化合物。绝大多数NSAID落在以下五种结构分类之中：(1)丙酸衍生物，诸如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、消痛灵(naprosyn)、双氯芬酸(diclofenac)和酮洛芬(ketoprofen)；(2)乙酸衍生物，诸如托美丁(tolmetin)和苏灵大(sulindac)；(3)芬那酸衍生物，诸如甲芬那酸和甲氯芬那酸；(4)联苯甲酸衍生物，诸如二氟尼柳(diflunisal)和氟苯柳(flufenisal)和(5)昔康类，诸如吡罗昔康(piroxim)、佩罗昔康(peroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和伊索昔康(isoxicam)。其它可用的NSAID包括阿司匹林、对乙酰氨基酚(acetominophen)、茚甲新(indomethacin)和苯基丁氮酮(phenylbutazone)。如上所述的环加氧酶-2的选择性抑制剂也可被视为NSAID。
COX-2的选择性抑制剂是与COX-1相比选择性地抑制COX-2从而使得化合物对于COX-1的IC50除以化合物对于COX-2的IC50所得比率大于或等于0.5的化合物，其中所述比率由一次或多次试验确定。确定化合物是否为选择性COX-2抑制剂所全部要求的是通过本领域广为人知的多种试验之一来检测化合物。
术语“药物”是“活性组分”、“活性化合物”和“活性成分”的同义词，其包括塞来昔布(celecoxib)或其可药用盐、伐地昔布(valdecoxib)或其可药用盐、以及MMP-13的变构抑制剂，并且可进一步包括如上所述的一种或两种其它治疗剂。
MMP-13的变构抑制剂是能变构地结合到MMP-13酶的S1’位点之中(包括S1’沟和/或S1’位点)而不与所述MMP-13的催化锌相连接、配位或结合的任意式I化合物。
某些本发明的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R或S构型存在。本发明的范围包括涵盖本发明化合物的任何非对映异构体、对映异构体或差向异构形式，以及它们的混合物。式I的化合物可制备为单一对映异构体或单独对映异构体的混合物包括外消旋混合物。从单独对映异构体或外消旋混合物中优先获得单一对映异构体的方法对于有机化学领域中的普通技术人员而言是广为所知的。这些方法包括但不限于非对映异构盐(例如酒石酸盐或樟脑磺酸盐)的优先结晶法，手性非外消旋试剂的共价衍生化以及随后经过常用方法(例如结晶、色谱分离或蒸馏)进行所得非对映异构体的分离和化学转化为非外消旋化合物，模拟移动床技术或采用手性固定相的高/中压液相色谱。这些技术可作用于带有立构(stereogenic)中心的最终式I化合物或任何式I化合物的中间产物。同样，为了促进利用上述任何方法进行的分离，带有立构中心的式I化合物或任何式I化合物的中间产物也可以通过标准合成技术暂时地与非手性试剂反应、分离并恢复为非外消旋化合物。
此外，某些本发明的化合物可存在为几何异构体，诸如1，2-二取代烯基基团的异侧(E)和同侧(Z)异构体或二取代环基团的顺式和反式异构体。式I化合物的任何顺式、反式、反(anti)、异侧(E)或同侧(Z)异构体以及它们的混合物也涵盖在本发明的范围之中。
某些本发明的化合物可存在为两种或多种互变异构形式。本发明化合物的互变异构形式可以例如经过烯醇化/去烯醇化、1，2-氢化物、1，3-氢化物或1，4-氢化物转换等而相互变换。式I化合物的任何互变异构形式以及它们的混合物也涵盖在本发明的范围之中。
一些本发明的化合物具有环烃基基团，其可在多于一个碳原子上被取代，在此情况下，其所有的几何异构形式，包括顺式和反式及其混合物均在本发明的范围之中。
涵盖在本发明的范围之中的有同位素标记的式I化合物，其与以上所描述的那些式I化合物相同，但一个或多个原子被具有与天然发现的原子质量或质量数不相同的原子质量或质量数的原子所替换。可加入到本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物及其可药用盐在本发明的范围之内。某些同位素标记的本发明的化合物，例如其中加入放射性同位素诸如3H和14C的那些可用于药物和/或底物组织分布检验。由于其易于制备和检测而特别优选氚即3H和碳-14即14C。此外，更重的同位素诸如氘即2H的取代可提供某些获益于更好的代谢稳定性的治疗优势并因此在某些情况下优选，所述更好的代谢稳定性例如活体内半衰期增长或剂量需求量减少。以上本发明中描述的那些同位素标记的化合物可以一般地通过实施以上参考引入的方法或者在以下方案和/或实施例及制备中公开的方法，用易于获得的同位素标记试剂替换非同位素标记试剂从而进行制备。
一些本发明的化合物能进一步形成无毒可药用盐，包括但不限于酸加成盐和/或碱盐。酸加成盐由碱性的本发明化合物形成，反之，碱加成盐由酸性的本发明化合物形成。所有这些形式在可用的本发明化合物的范围内。
碱性的本发明化合物的可药用酸加成盐包括衍生自无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等的无毒盐，以及衍生自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等的无毒盐。这些盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐和甲基磺酸盐等。还设想的是氨基酸盐如褐藻酸盐等，以及葡萄糖酸盐或半乳糖醛酸盐。
碱性的本发明化合物的酸加成盐可通过以常规方式将所述化合物的游离碱形式与充分量的所需酸相接触生成无毒盐来制备。所述化合物的游离碱形式可通过以常规方式将所形成的酸加成盐与碱相接触并分离所述化合物的游离碱形式而制备。根据本发明方法制备的化合物的游离碱形式在某些物理性质上诸如溶解度、晶体结构、吸水性等与其相应的酸加成盐形式稍微不同，但在其它方面，本发明化合物的游离碱形式与其相应的酸加成盐形式对于本发明的目的而言是等同的。
酸性的本发明化合物的无毒可药用碱加成盐可通过将所述化合物的游离酸形式与金属离子(如碱金属或碱土金属阳离子)或胺(尤其是有机胺)相接触而制备。合适的金属阳离子包括钠离子(Na+)、钾离子(K+)、镁离子(Mg2+)、钙离子(Ca2+)等。合适的胺的例子是N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
酸性的本发明化合物的碱加成盐可通过以常规方式将所述化合物的游离酸形式与充分量的所需碱相接触生成无毒盐来制备。所述化合物的游离酸形式可通过以常规方式将所形成的盐形式与酸相接触并分离所述化合物的游离酸形式而重新制得。本发明化合物的游离酸形式在某些物理性质上如溶解度、晶体结构、吸水性等与其相应的碱加成盐形式稍微不同，但在其它方面，所述盐与其相应的游离酸形式对于本发明的目的而言是等同的。
某些本发明的化合物可存在为非溶剂合形式以及溶剂合形式，包括水合形式。一般而言，溶剂合形式(包括水合形式)等同于未溶剂合形式，并涵盖在本发明的范围之内。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包括如上所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及仅有本发明化合物的制剂或者含有本发明化合物与一种或多种其它治疗剂的制剂，通过形成具有不同释放时间的所述药物的控释形式从而形成预期的组合，包括其中不同药物具有不同半衰期，从而获得相对统一的剂量；或者，在非人患者的情况下，含药饲料剂型中所述药物与饲料组合物混合存在。根据本发明还提供了共同施用，其中通过以组合方式同时施用所述药物从而实现药物的组合；包括通过不同剂型和施用途径手段的共同施用；根据不同但常规的持续用药安排的组合应用，藉此在被治疗的患者体内保持所涉及到的药物的希望血浆水平，即使构成所述组合的单独药物并没有同时施用于所述患者。
式I化合物的治疗有效量(或简称为有效量)通常为每千克受试者体重施用约1至约300mg的式I化合物或其可药用盐。对于正常体重的成年受试者来说，每种组分的典型剂量为约10至约5000mg/天。在临床环境中，监管机构如美国食物和药品管理局(FDA)将要求特定的治疗有效量。
在确定多少量将构成治疗、预防或逆转按照本发明方法进行治疗的上述任意一种疾病和病症的一种或多种症状的式I化合物的无毒有效量或治疗有效量时，医师或兽医通常将根据其经验考虑诸多因素，包括食品和药物管理局规程或与之相当的机构的规程、公开发表的临床研究、受试者(例如哺乳动物)的年龄、性别、体重和基本状况，以及被治疗的疾病、病症或病况的类型和发展程度，以及患者如果服用的其它药物的使用。如此而言，所施用的剂量可能落在以上引用的范围或浓度之内，或者可能在其之外，即或者低于或者高于那些范围，这取决于个体受试者的要求、被治疗的病况的严重程度和采用的具体治疗制剂。针对具体情况的恰当剂量的确定在医师或兽医的能力范围之内。一般而言，使用与针对具体受试者而言的最佳剂量相比更少的式I化合物的剂量开始进行治疗。此后，可小增量地增加剂量直至达到在所处情况下的最佳效力。为方便起见，在需要时将每日总剂量均分并在一天当中分次施用。
在此简单描述并将在下文中更详细地描述的，本发明组合的药物组合物可通过将单位剂型的本发明组合与药物载体进行配制而成。一些单位剂型的例子包括片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、水性和非水性口服溶液和悬浮液，以及在包装在容器中的肠胃外溶液，所述容器装有或者一份或者更多数量的单位剂量并能够再进一步被分为单独剂量。另外一种方式，式I的化合物可独立配制。
合适的药物载体(包括药物稀释剂)的一些例子是明胶胶囊；糖，如乳糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；丙二醇、甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；琼脂；褐藻酸；等渗盐水和磷酸盐缓冲溶液；以及其它在药物制剂中通常使用的兼容基材。
在本发明中采用的组合物中还可含有其它组分如着色剂、增味剂和/或防腐剂。如果存在，这些材料通常以相对小量使用。需要时，所述组合物还能含有通常用于治疗任何上述疾病和病症的其它治疗剂。
在前述组合物中，式I的化合物或其可药用盐活性成分的百分比可在较宽限制范围内变化，但出于实践目的，优选为在固体组合物中至少10％的总浓度，在原液体组合物(primary liquid composition)中至少2％的总浓度。最令人满意的组合物是其中存在高得多的比例的活性成分，例如多至约95％的那些组合物。
式I化合物的优选施用途径是口服施用或肠胃外施用。然而，根据所治疗的病况也可以优选其它施用途径。例如，对于治疗位于皮肤或关节处的病况则可以优选体表施用或经注射施用。例如，当希望进行持续给药时则可以优选经透皮贴剂的施用。
应当理解的是，不同的施用途径可要求不同的剂量。例如，可用的静脉内(“IV”)剂量为5-50mg的式I化合物或其可药用盐，可用的口服剂量为20-800mg的式I化合物或其可药用盐。所述剂量在用于治疗上述疾病的给药范围之内，或者按照医师描述根据患者需要而确定。
式I的化合物可作为任何形式进行施用。优选为，以单位剂型进行施用。在本发明中所使用的式I化合物的单位剂型也可以包含在上述疾病的治疗中可用的其它化合物。可用于施用式I的化合物和本发明的组合的药物制剂的进一步描述在下文中提供。
本发明还提供了包括式I化合物或其可药用盐以及本文所描述的其它药物活性成分的组合。
本发明组合的活性组分可共同配制或单独配制，可以共同施用或单独施用。所使用的具体制剂和施用方案将由医师或医疗或药物领域中的普通技术人员进行调整以适用于具体患者和被治疗的病况。
对于治疗类风湿性关节炎，本发明的化合物可与试剂如TNF-α抑制剂(如抗-TNF单克隆抗体和TNF受体免疫球蛋白分子(诸如
Figure GPA00001081478400771
低剂量的甲氨蝶呤、lefunimide、羟化氯喹、d-青霉胺、金诺芬、或者肠胃外或口服施用的金等相组合。
本发明的化合物也可与已有的用于骨关节炎治疗的治疗剂组合。用于组合中的合适试剂包括标准非甾族抗炎药(下文中称为NSAID)，如吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸(diclofenac)，丙酸类如萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)和布洛芬(ibuprofen)，芬那酯类如甲芬那酸(mefenamicacid)、吲哚美辛(indomethacin)、苏灵大(sulindac)、阿扎丙宗(apazone)，吡唑啉酮类如保泰松(phenylbutazone)，水杨酸酯类如阿司匹林，COX-2抑制剂如依托考昔(etoricoxib)和罗非考昔(rofecoxib)，镇痛药和关节内治疗剂如皮质类固醇和透明质酸诸如膝尔康(hyalgan)和欣维可(synvisc)。
本发明的活性成分也可与其它炎症介质的抑制剂组合施用，包括选自基本由这些抑制剂及其实例构成的组的一个或多个成员，包括基质金属蛋白酶抑制剂、聚蛋白多糖酶抑制剂、TACE抑制剂、白三烯受体拮抗剂、IL-1处理和释放抑制剂、ILra、H1-受体拮抗剂；激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；前列腺素抑制剂PGD-、PGF-PGI2-和PGE-受体拮抗剂；凝血烷A2(TXA2-)抑制剂；5-和12-脂肪氧合酶抑制剂；白三烯LTC4-、LTD4/LTE4-和LTB4-抑制剂；PAF-受体拮抗剂；连同各种亲水基团的为金硫基团形式的金；免疫抑制剂，例如环孢霉素(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)；抗炎糖皮质激素；青霉胺；羟化氯喹；抗痛风试剂，例如秋水仙碱(colchicine)、黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇(allopurinol)和排尿酸剂，例如丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)和苯溴马隆(benzbromarone)。
本发明的化合物也可与抗癌剂如内皮抑素和血管抑素，或细胞毒素药物如阿霉素、正定霉素、顺铂、依托泊苷(etoposide)、紫杉醇、泰素帝(taxotere)，以及生物碱如长春新碱和抗代谢物如甲氨蝶呤组合使用。
本发明的化合物还可与旨在抵消动脉硬化的结果(包括高血压、心肌缺血(包括心绞痛)、充血性心力衰竭和心肌梗塞)的抗高血压和其它心血管药物组合使用，所述抗高血压和其它心血管药物选自血管舒张剂如肼苯哒嗪、β-肾上腺素受体拮抗剂如普萘洛尔(propranolol)、钙通道阻断剂如硝苯地平(nifedipine)、α2-肾上腺素能激动剂如可乐定(clonidine)、α-肾上腺素能受体拮抗剂如哌唑嗪(prazosin)和HMG-CoA-还原酶抑制剂(抗-高血胆固醇)如洛伐他汀(lovastatin)或阿托伐他汀(atorvastatin)。
本发明的化合物也可与一种或多种抗生素、抗真菌剂、抗原虫剂或相似的治疗剂组合施用。
本发明的化合物也可与CNS试剂如抗抑郁剂(诸如舍曲林(sertraline))，抗帕金森药物(如L-多巴(L-dopa)、力必平(requip)、普拉克索(mirapex)、MAOB抑制剂如舍力劲(selegine)和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂如答是美(Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再吸收抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂和神经元型一氧化氮合成酶抑制剂)和抗阿尔茨海默症药物如多奈哌齐(donepezil)、他克林(tacrine)、COX-2抑制剂、丙戊茶碱(propentofylline)或metryfonate组合使用。
本发明的化合物也可与骨质疏松症试剂如罗洛昔芬(roloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)或福善美(fosomax)以及免疫抑制剂如FK-506和雷帕霉素(rapamycin)组合使用。
式I的化合物也可与COX-2选择性抑制剂(更优选为塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布(parecoxib)、氯美昔布(lumiracoxib)或罗非昔布(rofecoxib))或与诸如依那昔普(etanercept)、英利昔单抗(infliximab)、来氟米特(leflunomide)或甲氨蝶呤等的化合物组合使用。
式I的化合物也可与可用于治疗关节炎病况的生物治疗剂包括CP-870、依那昔普(肿瘤坏死因子α(“TNF-α”)受体免疫球蛋白分子；Immunex Corporation，Seattle，Washington，商品名和ENBREL ENTANER
Figure GPA00001081478400792
英利昔单抗(抗-TNF-α嵌合IgG 1K单克隆抗体；Centocor，Inc.，Malvern，Pennsylvania，商品名
Figure GPA00001081478400793
甲氨蝶呤(American Cyanamid Company，Wayne，NewJersey，商品名RHEUMA
Figure GPA00001081478400794
和阿达木单抗(人单克隆抗-TNF-α抗体；Abbott Laboratories，Abbott Park，Illinois，商品名组合使用。
本发明还提供了抑制动物中MMP-13酶的方法，所述方法包括向所述动物施用式I的化合物或其可药用盐。。
本发明还提供了治疗患者中由MMP-13酶介导的疾病的方法，所述方法包括向患者施用式I的化合物或可药用盐。
本发明还提供了治疗患者中诸如心脏疾病、多发性硬化、骨关节炎和类风湿性关节炎、除骨关节炎或类风湿性关节炎之外的关节炎、心机能不全、炎性肠病、心力衰竭、老年性黄斑退化症、慢性阻塞性肺病、哮喘、牙周病、牛皮癣、动脉硬化和骨质疏松症的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用式I的化合物或其可药用盐。
通过施用单独的本发明组合或者施用包含在如下定义的药物组合物中的本发明组合而可以治疗的其它哺乳动物疾病或病症包括：发热(包括风湿热和与流感及其它病毒感染相关的发热)、感冒、痛经、月经来潮、炎症性肠病、克罗恩病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合症、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、老年痴呆症、器官移植毒性、恶病质、过敏性反应、过敏性接触性过敏、癌症(如实体瘤癌症，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌；血液肿瘤，包括白血病和淋巴瘤；霍奇金病；再生障碍性贫血、皮肤癌和家族性腺瘤性息肉病)、组织溃疡、胃溃疡、胃炎、区域肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、复发性胃肠道病变、消化道出血、凝血、贫血、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、再狭窄、牙周病、表皮松解症、骨质疏松、人工关节植入物松动、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑块破裂)、主动脉瘤(包括腹主动脉瘤和脑主动脉瘤)、动脉周围炎动脉炎、充血性心力衰竭、心肌梗死、中风、脑缺血、脑外伤、脊髓损伤、神经痛、神经退行性疾病(急性和慢性)、自身免疫性疾病、亨廷顿氏病、帕金森氏症、偏头痛、抑郁症、周围神经病变、疼痛(包括低背部和颈部疼痛、头痛和牙痛)、牙龈炎、淀粉样脑血管病、促智或认知增强、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、眼部血管新生、角膜损伤、黄斑变性、结膜炎、异常伤口愈合、肌肉或关节扭伤或过劳、肌腱炎、皮肤病症(如牛皮癣、湿疹、硬皮病和皮炎)、重症肌无力、多发性肌炎、肌炎、滑囊炎、烧伤、糖尿病(包括I和II型糖尿病、糖尿病性视网膜病变、神经病变和肾病)、肿瘤浸润、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜疤痕、巩膜炎、免疫缺陷性疾病(诸如人类中的HIV和猫中的FLV、FIV)、败血症、早产、前凝血酶减少症、血友病、甲状腺炎、结节病、白塞氏综合征、过敏、肾脏疾病、立克次氏体感染(如莱姆病、埃立克体病(Erlichiosis))、原生生物疾病(如疟疾、贾第虫、球虫)、生殖病症(优选在牲畜中)、癫痫、惊厥和感染性休克。。
本领域技术人员将理解本发明的化合物可用于治疗多种多样的疾病。本领域技术人员还将能理解当本发明的化合物用于治疗具体疾病时，本发明的化合物可与用于治疗该疾病的各种现有治疗剂组合使用。
本发明还涉及用于治疗炎性过程和疾病的方法或药物组合物，包括向哺乳动物包括人、猫、牲畜或狗施用本发明的化合物，其中所述炎性过程和疾病如上述定义并且所述抑制性化合物在以下条件下与一种或多种其它治疗活性剂组合使用：
A)当关节严重发炎并同时受到病菌、真菌、原生生物和/或病毒感染时，所述抑制性化合物可与一种或多种抗生素、抗真菌剂、抗原虫剂和/或抗病毒治疗剂组合施用；
B)当需要疼痛和炎症的多重治疗时，所述抑制性化合物可与炎症的其它介质的抑制剂组合施用，所述炎症的其它介质的抑制剂包括独立选自基本由以下构成的组的一个或多个成员：
1.NSAID；
2.H1-受体拮抗剂；
3.激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；
4.选自PGD-、PGF-PGI2-和PGE-受体拮抗剂的前列腺素抑制剂；
5.促凝血素(thromboxane)A2(TXA2-)抑制剂；
6.5-、12-和15-脂肪氧合酶抑制剂；
7.白三烯LTC4-、LTD4/LTE4-和LTB4-抑制剂；
8.PAF-受体拮抗剂；
9.连同各种亲水基团的为金硫基团形式的金；
10.选自环孢霉素(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)的免疫抑制剂；
11.抗炎糖皮质激素；
12.青霉胺；
13.羟化氯喹；
14.抗痛风试剂，包括秋水仙碱(colchicine)；黄嘌呤氧化酶抑制剂包括别嘌呤醇(allopurinol)；和选自丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)和苯溴马隆(benzbromarone)的排尿酸剂；
C)当对于老龄哺乳动物治疗在老龄哺乳动物中发现的疾病病况、综合征和症状时，所述抑制性化合物可与独立选自基本由以下构成的组的一个或多个成员组合施用：
1.对抗记忆丧失和记忆受损的认知疗法；
2.旨在抵消动脉硬化、高血压、心肌缺血、心绞痛、充血性心力衰竭和心肌梗塞的抗高血压和其它心血管药物，选自：
a.利尿剂；
b.血管舒张剂；
c.β-肾上腺素受体拮抗剂；
d.血管紧缩素-II转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)，单独地或者可选地与中性肽链内切酶抑制剂一起；
e.血管紧缩素II受体拮抗剂；
f.肾素抑制剂；
g.钙通道阻断剂；
h.交感神经抑制剂；
i.α2-肾上腺素能激动剂；
j.α-肾上腺素能受体拮抗剂；和
k.HMG-CoA-还原酶抑制剂(抗-高血胆固醇)；
3.长春碱类，选自：
a.长春碱；和
b.长春新碱；
4.生长激素促分泌物；
5.强力镇痛药；
6.局部和全身麻醉剂；和
7.H2-受体拮抗剂、质子泵抑制剂和其它胃保护剂。
本发明方法可用在用于治疗患有上述疾病和病症的哺乳动物的人用和兽用药物中。
通过如在国际专利申请公开号WO 04/014366(其对应于美国专利申请公开US200400488637179822(其内容在此引入作为参考))中的生物方法1或2中所描述的测试用于抑制MMP-13的炔烃测试化合物，药物或医疗领域技术人员可以容易地鉴别出MMP-13的变构抑制剂。通过如在国际专利申请公开号WO 04/014366(其对应于美国专利申请公开号US20040048863和美国专利号7179822(其内容在此引入作为参考))中的生物方法3或4中所描述的在MMP-13的催化性锌的抑制剂存在下测试用于抑制MMP-13的炔烃测试化合物，药物或医疗领域技术人员可以容易地鉴别出MMP-13的变构抑制剂。
此外，通过在用于测量确定化合物对软骨或其它关节组织损伤、关节炎、炎症或疼痛的许多已知测试中测试化合物，药物或医疗领域技术人员能容易地鉴别出具有抗炎、止痛、抗关节炎或软骨损伤抑制作用或这些作用任意组合的化合物。这些测试包括使用软骨样品的体外测试和在完整动物体内测量软骨退化、炎症抑制或疼痛缓解的体内测试。
例如，对于体外测试软骨损伤，可与诸如IL-1的软骨损伤剂一起施用一定量的化合物或对照载体，通过软骨的剖检或病理组织学检查、或者通过软骨损伤的生物标记如蛋白多糖含量或羟脯氨酸含量的测量、或者通过II类胶原质退化的生物标记如CTX-II或TIINE(Sunyer等，Osteo.Cartilage 12(2004)(Suppl.B)，p.P84)来检查两项测试研究中的软骨损伤抑制作用。此外，可以如下进行检测软骨损伤和/或关节退化的体内研究：将一定量的化合物或对照载体与软骨损伤剂一起施用于动物，或者在没有软骨损伤剂下施用于在膝部有手术诱发的或自发的OA损害的动物。手术诱发动物模型的例子包括大鼠中部半月板撕裂模型或狗前叉韧带切断模型。在动物中测试其对软骨完整性和/或关节结构作用的化合物的作用可通过受影响关节的剖检或病理组织学检查来进行评价，且对化合物的应答进一步通过软骨损伤的生物标记如蛋白多糖含量或羟脯氨酸含量或者通过诸如尿液、血浆、血清或滑液等生物体液中II类胶原退化的生物标记如CTX-II或TIINE的测量来表征。也可以通过观察在急性模型中对受影响关节的功能性限制评价这些化合物的作用。
以下描述了鉴别具有软骨损伤抑制性质的化合物的多种方法。在测试中施用量取决于所采用的具体测试，但在任何情况下不高于已知的最大化合物量，由此所述具体测试可有效地进行。
相似地，可以采用大量体内动物疼痛模型中的任一种来鉴别具有疼痛缓解性质的化合物。
还相似地，可以采用大量体内动物炎症模型中的任一种来鉴别具有抗炎性质的化合物。例如，对于炎症模型例子，参见美国专利号6,329,429，其在此引入作为参考。
还相似地，可以采用大量体内动物关节炎模型中的任一种来鉴别具有抗关节炎性质的化合物。例如，对于关节炎模型例子，参见美国专利号6,329,429，其在此引入作为参考。
本发明的其它实施方式是如下的本文所述化合物或其可药用盐：相对于至少两种任何其它MMP酶或TACE，该化合物或其可药用盐对MMP-13要强效≥10、≥20、≥50、≥100或≥1000倍。
本发明的更多其它方面是如下的式I化合物或其可药用盐：相对于2、3、4、5、6或7种其它MMP酶或相对于TACE和1、2、3、4、5、6或7种其它MMP酶，该化合物或其可药用盐是MMP-13的选择性抑制剂是。
应当理解的是，式I化合物或其可药用盐的选择性是一种多维特性(multidimensional characteristic)，所述多维特性包括：MMP-13抑制的选择性相对于它们存在的其它MMP酶和TACE的数目；以及相对于其它特定MMP或TACE的MMP-13抑制的选择性程度，所述程度由通过例如如下方式来测定：所述化合物抑制其它MMP酶或TACE的IC50(以μM表示)除以所述化合物抑制MMP-13的IC50(以μM表示)。
如上面所讨论的，本发明的一个方面是作为酶MMP-13的选择性抑制剂的新型化合物。在本发明中所使用的MMP-13的选择性抑制剂是以下化合物：该化合物在体外对MMP-13的功效比对至少一种其它基质金属蛋白酶如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9或MMP-14或者对TACE的功效强力≥5X。本发明的一个优选方面是与MMP-1相比是MMP-13的选择性抑制剂的新型化合物。
本发明提供了具有对任何MMP酶的IC50小于或等于50μM的式I化合物或其可药用盐。优选的是下述式I化合物或其可药用盐：其对人全长MMP-13(“hMMP-13FL”)或人MMP-13催化结构域(“hMMP-13CD”)的IC50小于或等于50μM。更优选的是下述式I化合物或其可药用盐：其对人全长MMP-13(“hMMP-13FL”)或人MMP-13催化结构域(“hMMP-13CD”)的IC50小于或等于10μM。可用于测量化合物对MMP的IC50的生物学方法的例子在本文中描述。
在本发明方法中使用本发明化合物的优点在于在治疗有效量或实际在治疗有效量以上时所述化合物的无毒性质，它们制备的容易性，所述化合物良好耐受的事实，以及药物易于局部、静脉内或口服施用。
其它重要的优点在于，与非本发明化合物的类似的抑制MMP-13的化合物相比，本发明的化合物能更有效地靶定响应于MMP-13抑制的特定疾病，且不希望的副作用更少。如此情况是因为本发明的式I化合物或其可药用盐并非直接或间接地通过桥接水分子连接至、配位至或结合至MMP-13的催化性锌阳离子，而代之以结合在天然底物与MMP-13相结合的位置。变构MMP-13结合位点的结合要求是专对于MMP-13的，并且解释了与任何其它MMP酶相比本发明化合物对抑制MMP-13的专一性。参见J.Chem.Biol.，2005(12)，181-189。实际上，现有技术的MMP-13抑制剂与其它MMP酶的催化性锌阳离子结合，同样也与MMP-13的锌阳离子结合，因此是对MMP-13酶的选择性明显更小的抑制剂。
作为本发明化合物及其可药用盐的本发明化合物因此在临床上优于其它MMP-13乃至TACE的抑制剂，这是因为其具有更少的因对其它MMP酶或TACE的抑制而产生的不希望的副作用。例如，事实上，迄今为止临床测试的所有现有技术中MMP抑制剂均表现出被称为肌肉骨骼综合征(“MSS”)的副作用。MSS与多种MMP酶抑制剂或特定MMP酶(如MMP-1)抑制剂的施用相关。通过施用本发明化合物或其可药用盐而非任何现有技术的MMP-13抑制剂可显著减少MSS的类型和严重性。如以上所讨论的，本发明的化合物优于与MMP-13酶的催化性锌阳离子相互作用的相似化合物，即使相似的化合物显示出一定的对MMP-13的选择性。
一般合成方法
用于式I化合物或其可药用盐的中间产物可由有机化学领域的普通技术人员通过改编以上通过引用并入的各种合成方法或者在有机化学领域中广泛已知的合成方法而制备。这些合成方法可在文献中找到。另外一种方式，本领域技术人员可通过广泛所述可供使用的数据库，诸如由Chemical Abstracts Service、Columbus、Ohio或MDLInformation Systems GmbH(以前的Beilstein Information SystemsGmbH)，Frankfurt，Germany提供的那些数据库而在化学文献中找到适用于制备所述中间产物的方法。
本发明化合物的制备可以使用购自商业来源的或者通过改编在上述参考文件或资源中的方法而容易制备的起始材料、试剂、溶剂和催化剂。可用于制备本发明化合物的起始材料、试剂、溶剂和催化剂的商业来源包括例如The Aldrich Chemical Company以及Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，Missouri的其它子公司、BACHEM，BACHEM A.G.，Switzerland或Lancaster Synthesis Ltd，UnitedKingdom。
一些本发明化合物的合成可采用含有反应性官能团的起始材料、中间产物或反应产物。在化学反应中，通过以下保护基可保护反应性官能团免受反应影响，所述保护基使得所述反应性官能团基本对所采用的反应条件表现为惰性。在进行需要保护基的反应方法之前将保护基引入起始材料。一旦不再需要保护基，则可除去所述保护基。在式I化合物或其可药用盐的合成中引入保护基并在以后将其移除是本领域中的常见技术。引入和移除保护基的方法是公知的。因此，例如，以下保护基可用于保护氨基、羟基和其它基团：羧酰基如甲酰基、乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基羰基如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、β，β，β-三氯乙氧基羰基(TCEC)和β-碘乙氧基羰基；芳基烷氧基羰基如苄氧基羰基(CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基和9-芴甲氧羰基(FMOC)；三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；以及其它基团如三苯基甲基(trityl)、四氢吡喃基、乙烯氧基羰基、正-硝基苯亚磺酰基、二苯基氧膦基、对-甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基、三氟甲基磺酰基和苄基。移除保护基的方法例子包括例如在氢化催化剂如10％Pd/C的存在下使用50psi的氢气进行的CBZ基团的氢解，例如使用在二氯甲烷中的氯化氢、在二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)等进行的BOC基团的酸解，甲硅烷基与氟离子的反应，以及使用锌金属的TCEC基团的还原性裂解。
以下方案是可用于制备式I化合物的方法典型。可以通过在所述方案中描述的方法，通过有机化学领域普通技术人员已知的方法得到起始材料和/或通过商购获得起始材料。
以下方案是可用于制备式I化合物的方法典型。可以通过在所述方案中描述的方法，通过有机化学领域普通技术人员已知的方法得到起始材料和/或通过商购获得起始材料。
图A
可按图A所述制备式(I)的化合物，其中L是四唑(U＝N)或三唑(U＝CH)。式A1的化合物在光延(Mitsunobu)偶联条件(例如Ph3P、偶氮二甲酸二叔丁酯)下与醇(G-OH)反应，其中G是如上所述的基团V-Z，并且其中反应性官能团可受到保护。另外一种方式，式A1的化合物在碱(例如叔胺、氢化钠)存在下与化合物G-X反应，其中X是Cl、Br、I、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。试剂G-OH或G-X可从商业渠道得到或者可如下制备(图J-X)。上述反应条件可得到一种或多种与所述五元杂环相关的位置异构体，包括A2(图A)、B1或B2(图B)。本领域技术人员采用NMR技术(例如H1、gHSQC、gHMBC、gHMBC-N15和1d NOE试验)或单晶X-射线分析可容易地确定结构异构体。
图B
Figure GPA00001081478400881
如下图C-H所述制备在图A中采用的式A1的化合物。在强酸性条件下进行式C1的4，6-二氯嘧啶的水解，提供式C2的化合物(Henze，H.R.J.Org.Chem.1952，17，1320-1326)。式Cl的化合物可商购获得(Y＝H和CH3者)，或可按照文献方法制备(其中Y＝(CH2)1-3CH3、CH(CH3)C2H5和CH2CH(CH3)2(Henze，H.R.J.Org.Chem.1952，17，1320-1326)；Y＝CH(CH3)2(Gershon，H.J.Med.Chem.1964，7，808-811)；Y＝CF3(Inoue，S.J.Org.Chem.1961，26，4504-4508)；Y＝CH2F(Elvidge，J.A.J.Chem.Soc.，C，1968，2188-2198)者)；或按照与这些参考文献中所述类似的方法获得。化合物C2在钯催化剂的存在用一氧化碳和醇溶剂(例如甲醇)进行羰基化以提供式C3的酯。接下来酯C3的氯化以及随后与四乙基氰化铵的反应提供式C5的化合物。氰基衍生物与叠氮化钠在溴化锌存在下的反应提供四唑C6，其接下来与式W-NH2的伯胺反应提供式C7的化合物。另外一种方式，氰基衍生物C5可首先与胺W-NH2反应提供C8，其接下来经形成四唑而提供C7。
图C
图D
如图D所述般从如上所述般得到的式C1的4，6-二氯嘧啶起始来制备在图A中采用的式A1的化合物，其中Q是N且U是CH。化合物C1在钯催化剂的存在下用一氧化碳和醇溶剂(例如甲醇)进行羰基化提供式D1的酯。用少于两当量的式W-NH2的伯胺进行处理得到酰胺D2，其接下来与氨反应从而提供式D3的二酰胺。D3与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的缩合以及随后与肼的反应(Mustazza，C.J.HeterocyclicChem.2001，38，1119-1129)得到式D4的三唑。替代性地，如图E所示，通过将式C8的腈与肼反应从而提供E1，然后与甲酸一起加热从而制备式D4的三唑。
图E
Figure GPA00001081478400911
图F
Figure GPA00001081478400912
可按图F所述制备在图A中采用的式A1的化合物，其中Q是CH且U是N。式F1的羧酸可商购获得(Y＝H和CH3)，或可按照文献方法制备其中Y＝CH2CH3(Tracy，A.H.J.Org.Chem.1941，6，70-76)；Y＝CH2CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3(Libermann，D.Bull.Soc.Chim.Fr.1958，687-694)者)者，或按照与这些参考文献中所述类似的方法获得。化合物F1可经氯化(例如POCl3、PCl5)并随后与叔丁基胺反应而提供式F3的化合物。经POCl3处理的仲胺F3的进一步氧化得到相应的腈F4。氰基衍生物F4与叠氮化钠在溴化锌的存在下进行反应提供四唑F5。化合物F5在钯催化剂的存在下用一氧化碳和醇溶剂(例如甲醇)进行羰基化提供式F6的酯，其接下来与式W-NH2的伯胺反应提供式F7的化合物。
图G
Figure GPA00001081478400931
或者可选地，可按图G所述般从如上得到的化合物F1起始来制备在图A中采用的式A1的化合物，其中Q是CH且U是N。化合物F1可经氯化(例如，POCl3、PCl5)并随后与醇(例如甲醇)进行反应提供式G1的化合物。G1在钯催化剂存在下的氰化得到G2，其接下来在碱性条件(例如氢氧化钾)下水解提供式G3的羧酸。羧酸G3与三氟乙酸五氟苯酯的酯化反应得到式G4的二酯。接下来加入式W-NH2的伯胺，随后加入氨从而提供酰胺G5。用POCl3处理进行所述伯酰胺的脱氢得到相应的腈G6，其与叠氮化钠反应提供式G7的四唑。如图H所示，式G5的中间产物也可以转换为可用于图A的三唑衍生物，其中Q是CH且U是CH。伯羰酰胺G5与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的缩合，随后与肼反应(Mustazza，C.J.Heterocyclic Chem.2001，38，1119-1129)从而得到式H1的三唑。
图H
Figure GPA00001081478400941
图I
Figure GPA00001081478400942
如图I所述，可将式I1的化合物(如图C或图F所述般制备)与醇(G-OH)在光延(Mitsunobu)偶联条件(例如Ph3P、偶氮二甲酸二叔丁酯)下反应而提供I2从而制备式I3的化合物，其中G是如上所述的基团V-Z，并且其中反应性官能团可受到保护。另外一种方式，式I1的化合物在碱(例如叔胺、氢化钠)存在下与化合物G-X反应，其中X是Cl、Br、I、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。试剂G-OH或G-X可商购获得，或者可如下制备(图J-X)。所得酯随后与式W-NH2的伯胺反应提供式I3的化合物。
图J
Figure GPA00001081478400951
图K
Figure GPA00001081478400952
图L
Figure GPA00001081478400953
在上图A和图I中采用的试剂G-X(其中X是烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)可通过醇G-OH与烷基-或芳基磺酰氯在碱(例如三乙胺或吡啶)存在下反应来制备。代表性例子显示在图J-L中，其中醇G-OH可按照文献方法制备，例如J1，(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(Yanagisawa，H.Heterocycles，1993，35，105-109)；K1，(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲醇和(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲醇(Kim，H.Y.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3207-3211)。对反式-2，5-二-(羟甲基)-1，4-二氧六环(L1)进行甲苯磺酰化(Summerbell，R.K.J.Am.Chem.Soc.1954，76，6401-6407)，得到外消旋-((2R*，5Re*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(L2)，其经过手性超临界流体色谱拆分提供相应的(2R，5R)-和(2S，5S)-异构体。
图M
图N
Figure GPA00001081478400962
G-X的更多例子可如下所述制备。根据图M，在Swern条件下由外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(L2)经氧化得到M1，其随后在碱性条件下与甲醛反应从而制备(5，5-二(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(M2)。根据图N，外消旋-(2S*，5R*)-甲基5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸酯(N3)由反式-1，4-二氧六环-2，5-二甲酸二甲酯(N1)制备(Summerbell，R.K.J.Am.Chem.Soc.1954，76，6401-6407)，首先经部分皂化提供羧酸N2。接下来所述羧酸官能团用硼烷二甲硫醚还原，随后将所得醇与吡啶中的对甲苯磺酰氯反应得到N3。
图O
Figure GPA00001081478400971
根据图O，(反式-4-氰基环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(O7)如下制备，将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮与甲苯磺酰基-甲基-异腈在丁酸钾的存在下反应得到1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(O2)。所得缩酮酸水解，随后与甲氧基甲基三苯基磷叶立德进行维蒂希(Wittig)烯化反应而提供反式-4-甲酰基环己烷甲腈(O5)。所述醛官能团与硼氢化钠进行还原，所得醇与吡啶中的对甲苯磺酰氯进行反应得到O7。
图P
Figure GPA00001081478400981
根据图P，顺式-和反式-(4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(P5)可如下制备，将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基甲醇与吡啶中的对甲苯磺酰氯反应得到P2。所得缩酮经酸水解而提供(4-氧环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(P3)。酮P3与三甲基硫叶立德进行环氧化作用得到P4，其进行酸促进环氧乙烷环开环而提供P5。
图Q
Figure GPA00001081478400991
根据图Q，包括6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(Q4)和(5-((甲苯磺酰氧)甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(Q6)的式G-X试剂可由丙二酸二乙酯开始制备。6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(Q4)类似于先前描述的方法进行制备，其中丙二酸二乙酯用1-溴-3-丁烯进行烷基化得到Q2(Deleris，G.Tetrahedron 1988，44，4243-4258)，随后接下来Q2用氢化铝锂还原得到2-(丁-3-烯基)丙-1，3-二醇(Q3)(Ramos Tombo，G.M.Tetrahedron Lett.1986，27，5707-5710)。通过与碘和碳酸氢钠的反应进行Q3的环化提供为非对映异构体混合物的Q4(PCT申请WO2005/080317)。Q4的单独异构体可通过手性超临界流体色谱分离而得到。6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(Q4)可进一步与乙酸盐反应得到Q5。在胺碱存在下，所得醇用对甲苯磺酰氯处理提供(5-((甲苯磺酰氧)甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(Q6)。
图R
Figure GPA00001081478401001
根据图R，可制备包括外消旋-((2R*，5S*)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(R3)和(5-羟基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(R6)的式G-X的试剂。(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(R1)用吡啶中的对甲苯磺酰氯处理得到磺酸酯R2。类似于文献方法(Zhang，S.Bioorg.Med.Chem.2006，14，3953-3966)，在硼氢化/氧化反应条件下(BH3、NaOH、H2O2)，R2的反应得到外消旋-((2R*，5S*)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(R3)。在Swern反应条件下R3的氧化提供(5-氧-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(R4)。酮R4与三甲基硫叶立德进行环氧化得到R5，其经酸促进的环氧乙烷环开环提供R6。
图S
Figure GPA00001081478401011
根据图S，rel-(1R，2S，4S)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯可如下制备，首先将呋喃与丙烯酸乙酯在碘化锌存在下反应得到环加成物S1。然后将烯烃S1用乙醇中的氢和Pd/C处理提供异构体混合物，其经过硅胶色谱分离得到S2。S2与氢氧化钠水溶液进行皂化提供羧酸S3，其与1，1′-羰基二咪唑和硼氢化钠反应得到醇S4。通过在胺碱存在下将所得醇与对甲苯磺酰氯反应而提供所需的甲苯磺酸酯S5。通过采用这些相同的方法和经色谱分离的其它S2异构体，可制备rel-(1R，2S，4S)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯。
图T
Figure GPA00001081478401021
根据图T，(6-氧哌啶-3-基)甲基4-甲苯磺酸酯(T4)可如下制备，将6-羟基烟酸(T1)与氢在钯催化剂存在下得到羧酸T2。所得酸用1，1′-羰基二咪唑和硼氢化钠处理提供醇T3，其随后在胺碱存在下与对甲苯磺酰氯反应提供甲苯磺酸酯T4。
图U
Figure GPA00001081478401022
根据图U，可制备式G-X的试剂，其中如E.Valentin等.(Tetrahedron Asymmetry，2001，12，3241-3249)所述得到的式U1的内酰胺甲酸(其中R可包括但不限于氢、甲基、乙基和异丙基)与1，1′-羰基二咪唑和硼氢化钠反应而提供式U2的醇。所得醇在胺碱存在下与对甲苯磺酰氯反应而提供式U3的甲苯磺酸酯。
图V
Figure GPA00001081478401031
根据图V，(S)-N-Boc 3-(羟甲基)吡咯烷(V4)如下制备，(R)-1-苯基乙胺在回流甲苯中经2-氧琥珀酸二甲酯环化而提供V2。内酰胺V2经氢化铝锂还原而提供((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)甲醇(V3)。所述醇在Pd(OH)2/C的存在下与氢气反应，所得胺用二碳酸二叔丁酯处理而提供V4。以相似方式，由(S)-1-苯基乙胺制备(R)-N-Boc 3-(羟甲基)吡咯烷。
图W
Figure GPA00001081478401032
根据图W，可制备具体为(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基4-甲苯磺酸酯(W4)的式G-X的试剂。四氢噻喃-4-酮与氯化锂和二碘化钐反应得到四氢-2H-噻喃-4-甲腈(W1)，其随后在碱性条件下(例如NaOH)水解而提供相应的羧酸W2。所述羧酸与1，1′-羰基二咪唑和硼氢化钠反应而提供醇W3。随后通过在胺碱存在下用对甲苯磺酰氯处理W3从而制备甲苯磺酸酯W4。
图X
Figure GPA00001081478401041
根据图X，可制备如式X5所描述的式G-X的试剂。L-丝氨酸甲酯用苯甲醛和NaBH(OAc)3处理得到苯甲胺X1，其接下来与N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸偶联(BDP、1-HOBT、二异丙基乙胺)而提供X2。在酸条件下(HCl/氯仿)除去氨基甲酸叔丁酯，所得产物在碱性条件(5％NaHCO3溶液)下环化而提供哌嗪-2，5-二酮X3。随后X3经金属氢化物(例如氢化铝锂)还原而制备哌嗪X4，产物接下来在胺碱存在下与烷基磺酰氯反应而提供式X5的化合物，其中R可以是但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。
图Y
Figure GPA00001081478401051
可按照图Y所述般进一步合成通式Y1和Y2的化合物(其中J和K独立地是CH2或O)。式Y1的化合物可通过与恰当的氧化剂(例如重铬酸吡啶鎓)反应而氧化至羧酸从而提供Y3(X＝OH)。相似地，式Y2的化合物在碱性条件(例如氢氧化钠)下的皂化而提供式Y3的化合物(X＝OH)。所得羧酸Y3用草酰氯处理，随后与氨反应得到伯酰胺Y3(X＝NH2)。所述伯酰胺随后与强脱水剂(例如POCl3)反应而提供式Y4的腈。
图Z
可按照图Z所述般进一步合成通式Z1的化合物(其中J和K独立地是CH2或O)。式Z1的醇(X＝OH)可以在胺碱存在下与对甲苯磺酰氯反应得到式Z1的化合物(Y＝OTs)。接下来Z1(X＝OTs)与氨在溶剂如甲醇中的反应提供式Z2的胺。所得胺在还原剂存在下与烷基卤化物或正构醛反应而提供式Z3的化合物Z3(R＝C1-6烷基)。另外一种方式，胺Z2可与羧酸卤化物反应而提供式Z3的化合物(R＝COR23)或者与磺酰氯反应而提供式Z3的化合物(R＝SO2R37)。
图AA
Figure GPA00001081478401071
通式AA1的化合物可进一步按照图AA所述般合成。胺在还原剂存在下与烷基卤化物或与正构醛反应而提供式AA2的化合物(R＝C1-6烷基)。另外一种方式，胺AA1可与羧酸卤化物反应而提供式AA2的化合物(R＝COR9)，或者与磺酰氯反应而提供式AA2的化合物(R＝SO2R36)。
图BB
Figure GPA00001081478401072
通式BB1的化合物可进一步按照图BB所述般合成。胺在还原剂存在下与烷基卤化物或与正构醛反应而提供式BB2的化合物(R＝C1-6烷基)。另外一种方式，胺BB1可与羧酸卤化物反应而提供式BB2的化合物(R＝COR9)，或者与磺酰氯反应而提供式BB2的化合物(R＝SO2R36)。
图CC
Figure GPA00001081478401081
通式CC1的化合物(其中X是CH2或O)可进一步按照图CC所述合成。胺在还原剂存在下与烷基卤化物或与正构醛反应而提供式CC2的化合物(R＝C1-6烷基)。另外一种方式，胺CC1可与羧酸卤化物反应而提供式CC2的化合物(R＝R9)，或者与磺酰氯反应而提供式CC2的化合物(R＝R12)。
图DD
Figure GPA00001081478401082
如图DD所述，式DD1的化合物可在过硫酸氢钾制剂(oxone)存在下被氧化而提供式DD2的四氢噻喃-1，1-二酮衍生物。
图EE
Figure GPA00001081478401091
可按照图EE所述制备其中L是噁二唑环的式(I)的化合物。如图C和图G中所述得到的式EE1的腈在碱性条件(例如氢氧化钠)下用盐酸羟胺处理以提供式EE2的化合物。化合物EE2随后在活化剂(例如N-羟基苯并三唑)和偶联剂(例如聚合物负载的碳二亚胺树脂)的存在下与式G-CO2H的化合物反应得到式EE3的化合物，其在碱存在下加热以提供EE4。
图FF
Figure GPA00001081478401101
可按照图FF所述制备其中L是1，2，3-三唑环、M是N且Q是N的式(I)的化合物。如图C所述得到的式C4的酯在Sonogashira偶联条件(例如催化性CuI、Ph3P和(Ph3P)2PdCl2)下与三烷基甲硅烷基乙炔(其中R可以是但不限于甲基、乙基、异丙基)以提供炔FF1，其接下来用氢氧化锂处理得到式FF2的羧酸。在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲的存在下用式W-NH2的伯胺处理FF2以提供式FF3的酰胺。在催化性硫酸铜(II)和抗坏血酸钠存在下FF3经式G-N3的叠氮化物进行环化以提供式FF4的1，2，3-三唑。
图GG
Figure GPA00001081478401111
可按照图GG所述制备其中L是1，2，3-三唑环、M是N且Q是N的式(I)化合物。如图C所述得到的式C3的酯与式W-NH2的伯胺反应以提供式GG1的酰胺。羟基嘧啶GG1经草酰氯/DMF处理得到式GG2的氯嘧啶。酰胺GG2在Sonogashira偶联条件(例如催化性CuI、Ph3P和(Ph3P)2PdCl2)下与三烷基甲硅烷基乙炔(其中R可以是但不限于甲基、乙基、异丙基)以提供炔GG3，其接下来用氟离子源(例如氟化钾)处理得到式GG4的端炔。在催化性硫酸铜(II)和抗坏血酸钠存在下GG4经式G-N3的叠氮化物进行环化以提供式FF4的1，2，3-三唑。
图HH
Figure GPA00001081478401121
可按照图HH所述制备其中L是1，2，3-三唑环、M是N且Q是N的式(I)的化合物。如图FF所述得到的式FF1的酯用氟离子源(例如氟化钾)处理得到式HH1的端炔。在催化性硫酸铜(II)和抗坏血酸钠存在下HH1经式G-N3的叠氮化物进行环化以提供式HH2的1，2，3-三唑，其接下来用氢氧化锂处理得到式HH3的羧酸。在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲的存在下用式W-NH2的伯胺处理HH3以提供式FF4的酰胺。
图II
可按照图II所述制备其中L是1，2，3-三唑环、M是N且Q是N的式(I)的化合物。如图C所述得到的式C4的酯在Sonogashira偶联条件(例如催化性CuI、Ph3P和(Ph3P)2PdCl2)下与三烷基甲硅烷基乙炔(其中R可以是但不限于甲基、乙基、异丙基)以提供炔II1，其接下来用氢氧化锂处理得到式II2的羧酸。在催化性硫酸铜(II)和抗坏血酸钠存在下II2经式G-N3的叠氮化物进行环化以提供式II4的1，2，3-三唑。在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲的存在下用式W-NH2的伯胺处理II3以提供式FF4的酰胺。
可制备在图FF-II中采用的式G-N3的叠氮化物。醇G-OH可商购获得或者按照图J-X所述制备。例如，所述醇G-OH可被转化为磺酸酯，其随后经亲核叠氮源(例如叠氮化钠)取代。
图JJ
Figure GPA00001081478401141
式G-X的试剂如((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(JJ6)可如图JJ所述制备。采用三氟化硼醚化物作为酸催化剂将R-表氯醇JJ1与苄醇反应以提供式JJ2的醇。采用三氟化硼醚化物作为酸催化剂将式JJ2的醇与S-缩水甘油甲苯磺酸酯反应以提供式JJ3的醇。式JJ3的醇在碱性条件(例如氢氧化钠溶液)下环化以提供式JJ4的醇。式JJ4的醇在胺碱(例如吡啶)存在下与对甲苯磺酰氯反应以提供式JJ5的甲苯磺酸酯。式JJ5的苄醚与氢气在Pd/C的存在下反应以提供JJ6的醇。
图KK
Figure GPA00001081478401142
可按照图KK所述制备其中L是异噁唑环、M是N且Q是N的式(I)的化合物。在20-110℃的温度，图FF中描述的式FF3的炔烃与式G-C(NOH)-Cl的2-氯-2-(羟基亚氨基)-衍生物在甲苯中的胺碱(例如三乙胺)的存在下进行反应。通过相应的醛与盐酸羟胺和乙酸钠反应，随后经N-氯琥珀酰亚胺氯化可容易地制备氯-羟基亚胺。
图LL
Figure GPA00001081478401151
通式Y3的化合物(其中X是OH，J和K独立地是CH2或O)可进一步按照图LL所述合成。式Y3的化合物(X＝OH)可在1，1′-羰基二咪唑(或其它合适的羧酸活化剂)的存在下与通式HNR38R39的胺反应得到通式LL1的酰胺。
图MM
Figure GPA00001081478401161
通式MM1的化合物(其中R是烷基)可按照图MM所述合成。式MM1的酯可与在水和有机溶剂(例如四氢呋喃)的混合物中的无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂)进行反应得到式MM2的羧酸。式MM2的羧酸可以在合适的酸活化剂(例如1，1′-羰基二咪唑、1-羟基苯并三唑/1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物)的存在下与式W-NH2的胺反应得到式MM3的酰胺。另外一种方式，在20-100℃的温度，式MM1的酯与纯的或者在最少量有机溶剂(例如甲醇、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺)中的式W-NH2的胺反应以直接提供式MM3的酰胺。
图NN
Figure GPA00001081478401171
通式NN1的化合物(其中R是烷基，J和K独立地是CH2或O)可按照图NN所述进一步合成。式NN1(X＝OH)的醇可以在胺碱的存在下与对甲苯磺酰氯反应得到式NN1的化合物(Y＝OTs)。接下来NN1(X＝OTs)与式HSR23的硫醇盐反应得到式NN2的化合物。式NN2的硫化物可经3-氯过氧苯甲酸氧化以提供式NN3的砜。式NN2和NN3的化合物可按照图MM所述进一步合成得到式(I)的酰胺。
式(I)的化合物可制备为单一对映异构体或单独对映异构体的混合物(包括外消旋混合物)。从单独对映异构体或外消旋混合物中优先获得单一对映异构体的方法对于有机化学领域中的普通技术人员而言是广为所知的。这些方法包括但不限于非对映异构盐(例如酒石酸盐或樟脑磺酸盐)的优先结晶法，手性非外消旋试剂的共价衍生化以及随后经过常用方法(例如结晶、色谱分离或蒸馏)进行所得非对映异构体的分离和化学转化为非外消旋化合物，模拟移动床技术或采用手性固定相的高/中压液相色谱。这些技术可作用于带有立构(stereogenic)中心的最终式(I)化合物或任何式(I)化合物的中间产物。同样，为了促进利用上述任何方法进行的分离，带有立构中心的式(I)化合物或任何式(I)化合物的中间产物也可以通过标准合成技术暂时地与非手性试剂反应、分离并恢复为非外消旋化合物。
实施例
以下详细实施例描述了本发明化合物的制备。单独采用在这些实施例中描述的方法，或者结合本领域中普遍已知的其他技术也可制备本发明的其他化合物。以下实施例仅仅是描述性的，而并不以任何方式限定本公开的其余部分。
实施例1
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401191
步骤1：6-氰基嘧啶-4-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478401192
将商购的6-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(1.00g，5.80mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，然后用四乙基氰化铵(0.996g，6.37mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.13g，1.2mmol)处理。反应于室温搅拌0.5小时。反应用二乙基醚(40mL)稀释，然后用水(1×25mL)和盐水(1×40mL)洗涤。将有机物倾倒在硅石塞(20g)上并用二乙基醚(200mL)洗脱，得到作为橙色油状物的标题化合物(0.85g，90％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：0.267min，m/z 164(M+Na)。
步骤2：6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备
将6-氰基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.43g，8.77mmol)溶解于甲醇(40mL)并用叠氮化钠(598mg，9.20mmol)和溴化锌(II)(1.97g，8.77mmol)处理。反应于室温搅拌15小时，然后浓缩。残留物用水(8mL)和1N盐酸溶液(40mL)稀释并搅拌一小时。所得浆料(slurry)经过滤，固体用水(10mL)洗涤并真空干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(1.37g，76％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，6min)：0.54min，m/z 207(M+H)。
步骤3：4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐的制备
Figure GPA00001081478401201
在2G Parr反应器(4842)中装入4-氟-3-甲氧基-苄腈(133.0g，0.88mol)、乙醇(3550mL)、浓盐酸(396mL，4.75mol)和含50％水的10％Pd/C(13.3g)。在氢气压力(40-50psi，在头2小时中每20分钟重新灌入氢)下，所得混合物于30-33℃加热搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，经CeliteTM过滤并浓缩滤出液。所得残留物用乙腈(250mL)处理并过滤白色固体，用冷乙腈洗涤并真空干燥，得到标题化合物(140g，83％)。MS(ES+)m/z 156(M+H)。元素分析发现：C，49.97；H，6.13；N，7.59。
步骤4：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401202
将6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.75g，3.64mmol)溶解于二甲基乙酰胺(5mL)，随后用4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(1.57g，8.19mmol)和三乙胺(1.5g，14mmol)处理并于室温搅拌15小时。混合物用1N NaOH溶液(15mL)稀释，随后用二乙基醚(2×10mL)洗涤。随后混合物用浓盐酸调节至pH 3，并用乙酸乙酯(10mL)搅拌。一小时后，分离有机层并浓缩至油状物，该油状物经固化得到，作为浅褐色固体的标题化合物(1.05g，88％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，6min)：2.26min，m/z 330(M+H)。
步骤5：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四 唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401211
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(0.91g，2.8mmol)和商购的反式-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(760mg，3.32mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，并用聚合物负载的三苯基膦(1.54g，3.32mmol)处理。于室温搅拌30分钟后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(954mg，4.15mmol)。于室温搅拌15小时后，反应经过滤去除树脂。滤出液浓缩至粗制油状残留物。残留物经正相色谱纯化(硅胶，0-75％乙酸乙酯/庚烷，在整个梯度中有痕量1％甲醇)，得到作为区域异构体混合物的受保护的胺(0.97g，65％，1.80mmol)，接下来将其溶解于二氯甲烷(5mL)中并用三氟乙酸(2.0mL，15mmol)处理。在反应于环境温度搅拌3小时后，混合物用二氯甲烷(5mL)稀释并用2.5N NaOH溶液中和达到pH 7-8。分离有机层并用水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.87g，72％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：2.06min，m/z 441(M+H)。
实施例2
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-((甲基磺酰基)氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401212
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例1所述制备)(0.870g，1.98mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，并用甲磺酰氯(0.17mL，2.1mmol)和三乙胺(0.30mL，2.2mmol)处理。于室温1小时后，将反应浓缩。残留物经反相色谱纯化(4-60％乙腈/水经45分钟)，分离第一洗脱化合物，得到作为白色固体的标题化合物(143mg，14％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.98min，m/z 519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.25(m，4H)，1.61(br.s.，2H)，1.83-1.99(m，3H)，2.83(s，3H)，3.00(br.s.，1H)，3.78(s，3H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，4.66(d，J＝6.6Hz，2H)，6.89(d，J＝7.3Hz，2H)，7.03-7.21(m，2H)，8.56(s，1H)，9.46(s，1H)，9.61(t，J＝6.1Hz，1H)。
实施例3
N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401221
步骤1：N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401222
将6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(按照实施例1：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备)(0.72g，3.49mmol)溶解于二甲基乙酰胺(5mL)，用商购的(4-氟-3-氯苯基)甲胺(1.23g，7.68mmol)和三乙胺(1.95g，14mmol)处理，并于室温搅拌15小时。混合物用1N NaOH溶液(15mL)稀释并用二乙基醚(2×10mL)洗涤。随后混合物用浓盐酸调节至pH 3，用乙酸乙酯(10mL)搅拌并过滤，得到作为淡黄色固体的标题化合物(0.71g，61％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，6min)：2.19min，m/z 334(M+H)。
步骤2：N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5- 基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401231
将N-(4-氟-3-氯苄基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(0.71g，2.1mmol)和商购的反式-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(585mg，2.55mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，并用聚合物负载的三苯基膦(1.19g，2.55mmol)处理。于室温搅拌30分钟后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(735mg，3.19mmol)。于室温搅拌15小时后，反应经过滤去除树脂。滤出液浓缩至粗制油状残留物。残留物经正相色谱纯化(硅胶，0-75％乙酸乙酯/庚烷，在整个梯度中有痕量1％甲醇)，得到受保护的胺(1.08g，93％，1.99mmol)，将其溶解于二氯甲烷(5mL)中并用三氟乙酸(2.0mL，15mmol)处理。在反应于环境温度搅拌3小时后，混合物用二氯甲烷(5mL)稀释并用2.5N NaOH溶液中和以达到pH 7-8。分离有机层，用水(3mL)洗涤，随后经硫酸钠干燥并浓缩，得到作为琥珀色油状物的标题化合物(0.87g，92％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：2.24min，m/z 445(M+H)。
实施例4
N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((反式-4-((甲基磺酰基)氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401232
将N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例3所述制备)(0.87g，2.0mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，并用甲磺酰氯(0.17mL，2.1mmol)和三乙胺(0.30mL，2.2mmol)处理。于室温1小时后，将反应浓缩至粗制残留物。残留物经反相色谱纯化(4-60％乙腈/水经45分钟)。分离第一洗脱化合物，得到作为白色固体的标题化合物(105mg，10％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，6min)：4.22min，m/z 523(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.27(m，4H)，1.59(d，J＝10.8Hz，2H)，1.80-1.98(m，3H)，2.83(s，3H)，3.01(d，J＝6.8Hz，1H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，4.66(d，J＝6.8Hz，2H)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25-7.36(m，2H)，7.48-7.58(m，1H)，8.55(d，J＝1.3Hz，1H)，9.46(d，J＝1.1Hz，1H)，9.71(t，J＝6.3Hz，1H)。
实施例5
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇
Figure GPA00001081478401242
向0℃的13M硫酸溶液(1.2L，15.6mol)中分批加入固体4，6-二氯-2-甲基嘧啶(475g，2.91mol)。所得混合物经1.5小时升至室温。溶液倾倒入充分搅拌的6N NaOH冰溶液(3.6L，21.6mol)中。经真空过滤收集所得固体并用温水(3×1L)洗涤。于35℃高真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(393.4g，93％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)0.95min，m/z 145(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.81(br.s，1H)，6.30(s，1H)，2.26(s，3H)。
步骤2：6-羟基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478401251
将6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇(36.7g，254mmol)、[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(10.4g，12.7mmol)和二异丙基乙胺(49.2g，381mmol)在甲醇(254mL)中混合。反应在一氧化碳(10.7g，381mmol，50psi)存在下加热至85℃并保持24小时。反应冷却至室温，并且真空过滤收集所得固体。固体用甲醇(100mL)和二乙基醚(2×100mL)冲洗。真空干燥，得到作为棕色固体的标题化合物(38.7g，91％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，3min：0.29min，m/z 169(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.79(br.s，1H)，6.68(s，1H)，3.79(s，3H)，2.29(s，3H)。
步骤3：6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯
将6-羟基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(30.0g，178mmol)溶解于二氯甲烷(446mL)。加入草酰氯(18.6mL，1.2当量)，随后加入N，N-二甲基乙酰胺(3.5mL，0.25当量)。混合物加热回流2小时。冷却至室温后，经过滤去除不溶物，且将滤出液部分浓缩。经硅胶色谱纯化(35/65，乙酸乙酯/庚烷)，得到作为白色固体的标题化合物(26.6g，80％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，4min：1.59min，m/z 187(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，3.88(s，3H)，2.65(s，3H)。
步骤4：6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure GPA00001081478401261
将6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(30.0g，161mmol)溶解于二氯甲烷(460mL)。加入四乙基氰化铵(27.6g，177mmol)，随后加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.60g，32.0mmol)。反应于室温搅拌30分钟。反应混合物用1N NaOH(3×100mL)、水(2×100mL)和盐水(200mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到深棕色固体。硅胶色谱纯化(2/1，乙酸乙酯/庚烷)提供了作为白色结晶固体的标题化合物(24.4g，86％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，4min：0.96min，m/z 178(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(s，1H)，3.88(s，3H)，2.75(s，3H)。
步骤5：6-氰基-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401262
将3-甲氧基苄胺(9.68g，70.6mmol)和6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(10.0g，56.4mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(113mL)。加入二异丙基乙胺(25.5g，198mmol)，混合物加热至100℃并保持2小时。冷却至室温后，混合物用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×250mL)。然后合并的有机物用盐水洗涤(250mL)并经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到红色油状物。硅胶色谱纯化(20/80，乙酸乙酯/庚烷)提供了作为白色固体的标题化合物(14.6g，92％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，4min：2.49min，m/z 283(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(t，J＝6.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，6.74-6.89(m，3H)，4.44(d，J＝6.3Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.75(s，3H)。
步骤6：N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制 备
Figure GPA00001081478401271
将6-氰基-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(14.2g，50.3mmol)、叠氮化钠(3.60g，55.3mmol)和溴化锌(11.3g，50.3mmol)悬浮于水(112mL)中。反应加热回流16小时。冷却至室温后，加入6N盐酸(180mL)并剧烈搅拌混合物1小时。经真空过滤收集固体并用6N盐酸(3×100mL)和水(2×100mL)冲洗。于55℃高真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(15.0g，92％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min：2.38min，m/z 326(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.53(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.21(t，J＝8.2Hz，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.76-6.82(m，1H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.82(s，3H)。
步骤7：(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制 备
Figure GPA00001081478401272
于0℃，将对甲苯磺酰氯(1.68g，8.81mmol)加入到反式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.84g，8.02mmol)在吡啶(10mL)中的溶液。反应混合物缓慢升至室温。6小时后，混合物冷却至0℃并用水(100mL)处理。过滤所得沉淀，用冷水洗涤(2×20mL)，并真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(2.91g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(d，J＝6.2Hz，2H)，3.04-3.14(m，1H)，2.43(s，3H)，1.69-1.76(m，2H)，1.57-1.64(m，2H)，1.42-1.53(m，1H)，1.36(s，9H)，1.01-1.12(m，2H)，0.85-0.96(m，2H)。
步骤8：反式-4-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)- 2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
将三乙胺(280mg，2.7mmol)和(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(530mg，1.38mmol)加入N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(450mg，1.38mmol)在无水二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液。于85℃，将反应在具塞小瓶中搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到作为白色固体的标题化合物(342mg)。
步骤9：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑- 5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401282
将在二氧六环中的4M盐酸(5mL)加入反式-4-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(342mg)在乙腈(1.5mL)中的溶液。反应于室温搅拌过夜。真空去除溶剂，残留物在乙醚中浆化两次(每次倾析醚)，所得固体真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物的盐酸盐(418mg)。
实施例6
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(((反式-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401291
将三乙胺(60mg，0.6mmol)和甲磺酰氯(34mg，0.3mmol)加入到N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例5所述制备)(100mg，0.19mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。反应于室温搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到作为白色固体的标题化合物(41mg)。MS(ES+)m/z 515(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(1H，br.s.)，8.41(1H，s)，7.56(1H，br.s.)，7.22-7.30(1H，m)，6.93(2H，br.s.)，6.84(1H，br.s.)，4.70(2H，d，J＝7.0Hz)，4.51(2H，d，J＝5.9Hz)，3.74(2H，s)，3.05(2H，br.s.)，2.86(6H，d，J＝19.8Hz)，1.90(3H，br.s.)，1.64(2H，br.s.)，1.20(5H，d，J＝11.0Hz)。
实施例7
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401292
将三乙胺(60mg，0.6mmol)和乙酸酐(31mg，0.3mmol)加入到N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例5所述制备)(100mg，0.19mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。反应于室温搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，并经过碳酸酯小柱子中和，得到作为白色固体的标题化合物(34mg)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(1H，br.s.)，8.41(1H，s)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz)，7.33(1H，br.s.)，7.24(1H，s)，6.93(1H，br.s.)，6.81(1H，br.s.)，4.70(2H，d，J＝6.6Hz)，4.51(2H，d，J＝6.6Hz)，3.74(3H，s)，3.46(1H，br.s.)，2.83(3H，s)，1.99(1H，br.s.)，1.75(5H，s)，1.61(2H，br.s.)，1.15(5H，d，J＝10.2Hz)。
实施例8
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401301
将N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例5所述制备)(146mg，0.287mmol)、三乙胺(102mg，1.00mmol)和乙酰氧基乙酰氯(47mg，0.344mmol)在二氯甲烷(4mL)中混合。搅拌10分钟后，将混合物浓缩，随后用乙腈(2mL)和2.5N氢氧化钠(2mL)处理。1小时后，在氮气流下去除有机物并用10％氯化氢将水溶液调节至pH 6。混合物用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(64.7mg，46％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，6min)：4.44min.m/z 495(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(br，s，1H)8.40(s，1H)，7.37(d，J＝8.05，1H)，7.17-7.30(m，1H)，6.91(br.s，2H)，6.77-6.84(m，1H)，5.38(s，1H)，4.69(d，J＝6.6Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.67-3.79(m，4H)，3.56(br.s.，1H)，2.81(s，3H)，1.97(br.s.，1H)，1.72(br.s.，2H)，1.60(d，J＝11.0Hz，2H)，1.09-1.33(m，5H)。
实施例9
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401302
步骤1：6-氰基-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
将4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如实施例1：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备)(13.5g，70.6mmol)溶解于甲醇(56mL)。加入二异丙基乙胺(29.2g，226mmol)，混合物于室温搅拌15分钟。加入6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(按照实施例5：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备)(10.0g，56.4mmol)，将反应加热至35℃并保持1小时。真空去除甲醇并将粗制材料在乙酸乙酯(500mL)和1N盐酸(500mL)间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(2×250mL)。合并的有机物用饱和碳酸氢钠溶液(2×250mL)和盐水(250mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到棕色固体。硅胶色谱纯化(1/2，乙酸乙酯/庚烷)提供了作为白色固体的标题化合物(11.7g，69％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，4min：2.67min，m/z 301(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(t，J＝6.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.04-7.19(m，2H)，6.79-6.90(m，1H)，4.44(d，J＝6.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.76(s，3H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺 的制备
Figure GPA00001081478401312
将6-氰基-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(4.80g，16.0mmol)、叠氮化钠(1.14g，17.6mmol)和溴化锌(3.60g，16.0mmol)悬浮于水(36mL)中。将反应加热回流16小时。冷却至室温后，加入6N盐酸(180mL)并将混合物剧烈搅拌1小时。经真空过滤收集固体并用6N盐酸(3×100mL)和水(2×100mL)冲洗。于55℃高真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(5.45g，99％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min：2.56min，m/z 344(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.06-7.20(m，2H)，6.81-6.94(m，1H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.82(s，3H)。
步骤3：反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
将三乙胺(176mg，1.7mmol)和(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如实施例5：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤7所述制备)(335mg，0.87mmol)加入到N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(300mg，0.87mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的溶液中。于85℃，反应在具塞小瓶中反应过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到作为白色固体的标题化合物(130mg)。
步骤4：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四 唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401322
将在二氧六环中的4M盐酸(5mL)和反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(130mg)的混合物于室温搅拌4小时。在氮气流下去除溶剂。残留物在乙醚中浆化(2次)，每次倾析醚。所得固体真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物的盐酸盐(135mg)。
实施例10
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((反式-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401331
将三乙胺(60mg，0.6mmol)和甲磺酰氯(34mg，0.3mmol)加入到N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例9所述制备)(70mg，0.14mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。反应于室温搅拌过夜。产物经反相制备HPLC分离(水/乙腈)，得到作为白色固体的标题化合物(37mg)。MS(ES+)m/z 533(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.51(1H，t，J＝6.0Hz)，8.42(1H，s)，7.11-7.21(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，6.94(2H，d，J＝7.3Hz)，4.70(2H，d，J＝7.0Hz)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，3.82(3H，s)，3.05(1H，br.s.)，2.88(3H，s)，2.83(3H，s)，1.91(3H，d，J＝10.2Hz)，1.64(2H，br.s.)，1.26(1H，br.s.)，1.19(3H，d，J＝10.6Hz)，1.15(1H，br.s.)。
实施例11
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401332
将三乙胺(60mg，0.6mmol)和乙酸酐(31mg，0.3mmol)加入到N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例9所述制备)(65mg，0.13mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中。反应于室温搅拌过夜。产物经反相制备HPLC分离(水/乙腈)并经碳酸酯小柱子中和，得到作为白色固体的标题化合物(51mg)。MS(ES+)m/z 497(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.51(1H，t，J＝5.7Hz)，8.42(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.7Hz)，7.11-7.21(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝7.3Hz)，4.70(2H，d，J＝7.0Hz)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，3.82(3H，s)，3.46(1H，br.s.)，2.83(3H，s)，1.99(1H，br.s.)，1.75(4H，s)，1.80(1H，br.s.)，1.61(2H，d，J＝9.5Hz)，1.25(1H，d，J＝5.5Hz)，1.15(3H，d，J＝9.5Hz)，1.10-1.21(1H，m)。
实施例12
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例9所述制备)(108mg，0.238mmol)、三乙胺(84.2mg，0.832mmol)和乙酰氧基乙酰氯(38.9mg，0.285mmol)在二氯甲烷中混合(4mL)并搅拌10分钟。混合物经浓缩并随后用乙腈(2mL)和2.5N氢氧化钠(2mL)处理。1小时后，在氮气流下去除有机物，水溶液用10％氯化氢调节至pH 6。混合物用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(76mg，62％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，6min)：4.44min，m/z 495(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.35-9.54(m，1H)，8.40(s，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.22(m，1H)，6.89(br.s，1H)，5.34(s，1H)，4.68(d，J＝6.6Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.77-3.85(m，3H)，3.73(d，J＝5.9Hz，2H)，3.53(br.s.，1H)，2.81(s，3H)，1.98(br.s.，1H)，1.73(d，J＝10.3Hz，2H)，1.60(d，J＝10.3Hz，2H)，1.06-1.36(m，5H)。
实施例13
N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-(3-((苄胺基)甲基)苯氧基)乙醇的制备
Figure GPA00001081478401352
将3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(10.00g；60.18mmol)在无水THF(230mL)中的溶液于室温用大药丸状苄胺处理(6.90mL，63.19mmol)，所得黄色溶液于室温搅拌1小时。加入大药丸状乙酸(3.45mL，60.18mmol)，随后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(19.1g，90.27mmol)。1.5小时后，通过加入1N NaOH(200mL)终止反应。分离各相，水层用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到作为油状物的标题化合物(13.20g，86.9％)。
MS(ES+)m/z 258(M+H)。
步骤2：2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇的制备
Figure GPA00001081478401353
将(3-((苄胺基)甲基)苯氧基)乙醇(13.2g)加热溶解于无水乙醇(500mL)并加入甲酸铵(40.9g，648mmol)。在加入10％ Pd/C(1.5g，13.9mmol)之前短时间将N2通入混合物中。将浆料加热回流(55℃-66℃)并搅拌2小时。加入更多催化剂(1.5g)并加热回流(74.7℃)30分钟。反应过滤并真空浓缩。粗制材料在正相柱上进行色谱分离，用95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/NH4OH洗脱，得到标题化合物(3.14g)。
步骤3：N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
将6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如实施例5：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备)(892mg，5.03mmol)、2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(894mg，5.35mmol)和三乙胺(382mg，3.78mmol)在二甲基乙酰胺中混合(6mL)。混合物于80℃搅拌2小时。混合物经冷却并在乙酸乙酯和水中分配。水层用更多的乙酸乙酯萃取(15mL)。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，100/0-95/5)。合并纯产物洗脱部份并浓缩，得到作为油状物的标题化合物(950mg，60％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN∶H2O，8min)：2.338min，m/z 313(M+H)。
步骤4：N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲 酰胺的制备
将N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(687mg，2.20mmol)、叠氮化钠(214mg，3.30mmol)和溴化锌(II)(248mg，1.10mmol)在甲醇中混合(10mL)。所得混合物于60℃搅拌直至均相，然后冷却至25℃并搅拌18小时。去除甲醇，溶液酸化至pH 3(3N盐酸)并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物(782mg，100％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，8min)：3.58min，m/z 356(M+H)。
步骤5：N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)- 2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401371
将N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(782mg，2.20mmol)、(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如实施例5：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤7所述制备)(844mg，2.20mmol)和三乙胺(267mg，2.64mmol)在二甲基乙酰胺中混合(12mL)。所得混合物于85℃搅拌18小时。混合物分配于水/乙酸乙酯，并用更多乙酸乙酯进行萃取(5mL)。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用反相高压液相色谱完成纯化。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥，并浓缩至油状物。中间产物溶解于二氯甲烷(2mL)并加入三氟乙酸(2mL)。混合物搅拌10分钟，浓缩并中和至pH 8(NaOH)。混合物用乙酸乙酯萃取(2×15mL)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到作为透明油状物的标题化合物(100mg，8％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，6min)：5.92min，m/z 467(M+H)。
实施例14
N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401372
将N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例13所述制备)(50mg，0.11mmol)、三乙胺(38.0mg，0.375mmol)和乙酰氯(10.1mg，0.129mmol)在二氯甲烷中混合(2mL)。搅拌18小时后，混合物经浓缩并随后用乙腈(2mL)和2.5N氢氧化钠(2mL)处理。1小时后，在氮气流下去除有机物，水层用10％氯化氢调节至pH 6。混合物用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(6mg，11％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，4min)：2.45min，m/z 509(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.41-9.48(m，1H)，8.39(s，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.14-7.24(m，1H)，6.83-6.94(m，2H)，6.77-6.84(m，1H)，5.43-5.55(m，1H)，4.64-4.71(m，1H)，4.45-4.51(m，2H)，3.97(m，1H)，3.62-3.72(m，2H)，3.37-3.48(m，1H)，2.81(s，3H)，1.88-2.03(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72(s，3H)，1.63(m，2H)，0.95-1.26(m，5H)。
实施例15
N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401381
将N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例13所述制备)(184mg，0.409mmol)、三乙胺(200μL)和甲磺酰氯(46.9mg，0.409mmol)在二氯甲烷中混合(2mL)。搅拌18小时后，所得混合物于85℃搅拌18小时。混合物在氮气流下浓缩。通过高压液相色谱完成纯化。合并纯洗脱部份并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(6.5mg，2.9％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，8min)：4.26min，m/z 545(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(s，1H)，8.42(s，1H)，7.23(m，1H)，6.93(m，2H)，6.83(m，1H)，4.77(m，1H)，4.70(d，J＝6.6Hz，2H)，4.51(d，J＝6.22Hz，2H)，3.96(t，J＝4.9Hz，2H)，3.69(d，J＝5.1Hz，2H)，3.06(m，1H)，2.85(s，3H)，2.83(s，3H)，1.90(m，3H)，1.64(m，2H)，1.20(m，4H)，0.06(m，1H)。
实施例16
N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401391
将N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例13所述制备)(184mg，0.409mmol)、三乙胺(200μL)和乙酰氧基乙酰氯(55.9mg，0.409mmol)在二氯甲烷中混合(4mL)。搅拌10分钟后，混合物经浓缩随后用乙腈(2mL)和2.5N氢氧化钠(2mL)处理。1小时后，在氮气流下去除有机物，水层用10％氯化氢调节至pH 6。混合物用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(79.9mg，37％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，6min)：4.00min，m/z 525(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(s，1H)，8.31(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38-6.94(m，4H)，3.85(s，1H)，3.72(d，J＝11.4Hz，4H)，3.47(t，J＝11.0，4H)，2.60(s，3H)，2.41(d，J＝13.2，4H)，1.79(m，8H)，0.06(m，1H)。
实施例17
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401392
步骤1：2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478401401
将6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如实施例5：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备)(5.00g，28.2mmol)、叠氮化钠(1.93g，29.6mmol)和溴化锌(6.36g，28.2mmol)悬浮于甲醇(28mL)。反应于室温搅拌16小时。加入1N盐酸(75mL)，混合物剧烈搅拌1小时。经真空过滤收集固体并用1N盐酸(2×50mL)和水(2×100mL)冲洗。于40℃高真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(5.31g，85％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，6min)：2.24min，m/z 221(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(s，1H)，3.94(s，3H)，2.80(s，3H)。
步骤2：6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶- 4-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478401402
将2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(2.00g，9.0mmol)、(反式)-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2.29g，9.99mmol)、树脂结合的三苯基膦(4.84g，10.9mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(2.3g，9.99mmol)在四氢呋喃中混合(30mL)。混合物于25℃搅拌18小时。混合物经过滤并浓缩。残留物经反相制备高压液相色谱纯化。合并含有6-(2-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(2mL)并加入三氟乙酸(2mL)。混合物搅拌10分钟，浓缩并中和至pH 8(NaOH)。有机层用乙酸乙酯萃取(2×15mL)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到作为透明油状物的标题化合物(400mg，7％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，4min)：1.704min，m/z 332(M+H)。
步骤3：5-氨基甲基-2-氟-苯酚盐酸盐的制备
Figure GPA00001081478401411
将4-氟-3-甲氧基-苄胺盐酸盐(133g，0.642mol)、48％HBr水溶液(1L)和在乙酸中的30％HBr(1L)的混合物回流4小时并真空浓缩。将乙醇加至残留物并蒸发去除最后残余的水。得到的结晶残留物溶解于少量乙醇并缓慢加入乙醚。形成重的结晶悬浮液并过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物(147g，95.4％)。
步骤4：4-氟-3-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478401412
于冰浴温度，将三乙胺(13.7g，0.135mol)和二碳酸二叔丁酯(29.5g，0.135mol)加入5-氨基甲基-2-氟苯酚氢溴酸盐(30g，0.135mol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。反应混合物于室温搅拌过夜，用水稀释并用乙酸调节至pH～5。分离有机层，用水洗涤并真空浓缩，得到作为透明粘稠油状物的标题化合物(31.5g，96％)。
步骤5：4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478401413
向4-氟-3-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(31.5g，0.13mol)在二甲亚砜(300mL)中的混合物中加入KOH(15.75g)、KI(0.3g)和溴乙醇(19.6g，0.157mol)。混合物搅拌5天直至不再有起始材料。混合物用过量二氯甲烷稀释并用水洗涤。浓缩有机溶液，粗制产物经硅胶柱色谱纯化(在己烷中的0-80％乙酸乙酯)，得到作为油状物的所需4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(14g，40％)。
步骤6：2-(5-氨基甲基-2-氟苯氧基)乙醇盐酸盐的制备
Figure GPA00001081478401421
将4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(14g，0.05mol)溶解于过量的在二氧六环(125ml)中的4N盐酸中并于室温搅拌5小时。所得固体用更多量二氧六环稀释，然后过滤，用冷二氧六环洗涤并真空干燥，得到作为盐酸盐的标题化合物(8.5g，78％)。MS(ES+)m/z186(M+H)。元素分析发现：C，48.25；H，6.09；N，6.45。
步骤7：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己 基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
将6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(134mg，0.404mmol)、乙酰氯(104mg，1.33mmol)和三乙胺(200μL)在二氯甲烷中混合(2mL)。所得混合物于25℃搅拌30分钟。在氮气流下去除二氯甲烷。将残留物溶解于二甲基乙酰胺(2mL)，并加入2-(5-(氨基甲基)-2-氟苯氧基)乙醇盐酸盐(178mg，0.808mmol)和三乙胺(200μL)。混合物于25℃搅拌18小时。通过反相制备高压液相色谱完成纯化(乙腈/水，5-95％，30min)。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，干燥(硫酸镁)并浓缩至油状物，将该油状物减压固化得到作为白色固体的标题化合物(48.5mg，23％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，4min)2.53min，m/z 527(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(s，1H)，8.40(s，1H)，7.61(d，J＝8.05，1H)，7.18(m，2H)，6.90(m，1H)，4.81(t，J＝5.68，5.86，1H)，4.67(d，J＝7.32，2H)，4.47(d，J＝6.59，2H)，4.01(m，2H)，3.71(m，2H)，3.45(m，1H)，2.81(s，3H)，1.97(m，1H)，1.78(m，2H)，1.73(s，3H)，1.58(m，2H)，1.14(m，4H)。
实施例18
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401431
将6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如实施例17：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2制备)(134mg，0.404mmol)、甲磺酰氯(152mg，1.33mmol)和三乙胺(200μL)在二氯甲烷中混合(2mL)。所得混合物于25℃搅拌30分钟。在氮气流下去除二氯甲烷。将残留物溶解于二甲基乙酰胺(2mL)并加入2-(5-(氨基甲基)-2-氟苯氧基)乙醇(如实施例17：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3-6所述制备)(178mg，0.808mmol)和三乙胺(200μL)。混合物于25℃搅拌18小时。通过反相制备高压液相色谱完成纯化(乙腈/水，5-95％，30min)。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥并浓缩至油状物，将该油状物减压固化得到作为白色固体的标题化合物(45.3mg，20％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，4min)2.64min，m/z 563(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(m，1H)，8.40(s，1H)，7.13(m，2H)，6.90(m，2H)，4.79(m，1H)，4.68(m，2H)，4.47(m，2H)，4.03(m，2H)，3.70(m，2H)，3.05(m，1H)，2.86(s，3H)，2.81(s，3H)，1.93(m，3H)，1.61(m，2H)，1.18(m，4H)。
实施例19
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401441
将6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如实施例17：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备)(134mg，0.404mmol)、乙酰氧基乙酰氯(181mg，1.33mmol)和三乙胺(200μL)在二氯甲烷中混合(2mL)。所得混合物于25℃搅拌30分钟。在氮气流下去除二氯甲烷。将残留物溶解于二甲基乙酰胺(2mL)并加入(2-(5-(氨基甲基)-2-氟苯氧基)乙醇(如实施例17：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3-6所述制备)(178mg，0.808mmol)和三乙胺(200μL)。混合物于25℃搅拌18小时。通过反相制备高压液相色谱完成纯化(乙腈/水，5-95％，30min)。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶解于乙腈(4.5mL)并用2.5N NaOH处理(2.5mL)。真空去除乙腈，水层用10％盐酸调节至pH 6。混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥并浓缩至油状物，将该油状物减压固化得到作为白色固体的标题化合物(52.2mg，24％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，4min)：2.43min，m/z 543(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(s，1H)，8.40(s，1H)，7.35(m，1H)，7.09-7.18(m，2H)，6.90(m，1H)，5.30(m，1H)，4.81(m，1H)，4.68(d，J＝7.32，2H)，4.47(d，J＝6.59，2H)，4.02(m，2H)，3.70(m，4H)，3.53(m，1H)，2.81(s，3H)，1.97(m，1H)，1.72(m，2H)，1.62(m，2H)，1.15-1.28(m，4H)。
实施例20
反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478401451
步骤1：反式-4-((甲磺酰基氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478401452
将三乙胺(6.46g，63.9mmol)加入反式-4-(羟甲基)环己烷甲酸己酯(10.0g，58.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。逐滴加入甲磺酰氯(7.98g，69.7mmol)，随后混合物于室温搅拌2天。混合物用盐水稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得油状物在加入石油醚时结晶并过滤得到标题化合物(14.0g)。
步骤2：反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸己酯的制备
Figure GPA00001081478401453
将反式-4-((甲磺酰基氧基)甲基)环己烷甲酸己酯(65mg，0.26mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(60mg，0.17mmol)和三乙胺(34mg，0.34mmol)在无水二甲基乙酰胺(0.3mL)的溶液中。于80-90℃，混合物在具塞小瓶中搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到标题化合物(43mg)。
实施例21
反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478401461
将氢氧化钠(2小片)加入反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸己酯(43mg)在四氢呋喃(0.4mL)和水(0.4mL)中的混合物中。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化，产物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到作为白色固体的标题化合物(28mg)。MS(ES+)m/z 484(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.51(1H，t，J＝6.0Hz)，8.42(1H，s)，7.11-7.22(1H，m)，6.92(1H，br.s.)，4.70(3H，d，J＝6.6Hz)，4.51(3H，d，J＝5.9Hz)，3.82(3H，s)，2.83(3H，s)，2.14(1H，br.s.)，1.99(1H，br.s.)，1.90(2H，br.s.)，1.64(2H，br.s.)，1.30(3H，d，J＝12.8Hz)，1.08-1.19(2H，m)。
实施例22
(反式)-4-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
将反式-4-((甲磺酰基氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例20：反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯的合成的步骤1所述制备)(56mg，0.22mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例5：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备)(50mg，0.15mmol)和三乙胺(56mg，0.22mmol)在无水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液中。于80-90℃，混合物在具塞小瓶中搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到标题化合物(37mg)。
实施例23
(反式)-4-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478401471
将氢氧化钠(2小片)加入至(反式)-4-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例22所述制备)在四氢呋喃(0.4mL)和水(0.4mL)的混合物中。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。所得残留物浆化并从乙醚中倾析，在真空干燥器中干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(19mg)。MS(ES+)m/z 466(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.93(2H，br.s.)，6.83(1H，d，J＝7.7Hz)，4.70(2H，d，J＝7.0Hz)，4.51(3H，d，J＝6.2Hz)，3.74(3H，s)，2.83(3H，s)，2.14(1H，br.s.)，2.01(1H，br.s.)，1.91(2H，d，J＝12.1Hz)，1.64(2H，br.s.)，1.30(3H，d，J＝12.4Hz)，1.14(2H，t，J＝11.3Hz)。
实施例24
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401472
步骤1：1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈的制备
Figure GPA00001081478401473
向1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(123.0g，0.79mol)和甲苯磺酰基-甲基-异氰化物(200.0g，1.024mol)在DMF(2.2L)和乙醇(85mL)中的冷(-10℃)悬浮液中，经2小时分批加入叔丁酸钾(210.0g，1.87mol)，温度保持低于-5℃。在完成添加后，混合物升至0℃并在0℃再搅拌1小时，随后于室温再搅拌2.5小时。反应混合物用乙酸乙酯(3.5L)和水(3.5L)稀释。混合物搅拌1小时。分离有机层并用水洗涤(3×1.5L)，随后用盐水溶液洗涤(1.5L)，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到作为油状物的标题化合物(99g，75％)。
步骤2：4-氧环己烷甲腈的制备
于室温，向1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(100g，0.60mol)在四氢呋喃(1.0L)中的搅拌溶液中加入2N盐酸(1.0L)，混合物搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释(1.0L)。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(2×700mL)。合并的有机层用水洗涤(1.5L)，随后用盐水洗涤(1.0L)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗制材料通过快速柱色谱经硅胶(230-400目)纯化，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(50g，67％)。
步骤3：4-(甲氧基亚甲基)环己烷甲腈的制备
Figure GPA00001081478401482
向冷(-30℃)的甲氧基甲基三苯基膦盐酸盐(84g，163mmol)在干四氢呋喃(300mL)中的悬浮液中逐滴加入1.6M正丁基锂(153mL，243.6mmol)，保持温度为-25℃到-30℃。添加完成后，混合物于-20℃搅拌1小时。于-20℃逐滴加入4-氧环己烷甲腈(20g，162.4mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液，并在相同温度下搅拌2小时。加入己烷(200mL)并过滤混合物。减压浓缩滤出液，粗制材料通过快速柱色谱经硅胶(230-400目)纯化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(9g，36％)。
步骤4：反式-4-甲酰基环己烷甲腈的制备
Figure GPA00001081478401491
将4-(甲氧基亚甲基)环己烷甲腈(9g，59.5mmol)和四氢呋喃/2N盐酸(4∶1，400mL v/v)的混合物加热回流30分钟。将反应混合物倾倒入冷水水(300mL)中，用二乙基醚萃取(3×300mL)。合并的有机层用水洗涤(400mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。由己烷中重结晶，得到标题化合物(2.1g，25％)。
步骤5：反式-4-(羟甲基)环己烷甲腈的制备
Figure GPA00001081478401492
于0℃，在10分钟之内，将600mg(189.15mmol)硼氢化钠在甲醇/二乙基醚(9∶1，70mL v/v)中的悬浮液用反式-4-甲酰基环己烷甲腈(2g，14.6mmol)在甲醇/二乙基醚(9/1，30mL v/v)中的溶液逐滴处理。反应混合物于10℃搅拌2小时，在冰水浴条件下用2N盐酸(35mL)处理，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到作为油状物的标题化合物(1.45g，71％)。MS(ES+)m/z 162(M+Na)。
步骤6：(反式-4-氰基环己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478401493
于室温，将对甲苯磺酰氯(2.15g，11.3mmol)经30分钟逐滴加入反式-4-(羟甲基)环己烷甲腈(1.57g，11.3mmol)在无水吡啶(10mL)中的溶液中。反应混合物搅拌4小时，随后经冰浴冷却逐滴加入水(40mL)。混合物用二氯甲烷萃取。有机层用3M盐酸洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(2.4g)。
步骤7：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑- 5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401501
将(反式-4-氰基环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(232mg，0.79mmol)加入到N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例5：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备)(200mg，0.61mmol)和三乙胺(186mg，1.8mmol)在无水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液中。于85℃，反应在具塞小瓶中反应过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份经碳酸酯树脂小柱子中和并浓缩。残留物浆化并从乙醚中倾析三次，在真空干燥器中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(64mg)。MS(ES+)m/z 447(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.93(2H，br.s.)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，4.71(2H，d，J＝7.0Hz)，4.51(2H，d，J＝6.2Hz)，3.74(3H，s)，2.83(3H，s)，2.63(1H，br.s.)，2.08(1H，br.s.)，2.02(2H，d，J＝11.3Hz)，1.65(3H，d，J＝11.0Hz)，1.51(2H，d，J＝12.8Hz)，1.15(2H，t，J＝11.3Hz)。
实施例25
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401502
将(反式-4-氰基环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如实施例24：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备)(214mg，0.73mmol)加入到N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例9：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备)(170mg，0.495mol)和三乙胺(148mg，1.4mmol)在无水二甲基乙酰胺(0.4mL)中的溶液中。于85℃，混合物在具塞小瓶中搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份经碳酸酯树脂小柱子中和并浓缩。残留物浆化并从乙醚中倾析三次，在真空干燥器中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(65mg)。MS(ES+)m/z 465(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.50(1H，t，J＝6.4Hz)，8.42(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，dd，J＝11.5，8.6Hz)，6.91(1H，br.s.)，4.71(2H，d，J＝7.0Hz)，4.51(2H，d，J＝6.2Hz)，3.83(3H，s)，2.83(3H，s)，2.63(1H，br.s.)，2.01(3H，br.s.)，1.63(3H，br.s.)，1.50(2H，br.s.)，1.08-1.19(2H，m)。
实施例26
N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401511
将N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例13：N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1-4所述制备)(180mg，0.614mmol)、(反式-4-氰基环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如实施例24：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1-6所述制备)(150mg，0.423mmol)和三乙胺(400μL)在二甲基乙酰胺中混合(100μL)。所得混合物于85℃搅拌18小时。混合物在氮气流下浓缩。通过反相制备高压液相色谱完成纯化。合并纯洗脱部份并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(36.6 mg，12％)。MS(ES+)m/z 477(M+H)。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.48(m，1 H)，8.30(s，1H)，7.24(m，1H)，6.91(m，2H)，6.79(m，1H)，4.81(m，1H)，4.71(m，2H)，4.52(m，2H)，3.96(m，2H)，3.61(m，2H)，2.80(s，3H)，2.61(m，1H)，2.40(m，1H)，2.01(m，4H)，1.62(m，2H)，1.44(m，2H)，1.05(m，2H)。
实施例27
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401521
步骤1：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺 的制备
Figure GPA00001081478401522
将6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例5)(5.20 g，29.0 mmol)、2-(5-(氨基甲基)-2-氟苯氧基)乙醇盐酸盐(如N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3-6所述制备，实施例17)(8.30 g，32.3 mmol)和三乙胺(5.94 g，58.7 mmol)在二甲基乙酰胺(50 mL)中混合。混合物于80℃搅拌2小时。混合物冷却并倾倒入1N盐酸(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(3×30 mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至粗制油。产物用乙酸乙酯研磨，得到作为固体的标题化合物(1.5 g，15％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，4 min)：2.437 min，m/z 331(M+H)。
步骤2：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶- 4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401531
将N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(7.93g，24.0mmol)、叠氮化钠(2.34g，36.0mmol)和溴化锌(II)(2.70g，12.0mmol)在甲醇中混合(50mL)。所得混合物于25℃搅拌18小时。去除甲醇，残留物酸化至pH 3(3N盐酸)并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到作为灰白色固体的标题化合物(4.25g，47％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，4min)：2.274min，m/z 374(M+H)。
步骤3：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲 基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
将(反式-4-氰基环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1-6所述制备，实施例24)(114mg，0.389mmol)加入到N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(100mg，0.268mmol)和三乙胺(162mg，1.6mmol)在无水二甲基乙酰胺(0.2mL)中的溶液中。于85℃，混合物在具塞小瓶中搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份经碳酸酯树脂小柱子中和并浓缩。残留物浆化并从乙醚中倾析三次，在真空干燥器中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(46mg)。MS(ES+)m/z 495(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.63(1H，s)，7.53-7.57(1H，m)，7.40-7.51(3H，m)，7.34(2H，d，J＝6.2Hz)，7.25(1H，br.s.)，7.14(2H，br.s.)，7.03(1H，br.s.)，3.96(1H，s)，3.85(4H，d，J＝11.7Hz)，3.58(4H，t，J＝10.8Hz)，2.55-2.66(3H，m)，1.85-1.96(3H，m)。
实施例28
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478401542
经20分钟将对甲苯磺酰氯(4.43g，23.24mmol)分批加入1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(Bioorg.Med.Chem.2005，13，6309-6323)(4.0g，23.0mmol)在无水吡啶(30mL)中的溶液中。混合物于室温搅拌2.5小时。反应混合物冷却至0℃并逐滴加入水(100mL)，保持温度低于20℃。混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤(4×)，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到作为透明油状物的标题化合物(5.7g)。
步骤2：6-(2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲 氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401543
将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基甲基4-甲苯磺酸酯(552mg，1.69mmol)、N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(550mg，1.69mmol)和三乙胺(171mg，1.7mmol)在无水二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液中。于85℃，混合物在具塞小瓶中搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到标题化合物(271mg)。
步骤3：N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((4-氧环己基)甲基)-2H-四唑-5- 基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401551
将6-(2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(271mg)溶解于四氢呋喃(3mL)并加入96％甲酸(4mL)。混合物于室温搅拌过夜。在氮气流下去除溶剂，残留物溶解于二氯甲烷。混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(218mg)
步骤4：N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基甲基)- 2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401552
将N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((4-氧环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(218mg)在无水二甲亚砜(3mL)中的溶液加入至三甲基碘化亚砜(223mg，1.0mmol)和叔丁酸钾(113mg，1.0mmol)的固体混合物。混合物于室温搅拌40分钟。加入水(15mL)，所得浆料再搅拌20分钟。过滤沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(163mg)。
步骤5：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲 基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401561
将高氯酸(70％，0.3mL)加入至N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(163mg)在四氢呋喃(3mL)和水(1mL)的混合物中的溶液。所得浆料经加热得到溶液，混合物于室温搅拌3.5小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有第一洗脱产物的洗脱部份经碳酸酯树脂柱中和并浓缩。残留物浆化并从乙醚中倾析三次，在真空干燥器中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(35mg)。MS(ES+)m/z 468(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.90-6.95(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，4.75(2H，d，J＝7.3Hz)，4.51(2H，d，J＝6.2Hz)，4.32(1H，t，J＝5.9Hz)，3.99(1H，s)，3.74(3H，s)，2.83(3H，s)，2.15(1H，br.s.)，1.71(2H，d，J＝10.2Hz)，1.60(2H，d，J＝10.2Hz)，1.17(3H，d，J＝9.9Hz)，1.22(3H，d，J＝12.8Hz)。
实施例29
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((顺式)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401562
从实施例28所述的反应混合物中经反相制备HPLC分离第二洗脱产物得到作为白色固体的标题化合物(19mg)。MS(ES+)m/z 468(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.90-6.95(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，4.69(2H，d，J＝7.0Hz)，4.51(2H，d，J＝6.6Hz)，4.41(1H，t，J＝5.7Hz)，3.82(1H，s)，3.74(3H，s)，3.13(2H，d，J＝5.9Hz)，2.83(3H，s)，1.95(1H，br.s.)，1.37(3H，d，J＝9.2Hz)，1.43(5H，t，J＝13.0Hz)，1.33(1H，br.s.)。
实施例30
N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((反式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401571
步骤1：(4-氧环己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478401572
将甲酸(8mL)加入至1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例28)(1.0g，3.0mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。反应于室温搅拌过夜，然后在氮气流下去除溶剂。将残留物溶解于二氯甲烷。有机层用水洗涤(1×)，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到作为油状物的标题化合物(852mg)。
步骤2：1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478401573
将(4-氧环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(852mg)在无水二甲亚砜(11mL)中的溶液一次性加入至三甲基碘化亚砜(1.32g，6.0mmol)和叔丁酸钾(673mg，6.0mmol)的混合物中。混合物于室温搅拌1小时，然后加入水(50mL)。反应混合物用乙醚萃取(3×)。合并的有机层用水洗涤(4×)，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到作为油状物的标题化合物(621mg)，其由顺式和反式异构体组成。
步骤3：(反式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478401581
将高氯酸(0.5mL)加入至1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基甲基4-甲苯磺酸酯(621mg)在四氢呋喃(4mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中。混合物搅拌2小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到作为透明油状物的标题化合物(105mg)。
步骤4：N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((反式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲 基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401582
将反式-(4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(100mg，0.318mmol)加入至N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(88mg，0.25mmol)和三乙胺(140mg，1.38mmol)在无水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液中。于85℃，混合物在具塞小瓶中搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份经碳酸酯树脂柱中和并浓缩。残留物浆化并从乙醚中倾析三次，在真空干燥器中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(35mg)。MS(ES+)m/z 490(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.61(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.0Hz)，7.37(2H，d，J＝7.7Hz)，4.75(2H，d，J＝7.7Hz)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz)，4.33(1H，t，J＝5.7Hz)，4.00(1H，s)，3.30(1H，s)，2.83(3H，s)，2.15(1H，br.s.)，1.71(2H，d，J＝8.4Hz)，1.60(2H，d，J＝10.2Hz)，1.17(2H，d，J＝9.5Hz)，1.22(3H，d，J＝12.8Hz)。
实施例31
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((1S＊，3R＊)-3-氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401591
步骤1：外消旋-(1R * ，3S * )-3-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)- 2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478401592
于室温，在带有磁力搅拌棒的20ml闪烁小瓶中，将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(227mg，0.66mmol)与外消旋-(1S*，3R*)-3-(羟甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(193mg，0.90mmol)、聚合物负载的三苯基膦(247mg，0.531mmol)和四氢呋喃(15ml)相混合并搅拌1小时。混合物冷却至-10℃。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(174mg，0.76mmol)。2小时后，反应混合物升至室温并继续搅拌14小时。反应混合物经浓缩，溶解于乙腈和水并经反相制备HPLC色谱分离(Gilson，Delta Pak column，30％-80％乙腈，10min暂停，45min运行，10min保留)。收集所需要的洗脱部份，合并并真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(80mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.29(m，1H)，1.41(s，9H)，1.44-1.59(m，1H)，1.61(s，3H)，1.70(br.s.，1H)，2.01(br.s.，1H)，2.16(br.s.，1H)，2.59(d，J＝7.52Hz，1H)，2.83(s，1H)，3.88(s，3H)，4.50(br.s.，1H)，4.63(d，J＝6.18Hz，1H)，4.97(dd，J＝7.52，3.22Hz，2H)，6.84-6.92(m，1H)，6.98(dd，J＝8.06，1.88Hz，1H)，7.05(dd，J＝11.01，8.32Hz，1H)，8.18-8.30(m，1H)，8.91(s，1H)。LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，，5min.)3.428min，m/z 541(M+H)。
步骤2：外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((1S * ，3R * )-3-氨基环戊基) 甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401601
将三氟乙酸(21.1mg，0.19mmol)加入至外消旋-(1R*，3S*)-3-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，且混合物于室温搅拌4小时。反应混合物经浓缩，得到标题化合物的三氟乙酸盐(80mg)。LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，5min.)2.383min，m/z 441(M+H)。
实施例32
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((1S＊，3R＊)-3-乙酰氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401602
于室温，在带有磁力搅拌棒的2打兰(dram)小瓶中，将外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐(如实施例31所述制备)(40mg，0.7mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。加入乙酸酐(9.21mg，0.09mmol)和N，N-二异丙基乙胺(37.3mg，0.28mmol)。反应混合物经浓缩，溶解于乙腈和水并经反相制备HPLC色谱分离(30％-70％乙腈/水，10min暂停，45min运行，10min暂停)。收集含有所需产物的洗脱部份并真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(10.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16-1.27(m，2H)，1.43-1.55(m，2H)，1.76(s，5H)，2.01(d，J＝12.8Hz，1H)，2.83(s，3H)，3.82(s，3H)，4.00(d，J＝7.3Hz，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.82(br.s.，1H)，4.83(d，J＝2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝4.4Hz，1H)，7.16(td，J＝12.0，8.6Hz，2H)，7.84(br.s.，1H)，8.42(s，1H)，9.48-9.54(m，1H).LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，5min.)2.842min，m/z 441(M+H)。
实施例33
(+)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((1S＊，3R＊)-3-乙酰氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401611
将外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((1S*，3R*)-3-乙酰氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例32所述制备)经超临界流体手性色谱分离(Chiralcel AD-H柱，30×250mm，20％2-丙醇，70mL/min)。分离第一洗脱异构体，得到标题化合物(49.4mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.813min.，m/z 483(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(br.s.，1H)，1.47(d，J＝5.49Hz，1H)，1.70(br.s.，1H)，1.76(s，3H)，2.01(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.82(s，2H)，3.37(s，9H)，3.82(s，2H)，4.00(br.s.，1H)，4.50(d，J＝6.22Hz，1H)，4.81(dd，J＝7.14，2.01Hz，1H)，6.90(br.s.，1H)，7.16(d，J＝2.20Hz，1H)，7.85(br.s.，1H)，9.51(s，1H).[α]D 21℃＝+3.7°.(c＝0.7，二氯甲烷)
实施例34
(-)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((1R＊，3S＊)-3-乙酰氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401621
将外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((1S*，3R*)-3-乙酰氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例32所述制备)经超临界流体手性色谱分离(Chiralcel AD-H柱，30×250mm，20％2-丙醇，70mL/min)。分离第二洗脱异构体，得到标题化合物(44.8mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.813min.，m/z 483(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(br.s.，1H)，1.47(d，J＝5.89Hz，1H)，1.70(br.s.，1H)，1.76(s，3H)，2.01(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.83(s，2H)，3.37(s，9H)，3.82(s，2H)，4.10(br.s.，1H)，4.51(d，J＝6.62Hz，1H)，4.91(dd，J＝7.54，2.01Hz，1H)，6.90(br.s.，1H)，7.18(d，J＝2.50Hz，1H)，7.86(br.s.，1H)，9.53(s，1H).[α]D 21℃＝4.6°.(c＝0.7，二氯甲烷)
实施例35
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(甲磺酰胺基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401622
于室温，在带有磁力搅拌棒的2打兰(dram)小瓶中，外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐(如实施例31所述制备)(40mg，0.7mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(28.0mg，0.216mmol)和甲磺酰氯(10.3mg，0.09mmol)，混合物搅拌1小时。反应混合物经浓缩，溶解于乙腈和水并经反相制备HPLC色谱分离(Gilson，Delt5a Pak柱，30％-70％乙腈，10min暂停，45min运行，10min暂停)，收集含有所需产物的洗脱部份并真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(10.4mg)。LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，5min.)2.925min，m/z 519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.06-7.19(m，3H)，6.86-6.91(m，1H)，4.80(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.59-3.69(m，1H)，2.85(s，3H)，2.81(s，3H)，2.54-2.63(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，1.83-1.94(m，1H)，1.62-1.73(m，1H)，1.43-1.60(m，2H)，1.25-1.36(m，1H)。
实施例36
(+)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(甲磺酰胺基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401631
将外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(((1S*，3R*)-3-(甲磺酰胺基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例35所述制备)经超临界流体手性色谱分离(Chiralcel OJ-H柱，30×250mm，25％甲醇，70mL/min)。分离第一洗脱异构体，得到标题化合物(34.1mg)。MS(ES+)m/z 519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.45(t，J＝6.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.03-7.16(m，3H)，6.83-6.89(m，1H)，4.77(d，J＝7.3Hz，2H)，4.46(d，J＝6.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.57-3.65(m，1H)，2.83(s，3H)，2.78(s，3H)，2.51-2.60(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.41-1.58(m，2H)，1.22-1.33(m，1H).[α]D 21℃＝+2.9°.(c＝0.7，二氯甲烷)
实施例37
(-)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(甲磺酰胺基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
将外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(((1S*，3R*)-3-(甲磺酰胺基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例35所述制备)经超临界流体手性色谱分离(Chiralcel OJ-H柱，30×250mm，25％甲醇，70mL/min)。分离第二洗脱异构体，得到标题化合物(36.9mg)。MS(ES+)m/z 519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.08-7.21(m，3H)，6.88-6.94(m，1H)，4.82(d，J＝7.3Hz，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.62-3.70(m，1H)，2.87(s，3H)，2.83(s，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.46-1.62(m，2H)，1.27-1.37(m，1H).[α]D 21℃＝-4.8°.(c＝0.7，二氯甲烷)
实施例38
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401642
将N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(0.656g，2.02mmol)和(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(438mg，2.02mmol)溶解于四氢呋喃(25mL)并用聚合物负载的三苯基膦处理(1.34g，3.02mmol)。于室温搅拌30分钟后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(557mg，2.42mmol)。于室温36小时后，反应经过滤去除树脂。滤出液浓缩至粗制残留物为黄色油状物。残留物经正相色谱纯化(硅胶，0-75％乙酸乙酯/庚烷，整个梯度中含有痕量1％甲醇)。浓缩含有(2S)-2-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的洗脱部份。将残留物溶解于二氯甲烷(5mL)并与三氟乙酸(1mL)一起搅拌。于室温搅拌3小时后，加入更多二氯甲烷(5mL)，反应用2.5N NaOH溶液中和至pH 7-8。分离有机层并用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到含有标题化合物的产物的区域异构混合物(0.28g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：2.9min，m/z525(M+H)。
实施例39
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401651
将含有N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例38所述制备)的区域异构混合物(0.13g)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三乙胺(0.047mL，0.38mmol)和乙酰氯(0.033mL，0.46mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液处理。于室温搅拌2小时后，混合物经浓缩并经反相色谱纯化(40-60％乙腈/水，45min)。在这些条件下，分离洗脱的第一化合物，得到作为白色固体的标题化合物(31mg，20％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：2.52min，m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(3H，d，J＝17.0Hz)，2.56-2.74(1H，m)，2.81(3H，s)，3.40(1H，d，J＝11.0Hz)，3.63(1H，d，J＝11.0Hz)，3.71(3H，s)，3.79(1H，d，J＝7.9Hz)，3.88-4.13(2H，m)，4.37(1H，d，J＝14.3Hz)，4.49(2H，d，J＝6.2Hz)，4.85-5.07(2H，m)，6.80(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(2H，br.s.)，7.14-7.29(1H，m)，8.40(1H，s)，9.47(1H，s)。
实施例40
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(((R)-4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401661
将含有N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例38所述制备)的区域异构混合物(0.13g)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三乙胺(0.047mL，0.38mmol)和甲磺酰氯(0.026mL，0.32mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液处理。于室温搅拌2小时后，混合物经浓缩并经反相色谱纯化(40-60％乙腈/水，45min)。在这些条件下，分离洗脱的第一化合物，得到作为白色固体的标题化合物(34mg，22％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.99min，m/z 503(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.68-2.88(5H，m)，2.91(3H，s)，3.34(1H，br.s.)，3.50(1H，t，J＝10.8Hz)，3.67(1H，d，J＝11.7Hz)，3.71(3H，s)，3.89(1H，d，J＝11.0Hz)，4.13(1H，t，J＝9.0Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.89-5.00(1H，m)，5.03-5.13(1H，m)，6.80(1H，d，J＝6.6Hz)，6.91(2H，br.s.)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，8.40(1H，s)，9.47(1H，s)。
实施例41
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401662
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(1.00g，2.91mmol)和(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(633mg，2.91mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)并用聚合物负载的三苯基膦处理(1.94g，4.37mmol)。于室温搅拌30分钟后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(895mg，3.50mmol)。于室温搅拌15小时后，反应经过滤去除树脂。滤出液浓缩至粗制油状残留物。残留物经正相色谱纯化(硅胶，0-75％乙酸乙酯/庚烷，整个梯度中含有痕量1％甲醇)。浓缩含有(2S)-2-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的洗脱部份。将残留物溶解于二氯甲烷(10mL)并与三氟乙酸(3mL)一起搅拌。于室温搅拌3小时后，加入更多二氯甲烷(5mL)，反应用2.5N NaOH溶液中和至pH 7-8。分离有机层并用水洗涤(2mL)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到含有标题化合物的产物的区域异构混合物(0.57g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：2.33min，m/z 443(M+H)。
实施例42
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401671
将含有N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例41所述制备)的区域异构混合物(0.065g)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三乙胺(0.033mL，0.24mmol)和乙酰氯(0.016mL，0.23mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液处理。于室温搅拌2小时后，混合物经浓缩，粗制残留物经反相色谱纯化(40-60％乙腈/水，45min)。在这些条件下，分离洗脱的第一洗脱物，得到作为白色固体的标题化合物(35mg，49％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.75min，m/z 485(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.94-2.02(3H，m)，2.58-2.73(1H，m)，2.85(3H，s)，3.04-3.20(1H，m)，3.60(1H，d，J＝13.2Hz)，3.67-3.76(1H，m)，3.80(3H，s)，3.83-3.93(1H，m)，3.97-4.06(1H，m)，4.40(1H，d，J＝13.2Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.93-5.01(1H，m)，5.08(1H，d，J＝9.7Hz)，6.83-6.92(1H，m)，7.06-7.20(2H，m)，8.46(1H，s)，9.54(1H，t，J＝6.0Hz)。实施例43
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(((R)-4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
将含有N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例41所述制备)的区域异构混合物(0.15g)溶解于二氯甲烷(3mL)并用三乙胺(0.052mL，0.37mmol)和甲磺酰氯(0.029mL，0.34mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液处理。于室温搅拌2小时后，混合物经浓缩并经反相色谱纯化(40-60％乙腈/水，55min)。在这些条件下，分离第一洗脱化合物，得到作为白色固体的标题化合物(68mg，39％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.94min.m/z 521(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.73-2.88(5H，m)，2.91(3H，s)，3.32(1H，d，J＝11.3Hz)，3.44-3.55(1H，m)，3.65(1H，s)，3.80(3H，s)，3.89(1H，d，J＝11.7Hz)，4.06-4.16(1H，m)，4.48(2H，d，J＝6.4Hz)，4.89-4.99(1H，m)，5.01-5.12(1H，m)，6.89(1H，br.s.)，7.06-7.21(2H，m)，8.40(1H，s)，9.49(1H，t，J＝6.4Hz)。
实施例44
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((R)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401691
将N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(1.00g，3.07mmol)和(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(801mg，3.69mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)并用聚合物负载的三苯基膦处理(2.05g，4.61mmol)。于室温搅拌30分钟后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(849mg，3.69mmol)。于室温搅拌15小时后，反应经过滤去除树脂。滤出液浓缩至粗制油状残留物。残留物经正相色谱纯化(硅胶，0-75％乙酸乙酯/庚烷，整个梯度中含有痕量1％甲醇)。浓缩含有(2R)-2-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的洗脱部份。将残留物溶解于二氯甲烷(10mL)并与三氟乙酸一起搅拌(3mL)。于室温搅拌3小时后，加入更多二氯甲烷(5mL)，反应用2.5N NaOH溶液中和至pH 7-8。分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到含有标题化合物的产物的区域异构混合物(0.85g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：2.69min，m/z 425(M+H)。
实施例45
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((R)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
将含有N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((R)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例44所述制备)的区域异构混合物(0.42g)溶解于二氯甲烷(4mL)并用三乙胺(0.193mL，1.4mmol)和乙酰氯(0.077mL，0.1.1mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液处理。于室温搅拌2小时后，混合物经浓缩并经反相色谱纯化(40-60％乙腈/水，60min)。在这些条件下，分离洗脱的第一化合物，得到作为白色固体的标题化合物(67mg，15％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.66min，m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(3H，d，J＝17.0Hz)，2.59-2.73(1H，m)，2.81(3H，s)，3.42(1H，t，J＝11.0Hz)，3.63(1H，d，J＝13.0Hz)，3.71(3H，s)，3.80(1H，d，J＝9.7Hz)，3.89-4.13(2H，m)，4.37(1H，d，J＝13.0Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.86-5.09(2H，m)，6.80(1H，d，J＝7.7Hz)，6.91(2H，br.s.)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，8.40(1H，s)，9.47(1H，t，J＝6.4Hz)。
实施例46
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(((S)-4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲基)- 2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
将含有N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-((R)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例44所述制备)的区域异构混合物(0.42g)溶解于二氯甲烷(5mL)并用三乙胺(0.193mL，1.40mmol)和甲磺酰氯(0.087mL，1.1mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液处理。于室温搅拌2小时后，混合物经浓缩并经反相色谱纯化(40-60％乙腈/水，60min)。在这些条件下，分离洗脱的第一化合物，得到作为白色固体的标题化合物(43mg，9％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.95min，m/z 503(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.71-2.88(5H，m)，2.91(3H，s)，3.32(1H，d，J＝13.0Hz)，3.42-3.54(1H，m)，3.67(1H，d，J＝11.7Hz)，3.71(3H，s)，3.89(1H，d，J＝12.1Hz)，4.13(1H，t，J＝9.0Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.85-5.01(1H，m)，5.01-5.12(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(2H，br.s.)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，8.40(1H，s)，9.47(1H，t，J＝6.3Hz)。
实施例47
N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401711
步骤1：N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制 备
Figure GPA00001081478401712
将2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例17)(3.03g，13.8mmol)、3-氯-4-氟苄基胺(2.31g，14.4mmol)和三乙胺(2.78g，27.5mmol)在二甲基乙酰胺中混合(30mL)。所得混合物于25℃搅拌18小时。去除溶剂，产物用3N盐酸(100mL)浆化。经吸滤收集沉淀，用水洗涤(2×25mL)并真空干燥，得到作为棕褐色固体的标题化合物(2.08mg，44％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，4min)：2.74min，m/z 348(M+H)。
步骤2：(2S)-2-((5-(6-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)- 2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478401721
将N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(750mg，2.16mmol)和(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(562mg，2.59mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)并用聚合物负载的三苯基膦处理(1.44g，3.24mmol)。于室温搅拌30分钟后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(596mg，2.59mmol)。于室温36小时后，将反应经过滤去除树脂。滤出液经浓缩，残留物经正相色谱纯化(硅胶，0-75％乙酸乙酯/庚烷，整个梯度中含有痕量1％甲醇)。所得区域异构混合物经反相色谱进一步纯化(40-65％，乙腈/水，60分钟)。分离洗脱的第一化合物，得到标题化合物(0.10g，8％)。
步骤3：N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑- 5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401722
将(2S)-2-((5-(6-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.10g，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)并与三氟乙酸(0.5mL)一起搅拌。于室温搅拌3小时后，加入更多二氯甲烷(5mL)，反应用2.5N NaOH溶液中和至pH 7-8。分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到作为油状物的标题化合物(0.065g，7％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：2.30min，m/z 447(M+H)。
实施例48
N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-(((R)-4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401731
将N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例47所述制备)(0.065g，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三乙胺(0.018mL，0.11mmol)和甲磺酰氯(13.5mg，0.19mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液处理。于室温搅拌2小时后，浓缩混合物。所得残留物用二乙基醚研磨，得到作为浅褐色固体的标题化合物(38.5mg，68％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：4.23min，525(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.71-2.87(5H，m)，2.89(3H，s)，3.27-3.33(1H，m)，3.41-3.52(1H，m)，3.64(1H，d，J＝11.5Hz)，3.86(1H，d，J＝9.2Hz)，4.06-4.15(1H，m)，4.47(2H，d，J＝6.2Hz)，4.86-4.97(1H，m)，5.00-5.08(1H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，8.37(1H，s)，9.56(1H，t，J＝6.2Hz)
实施例49
N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧 啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401732
步骤1：3-溴-4-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001081478401741
向3-溴-4-氟苯甲酸(48g，219.18mmol)在乙醇(250mL)中的溶液中加入浓H2SO4(15mL)，混合物回流24小时。减压浓缩反应混合物，残留物用二氯甲烷萃取(2×300mL)。合并的有机层用NaHCO3溶液洗涤，随后用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(50.5g，93％)。
步骤2：3-乙基-4-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001081478401742
在氩气氛下，将乙基溴化镁(2.0M，于醚中，137.61mL，275.23mmol)缓慢加入至无水ZnCl2(37.43g，275.23mmol)在干四氢呋喃(200mL)中的溶液中。所得白色浆料于50℃搅拌3小时。在另一烧瓶中，于氩气氛下，将3-溴-4-氟苯甲酸乙酯(17g，68.80mmol)在干四氢呋喃(50mL)中的溶液依次用PdCl2(dppf)(2.8g，3.44mmol)和碘化铜(I)(0.78g，4.12mmol)处理，混合物于室温搅拌30分钟。将烷基锌浆料于室温加入至酯混合物。所得棕色浆料于室温在黑暗中搅拌48小时。反应混合物真空浓缩，得到深棕色残留物，其溶解于乙酸乙酯(750mL)并依次用1N盐酸(300mL)溶液、饱和NaHCO3(200mL)溶液和盐水(250mL)溶液洗涤。真空浓缩有机层，得到粗制材料，其经柱色谱用硅胶纯化(100-200目)，使用在己烷中的5％EtOAc作为洗脱剂，得到标题化合物(12.5g，93％)。
步骤3：3-乙基-4-氟苯甲酸的制备
Figure GPA00001081478401743
将3-乙基-4-氟苯甲酸乙酯(12.5g，63.7mmol)和一水合氢氧化锂溶解于二氧六环(250mL)和水(1/1)中，并于室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，在冰水浴条件下用1N盐酸酸化残留物。混合物用二氯甲烷萃取(2×150mL)。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(10g，95％)。
步骤4：3-乙基-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401751
将3-乙基-4-氟苯甲酸(10.3g，61.3mmol)溶解于SOCl2(150mL)并随后回流4小时。减压去除SOCl2，残留物溶解于干乙腈(100mL)。于-78℃通入氨气并保持10分钟。反应混合物非常缓慢地升至室温并搅拌过夜。反应混合物浓缩至残留物，残留物经二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物用己烷洗涤，得到标题化合物(9.0g，88％)。
步骤5：(3-乙基-4-氟苯基)甲胺的制备
Figure GPA00001081478401752
在冰浴条件下，将硼烷二甲硫醚(94％，22mL，215.49mmol)缓慢加入至3-乙基-4-氟苯甲酰胺(9.0g，53.87mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。添加后，反应混合物于室温搅拌1小时，然后回流24小时。反应混合物冷却至0℃并用NaHCO3溶液洗涤，随后用盐水洗涤。有机层浓缩至粗制材料，其经过柱色谱用硅胶纯化(100-200目)，采用在己烷中的15％二氯甲烷作为洗脱剂，得到作为固体的(3-乙基-4-氟苯基)甲胺(4.8g，58％)。MS(ES+)m/z 154(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，3H)1.76(br.s.，1H)2.67(q，2H)，3.77(br.s.，1H)，3.88(s，2H)，7.01-7.15(m，3H)
步骤6：N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的 制备
Figure GPA00001081478401761
将2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例17)(1.0g，4.54mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用(3-乙基-4-氟苯基)甲胺处理(2.09g，13.6mmol)，并加热至65℃并保持3天。混合物冷却至室温。将过量的2.5N NaOH加入至混合物。产物混合物用乙酸乙酯洗脱(3×10mL)。加入浓盐酸并过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(367mg，24％)。
步骤7：(S)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478401762
将(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.00g，23.0mmol)溶解于吡啶(10mL)并用对甲苯磺酰氯(5.70g，29.9mmol)处理。反应于室温搅拌15小时。将混合物倾倒入冷水(50mL)并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。有机层用水洗涤(3×40mL)，随后用盐水洗涤(40mL)，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物在正相硅胶上纯化(50g，0-75％乙酸乙酯/庚烷)，得到作为白色固体的标题化合物(7.3g，85％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.17min，m/z 394(M+Na)。
步骤8：N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四 唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401771
将N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(430mg，1.26mmol)和(S)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(515mg，1.39mmol)溶解于三乙胺(7.0mL)和二甲基甲酰胺(0.010mL)。反应于80℃搅拌15小时，然后浓缩。将残留物在正相硅胶上纯化(20g，0-75％乙酸乙酯/庚烷，整个梯度中含有1％甲醇痕量)。浓缩含有(2S)-2-((5-(6-((3-乙基-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的洗脱部份。将残留物溶解于二氯甲烷(4mL)并于室温与三氟乙酸(1mL)一起搅拌2小时。加入更多二氯甲烷(5mL)，反应用2.5N NaOH溶液中和至pH 7-8。分离有机层，经硫酸钠干燥并浓缩，得到含有标题化合物的产物的区域异构混合物(0.41g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：2.46min，m/z441(M+H)。
实施例50
N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-(((R)-4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲基)- 2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401772
将含有N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例49所述制备)(0.40g，0.91mmol)的区域异构混合物(0.40g)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三乙胺(0.512mL，1.09mmol)和甲磺酰氯(114mg，1.00mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液处理。于室温搅拌2小时后，将混合物浓缩并经反相色谱纯化(40-65％乙腈/水，60分钟)，得到作为白色固体的标题化合物(36mg，8％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：4.41min，519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.16(2H，m)，1.21(2H，d，J＝5.3Hz)，2.55(1H，s)，2.70-2.83(4H，m)，2.89(3H，s)，3.21-3.35(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，3.59-3.71(1H，m)，3.86(1H，d，J＝11.0Hz)，4.01-4.14(1H，m)，4.44(2H，d)，4.87-4.97(1H，m)，4.99-5.07(1H，m)，6.95-7.04(2H，m)，7.16(1H，d，J＝5.5Hz)，7.22-7.29(1H，m)，8.38(1H，s)，9.46(1H，t，J＝6.5Hz)
实施例51
外消旋-6-(2-((1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
将N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(300mg，0.92mmol)、2-碘甲基-1，4-二氧六环(421mg，1.84mmol)、三乙胺(0.51mL，3.69mmol)和二甲基乙酰胺(0.5mL)的混合物于85℃搅拌2天。混合物经反相制备HPLC纯化。合并含有所需产物的洗脱部份，分离并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(146mg，37％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)：2.75min，m/z 426(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(s，3H)，3.38-3.59(m，3H)，3.65(d，J＝10.6Hz，1H)，3.73-3.75(m，4H)，3.91(dd，J＝11.5，2.38Hz，1H)，4.11-4.20(m，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.93(d，J＝6.2Hz，2H)，6.89-6.96(m，2H)，7.24(t，J＝8.05Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.49(t，J＝6.4Hz，1H)。
实施例52
外消旋-6-(2-((1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401791
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(300mg，0.87mmol)，2-碘甲基-1，4-二氧六环(399mg，1.75mmol)、三乙胺(0.97mL，6.99mmol)和二甲基乙酰胺(0.5mL)的混合物于85℃搅拌2天。混合物经反相制备HPLC纯化。合并含有所需产物的洗脱部份，分离并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(147mg，38％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)：2.78min，m/z 444(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(s，3H)，3.38-3.59(m，3H)，3.65(d，J＝10.6Hz，1H)，3.73(d，J＝11.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.91(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，4.09-4.21(m，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.93(d，J＝6.2Hz，2H)，6.87-6.95(m，1H)，7.09-7.22(m，2H)，8.42(s，1H)，9.51(t，J＝6.2Hz，1H)。
实施例53
6-(2-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲醇的制备
Figure GPA00001081478401801
于45℃，将S-表氯醇(8.00g，86.5mmol)逐滴加入氯-2-乙醇(20.90g，259.0mmol)和三氟化硼乙醚络合物(0.12mL，1.3mmol)的搅拌溶液中。1.5小时后，反应混合物冷却并用乙醚稀释(50mL)。混合物用水洗涤(25mL)。有机层经硫酸钠干燥并非加热地减压浓缩，得到中间产物(S)-2-((2-氯乙氧基)甲基)环氧乙烷。向所述环氧乙烷逐滴加入氢氧化钠(8.65g，216mmol)在水(12mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌2小时，随后于90℃加热2小时。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。合并的有机层经浓缩，得到标题化合物(5.1g)。
步骤2：(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
将对甲苯磺酰氯(8.75g，45.9mmol)加入至(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲醇(5.1g)在吡啶(50mL)中的溶液。混合物于室温搅拌15小时。反应混合物倾倒入冰水并随后用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并的有机层用水洗涤(5×20mL)，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到作为琥珀色油状物的标题化合物(6.1g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：2.50min，m/z 273(M+H)。
步骤3：6-(2-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧 基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401803
将N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(100mg，0.307mmol)、(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(167mg，0.615mmol)、三乙胺(0.17mL，1.23mmol)和二甲基乙酰胺(0.3mL)的混合物于85℃搅拌18小时。混合物经反相制备HPLC纯化。合并含有所需产物的洗脱部份，分离并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(39mg，30％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)：2.75，m/z 426(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(s，3H)，3.38-3.58(m，3H)，3.64(d，J＝10.8Hz，1H)，3.70-3.77(m，4H)，3.92(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.51(d，J＝6.5Hz，2H)，4.92(d，J＝1.6Hz，2H)，6.83(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，6.90-6.95(m，2H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.54(t，J＝6.4Hz，1H)。
实施例54
6-(2-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401811
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(100mg，0.291mmol)、(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如6-(2-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例53)(159mg，0.583mmol)、三乙胺(0.16mL，1.17mmol)和二甲基乙酰胺(0.3mL)的混合物于85℃搅拌18小时。混合物经反相制备HPLC纯化。含有所需产物的洗脱部份经分离并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(51mg，39％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)：2.78min，m/z 444(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(s，3H)，3.38-3.58(m，3H)，3.65(d，J＝10.6Hz，1H)，3.73(d，J＝11.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.91(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，4.11-4.19(m，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.93(d，J＝6.2Hz，2H)，6.88-6.94(m，1H)，7.09-7.22(m，2H)，8.42(s，1H)，9.51(t，J＝6.4Hz，1H)。
实施例55
6-(2-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401821
将N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例47)(150mg，0.43mmol)和(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如6-(2-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例53)(129mg，0.47mmol)溶解于三乙胺(2.00mL)和二甲基甲酰胺(0.033mL)。反应于90℃加热，同时在反应器舱上摇晃15小时。混合物经浓缩且残留物经反相色谱纯化，得到作为油状物的标题化合物(29mg，15％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：4.25min，m/z 448(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.81(3H，s)，3.35-3.57(3H，m)，3.62(1H，d，J＝10.6Hz)，3.71(1H，d，J＝11.2Hz)，3.89(1H，dd，J＝11.53，2.4Hz)，4.06-4.20(1H，m)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.90(2H，d，J＝6.4Hz)，7.35(2H，d，J＝7.1Hz)，7.54(1H，d，J＝7.3Hz)，8.39(1H，s)，9.59(1H，t，J＝6.2Hz)。
实施例56
6-(2-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401831
将N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例27)(45mg，0.20mmol)和(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如6-(2-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例53)(60mg，0.22mmol)溶解于三乙胺(1.00mL)和二甲基甲酰胺(0.12mL)。反应于90℃加热，同时在反应器舱上摇晃15小时。混合物经浓缩且残留物经反相色谱纯化，得到作为油状物的标题化合物(17mg，18％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.43min，m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.81(3H，s)，3.35-3.57(3H，m)，3.62(1H，d，J＝10.8Hz)，3.67-3.75(3H，m)，3.89(1H，dd，J＝11.6，2.5Hz)，4.02(2H，t，J＝5.0Hz)，4.06-4.18(1H，m)，4.47(2H，d，J＝6.2Hz)，4.81(1H，t，J＝5.4Hz)，4.90(2H，d，J＝6.6Hz)，6.81-6.94(1H，m)，7.08-7.20(2H，m)，8.40(1H，s)，9.48(1H，t，J＝6.3Hz)。
实施例57
6-(2-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401832
步骤1：(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲醇的制备
Figure GPA00001081478401841
于45℃，将R-表氯醇(17.00g，180mmol)逐滴加入氯-2-乙醇(44.4g，551mmol)和三氟化硼乙醚络合物(1.05g，9.19mmol)的搅拌溶液。18小时后，通过加入二乙基醚(100mL)终止反应。有机层用水洗涤(100mL)，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。经真空蒸馏(10torr)完成纯化，得到作为油状物的所需中间产物(128-131℃，18g，57％)。将该中间产物逐滴加入至氢氧化钠(10.4g，260mmol)在水(15mL)中的搅拌溶液。反应于室温搅拌1小时，用水稀释(15mL)并于90℃加热2小时。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到作为透明油状物的标题化合物(7.4g，35％)。
步骤2：(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478401842
将(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲醇(2.52g，21.3mmol)溶解于吡啶(30mL)并用对甲苯磺酰氯(4.11g，21.5mmol)处理，于25℃搅拌18小时。将反应混合物滴加入冰水，用二氯甲烷萃取(3×50mL)和用水洗涤(5×20mL)。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到作为透明油状物的标题化合物(2.48g，43％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min)：2.60min，m/z 273(M+H)。
步骤3：6-(2-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基 苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401843
将N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(100mg，0.307mmol)、(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(167mg，0.615mmol)、三乙胺(0.17mL，1.23mmol)和二甲基乙酰胺(0.3mL)的混合物于85℃搅拌18小时。混合物经反相制备HPLC纯化。含有所需产物的洗脱部份经分离并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(46mg，35％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)：2.75min，m/z 426(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84(s，3H)，3.38-3.59(m，3H)，3.65(d，J＝10.8Hz，1H)，3.70-3.76(m，4H)，3.92(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，4.11-4.20(m，1H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，4.93(d，J＝1.8Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.90-6.96(m，2H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，9.54(t，J＝6.5Hz，1H)。
实施例58
6-(2-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(100mg，0.291mmol)，(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(6-(2-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例57)(159mg，0.583mmol)、三乙胺(0.16mL，1.17mmol)和二甲基乙酰胺(0.3mL)的混合物于85℃搅拌18小时。混合物经反相HPLC纯化。含有所需产物的洗脱部份经浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(41mg，32％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)：2.78min，m/z 444m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(s，3H)3.38-3.59(m，3H)3.65(d，J＝10.6Hz，1H)3.73(d，J＝11.4Hz，1H)3.83(s，3H)3.91(dd，J＝11.5，2.38Hz，1H)4.15(q，J＝6.2Hz，1H)4.51(d，J＝6.2Hz，2H)4.93(d，J＝5.5Hz，2H)6.88-6.95(m，1H)7.09-7.22(m，2H)8.42(s，1H)9.50(t，J＝6.22Hz，1H)。
实施例59
6-(2-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例47)(100mg，0.288mmol)、(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如6-(2-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例57)(78.3mg，0.288mmol)和三乙胺(400μL)在二甲基乙酰胺中混合(100μL)。所得混合物于90℃搅拌18小时。浓缩混合物。残留物经反相高压液相色谱纯化。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥并浓缩，得到作为固体的化合物(8mg，6％)。MS(ES+)m/z 448(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(m，1H)，8.40(s，1H)，7.54(m，1H)，7.24(m，2H)，4.91(m，2H)，4.51(m，2H)，4.18(m，1H)，3.81(m，1H)，3.42-3.72(m，5H)，2.81(s，3H)。
实施例60
6-(2-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401871
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例27)(56.7mg，0.152mmol)、(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如6-(2-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例57)(400μL)和三乙胺(30.7mg，0.304mmol)在二甲基乙酰胺中混合(100μL)。于90℃加热反应18小时后，浓缩混合物。残留物经反相高压液相色谱纯化。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥并浓缩，得到作为油状物的标题化合物(12.1mg，17％)。MS(ES+)m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(m，1H)，8.41(s，1H)，7.20(m，3H)，6.84(m，1H)，4.88-4.94(m，4H)，4.81(t，1H)，4.42-4.48(m，2H)，4.10-4.16(m，1H)，3.99-4.06(m，2H)，3.84-3.93(m，2H)，3.67-3.73(m，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.35-3.55(m，1H)，2.81(s，3H)。
实施例61
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401872
步骤1：反式-2，5-二(碘甲基)-1，4-二氧六环的制备
Figure GPA00001081478401873
黄色氧化汞(700g，3.23mol)溶解于浓硝酸(70％，443mL，6.53mol)和水(295mL)。向溶液中加入水(1180mL)并冷却至0℃。烯丙醇(445mL，6.53mol)分批加入，同时保持温度为0-10℃。添加后，混合物搅拌6小时。过滤收集沉淀并用水洗涤。固体溶解于10％NaOH(1.94L，4.85mol)，且溶液为碱性。加入在水(560mL)中的浓缩碘化钾(805g，4.85mol)直至汞中间产物完全沉淀。收集沉淀并用水洗涤。湿固体与(3.7L)水中的碘(1041g，1.11mol)和碘化钾(1492g，8.99mol)混合。混合物加热回流24小时。加入一些mL的苯回洗升华到冷凝器上的碘。24小时后，混合物冷却至室温。过滤沉淀，用稀NaHSO3和水洗涤，提供了标题化合物(598g，25％)。
步骤2：反式-2，5-二-(乙酰氧甲基)-1，4-二氧六环的制备
Figure GPA00001081478401881
将反式-2，5-二(碘甲基)-1，4-二氧六环(523g，1.42mol)和于乙酸(3.35L)中的乙酸钾(956g，9.74mol)的混合物加热回流。向溶液中加入7g碘化钾做种。所得混合物经加热温和地回流九天。深色混合物冷却并过滤去除固体。滤出液浓缩去除一半溶剂，然后用乙酸乙酯稀释(5L)并过滤。滤出液浓缩，残留物用水研磨水(5L)并在冰浴中冷却，提供了作为棕色固体的标题化合物(140.5g)。
步骤3：反式-2，5-二-(羟甲基)-1，4-二氧六环的制备
将在甲醇(1065mL)中的反式-2，5-二-(乙酰氧甲基)-1，4-二氧六环(213g)和4N二氧六环中盐酸(229mL)加热回流1小时。在冷却后加入约30g脱色炭。用CeliteTM垫过滤混合物。浓缩滤出液并将油状残留物溶解于异丙醇/苯(1/5，600mL)。经过滤得到晶体并用异丙醇/苯(1/5)洗涤而提供了作为固体的化合物(126.9).。
步骤4：外消旋-((2R * ，5R * )-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯 磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478401891
在氮气中，将反式-2，5-二-(羟甲基)-1，4-二氧六环(342.9g，2.31mol)和对甲苯磺酰氯(441.0g，2.31mol)、三乙胺(471.5g，4.66mol)和二氯甲烷(3L)在配备有机械搅拌的5L圆底烧瓶中混合。用水浴冷却将混合物保持在35℃并保持30分钟，然后在室温过夜。混合物用3N盐酸稀释(1L)，过滤所得固体。分离滤出液的有机相，用3N盐酸洗涤(1L)，随后用饱含氯化铵溶液洗涤(500mL)，经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(338.3g)。
步骤5：外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S * ，5R * )-5-(羟甲基)-1，4-二 氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401892
将外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(4.3g，14.0mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(3.2g，9.8mmol)和三乙胺(2.0g，19.7mmol)在无水二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。于85℃，反应在具塞小瓶中反应过夜。混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份经碳酸酯树脂柱中和并浓缩。所得产物与二乙基醚浆化，倾析并真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(1.38g)。MS(ES+)m/z 456(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.44-9.52(1H，m)，8.42(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.89-6.95(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，4.93(1H，d，J＝3.3Hz)，4.88(1H，d，J＝7.7Hz)，4.51(3H，d，J＝5.9Hz)，4.08(1H，d，J＝3.3Hz)，3.99(1H，d，J＝11.3Hz)，3.78(1H，d，J＝11.3Hz)，3.74(3H，s)，3.36-3.48(4H，m)，3.31(1H，d，J＝2.2Hz)，2.83(3H，s)
实施例62
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401901
步骤1：((2R，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的 制备
Figure GPA00001081478401902
将外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)经超临界流体色谱手性分离(AD-H；30％甲醇/二氯甲烷，10/1；200mL/min)。分离第一洗脱异构体，得到作为白色固体的标题化合物。
步骤2：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基) 甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401903
将((2R，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(5.2g，17.2mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(4.0g，12.3mmol)和三乙胺(3.1g，30.0mmol)在无水二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。于85℃，反应在具塞小瓶中反应过夜。混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)并浓缩含有产物的洗脱部份。将残留物溶解于二氯甲烷并用稀NaOH溶液洗涤，随后用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物经超临界流体色谱进一步分离(OJ-H，30×250mm，40％甲醇，70mL/min)。含有所需产物的洗脱部份经浓缩，所得固体从异丙醇中重结晶，得到作为白色固体的标题化合物(986mg)。MS(ES+)m/z 456(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.52(1H，t，J＝6.4Hz)，8.39(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.86-6.92(2H，m)，6.77-6.82(1H，m)，4.80-4.95(2H，m)，4.69(1H，t，J＝5.5Hz)，4.47(2H，d，J＝6.2Hz)，3.93-4.09(2H，m)，3.71-3.77(1H，m)，3.70(3H，s)，3.2-3.45(5H，m)，2.79(3H，s)。
实施例63
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401911
步骤1：((2S，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的 制备
Figure GPA00001081478401912
将外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)经超临界流体色谱手性分离(AD-H；30％甲醇/二氯甲烷，10/1；200mL/min)。分离第二洗脱异构体，得到作为白色固体的标题化合物。
步骤2：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基) 甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401921
将((2S，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(5.2g，17.2mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(4.0g，12.3mmol)和三乙胺(3.1g，30.0mmol)无水二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。于85℃，反应在具塞小瓶中反应过夜。混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)并浓缩含有产物的洗脱部份。将残留物溶解于二氯甲烷并用稀NaOH溶液洗涤，随后用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物经超临界流体色谱进一步分离(OJ-H，30×250mm，40％甲醇，70mL/min)。含有所需产物的洗脱部份经浓缩，所得固体从异丙醇中重结晶，得到作为白色固体的标题化合物(576mg)。MS(ES+)m/z 456(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.52(1H，t，J＝6.4Hz)，8.39(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.86-6.92(2H，m)，6.77-6.82(1H，m)，4.80-4.95(2H，m)，4.69(1H，t，J＝5.5Hz)，4.47(2H，d，J＝6.2Hz)，3.93-4.09(2H，m)，3.71-3.77(1H，m)，3.70(3H，s)，3.2-3.45(5H，m)，2.79(3H，s)。
实施例64
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401931
将外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)(2.64g，8.7mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(2.0g，5.8mmol)和三乙胺(880mg，8.7mmol)在无水二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液。于85℃，反应在具塞小瓶中反应过夜。混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份经碳酸酯树脂柱中和并浓缩。所得产物与二乙基醚浆化，倾析并真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(1.02g)。MS(ES+)m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，s)，7.15(2H，td，J＝12.1，8.4Hz)，6.92(1H，d，J＝4.4Hz)，4.93(1H，d，J＝3.7Hz)，4.88(1H，d，J＝7.7Hz)，4.65(1H，t，J＝5.5Hz)，4.51(3H，d，J＝6.2Hz)，4.08(1H，d，J＝2.9Hz)，3.99(1H，dd，J＝11.5，2.0Hz)，3.83(3H，s)，3.78(1H，d，J＝11.7Hz)，3.36-3.48(4H，m)，3.31(1H，s)，2.83(3H，s)。
实施例65
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401941
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(10.0g，29.1mmol)溶解于三乙胺(7.04g，69.7mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(31mL)。加入((2R，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例62)(12.4g，41.0mmol)，反应加热至85℃并保持16小时。冷却至室温后，混合物用水稀释(300mL)并用二氯甲烷萃取(3×200mL)。合并的有机相用1N NaOH(2×100mL)、1M盐酸(2×100mL)、水(100mL)盐水(250mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发而得到黄色油状物。用庚烷、乙酸乙酯和甲醇进行硅胶色谱纯化，提供作为不透明油状物的区域异构体混合物。混合物经超临界流体色谱分离(OJ-H，30×250mm，40％甲醇，70mL/min)，所需要的异构体从乙酸乙酯(80mL)和乙醇(1mL)中重结晶，提供了作为白色结晶固体的标题化合物(3.5g，25％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min)：3.39min，m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.53(t，J＝6.3Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.06-7.19(m，2H)，6.83-6.91(m，1H)，4.78-4.98(m，2H)，4.68(t，J＝5.7Hz，1H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.99-4.10(m，1H)，3.96(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.74(dd，J＝11.4，2.2Hz，1H)，3.19-3.47(m，5H)，2.80(s，3H)。
实施例66
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401951
将((2S，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例63)(5.2g，17.2mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(4.22g，12.3mmol)和三乙胺(3.1g，30.0mmol)在无水二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。于85℃，反应在具塞小瓶中反应过夜。混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)并浓缩含有产物的洗脱部份。将残留物溶解于二氯甲烷并用稀NaOH溶液洗涤，随后用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物经超临界流体色谱进一步分离(OJ-H，30×250mm，45％乙腈，70mL/min)。含有所需产物的洗脱部份经浓缩，所得固体从乙酸乙酯中重结晶(80mL)，得到作为白色固体的标题化合物(1.5g)。MS(ES+)m/z 474(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，s)，7.08-7.17(2H，m)，6.85-6.9(1H，m)，4.80-4.95(2H，m)，4.69(1H，t，J＝5.5Hz)，4.47(2H，d，J＝6.2Hz)，3.93-4.09(2H，m)，3.79(3H，s)，3.71-3.77(1H，m)，3.2-3.45(5H，m)，2.79(3H，s)。
实施例67
外消旋-N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401961
步骤1：外消旋-6-(2-(((2S * ，5R * )-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)- 2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478401962
于室温常压下，在带有磁力搅拌棒的30mL闪烁小瓶中，将2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例17)(1.57g，7.13mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(1.86g，14.40mmol)，且混合物于室温搅拌30分钟。加入外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)(4.41g，14.59mmol)，，反应混合物于80℃搅拌加热14小时。反应混合物经浓缩，溶解于乙腈和水并经反相制备HPLC色谱分离(Gilson，DeltaPak，20％-35％乙腈，20min暂停，40min梯度，8min暂停)。对应于第一洗脱峰的洗脱部份(27.34min)经真空浓缩，得到作为固体的化合物(1.4g)LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：1.856min，m/z351(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16-1.27(m，2H)，2.25(s，1H)，2.79(s，3H)，3.11(dd，J＝7.4，4.2Hz，1H)，3.18-3.29(m，2H)，3.29-3.46(m，2H)，3.59(d，J＝3.8Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.80-4.88(m，1H)，4.89-4.97(m，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，8.36(s，1H)。
步骤2：外消旋-N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-(2-(((2S * ，5R * )-5-(羟甲基)-1，4- 二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401971
将外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(100mg，0.285mmol)、4-氟-3-甲基苄胺(119mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物加热至85℃并保持18小时。标题化合物经反相制备HPLC分离为固体(73mg，56％)。MS(ES+)m/z 458m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.22(s，3H)，2.83(s，3H)，3.34-3.55(m，5H)，3.78(dd，J＝11.5，2.0Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.5，2.0Hz，1H)，4.04-4.16(m，1H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.80-5.00(m，2H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.26(d，J＝7.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.50(t，J＝6.2Hz，1H)。
实施例68
N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401972
步骤1：N-(4-氟-3-甲基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的 制备
将2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例17)(1.0g，4.54mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用4-氟-3-甲基苄胺处理(1.9g，13.6mmol)并加热至65℃并保持3天。混合物冷却至室温。向混合物加入过量2.5N NaOH。产物混合物用乙酸乙酯洗脱(3×10mL)。加入浓盐酸并过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(1.21g，75％)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环- 2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478401982
使N-(4-氟-3-甲基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(96mg，0.293mmol)、((2R，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例62)(106mg，0.352mmol)和三乙胺(0.16mL，1.17mmol)的混合物在二甲基甲酰胺中于85℃加热过夜。混合物经反相制备HPLC色谱分离。含有所需产物的洗脱部份流经碳酸酯试剂盒并浓缩，得到标题化合物(39mg，28％)。MS(ES+)m/z 458(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.83(t，J＝5.9Hz，1H)，2.28(d，J＝2.0Hz，3H)，2.89(s，3H)，3.47-3.62(m，3H)，3.62-3.71(m，2H)，3.82(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.17-4.26(m，1H)，4.64(d，J＝6.1Hz，2H)，4.68-4.88(m，2H)，6.96-7.03(m，1H)，7.14-7.23(m，2H)，8.27-8.34(m，1H)，8.80(s，1H)。
实施例69
N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478401991
将N-(4-氟-3-甲基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例68)(96mg，0.293mmol)、((2S，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例63)(106mg，0.352mmol)和三乙胺(0.16mL，1.17mmol)的混合物在二甲基甲酰胺中于85℃加热过夜。混合物经反相制备HPLC色谱分离。含有所需产物的洗脱部份流经碳酸酯试剂盒并浓缩，得到标题化合物(21mg，16％)。
MS(ES+)m/z 458(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.26(d，J＝1.4Hz，3H)，2.87(s，3H)，3.43-3.70(m，6H)，3.79(dd，J＝11.6，2.1Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，4.14-4.25(m，1H)，4.61(d，J＝6.3Hz，2H)，4.66-4.86(m，2H)，6.97(t，J＝8.9Hz，1H)，7.10-7.21(m，2H)，8.29(t，J＝5.8Hz，1H)，8.77(s，1H)。
实施例70
外消旋-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402001
将外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如外消旋-N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例67)(100mg，0.285mmol)、4-氟-3-三氟甲基苄胺(165mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物加热至85℃并保持18小时。标题化合物经反相制备HPLC分离为固体(52mg，36％)。MS(ES+)m/z 512(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84(s，3H)，3.31-3.52(m，5H)，3.78(dd，J＝11.4，1.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.4，2.2Hz，1H)，4.03-4.14(m，1H)，4.59(d，J＝6.2Hz，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.81-5.00(m，2H)，7.41-7.53(m，1H)，7.69-7.83(m，2H)，8.41(s，1H)，9.66(t，J＝6.04Hz，1H)。
实施例71
外消旋-N-(3-乙基-4-氟苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402002
将外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如外消旋-N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例67)(100mg，0.285mmol)、(3-乙基-4-氟苯基)甲胺(如N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1-5所述制备，实施例49)(131mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物加热至85℃并保持18小时。标题化合物经反相制备HPLC分离为固体(57mg，42％)。MS(ES+)m/z 472(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(t，J＝7.7Hz，3H)，2.57(q，J＝7.3Hz，2H)，2.79(s，3H)，3.26-3.47(m，5H)，3.74(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，3.95(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.46(d，J＝6.6Hz，2H)，4.62(t，J＝5.9Hz，1H)，4.77-4.96(m，2H)，6.97-7.09(m，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.25(d，J＝9.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，9.46(t，J＝6.2Hz，1H)。
实施例72
N-(3-乙基-4-氟苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402011
N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1-6所述制备，实施例49)(100mg，0.293mmol)、((2R，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例62)(106mg，0.352mmol)和三乙胺(0.16mL，1.17mmol)在二甲基甲酰胺中于85℃加热过夜。混合物经反相制备HPLC色谱分离。含有所需产物的洗脱部份流经碳酸酯试剂盒并浓缩，得到标题化合物(28mg，20％)。MS(ES+)m/z 472(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.80(br.s.，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.89(s，3H)，3.41-3.73(m，5H)，3.82(dd，
Figure GPA00001081478402012
2.3Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，4.15-4.26(m，1H)，4.65(d，J＝6.3Hz，2H)，4.68-4.89(m，2H)，7.00(dd，J＝9.7，8.3Hz，1H)，7.13-7.24(m，2H)，8.32(t，J＝6.0Hz，1H)，8.79(s，1H)。
实施例73
N-(3-乙基-4-氟苄基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402021
N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1-6所述制备，实施例49)(100mg，0.293mmol)、((2S，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例63)(106mg，0.352mmol)和三乙胺(0.16mL，1.17mmol)的混合物在二甲基甲酰胺中于85℃加热过夜。混合物经反相制备HPLC色谱分离。含有所需产物的洗脱部份流经碳酸酯试剂盒并浓缩，得到标题化合物(39mg，28％)。MS(ES+)m/z 472(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.72(br.s.，1H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，2.89(s，3H)，3.46-3.70(m，5H)，3.82(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，4.16-4.27(m，1H)，4.65(d，J＝6.1Hz，2H)，4.68-4.88(m，2H)，7.00(dd，J＝9.6，8.4Hz，1H)，7.14-7.24(m，2H)，8.32(t，J＝6.0Hz，1H)，8.79(s，1H)。
实施例74
外消旋-N-(4-氟-3-异丙基苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402031
步骤1：4-氟-3-异丙基苯甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001081478402032
在氩气氛下，将异丙基氯化镁(2.0M于醚中，137.61mL，275.23mmol)缓慢加入到无水ZnCl2(37.43g，275.23mmol)在干四氢呋喃(200mL)中的溶液。所得白色浆料于50℃搅拌3小时。在另一烧瓶中，于氩气氛下，将3-溴-4-氟苯甲酸乙酯(如N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例49)(17g，68.80mmol)在干四氢呋喃(150mL)中的溶液依次用PdCl2(dppf)(2.8g，3.44mmol)和碘化铜(I)(0.78g，4.12mmol)处理。将烷基锌浆料于室温加入至酯混合物。所得棕色浆料于室温在黑暗中搅拌48小时。反应混合物真空浓缩，得到深棕色残留物，其溶解于乙酸乙酯(750mL)并依次用1N盐酸(300mL)溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经柱色谱用硅胶纯化(100-200目)，采用5％己烷中乙酸乙酯作为洗脱剂得到标题化合物(12.5g，89％)。
步骤2：4-氟-3-异丙基苯甲酸的制备
Figure GPA00001081478402033
4-氟-3-异丙基苯甲酸乙酯(12.5g，59.46mmol)和一水合氢氧化锂(7.49g，178.40mmol)溶解于二氧六环/水的混合物(1/1，250mL)并于室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，残留物在冰水浴条件下用1N盐酸酸化。混合物用二氯甲烷萃取(2×150mL)。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(10g，92％)。
步骤3：4-氟-3-异丙基苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402041
4-氟-3-异丙基苯甲酸(10.3g，54.94mmol)溶解于SOCl2(150mL)并随后回流4小时。减压去除SOCl2，所得残留物溶解于干乙腈(125mL)。于-78℃将氨气通入达10分钟。反应混合物非常缓慢地升至室温并搅拌过夜。反应混合物浓缩至残留物，残留物经二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并的二氯甲烷层用饱和NaHCO3溶液洗涤，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。所得固体用己烷洗涤(2×25mL)，得到标题化合物(9g，90％)。
步骤4：(4-氟-3-异丙基苯基)甲胺的制备
Figure GPA00001081478402042
在冰浴条件下，将硼烷二甲硫醚(94％，20.33mL，198.67mmol)缓慢加入到4-氟-3-异丙基苯甲酰胺(9g，49.66mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。添加后，反应混合物于室温搅拌1小时，然后回流24小时。反应混合物冷却至0℃，用NaHCO3溶液洗涤，随后用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压下浓缩有机层。粗制产物经柱色谱用硅胶纯化(100-200目)采用15％己烷中CH2Cl2为洗脱剂得到标题化合物(4.8g，54％)。MS(ES+)m/z 168(M+H)。
步骤5：外消旋-N-(4-氟-3-异丙基苄基)-6-(2-(((2S * ，5R * )-5-(羟甲基)- 1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402043
外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯如外消旋-N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例67)(100mg，0.285mmol)、(4-氟-3-异丙基苯基)甲胺(143mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物加热至85℃并保持18小时。标题化合物经反相制备HPLC分离为固体(49mg，35％)。MS(ES+)m/z 486(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝7.0Hz，6H)，2.83(s，3H)，3.07-3.20(m，1H)，3.31-3.52(m，5H)，3.78(dd，J＝11.4，1.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.4，2.2Hz，1H)，4.04-4.14(m，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.66(t，J＝5.7Hz，1H)，4.79-5.02(m，2H)，7.07(dd，J＝10.4，8.6Hz，1H)，7.15-7.25(m，1H)，7.28-7.37(m，1H)，8.42(s，1H)，9.50(t，J＝6.2Hz，1H)。
实施例75
外消旋-N-(3-环丙基-4-氟苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：3-环丙基-4-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001081478402052
氩气氛下，环丙基溴化镁(2.0M于醚中，137.61mL，275.23mmol)缓慢加入无水ZnCl2(37.43g，275.23mmol)在干四氢呋喃(200mL)中的溶液。所得白色浆料于50℃搅拌3小时。在另一烧瓶中，于氩气氛下，将3-溴-4-氟苯甲酸乙酯(如N-(3-乙基-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例49)(17g，68.80mmol)在干四氢呋喃(150mL)中的溶液依次用PdCl2(dppf)(2.8g，3.44mmol)和碘化铜(I)(0.78g，4.12mmol)处理。将烷基锌浆料于室温加入至酯混合物。所得棕色浆料于室温在黑暗中搅拌48小时。反应混合物真空浓缩，得到深棕色残留物，其溶解于乙酸乙酯(750mL)并依次用1N盐酸(300mL)溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所需产物和起始溴材料的混合物(9.8g的～40/60产物/起始材料)。混合物无需进一步纯化而用于下一步。
步骤2：3-环丙基-4-氟苯甲酸的制备
Figure GPA00001081478402061
来自于步骤1的3-环丙基-4-氟苯甲酸乙酯(16g)和一水合氢氧化锂(9.68g，230.54mmol)溶解于二氧六环/水的混合物(1/1，300mL)并于室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，残留物在冰水浴条件下用1N盐酸酸化。混合物用二氯甲烷萃取(2×150mL)。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到被3-溴-4-氟苯甲酸污染的标题化合物(12.0g)。
步骤3：3-环丙基-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402062
来自步骤2的含有3-环丙基-4-氟苯甲酸(10.5g)的混合物溶解于SOCl2(150mL)并随后回流4小时。减压去除SOCl2，残留物溶解于干乙腈(125mL)。于-78℃将氨气通入达10分钟。反应混合物非常缓慢地升至室温并搅拌过夜。反应混合物浓缩至残留物，残留物经二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并的二氯甲烷层用饱和NaHCO3溶液洗涤，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物用己烷洗涤(2×25mL)，得到标题化合物和3-溴-4-氟苯甲酰胺和溴杂质的混合物(9.5g)。
步骤4：(3-环丙基-4-氟苯基)甲胺的制备
Figure GPA00001081478402071
在冰浴条件下，将硼烷二甲硫醚(94％，21.70mL，212.05mmol)缓慢加入到来自步骤3的含有3-环丙基-4-氟苯甲酰胺的混合物(9.5g)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。添加后，反应混合物于室温搅拌1小时，然后回流24小时。反应混合物冷却至0℃，用NaHCO3溶液洗涤，随后用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。减压下浓缩有机层。粗制产物经柱色谱用硅胶纯化(100-200目)，采用25％己烷中CH2Cl2为洗脱剂得到标题化合物(1.8g)。MS(ES+)m/z 166(M+H)。
步骤5：外消旋-N-(3-环丙基-4-氟苄基)-6-(2-(((2S * ，5R * )-5-(羟甲基)- 1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如外消旋-N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例67)(100mg，0.285mmol)、(3-环丙基-4-氟苯基)甲胺(141mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)混合物加热至85℃并保持18小时。标题化合物经反相制备HPLC分离为固体(58mg，42％)。MS(ES+)m/z 484(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.60-0.75(m，2H)，0.95(d，J＝10.3Hz，2H)，1.91-2.07(m，1H)，2.81(s，3H)，3.18-3.46(m，5H)，3.76(d，J＝11.4Hz，1H)，3.97(d，J＝11.4Hz，1H)，4.03-4.14(m，1H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，4.70-4.79(m，1H)，4.78-4.97(m，2H)，6.94-7.10(m，2H)，7.10-7.20(m，1H)，8.39(s，1H)，9.47(t，J＝6.0Hz，1H)。
实施例76
外消旋-N-(3-氰基-4-氟苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402081
步骤1：2-氟-5-(羟甲基)苄腈的制备
Figure GPA00001081478402082
2-氟-5-甲酰基苄腈(7.0g，46.93mmol)溶解于甲醇(30mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。分批加入固体NaBH4(1.8g，46.93mmol)，混合物于室温搅拌过夜。去除有机挥发物，残留物溶解于水(50mL)并用二乙基醚萃取(2×50mL)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，随后用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(6.6g，93％)。
步骤2：5-(氨基甲基)-2-氟苄腈的制备
Figure GPA00001081478402083
2-氟-5-(羟甲基)苄腈(6.6g，43.66mmol)溶解于二氯甲烷(75mL)并加入三乙胺(12mL)。冰浴条件下，逐滴加入2，4，6-三甲基苯氯(Mesityl chloride)(4.4mL，56.76mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。混合物倾倒入冷水(50mL)。分离有机层并用饱和碳酸氢钠溶液溶液、1％盐酸水溶液和盐水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶解于乙腈(50mL)并加入NH4OH溶液(30mL)。反应混合物于室温搅拌3小时，然后减压浓缩。粗制产物经过用己烷洗涤，随后用乙酸乙酯洗涤进行纯化，得到作为固体的化合物(6.8g，定量)。
步骤3：外消旋-N-(3-氰基-4-氟苄基)-6-(2-(((2S * ，5R * )-5-(羟甲基)-1，4- 二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402091
外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如外消旋-N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例67)(100mg，0.285mmol)、5-(氨基甲基)-2-氟苄腈(129mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物加热至85℃并保持18小时。标题化合物经反相制备HPLC分离为固体51mg，38％)。MS(ES+)m/z 469(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(s，1H)，2.84(s，3H)，3.29-3.51(m，4H)，3.78(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.35，2.56Hz，1H)，4.03-4.14(m，1H)，4.56(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(t，J＝5.5Hz，1H)，4.80-5.01(m，2H)，7.49(t，J＝9.2Hz，1H)，7.72-7.83(m，1H)，7.88(dd，J＝5.9，2.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，9.63(t，J＝6.2Hz，1H)。
实施例77
外消旋-N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402092
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例27)(491mg，1.32mmol)、外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)(398mg，1.32mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(240mg，1.58mmol)在二甲基乙酰胺中混合(5mL)。在于90℃加热反应18小时后，反应混合物经反相制备高压液相色谱纯化。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥并浓缩至油状物，其减压下固化得到标题化合物为白色固体(70mg，11％)。MS(ES+)m/z 504.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(s，1H)，8.40(s，1H)，7.14(m，2H)，6.89(m，1H)，4.74(m，2H)，4.62(m，1H)，4.41(m，2H)，4.15(m，1H)，4.02(m.2H)，3.91(m，1H)，3.78-3.95(m，2H)，3.59-3.72(m，1H)，3.72(m，1H)，3.61(m，2H)，3.65-3.79(m，4H)，2.81(s，3H)。
实施例78
外消旋-N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402101
将外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)(224mg，0.741mmol)加入至N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例47)(200mg，0.575mmol)和三乙胺(349mg，3.4mmol)的混合物在无水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液。于85℃，反应在具塞小瓶中反应过夜。混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份经碳酸酯树脂柱中和并浓缩。所得产物与二乙基醚浆化，倾析并真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(95mg)。MS(ES+)m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.60(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.0Hz)，7.37(2H，d，J＝7.7Hz)，4.93(1H，d，J＝3.7Hz)，4.88(1H，d，J＝8.1Hz)，4.66(1H，br.s.)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz)，4.08(1H，d，J＝2.9Hz)，3.99(1H，d，J＝11.3Hz)，3.78(1H，d，J＝9.9Hz)，3.36-3.48(2H，m)，3.45(3H，t，J＝10.8Hz)，3.30-3.34(1H，m)，2.84(3H，s)。
实施例79
N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402111
((2R，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例62)(136mg，0.45mmol)加入至N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1的所述制备，实施例47)(125mg，0.359mmol)和三乙胺(153mg，1.5mmol)的混合物在无水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液。于85℃，反应在具塞小瓶中反应过夜。混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份经碳酸酯树脂柱中和并浓缩。所得产物与二乙基醚浆化，倾析并真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(49mg)。MS(ES+)m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.60(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.0Hz)，7.37(2H，d，J＝7.7Hz)，4.93(1H，d，J＝3.7Hz)，4.88(1H，d，J＝8.1Hz)，4.66(1H，br.s.)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz)，4.08(1H，d，J＝2.9Hz)，3.99(1H，d，J＝11.3Hz)，3.78(1H，d，J＝9.9Hz)，3.36-3.48(2H，m)，3.45(3H，t，J＝10.8Hz)，3.30-3.34(1H，m)，2.84(3H，s)。
实施例80
N-(3-溴-4-氟苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402121
步骤1：N-(3-溴-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制 备
Figure GPA00001081478402122
3-溴-4-氟苄基胺(865mg，3.6mmol)加入至2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(229mg，1.04mmol)(如N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例17)和三乙胺(316mg，3.1mmol)在无水二甲基乙酰胺(2.0mL)中的溶液。混合物于65℃搅拌2.5天。冷却至室温后，反应混合物用过量的2.5N NaOH溶液稀释并用乙酸乙酯洗涤(2×)。水层用浓盐酸酸化。过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到作为淡黄色固体的标题化合物(300mg)。
步骤2：N-(3-溴-4-氟苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2- 基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402131
((2R，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例62)(136mg，0.45mmol)加入至N-(3-溴-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(125mg，0.359mmol)和三乙胺(153mg，1.5mmol)的混合物在无水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液。于85℃，反应在具塞小瓶中反应过夜。混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份经碳酸酯树脂柱中和并浓缩。所得产物与二乙基醚浆化，倾析并真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(61mg)。MS(ES+)m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.60(1H，t，J＝6.0Hz)，8.41(1H，s)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.8Hz)，4.93(1H，d，J＝3.7Hz)，4.88(1H，d，J＝8.1Hz)，4.66(1H，br.s.)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz)，4.08(1H，d，J＝2.9Hz)，3.99(1H，d，J＝11.3Hz)，3.78(1H，d，J＝9.9Hz)，3.36-3.48(2H，m)，3.45(2H，t，J＝10.8Hz)，3.31(1H，br.s.)，2.84(3H，s)。
实施例81
N-(4-氟-3-羟基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402141
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例65所述制备)(476mg，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)且溶液冷却至-70℃。加入三溴化硼溶液(4.0mL，1.0M于二氯甲烷中，4.0mmol)。30分钟后，混合物升至室温并搅拌2小时。反应混合物倾倒入冰和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物。混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)。水层用1N盐酸酸化至pH 2并用二氯甲烷萃取(50mL)。合并的有机层经干燥(硫酸钠)和浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，100/2；100/3；100/4)，得到作为泡沫状白色固体的标题化合物(114mg，25％)。MS(ES+)m/z 460(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.72(s，1H)，9.50(t，J＝6.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.00(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.72-6.68(m，1H)，4.89(dd，J＝14.3，3.7Hz，1H)，4.84-4.77(m，J＝14.3，8.0Hz，1H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.37(d，J＝6.4Hz，2H)，4.06-3.98(m，1H)，3.93(dd，J＝11.5，2.3Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，3.42-3.18(m，5H)，2.78(s，3H)。
实施例82
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402142
步骤1：(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-醇的制备
Figure GPA00001081478402151
向火焰干燥的三口圆底烧瓶中加入干燥1，2-二氯乙烷(50mL)并充入R-(-)-表氯醇(3.8mL，49mmol)和苄醇(10mL，100mmol)。溶液于氮气下冷却至0℃。随后，过夜将搅拌中的溶液用逐滴加入的三氟化硼醚化物(0.27mL，2.2mmol)处理并升至室温。反应混合物随后加热回流。约2小时后，混合物冷却至室温。混合物与10％饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)进行分配，分离各层。水相用二氯甲烷萃取(2×25mL)。合并有机层并用盐水洗涤(2×10mL)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粘稠油状物。将油状物吸收到硅胶上，经硅胶柱色谱用20-30％庚烷中乙酸乙酯洗脱纯化而提供了作为粘稠油状物的标题化合物(5.6g，57％)。LCMS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)2.7min，m/z 223(M+Na).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.41(m，5H)，4.58(s，2H)，3.98-4.07(m，1H)，3.58-3.71(m，4H)，2.49(d，J＝5.8Hz，1H)。
步骤2：(2S)-3-((1R)-2-(苄氧基)-1-(氯甲基)乙氧基)-2-羟基丙基4-甲苯 磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478402152
向装有(2R)-1-(苄氧基)-3-氯丙-2-醇(2.5g，12.5mmol)的烧瓶中加入S-缩水甘油甲苯磺酸酯(0.95g，0.33mmol)并用氮气充填。烧瓶中充入干燥1，2-二氯乙烷(50mL)，所得搅拌溶液冷却至0℃。随后，过夜将搅拌中的混合物用逐滴加入的三氟化硼醚化物(0.10mL，0.81mmol)处理并缓慢升至室温。混合物用二氯甲烷稀释(50mL)，与10％饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)进行分配。分离各层，水相用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有机层并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。然后，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粘稠油状物。将油状物吸收到硅胶上，经硅胶柱色谱用30-50％庚烷中乙酸乙洗脱纯化酯而提供了作为粘稠状油状物的标题化合物(0.80gm，45％)。LCMS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)4.0min，m/z 429(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28-7.41(m，7H)，4.54(s，2H)，4.02-4.13(m，2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.50-3.65(m，6H)，2.95(d，J＝4.3Hz，1H)，2.45(s，3H)。
步骤3：((2R，5R)-5-((苄氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲醇的制备
Figure GPA00001081478402161
向装有(2S)-3-((1R)-2-(苄氧基)-1-(氯甲基)乙氧基)-2-羟基丙基4-甲苯磺酸酯(0.80g，1.9mmol)的烧瓶中加入2.5N氢氧化钠水溶液(2.6mL，6.5mmol)。所得两相反应混合物于室温猛烈搅拌。约2.5小时后，反应混合物加热至90℃。约4小时后，反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。随后，反应混合物重新加热至90℃约2小时，最终冷却至室温。反应用1N盐酸中和并加入固体氯化钠至饱和。反应混合物与二氯甲烷(10mL)进行分配。有机层用更多部分二氯甲烷进行萃取(3×10mL)。合并有机层并用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粘稠油状物。油状物经硅胶柱色谱用1-4％二氯甲烷中甲醇洗脱纯化而提供了作为粘稠状油状物的标题化合物(0.20gm，45％)。LCMS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)2.6min，m/z239(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.25-7.45(m，5H)，4.59(s，2H)，3.5-3.9(m，10H)，2.3(br.S.，1H)。
步骤4：((2S，5R)-5-((苄氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸 酯的制备
Figure GPA00001081478402162
向((2R，5R)-5-((苄氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲醇(0.20g，0.59mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.38g，3.4mmol)和小量4-二甲基氨基吡啶晶体。反应混合物于室温搅拌过夜。然后，混合物用更多对甲苯磺酰氯处理(0.10gm)并搅拌约8小时。反应混合物用甲苯处理(10mL)并采用冷浴减压浓缩。重复加入更多甲苯和减压浓缩(3×)。所得残留物在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)间分配。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粘稠油状物。该油状物吸收到硅胶上并经硅胶柱色谱用30-40％庚烷中乙酸乙酯洗脱纯化而提供了作为粘稠状油状物的标题化合物(0.19gm，82％)。LCMS(50％-100％CH3CN/H2O，5min)2.6min，m/z 393(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28-7.41(m，7H)，4.54(s，2H)，4.30(dd，J＝10.4，7.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，3.52-3.86(m，7H)，3.42-3.50(m，1H)，2.45(s，3H)。
步骤5：((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的 制备
Figure GPA00001081478402171
氮气下，向((2S，5R)-5-((苄氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(0.19g，0.48mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入Pd/C并用氢气充填。混合物在氢气球下于室温搅拌过夜。反应混合物用乙醇冲洗经过CeliteTM过滤。合并的滤出液减压浓缩，得到作为粘稠状油状物的标题化合物(0.13gm，89％)。LCMS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)2.8min，m/z 303(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，4.21-4.30(m，1H)，4.11-4.19(m，1H)，3.76-3.85(m，1H)，3.52-3.75(m，7H)，2.45(s，3H)。
步骤6：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六 环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402181
向装有N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(101mg，0.29mmol)和((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(115mg，0.38mmol)的小瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，随后加入三乙胺(1.0mL)。小瓶用氮气冲洗，紧紧地盖上塞子并搅拌加热至85℃。约2天后，混合物冷却至室温并减压浓缩。所得残留物用二氯甲烷稀释(10mL)并与水分配(10mL)。分离各层，水相用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机层并用1N盐酸溶液(10mL)、水(10mL)、1N氢氧化钠溶液(10mL)、水(10mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化，用在乙酸乙酯中的1-3％甲醇洗脱。粗制产物进一步用反相制备HPLC纯化(乙腈/水)，从而提供了作为白色固体的标题化合物(39mg，28％)。LCMS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)3.05min，m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.09-7.24(m，2H)，6.83-6.96(m，1H)，5.35(dd，J＝14.2，9.9Hz，1H)，4.98(dd，J＝14.3，4.0Hz，1H)，4.70-4.82(m，1H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，4.16-4.28(m，1H)，3.82(s，3H)，3.73-3.81(m，3H)，3.43-3.58(m，4H)，2.83(s，3H)。
实施例83
N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((5，5-二(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402191
步骤1：反式-(5-甲酰基-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478402192
向-78℃的草酰氯(6.43g，49.6mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中缓慢加入二甲亚砜(7.29g，93.3mmol)。反应于-78℃搅拌20分钟，同时逐滴加入外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)(6.0g，20mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液。所得溶液于-78℃搅拌1小时，随后用三乙胺(11.0g，109mmol)终止反应，形成厚厚的白色沉淀。移除冰浴，反应缓慢升至室温。混合物在二氯甲烷稀释(100mL)并依次用1N盐酸(75mL)、饱和碳酸氢钠(75mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到作为黄色油状物的标题化合物(6.4g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(s，1H)，7.75(m，2H)，7.47(m，2H)，3.63-4.08(m，5H)，3.17-3.38(m，3H)，2.39(s，3H)。
步骤2：(5，5-二(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478402193
2.5N氢氧化钠(17.0mL，1.70g，42.6mmol)加入至反式-((5-甲酰基-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(6.4g，21.0mmol)在2∶1四氢呋喃/水(30mL)中的溶液。向该反应中加入37％甲醛溶液(3.69mL，3.80g，46.9mmol)，且混合物于25℃搅拌18小时。反应混合物用甲酸(2mL)中和。反应经浓缩，用乙酸乙酯洗涤(150mL)并过滤。滤出液经浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物，放置时固化(5.4g，76％)。LC/MS(5％-95％CH3CN∶H2O，6min)：3.69min，m/z 333(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(m，2H)，7.33(m，2H)，4.75(m，2H)，3.95-3.49(m，3H)，3.45-3.75(m，9H)，2.43(s，3H)。
步骤3：N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((5，5-二(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲 基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402201
N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例47)(50mg，0.144mmol)，(5，5-二(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(47.8mg，0.144mmol)和三乙胺(400μL)在二甲基乙酰胺中混合(100μL)。所得混合物于90℃搅拌18小时。浓缩混合物。残留物经反相高压液相色谱纯化。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥并浓缩，得到作为固体的化合物(12mg，16％)。MS(ES+)m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.61(t，J＝6.2Hz，1H)，7.57d，J＝7.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，4.97(s，1H)，4.95(d，J＝3.3Hz，1H)，4.44-4.54(m，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，3H)，3.73(d，J＝3.3Hz，1H)，3.60(t，J＝5.5Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.39(d，J＝4.4Hz，1H)，3.35-3.44(m，1H)，3.23(s，1H)，3.25(d，J＝5.5Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.74(s，1H)。
实施例84
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-((5，5-二(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402211
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(47mg，0.144mmol)、(5，5-二(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(N-(3-氯-4-氟苄基)-6-(2-((5，5-二(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例83)(48mg，0.144mmol)和三乙胺(400μL)在二甲基乙酰胺中混合(100μL)。所得混合物于90℃搅拌18小时。混合物经浓缩，残留物经反相高压液相色谱纯化。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥并浓缩，得到作为固体的化合物(12mg，16％)。MS(ES+)m/z486(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(m，1H)，8.42(s，1H)，7.24(m，1H)，6.93(m，2H)，6.81(m，2H)，4.96(m，2H)，4.53(m，3H)，4.18(m，2H)，3.74(s，3H)，3.48-3.62(m，4H)，3.42(m，2H)，2.86(s，3H)。
实施例85
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯
步骤1：反式-1，4-二氧六环-2，5-二甲酸的制备
Figure GPA00001081478402213
反式-2，5-二-(羟甲基)-1，4-二氧六环(外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例61)(88.17g)在水(458mL)和HNO3(1238mL)中的溶液经加热回流100分钟并冷却至5℃。所得沉淀经过滤收集，用冷水洗涤(500mL)并于50℃真空干燥过夜而提供了标题化合物(100.75g)。
步骤2：反式-1，4-二氧六环-2，5-二羧酸二甲酯的制备
Figure GPA00001081478402221
反式-1，4-二氧六环-2，5-二甲酸(90g)溶解于热甲醇(1380mL)。溶液冷却至15℃，将HCl气(约45g)鼓泡通入溶液直至饱和。反应混合物于室温搅拌24小时，然后冷却至5℃。所得沉淀经过滤收集，用甲醇和冷饱和碳酸氢钠溶液(500mL)洗涤。固体进一步用冷水洗涤(500mL)直至洗涤液为中性。产物于50℃真空干燥过夜得到标题化合物(97g)。
步骤3：外消旋-(2R * ，5S * )-5-(甲氧基羰基)-1，4-二氧六环-2-甲酸的制备
Figure GPA00001081478402222
反式-1，4-二氧六环-2，5-二甲酸二甲酯(68.54g，336mmol)在甲醇(3.2L)和水(0.8L)中的溶液缓慢加入至一水合氢氧化锂(10.56g，252mmol)在水(0.6L)中的溶液。在添加过程中，用水浴将反应混合物保持在20℃。所得溶液搅拌24小时并真空浓缩去除大部分甲醇。剩余的水性混合物用乙酸乙酯萃取(2L)。水层用6N盐酸酸化至pH 2并浓缩至较小体积(ca.400mL)。混合物冷却至0-5℃并过滤。固体用冷水洗涤并于50℃真空干燥24小时得到标题化合物(33.34g)。
步骤4：外消旋-(2S * ，5S * )-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯的制备
外消旋-(2R*，5S*)-5-(甲氧基羰基)-1，4-二氧六环-2-甲酸(19.34g，102mmol)溶解于四氢呋喃(800mL)。将硼烷二甲硫醚溶液(10M，12.2mL)缓慢加入至上述溶液。混合物于室温搅拌3小时，然后用水终止反应水(50mL)。混合物经真空浓缩。残留物悬浮于乙酸乙酯中并过滤。浓缩滤出液。残留物再悬浮于氯仿中，过滤并浓缩滤出液。粗制产物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，99.5/0.5-98/2)，得到标题化合物。
步骤5：外消旋-(2S * ，5R * )-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲 酸甲酯的制备
将30分钟，将对甲苯磺酰氯(3.46g，18.15mmol)分批加入外消旋-(2S*，5S*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(3.2g，18.0mmol)在无水吡啶(24mL)中的溶液。混合物于室温搅拌3.5小时。于冰浴温度，逐滴加入水(100mL)。过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到作为白色固体的标题化合物(4.31g)。
步骤6：外消旋-(2S * ，5S * )-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基 嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478402232
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(2.19g，6.6mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(2.16g，6.6mmol)和三乙胺(1.33g，13.2mmol)无水二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。于85℃，混合物在具塞小瓶中搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到标题化合物(54mg)。
实施例86
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸
Figure GPA00001081478402241
氢氧化钠(10小片)加入至外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(54mg)在四氢呋喃(3mL)和水(3mL)的混合物中。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。浓缩含有产物的洗脱部份。残留物浆化并从乙醚中倾析，在真空干燥器中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(736mg)。MS(ES+)m/z 470(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.93(2H，br.s.)，6.83(1H，d，J＝7.3Hz)，4.96(1H，d，J＝3.3Hz)，4.92(1H，d，J＝7.7Hz)，4.51(2H，d，J＝6.2Hz)，4.09(2H，t，J＝10.4Hz)，4.12(1H，d，J＝12.8Hz)，3.95(1H，dd，J＝11.7，2.6Hz)，3.74(3H，s)，3.49(2H，dt，J＝16.4，10.8Hz)，2.83(3H，s)，2.43(1H，s)。
实施例87
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001081478402242
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯的合成的步骤1所述制备，实施例85)(562mg，1.7mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(400mg，1.17mmol)和三乙胺(233mg，2.3mmol)在无水二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液。于85℃，混合物在具塞小瓶中搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到标题化合物(210mg)。
实施例88
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸
Figure GPA00001081478402251
氢氧化钠(2小片)加入至外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如实施例87所述制备)(34mg，0.068mmol)在四氢呋喃(0.4mL)和水(0.4mL)的混合物中。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。浓缩含有产物的洗脱部份。残留物浆化并从乙醚中倾析，在真空干燥器中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(31mg)。MS(ES+)m/z 488(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.46-9.56(1H，m)，8.42(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝12.8，8.8Hz)，6.92(1H，br.s.)，4.89-5.00(2H，m)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，4.06(3H，br.s.)，3.95(1H，d，J＝11.7Hz)，3.82(3H，s)，3.48(2H，dd，J＝10.4，7.5Hz)，3.22(2H，br.s.)，2.83(2H，s)，1.25(2H，d，J＝5.1Hz)
实施例89
(2S，5S)-5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸
Figure GPA00001081478402261
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例65所述制备)(238mg，0.5mmol)和重铬酸吡啶盐(1.15g，3.0mmol)在DMF(5.0mL)中混合物于室温摇晃24小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL)并用1N盐酸溶液洗涤(2×50mL)。有机层用1N氢氧化钠溶液萃取(2×40mL)。合并的水层用浓盐酸酸化，用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并的有机层经干燥(硫酸钠)和浓缩。残留物用二乙基醚研磨并过滤得到作为白色固体的标题化合物(79mg，32％)。MS(ES+)m/z 488(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.3，4.5，2.2Hz，1H)，4.97(dd，J＝14.3，3.7Hz，1H)，4.89(dd，J＝14.3，7.7Hz，1H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，4.15-4.03(m，3H)，3.93(dd，J＝11.5，3.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.53-3.41(m，2H)，2.82(s，3H)。
实施例90
(2S，5S)-甲基5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-carboxylate
Figure GPA00001081478402262
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例65所述制备)(952mg，2.0mmol)和重铬酸吡啶盐(4.61g，12.0mmol)在DMF(20.0mL)中的混合物于室温摇晃36小时。反应混合物倾倒入1N盐酸溶液(100mL)并用乙酸乙酯萃取(4×50mL)。合并的有机层经干燥(硫酸钠)和浓缩。将残留物溶解于甲醇(50mL)并加入盐酸溶液(4M于二氧六环中，25mL)。混合物放置18小时，然后浓缩。残留物与二氯甲烷(50mL)和水(100mL)混合。水层再用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(25mL)，经干燥(硫酸钠)并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，100/1；100/2)，得到标题化合物(711mg，71％)。MS(ES+)m/z 502(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.17(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.3，8.1Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.3，4.5，1.8Hz，1H)，4.98(dd，J＝14.3，3.7Hz，1H)，4.90(dd，J＝14.3，7.7Hz，1H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.24(dd，J＝10.2，2.9Hz，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.08(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.81(s，3H)，3.63(s，3H)，3.56-3.44(m，2H)，2.82(s，3H)。
实施例91
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5S)-5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
(2S，5S)-5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如实施例90所述制备)(251mg，0.5mmol)溶解于干四氢呋喃(5mL)且溶液冷却至-70℃。加入甲基溴化镁溶液(3M于乙醚中，666μL，2.0mmol)，混合物升至室温。2小时后，反应混合物用1N盐酸终止反应(5mL)。混合物倾倒入水中(50mL)并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的有机层经干燥(硫酸钠)和浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，100/1；100/2)，得到标题化合物(51.7mg，21％)。MS(ES+)m/z 502(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.57(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.89(ddd，J＝8.4，4.4，2.2Hz，1H)，4.93(dd，J＝13.9，3.7Hz，1H)，4.88-4.82(m，J＝14.3，7.7Hz，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.46(s，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.85-3.77(m，4H)，3.39(dt，J＝16.8，11.3Hz，2H)，3.19-3.13(m，J＝10.2，2.2Hz，1H)，2.82(s，3H)，1.06(s，3H)，0.99(s，3H)。
实施例92
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001081478402281
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯的合成的步骤1所述制备，实施例85)(244mg，0.74mmol)加入至N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例47)(200mg，0.575mmol)和三乙胺(349mg，3.4mmol)在无水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液。于85℃，混合物在具塞小瓶中搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到标题化合物(103mg)。
实施例93
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸
Figure GPA00001081478402291
氢氧化钠(3小片)加入至外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如实施例92所述制备)(103mg)在四氢呋喃(0.4mL)和水(0.4mL)的混合物中。混合物于室温搅拌过夜。经冰浴冷却，反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。浓缩含有产物的洗脱部份。残留物浆化并从乙醚中倾析，在真空干燥器中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(88mg)。MS(ES+)m/z 492(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55-9.64(1H，m)，8.42(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)，7.37(2H，d，J＝7.0Hz)，4.91(1H，br.s.)，4.95(1H，d，J＝12.8Hz)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz)，4.11(3H，d，J＝12.8Hz)，4.06(1H，br.s.)，3.95(1H，d，J＝11.7Hz)，3.48(1H，t，J＝11.0Hz)，3.44-3.55(1H，m)，2.84(3H，s)。
实施例94
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-溴-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001081478402292
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯的合成的步骤1所述制备，实施例85)(150mg，0.454mmol)加入至N-(3-溴-4-氟苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-溴-4-氟苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例80)(150mg，0.382mmol)和三乙胺(153mg，1.5mmol)在无水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液。于85℃，混合物在具塞小瓶中搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到标题化合物(70mg)。
实施例95
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-溴-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸
Figure GPA00001081478402301
氢氧化钠(3小片)加入至外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-溴-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如实施例94所述制备)(70mg)在四氢呋喃(0.4mL)和水(0.4mL)的混合物中。混合物于室温搅拌过夜。经冰浴冷却，反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。浓缩含有产物的洗脱部份。残留物浆化并从乙醚中倾析，在真空干燥器中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(18mg)。MS(ES+)m/z 536(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.61(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，s)，7.69(1H，d，J＝7.0Hz)，7.41(1H，t，J＝5.7Hz)，7.33(1H，t，J＝8.6Hz)，4.90-5.00(2H，m)，4.52(3H，d，J＝6.2Hz)，4.05-4.17(3H，m)，3.95(1H，dd，J＝11.9，2.7Hz)，3.50(2H，dt，J＝16.3，11.1Hz)，2.84(3H，s)。
实施例96
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402302
步骤1：外消旋-((2S * ，5S * )-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲 基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸 酯的制备
Figure GPA00001081478402311
于室温常压下，在带有磁力搅拌棒的40mL闪烁小瓶中，N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(520mg，1.60mmol)与外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)(604mg，2.00mmol)、聚合物负载的三苯基膦(1490mg，3.20mmol)和无水四氢呋喃(15mL)相混合。反应混合物冷却至0℃并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(736mg，3.20mmol)。混合物于0℃搅拌2小时，然后升至室温达12小时。反应混合物经过滤并浓缩至油状物。油状物溶解于乙腈和水，经反相制备HPLC色谱纯化(Gilsonprep，Delta Pak柱，30to 40％乙腈，10min暂停，40min运行，10min暂停)。合并含有所需物的洗脱部份并真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(136.5mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.84-2.86(m，3H)，3.03(dd，J＝13.3，2.8Hz，1H)，3.37(dd，J＝11.6，10.2Hz，1H)，3.60(dd，J＝11.6，10.5Hz，1H)，3.74-3.77(m，3H)，4.12(dd，J＝11.7，2.6Hz，1H)，4.20-4.28(m，1H)，4.57-4.62(m，2H)，4.87-4.90(m，2H)，6.81(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.90-6.95(m，2H)，7.22(t，1H)，8.57(s，1H)，9.50(t，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min)：6.47min，m/z 610(M+H)。
步骤2：外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S * ，5R * )-5-(氨基甲基)-1，4- 二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402321
于室温常压下，在带有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，外消旋-((2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(130mg)溶解于二甲亚砜(5mL)并加入氢氧化铵(31.5mg，0.898mmol)。混合物于室温搅拌2小时，然后加热至80℃并保持12小时。反应混合物经浓缩，溶解于乙腈和水，用乙酸酸化并经反相制备HPLC色谱分离(Gilson，Delta Pak柱，30-60％乙腈，5min暂停，30min运行，5min暂停)。收集含有所需产物的洗脱部份并真空浓缩，得到标题化合物的三氟乙酸盐为透明油状物(81.6mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.85(s，3H)，3.03(dd，J＝13.3，2.8Hz，1H)，3.37(dd，J＝11.4，10.3Hz，1H)，3.60(dd，J＝11.6，10.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.81(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.12(dd，J＝11.7，2.6Hz，1H)，4.20-4.28(m，1H)，4.58-4.61(m，2H)，4.87-4.90(m，2H)，6.79-6.83(m，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，8.57(s，1H)，9.50(t，J＝6.58Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)：2.241min，m/z 455(M+H)。
实施例97
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(乙酰氨基甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402322
于室温常压下，在带有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐(如实施例96所述制备)(40mg，0.70mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(59.2mg，0.458mmol)相混合。加入乙酸酐(19.1mg，0.187mmol)，混合物搅拌过夜。反应混合物经浓缩，再溶解于乙腈和水并经反相制备HPLC色谱分离(Gilson，Delta Pak柱，20-60％乙腈，10min暂停，20min运行，10min暂停)。收集含有所需产物的洗脱部份并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(21.3mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32-1.37(m，2H)，1.91(s，3H)，2.85(s，3H)，3.09-3.16(m，1H)，3.18-3.24(m，1H)，3.49-3.60(m，1H)，3.76(s，3H)，4.01(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.14-4.22(m，1H)，4.58-4.62(m，1H)，6.81(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.92-6.95(m，2H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，8.58(s，1H)，9.49(t，J＝6.6Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)2.59min，m/z 497(M+H)。
实施例98
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(乙酰氨基甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
于室温常压下，在带有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐(如实施例96所述制备)(115mg，0.253mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(98.1mg，0.759mmol)在室温下混合。30分钟后，加入甲磺酰氯，反应混合物搅拌12小时。反应混合物经浓缩，溶解于乙腈和水，经反相制备HPLC色谱纯化(Gilson，Delta Pak柱，30-60％乙腈，10min暂停，30min运行，5min暂停)。收集含有所需产物的洗脱部份并浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(10mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.68(s，3H)，2.84(dd，J＝13.2，9.4Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.3，2.6Hz，1H)，3.37(dd，J＝11.6，10.5Hz，1H)，3.56-3.63(m，1H)，3.76(s，3H)，3.82(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，4.11(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.18-4.26(m，1H)，4.60(s，2H)，6.81(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，8.11(d，J＝1.1Hz，1H)，8.57(s，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)2.695min，m/z 533(M+H)。
实施例99
(-)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R＊，5R＊)-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402341
步骤1：2-(丁-3-烯基)丙二酸二乙酯的制备
Figure GPA00001081478402342
将小片的钠(13g，565mmol)缓慢加入无水乙醇(300mL)中。完全耗尽后，逐滴加入丙二酸二乙酯(100g，625mmol)。反应混合物加热至50℃并保持30分钟，然后冷却至室温。加入1-溴-3-丁烯(76g，565mmol)，混合物回流过夜。蒸除乙醇，残留物用水稀释(500mL)。混合物用乙酸乙酯萃取(3×500mL)。合并的乙酸乙酯萃取液经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗制材料经真空(0.1mm)蒸馏纯化(热浴温度125-135℃，蒸气温度82-85℃)，得到标题化合物(110g，82％)。
步骤2：2-(丁-3-烯基)丙-1，3-二醇的制备
Figure GPA00001081478402343
在冰水浴冷却条件下，向氢化铝锂(56g，1.47mol)在四氢呋喃(800mL)中的悬浮液逐滴加入溶解于四氢呋喃(400mL)的2-(丁-3-烯基)丙二酸二乙酯(80.0g，0.373mol)。加入溴化锂(3.2g，37.3mmol)，氮气氛下，混合物于室温搅拌过夜。混合物在冷水浴中冷却，小心地逐滴加入水(56mL)，然后15％NaOH溶液(168mL)，最后水(56mL)而终止反应。混合物再搅拌小时并过滤。固体残留物仔细地用四氢呋喃(3×500mL)洗涤。合并的滤出液经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(41.5g，85％)。
步骤3：(6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇的制备
Figure GPA00001081478402351
于0℃，向碘(98g，386mmol)和NaHCO3(32.6g，388.56mmol)在醚(430mL)和水(205mL)的悬浮液中加入2-(丁-3-烯基)丙-1，3-二醇(33.5g，257.33mmol)在乙醚(250mL)中的溶液。混合物于室温搅拌8-10小时，然后于0℃通过加入饱和Na2S2O3溶液终止反应。分离有机层，水层用醚萃取(2×350mL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗制材料通过快速柱色谱经硅胶(230-400目)纯化，采用40％己烷中乙酸乙酯作为洗脱剂得到作为油状物的标题化合物，由顺式/反式异构体的混合物构成(53.0g，80.5％)。MS(ES+)m/z 256(M+H)。
步骤4：(-)-((3R * ，6R * )-6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰1)的制 备
Figure GPA00001081478402352
(6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(4.0g)在乙醇(50mL)中的异构体混合物经超临界流体色谱分离(AD-H 30×250mm，15％乙醇，70mL/min，0.5mL/注射)。分离第一洗脱异构体并真空浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物(920mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.28(m，2H)，1.50-1.64(m，1H)，1.67-1.80(m，2H)，2.99-3.36(m，6H)，3.89-4.00(m，1H)，4.42(t，J＝5.1Hz，1H).SFC(AD-H，20％乙醇)3.01min.LC/MS(5％ to 95％，CH3CN/H2O，12min)4.197min，m/z 257(M+H)。[α]22.4C D＝-0.380(乙腈，6.76)
步骤5：(-)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-四氢- 2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402361
于室温常压下，在带有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(600mg，1.75mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(226mg，1.75mmol)，混合物于室温搅拌30分钟。加入(-)-((3R*，6R*)-6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰1)(895mg，3.50mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液，混合物加热至80℃并保持14小时。冷却后，反应混合物经浓缩，溶解于乙腈和水并经反相制备HPLC色谱分离(Gilson，Delta Pak柱，20-60％乙腈，10分钟暂停，60分钟运行，5分钟暂停)。分离第一洗脱峰(49min)并真空浓缩，得到作为透明无色油状物的标题化合物(373mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.14-1.25(m，1H)，1.29-1.40(m，1H)，1.54-1.65(m，1H)，1.78(d，J＝9.9Hz，2H)，2.06(s，3H)，2.82(s，3H)，3.00(t，J＝11.1Hz，1H)，3.14(dd，J＝10.8，7.20Hz，1H)，3.23(dd，J＝10.7，5.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.86(dd，J＝11.1，3.9Hz，2H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.80-4.92(m，2H)，6.87-6.92(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，8.41(s，1H)，9.53(t，J＝6.5Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.748min，m/z 472(M+H)。HPLC(5％-95％CH3CN/H2O，40min)19.509min.[α]22.4C D＝-0.193(乙腈，0.27)
实施例100
(+)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R＊，5R＊)-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402371
步骤1：(+)-((3R * ，6R * )-6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰2)的制 备
Figure GPA00001081478402372
按照实施例99的步骤3所述分离第二洗脱异构体并真空浓缩，得到作为透明无色油状物的标题化合物(1.0g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.28(m，2H)，1.50-1.64(m，1H)，1.67-1.80(m，2H)，2.99-3.36(m，6H)，3.89-4.00(m，1H)，4.42(t，J＝5.1Hz，1H).SFC(AD-H，20％乙醇)3.18min.LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，12min.)4.210min，m/z 257(M+H)。[α]22.4C D＝0.289(乙腈，2.56)
步骤2：(+)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R * ，5R * )-5-(羟甲基)-四氢- 2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402373
于室温常压下，在带有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的2所述制备，实施例9)(680mg，1.98mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(256mg，1.98mmol)，混合物于室温搅拌30分钟。加入(+)-((3R*，6R*)-6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰2)(1010mg，3.96mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液，混合物加热至80℃并保持14小时。冷却后，反应混合物经浓缩，溶解于乙腈和水并经反相制备HPLC色谱分离(Gilson，Delta Pak柱，20-60％乙腈，10分钟暂停，60分钟运行，5分钟暂停)。分离第一洗脱峰(49min)并真空浓缩，得到作为透明无色油状物的标题化合物(344mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.14-1.25(m，1H)，1.29-1.40(m，1H)，1.54-1.65(m，1H)，1.78(d，J＝9.9Hz，2H)，2.06(s，3H)，2.82(s，3H)，3.00(t，J＝11.1Hz，1H)，3.14(dd，J＝10.8，7.2Hz，1H)，3.23(dd，J＝10.7，5.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.86(dd，J＝11.1，3.9Hz，2H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.80-4.92(m，2H)，6.87-6.92(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，8.41(s，1H)，9.53(t，J＝6.5Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)2.752min，m/z 472(M+H)。HPLC(5％-95％CH3CN/H2O，40min)19.501min.[α]22.4C D＝0.200(乙腈，0.09)
实施例101
(-)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402381
步骤1：(-)-((3R*，6S*)-6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰3)的制 备
Figure GPA00001081478402382
按照实施例99的步骤3所述分离第三洗脱异构体并真空浓缩，得到作为透明无色油状物的标题化合物(440mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.27(m，2H)，1.50-1.62(m，1H)，1.66-1.80(m，2H)，3.02-3.35(m，6H)，3.89-4.00(m，1H)，4.42(t，J＝5.1Hz，1H).SFC(AD-H，20％乙醇)3.48min.LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，12min.)4.154min，m/z 257(M+H)。[α]22.4C D＝-1.469(乙腈，2.37)
步骤2：(-)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-四氢- 2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402391
于室温常压下，在带有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(296mg，0.862mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(111mg，0.862mmol)，混合物于室温搅拌30分钟，加入(-)-((3R*，6S*)-6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰3)(442mg，1.72mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液，混合物加热至80℃并保持14小时。冷却后，反应混合物经浓缩，溶解于乙腈和水并经反相制备HPLC色谱分离(Gilson，Delta Pak柱，20-50％乙腈，10分钟暂停，60分钟运行，5分钟暂停)。分离第一洗脱峰(47min)并真空浓缩，得到作为透明无色油状物的标题化合物(206mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.71(m，3H)，1.71-1.85(m，1H)，2.47-2.52(m，1H)，2.81(s，3H)，3.34-3.43(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.69-3.77(m，1H)，3.81(s，3H)，3.92-4.06(m，1H)，4.43-4.54(m，2H)，4.77-4.97(m，2H)，6.86-6.93(m，1H)，7.13(dd，J＝11.4，8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，9.52(t，J＝6.4Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)2.753min m/z472(M+H)。HPLC(5％-95％CH3CN/H2O，40min)19.582min.[α]22.4 C D＝-0.154(乙腈，0.39)
实施例102
(+)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：(+)-((3R * ，6S * )-6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰4)的制 备
Figure GPA00001081478402402
按照实施例99的步骤3所述分离第四洗脱异构体并真空浓缩，得到作为透明无色油状物的标题化合物(390mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.27(m，2H)，1.50-1.62(m，1H)，1.66-1.80(m，2H)，3.02-3.35(m，6H)，3.89-4.00(m，1H)，4.42(t，J＝5.12Hz，1H).SFC(AD-H，20％乙醇)3.402min.LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，12min.)4.153min，m/z 257(M+H)。[α]22.4C D＝0.194(乙腈，1.99)
步骤2：(+)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S * ，5R * )-5-(羟甲基)-四氢- 2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402403
于室温常压下，在带有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(275mg，0.801mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(104mg，0.801mmol)，混合物于室温搅拌30分钟。加入(+)-((3R*，6S*)-6-(碘甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰4)(410mg，1.60mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液，混合物加热至80℃并保持14小时。冷却后，反应混合物经浓缩，溶解于乙腈和水并经反相制备HPLC色谱分离(Gilson，Delta Pak柱，30-50％乙腈，10分钟暂停，60分钟运行，5分钟暂停)。分离第一洗脱峰(39min)并真空浓缩，得到作为透明无色油状物的标题化合物(130mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.71(m，3H)，1.71-1.85(m，1H)，2.47-2.52(m，1H)，2.81(s，3H)，3.34-3.43(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.69-3.77(m，1H)，3.81(s，3H)，3.92-4.06(m，1H)，4.43-4.54(m，2H)，4.77-4.97(m，2H)，6.86-6.93(m，1H)，7.13(dd，J＝11.4，8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，9.52(t，J＝6.4Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.751min，m/z 472(M+H)。HPLC(5％-95％CH3CN/H2O，40min.)19.586min.[α]22.4C D＝0.267(乙腈，0.45)
实施例103
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R＊，5S＊)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402411
步骤1：外消旋-(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(10g，87.6mmol)、对甲苯磺酰氯(16.7g，87.6mmol)和吡啶(20mL)的混合物于室温搅拌过夜。反应在冰浴中冷却并缓慢加入水(50mL)，同时保持混合物冰凉。然后混合物用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的有机层用3N盐酸洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到作为油状物的标题化合物(20.2g，86％)。
步骤2：外消旋-((2R*，5S*)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺 酸酯的制备
向冷却至0℃的外消旋-(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(1.5g，5.6mmol)在干四氢呋喃(10mL)中的溶液逐滴加入1MBH3/THF溶液(16.8mL，16.8mmol)。添加完成后，反应升至室温并搅拌过夜。通过小心滴加2.5N NaOH(13.4mL)，随后加入H2O2(4.6mL)处理反应，然后混合物加热至55℃并保持1小时。混合物在冰浴中冷却，加入K2CO3直至水层饱和(～7g)。所得混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至油状物。粗制产物混合物经反相制备HPLC纯化，得到作为油状物的标题化合物(3.69g，97％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)：2.37min，m/z 287(M+H)。
步骤3：N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R * ，5S * )-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基) 甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402422
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤6所述制备，实施例5)(400mg，1.23mmol)，外消旋-((2R*，5S*)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(704mg，2.46mmol)、三乙胺(1.37mL，9.84mmol)和二甲基乙酰胺(2mL)的混合物于85℃搅拌3天。反应混合物经反相制备HPLC纯化，分离含有所需区域异构体的峰。超临界流体色谱进一步分离(Chiralcel AS-H，30×250mm，12％甲醇，70mL/min)并分离第一洗脱对映异构体，得到标题化合物(40mg)。MS(ES+)m/z 439(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(d，J＝10.3Hz，1H)，1.78-1.90(m，1H)，1.99(d，J＝8.4Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.91(t，J＝10.4Hz，1H)，3.34-3.49(m，1H)，3.68-3.78(m，4H)，3.80-3.93(m，2H)，4.51(d，J＝6.6Hz，2H)，4.77(d，J＝4.8Hz，1H)，4.81-4.95(m，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.48(t，J＝6.4Hz，1H)。
实施例104
N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R＊，5S＊)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402431
按照实施例103所述从产物混合物中分离第二洗脱对映异构体，得到标题化合物(40mg)。MS(ES+)m/z 439(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25-1.52(m，2H)，1.76-1.90(m，1H)，1.99(d，J＝11.0Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.85-2.96(m，1H)，3.36-3.49(m，1H)，3.68-3.79(m，4H)，3.84-3.95(m，1H)，4.52(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72-4.95(m，3H)，6.84(d，J＝1.5Hz，1H)，6.89-6.97(m，2H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.48(t，J＝6.2Hz，1H)。
实施例105
(+)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R＊，5S＊)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402441
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(461mg，1.34mmol)、外消旋-((2R*，5S*)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R*，5S*)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例103)(500mg，1.75mmol)和三乙胺(1.50mL，10.7mmol)的混合物在N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中于85℃加热18小时。混合物经反相制备HPLC纯化。外消旋物经超临界流体手性色谱进一步分离(Chiralcel AD-H柱，30×250mm，50％2-丙醇，70mL/min)并分离第一洗脱异构体，得到标题化合物(25mg，4％)。MS(ES+)m/z458(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.48(m，2H)，1.77-1.88(m，1H)，1.91-2.03(m，1H)，2.74-2.95(m，4H)，3.38-3.46(m，1H)，3.64-3.75(m，1H)，3.76-3.92(m，4H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.74-4.98(m，3H)，6.81-6.96(m，1H)，7.06-7.23(m，2H)，8.40(s，1H)，9.50-9.64(m，1H).[α]D 21℃＝+9.1°(c＝0.7，二氯甲烷)
实施例106
(-)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402451
通过超临界流体手性色谱(Chiralcel AD-H柱，30×250mm，50％2-丙醇，70mL/min)从实施例105中提供的外消旋混合物中分离第二洗脱异构体，得到标题化合物(21mg，3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.48(m，2H)，1.78-1.89(m，1H)，1.92-2.03(m，1H)，2.77-2.93(m，4H)，3.38-3.48(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.77-3.93(m，4H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.74-4.96(m，3H)，6.83-6.95(m，1H)，7.08-7.23(m，2H)，8.40(s，1H)，9.50-9.64(m，1H)。
实施例107
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R＊，5S＊)-5-羟基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402452
步骤1：(5-氧-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
二氯甲烷(40mL)和二甲亚砜(1.37mL，19.3mmol)的溶液冷却至-78℃并逐滴加入草酰氯(0.84mL，9.64mmol)。然后通过移液管加入外消旋-((2R*，5S*)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R*，5S*)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例103)(2.51g，8.77mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。混合物于-78℃搅拌15分钟，然后逐滴加入三乙胺(6.11mL，43.8mmol)。5分钟后，移除干冰浴，经30分钟混合物升至室温。混合物用饱和NaHCO3(2×20mL)、盐水(2×20mL)和水(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至油状物。粗制产物经反相制备HPLC纯化，得到作为油状物的标题化合物。(2.43g，97％)。MS(ES+)m/z 285(M+H)。
步骤2：1，5-二氧杂-螺[2.5]辛烷-6-基甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478402461
二甲亚砜中(25mL)的5-氧-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(2.4g，8.4mmol)加入至三甲基碘化亚砜(3.72g，16.9mmol)和叔丁酸钾(1.89g，16.9mmol)的混合物。所得混合物于室温搅拌3小时。溶液倾倒入水(200mL)并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯和盐水，混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩，得到作为油状物的标题化合物(1.32g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)：2.72min，m/z 321(M+Na)。
步骤3：(5-羟基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的 制备
Figure GPA00001081478402462
1，5-二氧杂-螺[2.5]辛烷-6-基甲基4-甲苯磺酸酯(1.3g，4.4mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)和水(3mL)。所得溶液用高氯酸处理(1mL)且反应于室温搅拌3小时。产物混合物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)：2.23min，m/z 317(M+H)。
步骤4：外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R * ，5S * )-5-羟基-5-(羟 甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的 制备
Figure GPA00001081478402471
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(116mg，0.337mmol)、(5-羟基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(160mg，0.506mmol)、三乙胺(0.38mL，2.70mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物于85℃搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化提供了异构体的混合物，其经过超临界流体色谱进一步纯化(Pegasus，30×250mm，20％正丁醇，70mL/min)/(Diol，30×250mm，25％正丁醇，70mL/min)，得到标题化合物(20mg，12％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.545min，m/z 488(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40-1.50(m，2H)，1.74(d，J＝9.2Hz，1H)，1.84-1.98(m，1H)，2.83(s，3H)，2.97(d，J＝11.0Hz，1H)，3.33-3.38(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.56(d，J＝11.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.93(d，J＝5.9Hz，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，3H)，4.89(d，J＝5.5Hz，2H)，6.87-6.94(m，1H)，7.15(td，J＝12.2，8.2Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.42(s，1H)，9.50(t，J＝6.4Hz，1H)。
实施例108
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2R＊，5R＊)-5-羟基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402481
从实施例107所述的产物混合物中分离第二洗脱异构体，得到标题化合物(30mg，18％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.531min，m/z 488(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(br.s.，1H)，1.44-1.84(m，6H)，2.83(s，3H)，3.14(d，J＝1.8Hz，2H)，3.41-3.53(m，1H)，3.84(s，3H)，3.85-3.94(m，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.82-4.93(m，2H)，6.84-6.95(m，1H)，7.15(td，J＝12.0，8.2Hz，2H)，8.42(s，1H)，9.50(t，J＝6.2Hz，1H)。
实施例109
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2R＊，5S＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402482
步骤1：2-甲基嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯的制备
Figure GPA00001081478402483
4，6-二氯-2-甲基嘧啶(24g，147mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(1.03g，1.47mmol)、三乙胺(45.1mL，324mmol)和甲醇(400mL)加入至1L高压容器。容器用一氧化碳增压至500psi并加热至100℃并保持10小时。过滤混合物并浓缩滤出液。残留物悬浮于乙酸乙酯/四氢呋喃(2/1)的混合物，混合物回流30分钟。在冷却至低于40℃后，过滤混合物并浓缩滤出液。粗制产物经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱纯化。浓缩含有产物的洗脱部份。残留物在丙酮/己烷(2/1)混合物中浆化，过滤并于45℃真空干燥，得到作为淡黄色固体的标题化合物。
步骤2：N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4，6-二甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402491
2-甲基嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯(5.0g，23.8mmol)、3-甲氧基苄基胺(3.59g，26.2mmol)喝2-甲基四氢呋喃(31.7mL)在50mL微波反应试管中混合并加热至90℃并保持15分钟。经硅胶塞过滤反应混合物，浓缩滤出液。残留物悬浮于甲醇(25mL)并加入氨的甲醇溶液(7N，3.0mL)。混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩。粗制产物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷/甲醇，65/34/1)，得到作为白色固体的标题化合物(2.2g)。MS(ES+)m/z 301(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 9.46(t，J＝6.3Hz，1H)，8.27(br.s.，1H)，8.22(s，1H)，7.98(br.s.，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.79(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.77(s，3H)。
步骤3：N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰 胺的制备
Figure GPA00001081478402492
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4，6-二甲酰胺(1.49g，4.96mmol)用二甲基甲酰胺二甲缩醛(50mL，380mmol)，随后于101℃加热两小时。采用短路径蒸馏收集所产生的甲醇。真空去除溶剂得到粗制残留物。将残留物溶解于冰醋酸(20ml)并用单肼水合物(monohydrazinehydrate)处理(0.75mL，14.9mmol)。混合物于90℃加热2小时，然后冷却至室温。混合物倾倒入H2O(75mL)并放置于室温过夜。所得固体经过滤并干燥，得到标题化合物(1.11g，69％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.95min，m/z 325(M+H)。
步骤4：外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2R * ，5S * )-5-(羟甲基)-1，4-二 氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(0.070g，0.22mmol)用乙腈(5mL)中的外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)(0.085g，0.28mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.082g，0.54mmol)处理。在反应于75℃搅拌12小时后，混合物经浓缩至粗制残留物，其通过反相色谱纯化(40-60％乙腈/水，55min)，得到作为白色固体的标题化合物(30mg，31％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.83min，m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.78(3H，s)，3.30-3.38(4H，m)，3.42(1H，d，J＝5.9Hz)，3.74(3H，s)，3.79(1H，br.s.)，3.90(2H，d，J＝9.2Hz)，4.29-4.36(1H，m)，4.38-4.46(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，4.60-4.69(1H，m)，6.82(1H，d，J＝7.7Hz)，6.93(2H，br.s.)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，8.36(1H，s)，8.69(1H，s)，9.39(1H，t，J＝6.2Hz)。
实施例110
N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402502
步骤1：(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基4-硝基苯磺酸酯的 制备
Figure GPA00001081478402511
在滴入4-硝基苯-1-磺酰氯(0.43g，1.96mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液之前，将商购的(反式)-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.3mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)并用吡啶处理(0.16mL，2.0mmol)。反应于室温搅拌15小时。在经硫酸钠干燥之前，混合物用水(5mL)，5％盐酸溶液(3mL)，随后用水(5mL)洗涤。有机层浓缩至粗制油状残留物，其结晶得到作为浅褐色固体的标题化合物(0.44g，81％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：5.48min，m/z 439(M+Na)。
步骤2：(反式)-4-((3-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4- 基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478402512
(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基4-硝基苯磺酸酯(0.096g，0.23mmol)和N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2R*，5S*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例109)(0.050g，0.15mmol)用乙腈(5mL)中的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.022mL，0.15mmol)于75℃处理12小时。混合物经浓缩，残留物经反相色谱纯化(10-90％乙腈/水，30min)，得到得到作为棕褐色油状物的标题化合物(0.057mg，69％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)：3.10min，m/z 536(M+H)。
步骤3：N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4- 三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402521
(反式)-4-((3-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.057g，0.11mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三氟乙酸处理(1.0mL，7.7mmol)。反应于环境温度搅拌3小时，用二氯甲烷稀释(5mL)，然后用2.5N NaOH溶液中和达到pH7-8。分离有机层，用水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.037g，51％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.78min，m/z 436(M+H)。
实施例111
N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402522
N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例110所述制备)(0.034g，0.078mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)并用乙酰氯(0.006mL，0.086mmol)和三乙胺(0.012mL，0.086mmol)处理。1小时后，反应经浓缩，残留物经反相色谱纯化(10-95％乙腈/水，经30分钟)，得到作为透明油状物的标题化合物(11.7mg，31％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：4.07min，m/z 477m/e.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 1.09(4H，br.s.)1.22-1.33(1H，m)1.60(2H，br.s.)1.73-1.84(2H，m)1.75(3H，s)2.78(3H，s)3.46(1H，br.s.)3.74(3H，s)4.16(2H，d，J＝6.95Hz)4.50(2H，d，J＝6.22Hz)6.82(1H，d，J＝8.05Hz)6.92(2H，br.s.)7.24(1H，t，J＝8.05Hz)7.64(1H，d，J＝7.69Hz)8.36(1H，s)8.72(1H，s)9.39(1H，t，J＝6.04Hz)
实施例112
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402531
N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例110所述制备)(0.050g，0.115mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)并用甲磺酰氯(0.009mL，0.115mmol)和三乙胺(0.018mL，0.126mmol)处理。1小时后，反应浓缩至粗制残留物。残留物经反相色谱纯化(10-95％乙腈/水，经25分钟)，得到作为透明油状物的标题化合物(38.1mg，64％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：2.57min，m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.26(5H，m)，1.58(2H，d)，1.79(1H，br.s.)，1.88(2H，d，J＝9.9Hz)，2.76(3H，s)，2.86(3H，s)，3.02(1H，br.s.)，3.71(3H，s)，4.14(2H，d，J＝7.0Hz)，4.48(2H，d，J＝6.2Hz)，6.80(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(2H，br.s.)，7.15-7.29(1H，m)，8.33(1H，s)，8.70(1H，s)，9.37(1H，br.s.)
实施例113
2-((反式)-4-((3-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
Figure GPA00001081478402532
N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例110所述制备)(0.085g，0.195mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)并用乙酰氧基乙酰氯(0.025mL，0.234mmol)和三乙胺(0.041mL，0.293mmol)处理。于室温搅拌2小时后，反应经浓缩，残留物经反相色谱纯化(10-95％乙腈/水，经25分钟)，得到标题化合物(0.095g，91％)。
实施例114
N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402541
2-((反式)-4-((3-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(如实施例113所述制备)(0.095g，0.18mmol)溶解在乙腈(3mL)并于室温下与2.5N NaOH溶液(2.0mL)搅拌2小时。真空去除乙腈，水溶液经10％盐酸溶液酸化至pH 5得到固体。固体经过滤，用水洗涤(2×3mL)并干燥，得到作为浅褐色固体的标题化合物(11.1mg，11.3％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)：3.45min，m/z 494(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.16(2H，m)，1.16-1.30(2H，m)，1.58(2H，d，J＝13.2Hz)，1.73(2H，d，J＝9.5Hz)，2.52(2H，s)，2.76(3H，s)，3.42-3.59(1H，m)，3.66-3.78(4H，m)，4.15(2H，d，J＝6.6Hz)，4.48(2H，d，J＝6.2Hz)，5.30(1H，t，J＝5.5Hz)，6.80(1H，d，J＝10.6Hz)，6.86-6.95(2H，m)，7.16-7.26(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，8.34(1H，s)，8.71(1H，s)，9.29-9.40(1H，m)。
实施例115
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2R＊，5S＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402551
步骤1：6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的 制 备
Figure GPA00001081478402552
2-甲基嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2R*，5S*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例109)(4.50g，21.4mmol)，4-氟-3-甲氧基苄基胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(3.65g，23.6mmol)和2-甲基四氢呋喃(21.4mL)在80mL微波反应试管中混合并加热至110℃并保持30分钟。反应混合物经硅胶塞过滤，用65/35乙酸乙酯/庚烷洗脱。滤出液经浓缩，硅胶色谱纯化(庚烷/丙酮，4/1)，得到作为白色固体的标题化合物(1.95g)。MS(ES+)m/z 334(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.53(t，J＝6.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.14(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.07-7.13(m，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.3，4.4，1.9Hz，1H)，4.45(d，J＝6.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.78(s，3H)，2.77(s，3H)。
步骤2：N-4-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4，6-二甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402553
6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.945g，5.84mmol)溶解于甲醇(80mL)和二氯甲烷(15mL)的混合物。加入氨的甲醇溶液(7N，16.7mL，117mmol)，混合物于室温搅拌18小时。混合物经浓缩至最小体积。所得沉淀经过滤并用乙醚洗涤得到作为白色固体的标题化合物(1.785g)。MS(ES+)m/z 319(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.48(t，J＝6.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.14(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.2，4.4，1.9Hz，1H)，4.45(d，J＝6.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.77(s，3H)。
步骤3：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4- 甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402561
N-4-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4，6-二甲酰胺(1.0g，3.1mmol)溶解于二甲基甲酰胺二甲缩醛(25mL)，反应回流约2小时。减压下浓缩反应，残留物溶解于乙酸(20mL)。加入水合肼(1.0mL)，反应混合物于90℃加热1小时。反应混合物倾倒入水并放置过夜。通过吸滤收集所得沉淀，用水和二乙基醚洗涤得到标题化合物(702mg，65％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：4.60min，m/z 343(M+H)。
步骤4：外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2R*，5S*)-5-(羟甲基)- 1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的 制备
Figure GPA00001081478402562
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(110mg，0.321mmol)和外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)(126mg，0.418mmol)在乙腈(5mL)中搅拌并随后加入1，8-氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(73.4mg，0.482mmol)。反应于75℃加热过夜，随后冷却至室温并减压浓缩。将残留物溶解于乙腈(2mL)/水(1mL)并经反相HPLC纯化(20-分钟维持20％B，随后30分钟20％B-80％B梯度(A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/乙腈))。合并的洗脱部份冻干得到标题化合物(4.5mg，2.4％)为TFA盐。LC/MS：(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)4.73min，m/z 473(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(t，1H)，8.71(s，1H)，8.33(s，1H)，7.04-7.23(m，2H)，6.87(s，1H)4.19-4.53(m，5H)，3.56-4.05(m，6H)，3.78(s，3H)，3.19-3.49(m，2H)，2.75(s，3H)。
实施例116
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402571
步骤1：反式-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4- 基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478402572
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(如外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2R*，5S*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例115)(702mg，2.05mmol)和(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤7所述制备，实施例5)(786mg，2.05mmol)在乙腈(40mL)中搅拌并随后加入1，8-氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(480mg，3.15mmol)。反应于75℃加热过夜，随后冷却至室温并减压浓缩。残留物经反相HPLC纯化，采用40％B-60％B，30分钟(A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/乙腈)，得到标题化合物(230mg，20％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：6.28min，m/z554(M+H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1H- 1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402581
反式-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸酯(230mg，0.415mmol)溶解于1∶1 TFA/二氯甲烷(各自2mL)，反应于室温搅拌一小时。然后减压浓缩反应，残留物溶解于水。PH调节至8，将产物萃取入乙酸乙酯。有机层用水喝饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到标题化合物(120mg，64％产率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)4.28min，m/z 454(M+H)。
实施例117
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1-((反式-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402582
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例116所述制备)(60mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。随后加入三乙胺(26.8mg，0.265mmol)和甲磺酰氯(18.2mg，0.159mmol)，反应于室温持续过夜。然后减压去除溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯。有机层用水(3×)、1N盐酸(2×)和饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为灰白色固体的标题化合物(60mg，85％产率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：5.19min，m/z 532(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(t，1H)，8.69(s，1H)，8.31(s，1H)，7.03-7.20(m，2H)，6.83-7.00(m，2H)，4.40-4.52(m，2H)，4.09-4.23(m，2H)，3.80(s，3H)，2.94-3.12(m，1H)，2.86(s，3H)，2.75(s，3H)，1.68-1.99(m，3H)，1.50-1.66(m，2H)，0.90-1.29(m，4H)。
实施例118
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-((反式-4-乙酰氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402591
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例116所述制备)(60mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。随后加入三乙胺(26.8mg，0.265mmol)和乙酰氯(12.5mg，0.159mmol)，反应于室温持续过夜。然后减压去除溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯。有机层用水(3×)、1N盐酸(2×)和饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到粗制固体，其溶解于乙腈(1mL)、水(0.5mL)和DMF(0.5mL)并经反相HPLC纯化，采用30-60％B，30分钟(A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/乙腈)。合并含有产物的洗脱部份并减压浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(14mg，17％产率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：5.16min，496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(t，1H)，8.66(s，1H)，8.33(s，1H)，7.54-7.68(m，1H)，7.04-7.22(m，2H)，6.76-6.97(m，1H)，4.41-4.53(m，2H)，4.04-4.18(m，2H)，3.78(s，3H)，3.38-3.53(m，1H)，2.76(s，3H)，1.73-1.89(m，3H)，1.73(s，3H)，1.40-1.63(m，2H)，0.95-1.17(m，4H)。
实施例119
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-((反式-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：2-(反式-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧 啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯的制备
Figure GPA00001081478402602
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例116所述制备)(60mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。随后加入三乙胺(26.8mg，0.265mmol)和乙酰氧乙酰氯(21.7mg，0.159mmol)，反应于室温持续过夜。然后减压去除溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯。有机层用水(3×)、1N盐酸(2×)和饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到标题化合物(56mg，76％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)5.26min，m/z 554(M+H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-((反式-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基) 甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402611
2-(反式-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(56mg，0.10mmol)溶解于乙腈(3mL)并加入2.5N NaOH(1.5mL)。反应于室温持续过夜。用浓盐酸调节pH，将产物萃取入乙酸乙酯(2×)。有机层用水喝饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为固体的化合物(26mg，50％产率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：4.82min，m/z 512(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(t，1H)，8.72(s，1H)，8.31(s，1H)，7.29-7.41(m，1H)，6.97-7.25(m，2H)，6.79-7.00(m，1H)，5.21-5.40(m，1H)，4.40-4.55(m，2H)，4.06-4.23(m，2H)，3.80(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，3.40-3.60(m，1H)，2.77(s，3H)，1.66-1.85(m，3H)，1.52-1.63(m，2H)，0.99-1.31(m，4H)。
实施例120
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(1-((反式-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402612
步骤1：N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟苄基)-6-氰基- 2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402621
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例27)(2.2g，6.7mmol)和咪唑(453mg，6.7mmol)溶解于干DMF(36mL)。冷却至0℃后，加入叔丁基二苯基甲硅烷氯(2.2g，8.0mmol)。反应升至室温并搅拌2天。随后反应用乙酸乙酯稀释并用水(3×)和饱和氯化钠(1×)，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为油状物的标题化合物(3g，79％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：8.48min，591(M+Na)。
步骤2：N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟苄基)-2-甲基 嘧啶-4，6-二甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402622
向N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟苄基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(3g，5mmol)在丙酮(21mL)中的溶液中加入2.5N氢氧化钠(11mL)，随后加入30％过氧化氢(3.15mL)。反应于室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用水和饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为油状物的标题化合物(2.95g，100％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：8.00min，m/z 609(M+Na)。
步骤3：N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟苄基)-2-甲基- 6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402631
N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟苄基)-2-甲基嘧啶-4，6-二甲酰胺(2.95g，5.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺二甲缩醛(45mL)，混合物回流约2小时。减压下浓缩反应，残留物溶解于乙酸(30mL)。随后加入水合肼(1.5mL)，混合物于90℃加热1小时。冷却至室温后，反应倾倒入水。pH调节至7，将产物萃取入乙酸乙酯。有机层用水和饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到标题化合物(1.7g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)7.88min，m/z 611(M+H)。
步骤4：反式-4-((3-(6-((3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟 苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基 氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478402632
N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟苄基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(1.73g，2.83mmol)和(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤7所述制备，实施例5)(1.19g，3.12mmol)在乙腈中搅拌(50mL)，随后加入1，8-氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(647mg，4.25mmol)。反应于75℃加热过夜，随后冷却至室温并减压浓缩。残留物经反相HPLC纯化，使用40％B-60％B，30分钟(A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/乙腈)，得到标题化合物(300mg，13％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：9.04min，822(M+H)。
步骤5：N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟苄基)-6-(1- ((反式-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺 的制备
Figure GPA00001081478402641
反式-4-((3-(6-((3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.365mmol)溶解于1∶1 TFA/二氯甲烷(各自3mL)，反应于室温搅拌1小时。减压下浓缩反应，残留物溶解于水。pH调节至8，将产物萃取入乙酸乙酯。有机层用水洗涤，随后用饱和氯化钠洗涤并浓缩，得到标题化合物(60mg，23％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)7.07min，722(M+H)。
步骤6：N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟苄基)-2-甲基- 6-(1-((反式-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲 酰胺的制备
N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟苄基)-6-(1-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(60mg，0.0.83mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)。随后加入三乙胺(16.8mg，0.166mmol)和甲磺酰氯(11.4mg，0.0997mmol)，反应于室温持续过夜。然后减压去除溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯。有机层用水洗涤(3×)和饱和氯化钠(1×)随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为固体的化合物(60mg，90％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：7.97min，800(M+H)。
步骤7：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(1-((反式-4-(甲磺酰 胺基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402651
N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟苄基)-2-甲基-6-(1-((反式-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(60mg，.075mmol)溶解于THF(2mL)。随后加入，THF中的四丁基氟化铵(1M)(19.6mg，0.075mmol)，混合物搅拌数小时。反应混合物经反相色谱纯化，使用水中乙腈梯度水(10％-85％，经30分钟)。合并含有产物的洗脱部份，用2.5N氢氧化钠中和。将产物萃取入乙酸乙酯，有机层用饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯，用饱和氯化铵和饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为固体的化合物(5mg，10％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：4.57min，562(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(t，1H)，8.70(s，1H)，8.33(s，1H)，7.58-7.76(m，1H)，7.05-7.23(m，2H)，6.83-6.98(m，1H)，4.82(t，1H)，4.41-4.53(m，2H)，4.08-4.21(m，2H)，3.98-4.08(m，2H)，3.61-3.78(m，2H)，3.02-3.12(m，1H)，2.87(s，3H)，2.76(s，3H)，1.77-1.92(m，3H)，1.51-1.65(m，2H)，0.98-1.33(m，4H)。
实施例121
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(1-((反式-4-乙酰氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402661
步骤1：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰 胺的制备
Figure GPA00001081478402662
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例27)(700mg，2.12mmol)溶解于无水乙醇(20mL)。加入水合肼(2.33g，46.6mmol)，反应回流3小时。反应混合物冷却至室温。反应用乙酸乙酯稀释并用水(3×)和饱和氯化钠(1×)洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为油状物的标题化合物(300mg，39％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：3.19min.，m/z 363(M+H)。
步骤2：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基) 嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402663
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(300mg，0.83mmol)溶解于甲酸(3mL)，反应回流过夜。随后冷却反应并减压浓缩。残留物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯间分配。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为油状物的标题化合物(80mg，26％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：4.77min，m/z 373(M+H)。
步骤3：(反式-4-氨基环己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478402671
(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤7所述制备，实施例5)(1.0g，2.6mmol)溶解于1∶1 TFA/二氯甲烷(5mL each)，反应于室温搅拌一小时。然后减压浓缩反应，残留物溶解于水。pH调节至8，将产物萃取入乙酸乙酯。有机层用水洗涤，随后用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(450mg，61％产率).LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：3.99min.，m/z284(M+H)。
步骤4：(反式-4-乙酰氨基环己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478402672
(反式-4-氨基环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(450mg，1.59mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)。随后加入三乙胺(321mg，3.18mmol)和乙酰氯(150mg，1.91mmol)，反应于室温持续过夜。然后减压去除溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯。有机层用水(3×)，1N盐酸(2×)和饱和氯化钠溶液洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为油状物的标题化合物(450mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)5.23min，m/z 326(M+H)。
步骤5：N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(1-((反式-4-乙酰氨基环己基) 甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402681
N-(4-氟-3-(2-羟基乙氧基)苄基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(80mg，0.21mmol)和((反式-4-乙酰氨基环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(76.9mg，0.236mmol)在乙腈中搅拌(5mL)，随后加入1，8-氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(49.1mg，0.322mmol)。反应于75℃加热过夜，随后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用水(3×)和饱和氯化钠(1×)洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到油状物，其经反相HPLC纯化，采用20％B-60％B，40分钟(A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/乙腈)。合并含有产物的洗脱部份，用2.5N氢氧化钠使pH为碱性。将产物萃取入乙酸乙酯，合并的有机相饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到标题化合物(3.9mg，3.5％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：4.56min，m/z 326(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(t，1H)，8.73(s，1H)，8.32(s，1H)，7.54-7.72(m，1H)，7.04-7.26(m，2H)，6.84-6.96(m，1H)，4.80(t，1H)，4.41-4.54(m，2H)，4.11-4.22(m，2H)，3.96-4.09(m，2H)，3.63-3.80(m，2H)，3.33-3.52(m，1H)，2.76(s，3H)，1.78-2.05(m，3H)，1.71(s，3H)，1.48-1.65(m，2H)，1.09-1.34(m，4H)。
实施例122
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(5-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402691
步骤1：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402692
6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例5)(10.0g，56.4mmol)、4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(13.5g，70.6mmol)，N，N-二异丙基乙胺(39.3mL，226mmol)和甲醇(56.4mL)的混合物加热至35℃并保持1小时。混合物经浓缩，残留物在乙酸乙酯(500mL)和1N盐酸(500mL)间分配。水层用乙酸乙酯萃取(2×250mL)。合并的有机层饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×250mL)，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶色谱纯化(2/1，庚烷/乙酸乙酯)，得到作为白色固体的标题化合物(11.7g)。MS(ES+)m/z 301(M+H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制 备
Figure GPA00001081478402693
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(1.0g，3.3mmol)溶解于乙醇/水(20mL/5mL)。随后加入盐酸羟胺(255mg，3.66mmol)和氢氧化钠(213mg，3.66mmol)，反应于75℃加热2小时。冷却至室温后，反应用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为灰白色固体的标题化合物(1.0g，90％产率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：4.65min，m/z 334(M+H)。
步骤3：(4-(2-((((1Z)-氨基(6-(((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基)羰基)-2-甲基 嘧啶-4-基)亚甲基)氨基}oxy)-2-氧乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478402701
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(500mg，1.50mmol)、2-(反式-4-(叔丁氧基羰基)环己基)乙酸(386mg，1.50mmol)，N-羟基苯并三唑(230mg，1.50mmol)和二异丙基乙胺(582mg，4.50mmol)溶解于乙腈(20mL)和二甲基乙酰胺(2mL)。随后加入PS-碳二亚胺树脂(3.49g，4.50mmol)，反应于40℃搅动过夜。反应经过滤去除树脂，树脂用二甲基甲酰胺洗涤。滤出液用乙酸乙酯稀释，有机层用水和饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为白色固体的标题化合物(700mg，82％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)6.23min，m/z 517(M+H-t-丁基)。
步骤4：(反式)-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶- 4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478402702
(4-(2-((((1Z)-氨基(6-(((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基)羰基)-2-甲基嘧啶-4-基)亚甲基)氨基}oxy)-2-氧乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.70mmol)溶解于乙腈(8mL)和二甲基乙酰胺(4mL)。加入MP-碳酸酯树脂(732mg，2.1mmol)，于120℃，200w，将反应用微波处理15分钟。反应经过滤去除树脂，滤出液用乙酸乙酯稀释。有机层用水(3×)和饱和氯化钠(1×)洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到作为固体的化合物(388mg，95％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)：6.76min，m/z 577(M+Na)。
步骤5：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(5-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1，2，4- 噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402711
(反式)-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(370mg，0.67mmol)溶解于三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合物。反应混合物于室温搅拌数小时，随后减压浓缩。残留物用饱和碳酸氢钠处理，将产物萃取入乙酸乙酯。有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到标题化合物。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min，2min)：4.53min，m/z 455(M+H)。
实施例123
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(5-((反式-4-乙酰氨基环己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402712
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(5-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例122所述制备)(10mg，0.022mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。随后加入三乙胺(4.45mg，0.0440mmol)和乙酰氯(1.90mg，0.0242mmol)，反应于室温持续过夜。然后减压去除溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯。有机层用水(3×)、1N盐酸(3×)和饱和氯化钠溶液洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到标题化合物(9mg，83％产率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)5.61min，m/z 497(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.46(t，1H)，8.28(s，1H)，8.08(s，1H)，7.49-7.67(m，1H)，7.02-7.19(m，1H)，6.81-6.94(m，1H)，4.39-4.52(m，2H)，3.76(s，3H)，3.31-3.50(m，1H)，2.89-2.99(m，2H)，2.78(s，3H)，1.70-1.91(m，2H)，1.71(s，3H)，1.10-1.28(m，7H)。
实施例124
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(5-((反式-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402721
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(5-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例122所述制备)(15mg，0.033mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。随后加入三乙胺(6.69mg，0.0661mmol)和甲磺酰氯(4.55mg，0.0397mmol)，反应于室温持续过夜。然后减压去除溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯。有机层用水(3×)、1N盐酸(3×)和饱和氯化钠溶液洗涤，随后经无水硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂得到标题化合物(6.5mg，37％产率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)5.70min，m/z 534(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(t，1H)，8.28(s，1H)，7.55-7.72(m，1H)，7.02-7.21(m，2H)，6.81-6.97(m，1H)，4.40-4.52(m，2H)，3.76(s，3H)，2.99-3.08(m，1H)，2.89-2.99(m，2H)，2.85(s，3H)，2.75(s，3H)，1.62-2.02(m，2H)，1.11-1.31(m，7H)。
实施例125
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(3-羟基丙基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402731
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(355mg，1.03mmol)、2-溴乙醇(194mg，1.55mmol)、三乙胺(400μL)和二甲基乙酰胺(400μL)相混合。所得混合物于130℃搅拌2小时。混合物冷却并通过反相制备高压液相色谱完成纯化。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥并浓缩，得到残留物，经甲醇研磨提供了作为白色固体的标题化合物(25mg，6.2％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，8min)：4.94min，m/z 388(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.54(m，1H)，8.42(s，1H)，7.15(td，J＝12.3，8.4Hz，2H)，6.92(br.s，1H)，4.87(t，J＝6.8Hz，2H)，4.69(br.s.，1H)，4.51(d，J＝5.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.49(d，J＝5.1Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.11(m，2H)。
实施例126
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402732
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(104mg，0.303mmol)、(R)-3-溴-2-甲基丙-1-醇(46.4mg，0.303mmol)、三乙胺(400μL)和二甲基乙酰胺(100μL)相混合。所得混合物于130℃搅拌2小时。混合物经冷却并通过反相制备高压液相色谱完成纯化。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥并浓缩，得到残留物，经甲醇研磨提供了作为白色固体的标题化合物(10mg，7.9％)。MS(ES+)m/z 416(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(s，1H)，8.42(s，1H)，7.18(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，6.91(br.s，1H)，4.87(dd，J＝13.5，5.9Hz，1H)，4.77(t，J＝5.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝13.5，8.1，1H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.38(dt，J＝10.0，5.1Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.33(s，1H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例127
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((R)-3-羟基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402741
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-(反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例9)(104mg，0.303mmol)、(S)-3-溴-2-甲基丙-1-醇(46.4mg，0.303mmol)、三乙胺(400μL)和二甲基乙酰胺(100μL)相混合。所得混合物于130℃搅拌2小时。所述混合物经冷却并通过反相制备高压液相色谱完成纯化。合并纯洗脱部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，经硫酸镁干燥，经浓缩，得到残留物，经甲醇研磨提供了作为白色固体的标题化合物(10mg，7.9％)。MS(ES+)m/z 416(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.51(s，1H)，8.42(s，1H)，7.15(td，J＝11.7，8.4，Hz，2H)，6.91(br.s，1H)，4.87(dd，J＝13.5，5.9Hz，1H)，4.77(t，J＝5.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝13.5，8.1，1H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.38(dt，J＝10.0，5.1Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.33(s，1H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例128
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402751
步骤1：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402752
6-羟基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例5)(10.0g，59.5mmol)、4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(13.7g，71.4mmol，1.20当量)和N，N-二异丙基乙胺(26mL，149mmol，2.50当量)在甲醇中混合(120mL)。搅拌回流2小时后，混合物冷却至室温，用1.0N盐酸溶液(150mL)和水(100mL)稀释。通过吸滤收集所得固体，滤饼用水洗涤(2×100mL)并空气干燥达1小时。于40℃，固体在真空下干燥而提供了作为棕褐色固体的标题化合物(13.9g，80％)。MS(ES+)m/z 292(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.75(1H，br.s.)，9.09(1H，t，J＝6.2Hz)，7.04-7.21(2H，m)，6.78-6.90(1H，m)，6.67(1H，s)，4.40(2H，d，J＝6.2Hz)，3.81(3H，s)，2.35(3H，s)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402761
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-羟基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(10.0g，34.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.66mL，8.58mmol，0.25当量)在四氢呋喃中混合(137mL)，混合物加热至60℃。向混合物中逐滴加入草酰氯(5.1mL，58.4mmol，1.70当量)。于60℃搅拌1小时，混合物冷却至室温，逐滴加入水(25mL)，混合物经CeliteTM过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(100mL)，滤出液经蒸发至三分之一原体积。加入水(150mL)，将混合物减压浓缩以引起产物沉淀。通过吸滤收集固体，滤饼用水洗涤(3×100mL)，固体经空气干燥达15小时而提供了作为红色固体的标题化合物(9.50g，89％)。MS(ES+)m/z 310(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(1H，t，J＝6.2Hz)，7.88(1H，s)，7.07-7.19(2H，m)，6.82-6.92(1H，m)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，3.81(3H，s)，2.71(3H，s)。
步骤3：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基) 嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402762
四氢呋喃(10.0mL)和三乙胺(15.0mL)的溶液中鼓入氮气达5分钟。向该溶液中依次加入N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(3.00g，9.69mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(68mg，97μmol，0.01当量)、三苯基膦(51mg，0.19mmol，0.02当量)、碘化铜(I)(37mg，0.19mmol，0.02当量)和三甲基甲硅烷基乙炔(2.2mL，15.5mmol，1.60当量)。于50℃搅拌3小时后，混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(100mL)，过滤并减压浓缩，得到红色油状物。硅胶色谱纯化(梯度5∶1庚烷/EtOAc至2∶1庚烷/EtOAc)提供了作为粘稠黄色油状物的标题化合物(2.60g，72％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)：4.12min，m/z 372(M+H)。
步骤4：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402771
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酰胺(2.60g，7.00mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的溶液中加入氟化钾(447mg，7.70mmol，1.10当量)。于室温搅拌2小时后，将混合物减压浓缩以去除四氢呋喃，用乙酸乙酯稀释(50mL)，用pH 7.0磷酸盐缓冲水溶液洗涤。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(1×)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为棕色固体的标题化合物(2.06g，＞95％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)：3.24min，m/z 300(M+H)。
步骤5：((2S，5R)-5-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基 4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478402772
((2S，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例62)(5.0g，16.5mmol)和吡啶(1.4mL，17.3，1.05当量)在70mL二氯甲烷中混合，所得溶液在甲醇/冰浴中冷却，三氟甲磺酸酐(2.9mL，17.3mmol，1.05当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液经插管逐滴加入。升至室温后，混合物用二氯甲烷稀释(150mL)并用1.0N盐酸溶液(40mL)处理。分离各层，水层用二氯甲烷洗涤(3×10mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(6.89g，＞95％)。
步骤6：((2S，5S)-5-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧 啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸 酯的制备
((2S，5R)-5-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(100mg，0.23mmol)和叠氮化钠(16mg，0.24mmol，1.05当量)在四氢呋喃(0.8mL)、叔丁醇(0.4mL)和水(0.4mL)中混合。于室温搅拌1小时后，反应容器中依次加入N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(69mg，0.23mmol，1.00当量)、1.0M抗坏血酸钠溶液(23μL，0.023mmol，0.10当量)和0.30M硫酸铜(II)溶液(17μL，0.005mmol，0.02当量)。于室温搅拌15小时后，混合物用乙酸乙酯稀释并用50％氯化钠溶液洗涤。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(3×)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到深橙色油状物，硅胶色谱纯化(梯度1∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作为白色固体的标题化合物(142mg，＞95％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)：3.07min，m/z 627(M+H)。
步骤7：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六 环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
((2S，5S)-5-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(75mg，0.12mmol)和叔丁基乙酸铵(40mg，0.13mmol，1.10当量)在二甲基甲酰胺中混合(1.0mL)。于65℃搅拌1小时后，混合物冷却至室温，反应容器中依次加入水(250μL)和1.0N氢氧化钠溶液(144μL，0.144mmol，1.20当量)。于室温搅拌20分钟后，混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)并用50％氯化钠溶液洗涤(2×3mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到橙色油状物。硅胶色谱纯化(梯度100％EtOAc-5％MeOH/EtOAc)提供了作为白色固体的标题化合物(40mg，71％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)：2.01min，m/z 473(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.65(1H，s)，8.47(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝11.4，8.3Hz)，6.86-6.97(1H，m)，4.60-4.70(1H，m)，4.58(3H，s)，4.45-4.55(1H，m)，3.92-4.01(2H，m)，3.88(1H，d，J＝11.1Hz)，3.86(3H，s)，3.51-3.59(1H，m)，3.47-3.51(2H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.33-3.41(1H，m)，2.77(3H，s)。
实施例129
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402791
步骤1：2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478402792
按照与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酰胺(步骤3，实施例128)相似的方式，通过6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例5)(1.00g，5.36mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(38mg，54μmol，0.01当量)、三苯基膦(28mg，0.11mmol，0.02当量)、碘化铜(I)(20mg，0.11mmol，0.02当量)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.2mL，8.50mmol，1.60当量)的反应制备标题化合物。硅胶色谱纯化(梯度3∶1庚烷/EtOAc-2∶1庚烷/EtOAc)提供了作为棕褐色固体的标题化合物(1.15g，86％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)：2.91min，m/z 249(M+H)。
步骤2：6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478402801
按照与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(step 4，实施例128)相似的方式制备标题化合物，通过2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酸甲酯(100mg，0.40mmol)和氟化钾(26mg，0.44mmol，1.10当量)的反应得到作为泛橙色的棕色固体的标题化合物(70mg，＞95％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)：1.20min，m/z 177(M+H)。
步骤3：(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的制备
Figure GPA00001081478402802
(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.0g，4.60mmol)和4.0M1，4-二氧六环中的盐酸(5.0mL，20.0mmol，4.35当量)相混合，溶液于室温搅拌30分钟。蒸除溶剂，向粗制残留物依次加入四氢呋喃(10mL)、水(5.0mL)、碳酸氢钠(1.16g，13.8mmol，3.0当量)和9-芴甲基氯甲酸酯(1.19g，4.60mmol，1.00当量)。于室温搅拌15小时后，减压蒸除四氢呋喃，混合物用乙酸乙酯稀释(25mL)。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(3×)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(1.56g，＞95％)。
步骤4：(S)-2-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯 的制备
Figure GPA00001081478402811
标题化合物按照与((2S，5R)-5-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步骤5，实施例128)相似的方式制备，(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(1.25g，3.68mmol)、吡啶(313μL，3.87mmol，1.05当量)和三氟甲磺酸酐(0.65mL，3.87mmol，1.05当量)的反应得到作为淡棕褐色固体的标题化合物(1.68g，＞95％)。
步骤5：6-(1-(((S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)吗啉-2-基)甲基)-1H- 1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478402812
标题化合物按照与((2S，5S)-5-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步骤6，实施例128)相似的方式，通过(S)-2-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(140mg，0.30mmol)、叠氮化钠(20mg，0.31mmol，1.05当量)、6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(52mg，0.30mmol，1.00当量)、1.0M抗坏血酸钠溶液(30μL，0.030mmol，0.10当量)和0.30M硫酸铜(II)溶液(20μL，0.006mmol，0.02当量)的反应制备。硅胶色谱纯化(梯度1∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作为棕褐色固体的标题化合物(113mg，71％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)：2.99min，m/z 541(M+H)。
步骤6：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-1H- 1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402821
6-(1-(((S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(49mg，91μmol)、4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(52mg，0.27mmol，3.00当量)和三乙胺(51μL，0.36mmol，4.00当量)在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中混合。于65℃搅拌1小时后，混合物冷却至室温，向混合物中依次加入二氯甲烷(1.0mL)、三乙胺(76μL，0.54mmol，6.00当量)和乙酰氯(32μL，0.45mmol，5.00当量)。于室温搅拌1小时后，将混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释(5mL)并用pH 7.0磷酸盐缓冲溶液洗涤(2mL)。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(3×1mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶色谱部分纯化(梯度1∶2庚烷/EtOAc-100％EtOAc-5％MeOH/EtOAc)提供了油状残留物，其经过反相HPLC进一步纯化，得到作为白色固体的标题化合物(7mg，16％)。MS(ES+)m/z 484(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝5.9Hz)，8.80(1H，d，J＝11.9Hz)，8.34(1H，s)，7.17-7.21(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝11.7，8.6Hz)，6.81-6.98(1H，m)，4.63-4.77(1H，m)，4.54-4.63(1H，m)，4.49(2H，d，J＝6.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝86.2，13.0Hz)，3.85-3.98(2H，m)，3.82(3H，s)，3.39-3.71(1H，m)，2.92-3.23(1H，m)，2.75(3H，s)，2.52-2.73(1H，m)，2.02(3H，d，J＝11.3Hz)。
实施例130
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1-((S)-吗啉-2-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：6-(1-(((S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)吗啉-2-基)甲基)-1H- 1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸的制备
Figure GPA00001081478402832
2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例129)(200mg，0.81mmol)溶解于四氢呋喃(0.90mL)、叔丁醇(0.90mL)和水(0.90mL)并向该混合物中加入2.0N氢氧化锂水溶液(423μL，0.85mmol，1.05当量)。在另一个反应容器中，(S)-2-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例129)(380mg，0.81mmol，1.00当量)和叠氮化钠(55mg，0.85mmol，1.05当量)在四氢呋喃(0.90mL)、叔丁醇(0.90mL)和水(0.90mL)中混合。于室温搅拌2小时后，将两个粗制反应混合物合并到一个反应容器中。向该混合物中依次加入1.0M抗坏血酸钠溶液(81μL，0.081mmol，0.10当量)和0.30M硫酸铜(II)溶液(54μL，0.016mmol，0.02当量)。于室温搅拌15小时后，混合物用乙酸乙酯稀释(4mL)并用2.0N氢氧化钠溶液洗涤(0.5mL)。分离各层，水层用1.0N盐酸溶液酸化(1.2mL)并用乙酸乙酯(3×2mL)和二氯甲烷(3×2mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以提供作为粉色固体的粗制标题化合物(424mg)，无需进一步纯化而用于随后反应。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)：2.60min，m/z 527(M+H)。
步骤2：(2S)-2-((4-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)- 1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的制备
Figure GPA00001081478402841
6-(1-(((S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸(200mg，0.38mmol)、3-甲氧基苄基胺(54μL，0.42mmol，1.10当量)、N，N-二异丙基乙胺(79μL，0.42mmol，1.20当量)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(188mg，0.49mmol，1.30当量)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)混合。于室温搅拌15小时后，混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)并用pH7.0磷酸盐缓冲溶液洗涤(3mL)。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(3×2mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到油状残留物。硅胶色谱纯化(梯度1∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作为白色固体的标题化合物(192mg，78％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)：3.43min，m/z 646(M+H)。
步骤3：N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1-((S)-吗啉-2-基甲基)-1H-1，2，3- 三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402842
(2S)-2-((4-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(192mg，0.30mmol)和哌啶(60μL，0.60mmol，2.0当量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中混合。与室温搅拌5分钟后，将混合物减压浓缩，得到粗制作为油状物的标题化合物，无需进一步纯化而用于随后反应。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)：1.62min，m/z 424(M+H)。
实施例131
N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402851
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1-((S)-吗啉-2-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例130所述制备)(63mg，0.15mmol)、三乙胺(83μL，0.60mmol，4.00当量)和乙酰氯(32μL，0.45mmol，3.00当量)在二氯甲烷中混合(1.5mL)。于室温搅拌1小时后，加入甲醇(0.5mL)，将混合物减压浓缩，得到含盐浆料，硅胶色谱纯化(梯度：100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作为灰白色泡沫的标题化合物(41mg，60％)。MS(ES+)m/z 466(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(1H，t，J＝6.3Hz)，8.80(1H，d，J＝12.3Hz)，8.34(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.89-6.98(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，4.65-4.79(1H，m)，4.52-4.64(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝86.1，12.7Hz)，3.77-3.99(3H，m)，3.74(3H，s)，3.65(1H，d，J＝14.3Hz)，3.33-3.51(1H，m)，2.94-3.21(1H，m)，2.75(3H，s)，2.02(3H，d，J＝11.5Hz)。
实施例132
N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1-(((R)-4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402852
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例131)相似的方式制备，通过N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1-((S)-吗啉-2-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(如实施例130所述制备)(63mg，0.15mmol)、三乙胺(83μL，0.60mmol，4.00当量)和甲磺酰氯(34μL，0.45mmol，3.00当量)的反应得到作为灰白色泡沫的标题化合物(48mg，65％)。MS(ES+)m/z 502(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(1H，t，J＝6.4Hz)，8.84(1H，s)，8.34(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.88-6.98(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，4.68-4.76(1H，m)，4.55-4.65(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，3.98-4.08(1H，m)，3.95(1H，d，J＝11.0Hz)，3.74(3H，s)，3.48-3.63(2H，m)，3.32-3.40(1H，m)，2.92(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，2.75(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝11.4，10.2Hz)。
实施例133
N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402861
步骤1：2-甲基-6-(1-(((2S，5S)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2- 基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478402862
2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例129)(30mg，0.12mmol)溶解于四氢呋喃(0.20mL)、叔丁醇(0.20mL)和水(0.20mL)并向该混合物中加入氟化钾(7mg，0.12mmol，1.00当量)。在另一个反应容器中，((2S，5R)-5-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例128)(50mg，0.12mmol，1.00当量)和叠氮化钠(8mg，0.12mmol，1.00当量)在四氢呋喃(0.2mL)、叔丁醇(0.2mL)和水(0.2mL)中混合。于室温搅拌1小时后，两个粗制反应混合物合并到一个反应容器中。向该混合物中依次加入1.0M抗坏血酸钠溶液(12μL，0.012mmol，0.10当量)和0.30M硫酸铜(II)溶液(8μL，0.002mmol，0.02当量)。于室温搅拌15小时后，混合物用乙酸乙酯稀释(4mL)并用饱和氯化钠溶液(1mL)。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(2mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以提供橙色油状物。硅胶色谱纯化(梯度1∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作为黄色固体的标题化合物(59mg，＞95％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)：2.50min，m/z 504(M+H)。
步骤2：2-甲基-6-(1-(((2S，5S)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2- 基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-羧酸的制备
2-甲基-6-(1-(((2S，5S)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(59mg，0.12mmol)溶解于四氢呋喃(0.80mL)和水(0.40mL)，向此混合物中加入2.0N氢氧化锂水溶液(65μL，0.13mmol，1.08当量)。于室温搅拌5分钟后，溶液用1.0N盐酸溶液中和(130μL，0.13mmol，1.08当量)。将混合物减压浓缩，残留物溶解于乙酸乙酯(4mL)和甲醇(2mL)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制作为橙色固体的标题化合物(57mg)，无需进一步纯化而用于随后反应。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)：2.13min，m/z 490(M+H)。
步骤3：((2S，5S)-5-((4-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4- 基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的 制备
Figure GPA00001081478402881
2-甲基-6-(1-(((2S，5S)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(108mg，0.22mmol)、3-甲氧基苄基胺(30μL，0.23mmol，1.05当量)、N，N-二异丙基乙胺(40μL，0.23mmol，1.05当量)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(88mg，0.23mmol，1.05当量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中混合。于室温搅拌15小时后，混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)并用10％硫酸氢钠溶液洗涤(3mL)。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(3×2mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到油状残留物。硅胶色谱纯化(梯度1∶2庚烷/EtOAc-100％EtOAc-10％MeOH/EtOAc)提供了作为白色固体的标题化合物(131mg，＞95％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)：3.02min，m/z 609(M+H)。
步骤4：N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基) 甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(步骤7，实施例128)相似的方式通过((2S，5S)-5-((4-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(131g，0.22mmol)、叔丁基乙酸铵(71mg，0.24mmol，1.10当量)和1.0N氢氧化钠溶液(260μL，0.26mmol，1.20当量)的反应制备。硅胶色谱纯化(梯度：100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作为白色固体的标题化合物(50mg，51％)。MS(ES+)m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(1H，t，J＝6.4Hz)，8.80(1H，s)，8.33(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.88-6.99(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，4.67(1H，t，J＝5.6Hz)，4.55-4.63(1H，m)，4.43-4.54(3H，m)，3.87-4.01(2H，m)，3.77-3.85(1H，m)，3.74(3H，s)，3.32-3.47(4H，m)，2.75(3H，s)。
实施例134
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：((反式)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)甲基2，2，2-三氟乙磺酸酯的 制备
Figure GPA00001081478402892
商购反式-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.72mmol)、2，2，2-三氟乙磺酰氯(1.2mL，11.0mmol，1.20当量)和N，N-二异丙基乙胺(2.0mL，11.0mmol，1.20当量)在二氯甲烷中混合(35mL)。于0℃搅拌1小时后，将混合物减压浓缩，含盐残留物在乙酸乙酯(100mL)和1.0N盐酸溶液(20mL)间分配。分离各层，有机层用1.0N盐酸溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。重结晶纯化(1∶2庚烷/EtOAc)提供了作为白色针状物的标题化合物(2.29g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.40(1H，br.s.)，4.15(2H，d，J＝6.5Hz)，3.89(2H，q，J＝8.7Hz)，3.40(1H，br.s.)，1.98-2.16(2H，m)，1.80-1.93(2H，m)，1.66-1.79(1H，m)，1.44(9H，s)，1.05-1.20(4H，m)。
步骤2：(反式)-4-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶- 4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
((反式)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)甲基2，2，2-三氟乙磺酸酯(450mg，1.20mmol)和叠氮化钠(80mg，1.22mmol，1.02当量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中混合。于室温搅拌18小时后，反应容器中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)、水(1.0mL)、N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例128)(305mg，1.20mmol，1.00当量)、1.0M抗坏血酸钠溶液(120μL，0.12mmol，0.10当量)和0.30M硫酸铜(II)溶液(80μL，0.024mmol，0.02当量)。于室温搅拌23小时后，向反应混合物中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)、1.0M抗坏血酸钠溶液(120μL，0.12mmol，0.10当量)和0.30M硫酸铜(II)溶液(80μL，0.024mmol，0.02当量)。于室温搅拌6小时后，伴随剧烈搅拌将混合物倾倒入冰水(150mL)。经吸滤收集沉淀，用水洗涤(3×)，溶解于乙酸乙酯，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。带红色的橙色无定形固体溶解于5％甲醇/乙酸乙酯，经短硅胶塞过滤，减压浓缩。重结晶纯化(2∶3庚烷/EtOAc)提供了作为浅橙色固体的标题化合物(504mg，76％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)：3.71min，m/z 554(M+H)。
步骤3：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H- 1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402911
(反式)-4-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(497mg，0.90mmol)和4.0N 1，4-二氧六环中盐酸(3.6mL，14.4mmol，16.0当量)在1，4-二氧六环(4.0mL)中混合。于室温搅拌18小时后，将混合物减压浓缩。将残留物溶解于甲醇，减压浓缩，高真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物的盐酸盐(440mg，＞95％)，无需进一步纯化而用于随后反应。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)：2.74min，m/z454(M+H)。
实施例135
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402912
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的盐酸盐形式(如实施例134所述制备)(440mg，0.90mmol)、三乙胺(376μL，2.70mmol，3.00当量)和乙酰氯(77μL，1.08mmol，1.20当量)在二氯甲烷中混合(5.0mL)。于室温搅拌1小时后，加入甲醇(2mL)，混合物用二氯甲烷(20mL)和水(5mL)稀释。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶色谱纯化(梯度100％EtOAc-20％MeOH/EtOAc)提供了作为白色固体的标题化合物(353mg，79％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)：3.17min，m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(1H，t，J＝6.4Hz)，8.90(1H，s)，8.33(1H，s)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，7.10-7.23(2H，m)，6.84-6.95(1H，m)，4.49(2H，d，J＝6.3Hz)，4.33(2H，d，J＝7.2Hz)，3.82(3H，s)，2.75(3H，s)，1.82-1.94(1H，m)，1.75-1.82(2H，m)，1.75(3H，s)，1.47-1.63(2H，m)，1.00-1.18(4H，m)。
实施例136
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402921
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的盐酸盐形式(如实施例134所述制备)(224mg，0.46mmol)、三乙胺(160μL，1.14mmol，2.50当量)和2-乙酰氧乙酰氯(59μL，0.55mmol，1.20当量)在二氯甲烷中混合(10mL)。于室温搅拌1小时后，将混合物减压浓缩。向含盐残留物中依次加入四氢呋喃(4.0mL)和2.0N氢氧化锂水溶液(2.0mL，4.00mmol，8.70当量)。于室温搅拌1小时后，混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)稀释。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶色谱纯化(梯度：100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作为白色固体的标题化合物(185mg，81％)。MS(ES+)m/z 512(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(1H，t，J＝6.3Hz)，8.90(1H，s)，8.33(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，7.11-7.21(2H，m)，6.90(1H，ddd)，5.41(1H，t，J＝5.8Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.34(2H，d，J＝7.1Hz)，3.82(3H，s)，3.75(2H，d，J＝5.7Hz)，3.48-3.64(1H，m)，2.74(3H，s)，1.80-1.98(1H，m)，1.73(2H，d，J＝11.2Hz)，1.56(2H，d，J＝11.9Hz)，1.19-1.36(2H，m)，1.00-1.19(2H，m)。
实施例137
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：((1R，3S)-3-(叔丁氧基羰基)环戊基)甲基2，2，2-三氟乙磺酸酯的 制备
Figure GPA00001081478402932
(1S，3R)-3-(羟甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(由商购1-(R)-(-)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮根据Shuto及同事所述的方法制备，参见Kudoh，T.等J.Am.Chem.Soc.2005，127，8846-8855)(150mg，0.70mmol)，2，2，2-三氟乙磺酰氯(82μL，0.73mmol，1.05当量)和N，N-二异丙基乙胺(140μL，0.80mmol，1.15当量)在二氯甲烷中混合(3.0mL)。于0℃搅拌30分钟后，混合物用二氯甲烷(15mL)和10％硫酸氢钠溶液(5mL)洗涤。分离各层，水层用二氯甲烷(1×)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶色谱纯化(梯度4∶1庚烷/EtOAc-2∶1庚烷/EtOAc)提供了作为白色固体的标题化合物(206mg，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.50(1H，br.s.)，4.28(2H，d，J＝6.4Hz)，3.97(1H，br.s.)，3.90(2H，q，J＝8.8Hz)，2.33-2.46(1H，m)，2.20-2.32(1H，m)，1.95-2.09(1H，m)，1.77-1.91(1H，m)，1.46-1.58(2H，m)，1.45(9H，s)，1.10-1.23(1H，m)。
步骤2：(1S，3R)-3-(azido甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478402933
((1R，3S)-3-(叔丁氧基羰基)环戊基)甲基2，2，2-三氟乙磺酸酯(125mg，0.35mmol)和叠氮化钠(35mg，0.54mmol，1.54当量)在N，N-二甲基甲酰胺(0.90mL)中混合。于60℃搅拌1小时后，混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(10mL)和50％氯化钠溶液(2mL)稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(3×1mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶色谱纯化(梯度4∶1庚烷/EtOAc-2∶1庚烷/EtOAc)提供了作为无色油状物的标题化合物(83mg，＞95％)。
步骤3：(1S，3R)-3-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧 啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯的制备
(1S，3R)-3-(叠氮基甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.31mmol)、N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例128)(93mg，0.31mmol，1.00当量)、1.0M抗坏血酸钠溶液(31μL，0.031mmol，0.10当量)和0.30M硫酸铜(II)溶液(20μL，0.006mmol，0.02当量)在四氢呋喃(0.50mL)、叔丁醇(0.50mL)和水(0.50mL)中混合。于室温搅拌15小时后，混合物用乙酸乙酯(10mL)和饱和氯化钠溶液(2mL)洗涤。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤(3×1mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶色谱纯化(梯度4∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作为灰白色固体的标题化合物(136mg，81％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)：3.78min，m/z 484(M-2-Me-丙烯+H)。
步骤4：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基环戊基)甲基)-1H- 1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402951
(1S，3R)-3-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(136mg，0.25mmol)溶解于4.0N甲醇中盐酸(1.5mL，6.00mmol，24.2当量)。于室温搅拌18小时后，将混合物减压浓缩。将残留物溶解于甲醇，减压浓缩，高真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐形式为白色固体(118mg，＞95％)，无需进一步纯化而用于随后反应。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)：2.73min，m/z 440(M+H)。
实施例138
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1R，3S)-3-乙酰氨基环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402952
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例131)相似的方式，通过N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的盐酸盐形式(如实施例137所述制备)(39mg，0.089mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，2.80当量)和乙酰氯(15μL，0.21mmol，2.40当量)的反应制备。硅胶色谱纯化(梯度：100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作为淡黄色泡沫的标题化合物(27mg，63％)。MS(ES+)m/z 482(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝6.2Hz)，8.89(1H，s)，8.34(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，7.14(1H，dd，J＝12.0，8.5Hz)，6.85-6.96(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，4.46(2H，d，J＝7.3Hz)，3.92-4.05(1H，m)，3.83(3H，s)，2.75(3H，s)，1.91-2.01(1H，m)，1.78-1.88(1H，m)，1.76(3H，s)，1.57-1.70(1H，m)，1.37-1.54(2H，m)，1.07-1.22(1H，m)。
实施例139
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1R，3S)-3-(2-羟基乙酰氨基)环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402961
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例136)相似的方式，通过N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的盐酸盐形式(如实施例137所述制备)(39mg，0.089mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，2.80当量)、2-乙酰氧乙酰氯(20μL，0.19mmol，2.10当量)和2.0N氢氧化锂水溶液(0.45mL，0.89mmol，10.0当量)的反应制备。硅胶色谱纯化(梯度：100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作为淡黄色泡沫的标题化合物(25mg，56％)。MS(ES+)m/z 498(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝6.2Hz)，8.89(1H，s)，8.34(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝11.6，8.3Hz)，6.82-6.96(1H，m)，5.31(1H，t，J＝5.9Hz)，4.50(2H，d，J＝6.4Hz)，4.46(2H，dd，J＝7.0，2.1Hz)，4.02-4.16(1H，m)，3.82(3H，s)，3.77(2H，d，J＝5.9Hz)，2.75(3H，s)，1.90-2.01(1H，m)，1.75-1.90(1H，m)，1.42-1.70(4H，m)，1.21-1.35(1H，m)。
实施例140
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1-(((1R，3S)-3-(甲磺酰胺基)环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402971
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例131)相似的方式，通过N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如实施例137所述制备)(39mg，0.089mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，2.80当量)和甲磺酰氯(15μL，0.19mmol，2.10当量)的反应制备。硅胶色谱纯化(梯度：100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作为淡黄色泡沫的标题化合物(33mg，72％)。MS(ES+)m/z 518(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝6.5Hz)，8.89(1H，s)，8.34(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，7.11-7.17(1H，m)，7.09(1H，d，J＝7.3Hz)，6.83-6.96(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，4.45(2H，d，J＝7.3Hz)，3.82(3H，s)，3.51-3.71(1H，m)，2.88(3H，s)，2.75(3H，s)，1.97-2.09(1H，m)，1.82-1.96(1H，m)，1.35-1.72(4H，m)，1.19-1.34(1H，m)。
实施例141
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1S，3R)-3-氨基环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402972
步骤1：((1S，3R)-3-(叔丁氧基羰基)环戊基)甲基甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478402973
(1R，3S)-3-(羟甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(由商购1-(S)-(+)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮根据Shuto及同事所述的方法制备，参见Kudoh，T.等J.Am.Chem.Soc.2005，127，8846-8855)(250mg，1.16mmol)，甲磺酰氯(108μL，1.39mmol，1.20当量)和N，N-二异丙基乙胺(263μL，1.51mmol，1.30当量)在二氯甲烷中混合(5.0mL)。于0℃搅拌30分钟后，混合物用二氯甲烷(15mL)和10％硫酸氢钠溶液(5mL)稀释。分离各层，水层用二氯甲烷洗涤(3×2mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为灰白色固体的标题化合物(341mg，＞95％)。
步骤2：(1R，3S)-3-(叠氮基甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478402981
((1S，3R)-3-(叔丁氧基羰基)环戊基)甲基甲磺酸酯(100mg，0.34mmol)和叠氮化钠(69mg，1.07mmol，3.15当量)在N，N-二甲基甲酰胺(0.60mL)中混合。于50℃搅拌15小时后，混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(10mL)并用水洗涤(3×2mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶色谱纯化(梯度4∶1庚烷/EtOAc-2∶1庚烷/EtOAc)提供了作为浅橙色油状物的粗制标题化合物(82mg，＞95％)，其无需进一步纯化而用于随后反应。
步骤3：(1R，3S)-3-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧 啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478402982
标题化合物按照与(1S，3R)-3-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(步骤3，实施例137)相似的方式制备，通过(1R，3S)-3-(叠氮基甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.34mmol)、N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例128)(102mg，0.34mmol，1.00当量)、1.0M抗坏血酸钠溶液(34μL，0.034mmol，0.10当量)和0.30M硫酸铜(II)溶液(23μL，0.007mmol，0.02当量)的反应得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(128mg，70％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)：3.78min，m/z 484(M-2-Me-丙烯+H)。
步骤4：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1S，3R)-3-氨基环戊基)甲基)-1H- 1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478402991
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(步骤4，实施例137)相似的方式制备，通过(1R，3S)-3-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.24mmol)和4.0N甲醇中盐酸(1.5mL，6.00mmol，25.0当量)的反应得到标题化合物的盐酸盐形式为白色固体(114mg，＞95％)，无需进一步纯化而用于随后反应。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)：2.73min，m/z 440(M+H)。
实施例142
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1S，3R)-3-乙酰氨基环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478402992
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例131)相似的方式，通过N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1S，3R)-3-氨基环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的盐酸盐形式(如实施例141所述制备)(38mg，0.079mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，3.16当量)和乙酰氯(11μL，0.16mmol，2.02当量)的反应制备。经反相HPLC纯化提供了作为白色固体的标题化合物(15mg，39％)。MS(ES+)m/z 482(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝6.2Hz)，8.89(1H，s)，8.34(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，7.14(1H，dd，J＝11.6，8.3Hz)，6.84-6.95(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.4Hz)，4.45(2H，d，J＝7.1Hz)，3.91-4.05(1H，m)，3.82(3H，s)，2.75(3H，s)，1.90-2.02(1H，m)，1.78-1.88(1H，m)，1.76(3H，s)，1.57-1.70(1H，m)，1.37-1.53(2H，m)，1.09-1.21(1H，m)。
实施例143
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1S，3R)-3-(2-羟基乙酰氨基)环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478403001
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例136)相似的方式，通过N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1S，3R)-3-氨基环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的盐酸盐形式(如实施例141所述制备)(38mg，0.079mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，3.16当量)、2-乙酰氧乙酰氯(17μL，0.16mmol，2.02当量)和2.0N氢氧化锂水溶液(0.40mL，0.80mmol，10.1当量)的反应制备。经反相HPLC纯化提供了作为白色固体的标题化合物(16mg，41％)。MS(ES+)m/z 498(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝6.4Hz)，8.89(1H，s)，8.34(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝11.6，8.3Hz)，6.87-6.96(1H，m)，5.32(1H，t，J＝5.7Hz)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，4.39-4.48(2H，m)，4.04-4.16(1H，m)，3.82(3H，s)，3.77(2H，d，J＝5.9Hz)，2.75(3H，s)，1.90-2.03(1H，m)，1.77-1.90(1H，m)，1.41-1.70(4H，m)，1.21-1.35(1H，m)。
实施例144
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基-6-(1-(((1S，3R)-3-(甲磺酰胺基)环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-(1-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例131)相似的方式，通过of N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((1S，3R)-3-氨基环戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的盐酸盐形式(如实施例141所述制备)(38mg，0.079mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，3.16当量)和甲磺酰氯(12μL，0.16mmol，2.02当量)的反应制备。经反相HPLC纯化提供了作为白色固体的标题化合物(12mg，29％)。MS(ES+)m/z 518(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(1H，t，J＝6.3Hz)，8.89(1H，s)，8.33(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝11.7，8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝7.1Hz)，6.86-6.95(1H，m)，4.49(2H，d，J＝6.2Hz)，4.45(2H，d，J＝7.3Hz)，3.82(3H，s)，3.56-3.70(1H，m)，2.87(3H，s)，2.74(3H，s)，1.97-2.09(1H，m)，1.83-1.95(1H，m)，1.39-1.69(3H，m)，1.20-1.33(1H，m)。
实施例145
6-(1-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478403012
步骤1：(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基三氟甲磺酸酯的制备
标题化合物按照与((2S，5R)-5-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步骤5，实施例128)相似的方式制备，通过(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲醇(如6-(2-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例57)(100mg，0.85mmol)、吡啶(72μL，0.89mmol，1.05当量)和三氟甲磺酸酐(150μL，0.89mmol，1.05当量)的反应得到得到作为棕褐色油状物的标题化合物(185mg，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.40-4.54(2H，m)，3.90-3.97(1H，m)，3.72-3.90(4H，m)，3.59-3.70(1H，m)，3.48(1H，dd，J＝11.4，10.0Hz)。
步骤2：6-(1-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(4- 氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
标题化合物按照与((2S，5S)-5-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步骤6，实施例128)相似的方式，通过(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基三氟甲磺酸酯(175mg，0.70mmol，1.20当量)、叠氮化钠(38mg，0.58mmol，1.00当量)、N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例128)(174mg，0.58mmol)，1.0M抗坏血酸钠溶液(58μL，0.058mmol，0.10当量)和0.30M硫酸铜(II)溶液(40μL，0.012mmol，0.02当量)的反应制备。硅胶色谱纯化(梯度1∶2庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作为白色固体的标题化合物(258mg，＞95％)。MS(ES+)m/z 443(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(1H，t，J＝6.4Hz)，8.82(1H，s)，8.33(1H，s)，7.10-7.24(2H，m)，6.90(1H，ddd，J＝8.1，4.3，1.8Hz)，4.50-4.65(2H，m)，4.49(2H，d，J＝6.8Hz)，3.94-4.06(1H，m)，3.80-3.87(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.3Hz)，3.64(1H，d，J＝11.0Hz)，3.51-3.59(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.24-3.33(1H，m)，2.75(3H，s)。
实施例146
6-(1-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478403031
步骤1：(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478403032
标题化合物按照与((2S，5R)-5-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步骤5，实施例128)相似的方式制备，通过(R)-(1，4-二氧六环-2-基)甲醇(如6-(2-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例53)(54mg，0.46mmol)、吡啶(41μL，0.50mmol，1.10当量)和三氟甲磺酸酐(85μL，0.50mmol，1.10当量)的反应得到得到作为棕褐色油状物的标题化合物(96mg，84％)。
步骤2：6-(1-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(4- 氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478403041
标题化合物按照与((2S，5S)-5-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步骤6，实施例128)相似的方式，通过(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基三氟甲磺酸酯(96mg，0.38mmol，1.30当量)、叠氮化钠(20mg，0.31mmol，1.05当量)、N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例128)(88mg，0.30mmol)、1.0M抗坏血酸钠溶液(30μL，0.030mmol，0.10当量)和0.30M硫酸铜(II)溶液(20μL，0.006mmol，0.02当量)的反应制备。硅胶色谱纯化(梯度1∶2庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作为白色固体的标题化合物(95mg，73％)。MS(ES+)m/z 443(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(1H，t，J＝6.2Hz)，8.82(1H，s)，8.33(1H，s)，7.11-7.22(2H，m)，6.85-6.94(1H，m)，4.51-4.63(2H，m)，4.49(2H，d，J＝6.6Hz)，3.96-4.05(1H，m)，3.79-3.87(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.5Hz)，3.64(1H，d，J＝11.2Hz)，3.51-3.59(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，3.25-3.32(1H，m)，2.75(3H，s)。
实施例147
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478403042
步骤1：((2S，5R)-5-(叔丁氧基羰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基2，2，2-三氟 乙磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478403051
(3R，6S)-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(由三-O-乙酰基-D-葡萄糖醛根据Overkleeft和同事描述的方法制备，参见Kriek，N.M.A.J.等Eur.J.Org.Chem.2003，2418-2427)(75mg，0.32mmol)、2，2，2-三氟乙磺酰氯(43μL，0.39mmol，1.20当量)和三乙胺(59μL，0.42mmol，1.30当量)在二氯甲烷中混合(2.0mL)。于0℃搅拌2小时后，混合物用二氯甲烷(10mL)和10％硫酸氢钠溶液(3mL)稀释。分离各层，水层用二氯甲烷洗涤(3×1mL)。合并有机物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到浅黄色残留物。经硅胶色谱纯化(梯度：2∶1庚烷/EtOAc～100％EtOAc)，提供了作为白色固体的标题化合物(111mg，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.33(2H，d，J＝4.8Hz)，4.27(1H，br.s.)，3.88-4.19(3H，m)，3.48-3.70(2H，m)，3.03(1H，t，J＝10.8Hz)，2.06-2.25(1H，m)，1.65-1.79(1H，m)，1.46-1.58(1H，m)，1.45(9H，s)，1.24-1.40(1H，m)。
步骤2：(3R，6S)-6-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧 啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯 的制备
Figure GPA00001081478403052
((2S，5R)-5-(叔丁氧基羰基)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基2，2，2-三氟乙磺酸酯(97mg，0.26mmol)和叠氮化钠(18mg，0.28mmol，1.10当量)在N，N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中混合。于室温搅拌18小时后，反应容器中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、水(0.50mL)、N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例128)(77mg，0.26mmol，1.00当量)、1.0M抗坏血酸钠溶液(26μL，0.026mmol，0.10当量)和0.30M硫酸铜(II)溶液(17μL，0.005mmol，0.02当量)。于室温搅拌15小时后，加入水(15mL)，经吸滤收集沉淀，滤饼用水洗涤(3×)。固体溶解于乙酸乙酯，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到固体残留物。硅胶色谱纯化(梯度1∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)，提供了作为淡黄色固体的标题化合物(95mg，66％)。LC/MS(5％-100％CH3CN∶H2O，5min)：3.61min，m/z 556(M+H)。
步骤3：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-氨基-四氢-2H-吡喃-2- 基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478403061
将(3R，6S)-6-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.17mmol)溶解于在1，4-二氧六环中的4.0N盐酸(1.0mL，4.00mmol，23.5当量)。于室温搅拌2小时后，将混合物减压浓缩。将残留物溶解于甲醇，减压浓缩，高真空干燥，得到作为盐酸盐的标题化合物(84mg，＞95％)。
实施例148
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-乙酰氨基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478403062
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-氨基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的盐酸盐(如实施例147所述制备)(84mg)、三乙胺(71μL，0.51mmol，3.00当量)和乙酰氯(24μL，0.34mmol，2.00当量)在二氯甲烷中混合(1.2mL)。于室温搅拌15小时后，加入甲醇(2mL)，混合物减压浓缩，得到含盐残留物。硅胶色谱纯化(梯度：100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作为白色固体的标题化合物(60mg，71％)。MS(ES+)m/z 498(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(1H，t，J＝6.3Hz)，8.77(1H，s)，8.33(1H，s)，7.74(1H，d，J＝7.7Hz)，7.08-7.24(2H，m)，6.82-6.96(1H，m)，4.55-4.64(1H，m)，4.43-4.54(3H，m)，3.70-3.86(5H，m)，3.52-3.67(1H，m)，2.92(1H，t，J＝10.6Hz)，2.75(3H，s)，1.83-1.95(1H，m)，1.68-1.82(4H，m)，1.20-1.50(2H，m)。
实施例149
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(5-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478403071
步骤1：((2S，5S)-5-(氰甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的 制备
氰化钾(580mg，8.91mmol)加入至((2S，5R)-5-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例128)(3.87g，8.91mmol)在乙腈(30mL)和水(3mL)中的溶液。混合物于室温搅拌2小时，然后浓缩。残留物用水洗涤并干燥，得到作为固体的化合物(2.17g，78％)。
步骤2：((2S，5S)-5-(2-氧乙基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的 制备
Figure GPA00001081478403081
二异丁基氢化铝溶液(1M于二氯甲烷中，17.4mL，17.4mmol)加入至在干冰/丙酮浴中冷却的((2S，5S)-5-(氰甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(2.17g，6.97mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中。混合物于-78℃搅拌1小时。加入1N盐酸溶液(25mL)，混合物升至室温。混合物倾倒入水中(100mL)并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(553mg，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.32-2.42(m，1H)，2.44(s，3H)，2.47-2.58(m，1H)，3.25-3.48(m，2H)，3.67-3.83(m，3H)，3.89-4.03(m，3H)，7.34(d，J＝8.01Hz，2H)，7.77(d，J＝8.40Hz，2H)，9.57-9.80(m，1H)。
步骤3：((2S，5S)-5-((((4-甲基苯基)磺酰基)氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2- 基)乙酸的制备
Figure GPA00001081478403082
((2S，5S)-5-(2-氧乙基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(390mg，1.24mmol)溶解于叔丁醇(20mL)。将2-甲基-2-丁烯的2M溶液(12.4mL，24.8mmol)加入至搅拌中的混合物，随后加入在亚氯酸钠溶液(1.12g，10mmol)和水(10mL)中的一水合磷酸二氢钠(2.23g，13.0mmol)。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷和饱和氯化铵溶液稀释。分离各层，水层用二氯甲烷萃取(3×)。合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到作为油状物的标题化合物，放置后结晶(515mg)。MS(ES+)m/z 331(M+H)。
步骤5：((2S，5S)-5-(2-(((6-(((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基)羰基)-2-甲基嘧 啶-4-基)(羟基亚氨基)甲基)氨基)-2-氧乙基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4- 甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478403091
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(5-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例122)(353mg，1.06mmol)、((2S，5S)-5-((((4-甲基苯基)磺酰基)氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)乙酸(350mg，1.06mmol)、1-羟基苯并三唑(143mg，1.06mmol)、二异丙基乙胺(0.55mL，3.18mmol)和聚合物负载的碳二亚胺树脂(2.86g，3.18mmol)在乙腈(10mL)中的混合物于40℃搅拌42小时。反应混合物经过滤，树脂用乙腈洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到作为固体的化合物(155mg，23％)。
步骤6：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(5-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六 环-2-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478403092
((2S，5S)-5-(2-(((6-(((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基)羰基)-2-甲基嘧啶-4-基)(羟基亚氨基)甲基)氨基)-2-氧乙基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(134mg，0.209mmol)在乙腈(5mL)中的溶液用MP-碳酸酯树脂处理并加热至65℃达18小时。树脂经过滤并用乙腈洗涤。滤出液经浓缩至5mL体积。加入四丁基乙酸铵(126mg，0.418mmol)，混合物加热至65℃达5小时。然后，混合物用2.5M氢氧化钠溶液(1mL)处理，溶液于室温搅拌18小时。反应后，混合物经反相制备HPLC纯化。粗制产物溶解于乙酸乙酯并用饱和氯化铵溶液洗涤数次。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到作为油状物的标题化合物(22mg，11％)。MS(ES+)m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(d，J＝5.49Hz，2H)，2.83(s，3H)，3.07-3.22(m，2H)，3.31-3.54(m，4H)，3.74-3.87(m，4H)，4.50(d，J＝6.22Hz，2H)，4.60-4.72(m，1H)，5.28(dd，1H)，6.80-6.98(m，1H)，7.06-7.25(m，2H)，8.33(s，1H)，9.43-9.60(m，1H)。
实施例150
6-(5-((2R)-1，4-二氧六环-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478403101
步骤1：(2R)-1，4-二氧六环-2-基乙腈的制备
Figure GPA00001081478403102
氰化钾(2.27g)加入至在乙腈(60mL)和水(6mL)的混合物中的(S)-(1，4-二氧六环-2-基)甲基三氟甲磺酸酯(如6-(1-(((R)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例146)(7.3g，29.0mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯并用水洗涤(2×)。有机层经硫酸钠干燥，得到作为油状物的标题化合物(3.23g，87％)。MS(ES+)m/z 128(M+H)。
步骤2：(2R)-1，4-二氧六环-2-基乙酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478403103
(2R)-1，4-二氧六环-2-基乙腈(3.2g，25.0mmol)溶解于甲醇(10mL)并向混合物中鼓泡通入HCl气体达数分钟。所得溶液于室温搅拌1小时。加入水(2mL)，真空去除绝大部分溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到作为油状物的标题化合物。MS(ES+)m/z 161(M+H)。
步骤3：(2R)-1，4-二氧六环-2-基乙酸的制备
Figure GPA00001081478403111
(2R)-1，4-二氧六环-2-基乙酸甲酯(300mg，1.87mmol)、四氢呋喃(5mL)、水(1mL)和氢氧化锂(359mg，15.0mmol)的混合物于室温搅拌18小时。混合物经加入3N盐酸而酸化，然后流经Chem Elute萃取柱，用乙酸乙酯洗脱。将洗脱液浓缩，得到作为固体的化合物(262mg，96％)。MS(ES+)m/z 147(M+H)。
步骤4：6-(5-((2R)-1，4-二氧六环-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(4- 氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478403112
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(5-((反式-4-氨基环己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例122)(100mg，0.30mmol)、(2R)-1，4-二氧六环-2-基甲醇(87mg，0.60mmol)、1-羟基苯并三唑(61mg，0.45mmol)、聚合物负载-碳二亚胺树脂(811mg，0.90mmol)和二异丙基胺(0.16mL，0.90mmol)在乙腈(5mL)中的混合物于40℃加热达3天。过滤反应混合物，树脂用最少量的乙腈洗涤。然后，滤出液用MP-碳酸酯树脂(523mg，1.5mmol)处理并加热至65℃并保持18小时。混合物经过滤，树脂用乙腈洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到作为固体的化合物(16mg，12％)。MS(ES+)m/z 444(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.82(s，3H)，3.13-3.20(m，1H)，3.22-3.31(m，2H)，3.42-3.50(m，1H)，3.54-3.66(m，2H)，3.68-3.73(m，1H)，3.77-3.89(m，4H)，4.00-4.08(m，1H)，4.48(d，J＝6.22Hz，2H)，6.88(ddd，J＝8.33，4.30，2.01Hz，1H)，7.09-7.19(m，2H)，8.32(s，1H)，9.55-9.62(m，1H)。
实施例151
6-(5-((2S)-1，4-二氧六环-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478403121
标题化合物按照与6-(5-((2R)-1，4-二氧六环-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(实施例150)相似的方法由(S)-1，4-二氧六环-2-基甲醇(如6-(2-(((S)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例57)开始制备，得到75mg(56％)。MS(ES+)m/z 444(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.82(s，3H)，3.12-3.21(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.55(d，J＝2.56Hz，1H)，3.57-3.66(m，2H)，3.68-3.73(m，1H)，3.77-3.90(m，4H)，4.00-4.08(m，1H)，4.48(d，J＝6.22Hz，2H)，6.88(ddd，J＝8.33，4.30，2.01Hz，1H)，7.09-7.19(m，2H)，8.32(s，1H)，9.55-9.62(m，1H)。
实施例152
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(3-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)异噁唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001081478403122
步骤1：(反式)-4-((E)-2-(羟基亚氨基)乙基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制 备
Figure GPA00001081478403131
(反式)-4-(2-氧乙基)环己基氨基甲酸叔丁酯(403mg，1.67mmol)溶解于乙醇(12ml)和水(8mL)的混合物。加入乙酸钠(407mg，4.96mmol)，混合物于室温搅拌30分钟。加入盐酸羟胺(363mg，5.01mmol)，混合物加热至60℃并保持1.5小时。反应混合物经浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(70mg)。
步骤2：(反式)-4-((Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙基)环己基氨基甲酸叔丁 酯的制备
Figure GPA00001081478403132
N-氯琥珀酰亚胺(51.5mg，0.38mmol)加入至(反式)-4-((E)-2-(羟基亚氨基)乙基)环己基氨基甲酸叔丁酯(99mg，0.38mmol)乙腈(5mL)溶液，且混合物于室温搅拌18小时。加入更多的N-氯琥珀酰亚胺(25.7mg，0.19mmol)。4小时后，浓缩反应混合物。残留物悬浮于二氯甲烷并过滤。滤出液经浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(177mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.621min.，m/z 338(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.09(d，J＝10.16Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.77(d，J＝10.94Hz，2H)，2.77(s，5H)，2.92(s，1H)，5.30(s，1H)。
步骤3：(反式)-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶- 4-基)异噁唑-3-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478403133
(反式)-4-((Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙基)环己基氨基甲酸叔丁酯(48.6mg，0.16mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例128)(50.1mg，0.16mmol)和三乙胺(0.023mL，0.16mmol)在甲苯(5mL)中的混合物。混合物于室温搅拌2小时，然后加热至110℃并保持2小时，最终于室温搅拌18小时。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到作为橙色固体的标题化合物(51.7mg，46％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.72min.，m/z 498(M-C4H9).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.20(m，4H)，1.22-1.27(m，1H)，1.36-1.51(m，9H)，1.58-1.72(m，1H)，1.80(d，J＝10.55Hz，2H)，1.94-2.06(m，2H)，2.64(d，J＝7.04Hz，2H)，2.74-2.82(m，3H)，3.36(br.s.，1H)，3.84-3.91(m，3H)，4.62(d，J＝5.86Hz，2H)，5.28(s，1H)，6.83-6.91(m，1H)，6.92-6.99(m，2H)，6.99-7.07(m，1H)，8.29-8.37(m，1H)，8.38(s，1H)。
步骤4：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(3-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基) 异噁唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478403141
三氟乙酸(1mL)加入至(反式)-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)异噁唑-3-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.076mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，且混合物于室温搅拌6小时。反应混合物经浓缩，残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。加入二异丙基乙胺(0.05mL，0.30mmol)和乙酸酐(0.015mL，0.152mmol)，氮气下，混合物于室温搅拌16小时。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到作为白色固体的标题化合物(32.3mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.062min.，m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.15(m，4H)，1.17(d，J＝0.73Hz，1H)，1.69(d，J＝11.71Hz，3H)，1.73-1.79(m，5H)，2.61(d，J＝6.95Hz，2H)，2.79(s，3H)，3.31(br.s.，1H)，3.44(dt，J＝7.05，3.61Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.48(d，J＝6.59Hz，2H)，6.89(ddd，J＝8.33，4.30，2.01Hz，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.41(s，1H)，7.71(d，J＝7.69Hz，1H)，8.20(s，1H)，9.50-9.57(m，1H)。
实施例153
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403151
步骤1：N-叔丁基-2-氯-6-甲基异烟酰胺的制备
Figure GPA00001081478403152
草酰氯(95mL，1.10mol)加入至2-氯-6-甲基异烟酸(95g，0.55mol)在二氯甲烷(950mL，无水)中的溶液。混合物在冰/水浴中冷却并缓慢加入DMF(2.0mL)。当气体释放平息，移除冰/水浴，混合物升至环境温度并搅拌15小时。溶液在真空中浓缩并与甲苯共沸(2×200mL)。残留物加入至二氯甲烷(800mL，无水)，在冰/水浴中冷却并逐滴加入叔丁基胺(175mL，1.7mol)在二氯甲烷(300mL，无水)中的溶液。混合物升至环境温度并搅拌15小时加入水(250mL)。有机层用水洗涤(200mL)，随后用盐水洗涤(200mL)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到作为浅褐色固体的标题化合物(120g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.39(s，1H)，7.38(s，1H)，6.05(s，1H)，2.59(s，3H)，1.5(s，9H)。
步骤2：2-氯-6-甲基异烟酰甲腈的制备
Figure GPA00001081478403161
向甲苯(2.5L，无水)中的N-叔丁基-2-氯-6-甲基异烟酰胺(120g，0.53mol)加入POCl3(572mL，6.26mol)。所得混合物回流15小时，冷却至环境温度并真空浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(1.0L)并小心地加入饱和碳酸氢钠溶液(500mL)。然后，分批加入固体碳酸氢钠直至水层为碱性。有机层用盐水洗涤(300mL)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到作为浅棕褐色固体的标题化合物(76g，94％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，2.61(s，3H)。
步骤3：2-氯-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶盐酸盐的制备
Figure GPA00001081478403162
三乙胺盐酸盐(72g，0.52mol)和叠氮化钠(34g，0.52mol)加入至2-氯-6-甲基异烟酰甲腈(76g，0.50mol)在甲苯(1.2L，无水)中的溶液。混合物在爆炸防护屏后回流4小时。冷却至室温后，加入水(1.5L)，分离各层。甲苯层用水洗涤(500mL)，合并的水层用6N盐酸(100mL)酸化。所得沉淀经过滤并真空干燥(60℃)，得到标题化合物(105g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.89(s，1H)，2.79(s，3H)。
步骤4：6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478403163
在压力反应器中，将三乙胺(120mL)，1，1′-二(二苯基膦)二茂铁(8.0g，14mmol)和Pd(OAc)2(9.2g，40mmol)加入2-氯-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶盐酸盐(88g，380mmol)在甲醇(1.5L，无水)中的溶液。反应器经排空并通入一氧化碳两次，最终加压至120PSI并加热至100℃达24小时(达到190PSI)。取出一等份试样用HPLC分析，显示起始材料的消耗。在冷却至环境温度，混合物经CeliteTM过滤并真空浓缩。加入水(700mL)和饱和NaHCO3溶液(200mL)以提供几乎清澈的溶液。加入3N盐酸直至达到pH 2。所得固体经过滤并真空干燥(50℃)直至恒重(78g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.48(s，1H)，8.15(s，1H)，3.95(s，3H)，2.67(s，3H)。
步骤5.N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403171
甲基6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(3.29g，15.0mmol)和3-甲氧基苄基胺(6.17g，45.0mmol)的混合物在氮气流中于100℃加热1小时去除甲醇。加入1N盐酸溶液(50mL)。所得沉淀经过滤并用乙醚洗涤。固体悬浮于2.5N氢氧化钠(30mL)/水(50mL)溶液并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。水层在冰浴中冷却并用浓盐酸酸化至pH 1。所得沉淀经过滤并干燥，得到作为白色固体的标题化合物(4.69g，96％)。MS(ES+)m/z 325(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.28(t，J＝6.3Hz，1H)，8.49(d，J＝0.8Hz，1H)，8.13(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.82(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.68(s，3H)。
步骤6.(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)- 2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478403172
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(1.62g，5.0mmol)、聚合物负载的三苯基膦(3.49g，7.5mmol)和反式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.38g，6.0mmol)悬浮于四氢呋喃(100mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.73g，7.5mmol)。混合物搅拌18小时。反应混合物经过滤，用树脂用THF洗涤(100mL)。浓缩滤出液。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)。合并的洗脱部份浓缩至硅胶上，再经硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。合并的洗脱部份经浓缩。所得固体在庚烷中浆化并过滤得到作为白色固体的标题化合物(1.824g，68％)。MS(ES+)m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(t，J＝6.3Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.86-6.90(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，4.63(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.3Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.13(br.s.，1H)，2.64(s，3H)，1.90(br.s.，1H)，1.71-1.77(m，2H)，1.53-1.59(m，2H)，1.33(s，9H)，1.06-1.14(m，4H)。
步骤7.N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5- 基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403181
(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.82g，3.40mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)并加入三氟乙酸(5.05mL，68.0mmol)。混合物放置2小时，然后经浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(150mL)，用1NNaOH溶液洗涤(2×40mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物用庚烷研磨并过滤，得到作为白色固体的标题化合物(1.407g，95％)。MS(ES+)m/z 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(t，J＝6.3Hz，1H)，8.39(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，4.62(d，J＝7.1Hz，2H)，4.48(d，J＝6.3Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.64(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.71(d，J＝12.0Hz，2H)，1.53(d，J＝12.2Hz，2H)，1.37(br.s.，2H)，1.07(q，J＝12.8Hz，2H)，1.01-0.88(m，J＝10.6，10.6，10.6Hz，2H)。
实施例154
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403191
三乙胺(0.096mL，0.690mmol)和甲磺酰氯(0.021mL，0.276mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例153所述制备)(100.0mg，0.230mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。混合物于室温搅拌2小时。在氮气流下移除易挥发物。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作为固体的化合物(28.2mg，24％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.148min.，m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δppm0.95-1.32(m，4H)，1.49-1.69(m，2H)，1.78-2.04(m，3H)，2.65(s，3H)，2.86(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.77-6.82(m，1H)，6.90(m，2H)，6.93(s，1H)，7.12-7.29(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.04-9.31(m，1H)。
实施例155
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(乙基磺酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403201
将三乙胺(0.096mL，0.690mmol)和乙磺酰氯(44.3mg，0.344mmol)加入到N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例153所述制备)(100.0mg，0.230mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。混合物于室温搅拌过夜。在氮气流下去除易挥发物。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作为固体的化合物(9.9mg，8％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.252min.，m/z 528(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.36(m，7H)，1.52-1.70(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，1.89-2.10(m，1H)，2.65(s，3H)，2.94-3.09(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.63(d，J＝6.6Hz，2H)，6.73-6.84(m，1H)，6.86-6.92(m，2H)，6.92-7.01(m，1H)，7.15-7.27(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.10-9.25(m，1H)。
实施例156
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(环丙烷磺酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403202
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(乙基磺酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例155)相似的方法制备，与环丙磺酰氯反应得到22.3mg(18％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.310min.，m/z 540(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.80-0.95(m，4H)，1.04-1.33(m，4H)，1.51-1.68(m，2H)，1.83-2.01(m，2H)，2.41-2.55(m，1H)，2.65(s，3H)，2.96-3.14(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝6.6Hz，2H)，6.73-6.84(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，6.93-7.02(m，1H)，7.13-7.29(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.11-9.27(m，1H)。
实施例157
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(丁基磺酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403211
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(乙基磺酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例155)相似的方式制备，与丁磺酰氯反应并得到45.6mg(36％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min，95％CH3CN，1.5min.)：3.574min.，556(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-0.91(m)1.07-1.47(m)1.48-1.91(m)1.91-2.05(m，1H)，2.65(s，3H)，2.83-3.01(m)3.48-3.65(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.66(d，J＝7.32Hz，2H)，6.76-6.82(m，1H)，6.87-6.97(m)7.17-7.26(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.15-9.25(m)。
实施例158
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403221
乙酸酐(0.033mL，0.344mmol)和硅石-结合的4-(二甲基氨基)吡啶(833.0mg，0.575mmol，0.69mmol/g上样)加入至N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例153所述制备)(50.1mg，0.115mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。反应混合物于室温搅动过夜，过滤并用N，N-二甲基甲酰胺洗涤。滤出液在氮气流下浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到标题化合物(22.4mg，41％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.994min.，m/z478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.28(m，4H)，1.60(m，2H)，1.73(s，3H)，1.74-1.81(m，3H)，1.89-2.06(m，1H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.75-6.83(m，1H)，6.86-6.98(m，2H)，7.13-7.30(m，1H)，7.63(s，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.06-9.25(m，1H)。
实施例159
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-异丁酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例158)相似的方式制备，与异丁酸酐反应并得到22.6mg(39％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.325min.，m/z 506(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(s，3H)，0.94(s，3H)，1.02-1.26(m，4H)，1.54-1.66(m，2H)，1.69-1.81(m，2H)，1.86-2.04(m，1H)，2.18-2.36(m，1H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，1H)，6.71-6.83(m，1H)，6.86-6.98(m，2H)，7.13-7.30(m，1H)，7.38-7.55(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.12-9.26(m，1H)。
实施例160
2-((反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
三乙胺(651μL，6.43mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(78.5mg，0.64mmol)和乙酰氧乙酰氯(415μL，3.86mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例153所述制备)(1.400g，3.21mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液。混合物于室温搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(150mL)并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×40mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)。浓缩洗脱部份，从二氯甲烷/庚烷/乙醚的混合物中部分浓缩出油状残留物。所得浆料经过滤得到作为白色固体的标题化合物(1.513g，88％)。MS(ES+)m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，4.65(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.70(s，3H)，3.49(br.s.，1H)，2.65(s，3H)，2.03(s，3H)，1.95(br.s.，1H)，1.78-1.71(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.21-1.11(m，4H)。
实施例161
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403241
2-((反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(如实施例160所述制备)(1.50g，2.80mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)。加入氢氧化锂(201mg，8.40mmol)，随后加入水(35mL)。混合物搅拌1小时，然后真空去除四氢呋喃。残留物加入至二氯甲烷(100mL)并用水洗涤(2×20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到发泡固体。将残留物溶解于甲醇(10mL)并加入晶种。所得浆料经过滤，得到作为白色结晶固体的标题化合物(1.233g，89％)。MS(ES+)m/z 494(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，5.36(t，J＝5.8Hz，1H)，4.65(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，3.72(d，J＝5.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.59-3.48(m，1H)，2.65(s，3H)，2.00-1.89(m，1H)，1.71(d，J＝10.6Hz，2H)，1.59(d，J＝13.6Hz，2H)，1.32-1.09(m，4H).
实施例162
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403251
将2-羟基异丁酸(10mg，0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(15mg，0.11mmol)在2-甲基四氢呋喃(2mL)中的混合物搅拌5分钟。加入N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例153所述制备)(0.050g，0.09mmol)、三乙胺(0.015mL，0.11mmol)和聚合物负载的碳二亚胺(0.11g，0.14mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后过滤。滤出液用水洗涤(3×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(21mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，2H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.21-3.35(m，1H)，2.65(s，3H)，1.91-2.05(m，1H)，1.72(d，J＝11.7Hz，2H)，1.60(d，J＝11.7Hz，2H)，1.06-1.33(m，10H)。
实施例163
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-((S)-2-羟基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403252
(S)-2-乙酰氧丙酸(13mg，0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(16mg，0.12mmol)在2-甲基四氢呋喃(2mL)中的混合物搅拌5分钟。加入N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例153所述制备)(0.055g，0.10mmol)、三乙胺(0.017mL，0.12mmol)和聚合物负载的碳二亚胺(0.12g，0.15mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后过滤。滤出液经浓缩，残留物溶解于乙腈(5mL)。加入氢氧化钠水溶液(2.5N，1.0mL)，混合物于室温搅拌18小时。真空去除乙腈，水相用10％盐酸溶液酸化至pH6。混合物用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机层用水洗涤(2×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(23mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，5.32(d，J＝5.1Hz，1H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.83-3.96(m，1H)，3.71(s，3H)，3.42-3.55(m，1H)，2.65(s，3H)，1.97(d，J＝2.9Hz，1H)，1.72(d，J＝6.6Hz，2H)，1.61(d，J＝12.4Hz，2H)，0.97-1.34(m，7H)。
实施例164
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403261
将1-羟基苯并三唑(3.2mg，0.024mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入至3-(叔丁氧基羰基)丙酸(27.2mg，0.144mmol)中。加入碳二亚胺树脂(138mg，0.18mmol，1.30mmol/g上样)、二氯甲烷(2mL)、N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例153所述制备)(52.3mg，0.120mmol)和N-甲基吗啉(0.066mL，0.60mmol)。混合物于室温搅动过夜。混合物经过滤，用N，N-二甲基甲酰胺洗涤，随后用二氯甲烷洗涤，氮气流下去除易挥发物。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)。浓缩后，所得中间产物溶解于三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)的混合物并搅拌1小时。反应混合物经过滤并浓缩。残留物悬浮于二氯甲烷，用MP-碳酸酯树脂中和得到标题化合物(10mg，16％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.642min.，m/z 507(M+H)。
实施例165
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403271
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例164)相似的方式制备，与2-甲氧基乙酸反应得到25.6mg(42％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.162min.，m/z508(M+H)。
实施例166
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-甲氧基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403272
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例164)相似的方式制备，与3-甲氧基丙酸反应得到24.3mg(39％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.087min.，m/z522(M+H)。
实施例167
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-氨基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例164)相似的方式制备，与2-(叔丁氧基羰基)乙酸反应得到10.0mg(17％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.631min.，m/z 493(M+H)。
实施例168
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羟基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403282
步骤1：4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶 甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478403283
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(1.5g，6.8mmol)、反式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(3.14g，13.7mmol)和聚合物负载的三苯基膦树脂(6.37g，13.7mmol，2.15mmol/g上样)在四氢呋喃(75mL)中的混合物在冰浴中冷却。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.15g，13.7mmol)，混合物经冷却搅拌30分钟。然后，混合物升至室温并搅拌18小时。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃和甲醇洗涤。浓缩滤出液。将残留物溶解于甲醇(25mL)并用4N二氧六环中盐酸(10.2mL，40.8mmol)于室温处理18小时。反应混合物经浓缩，残留物用乙醇洗涤得到产物的盐酸盐为固体(2.09g，84％)。MS(ES+)m/z 331(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(s，2H)，1.26-1.42(m，2H)，1.65(d，J＝11.28Hz，2H)，1.97(s，J＝9.94Hz，3H)，2.64(s，3H)，2.89(br.s.，1H)，3.91(s，3H)，4.67(d，J＝6.71Hz，2H)，8.11(s，J＝1.34Hz，1H)，8.25(br.s.，2H)，8.39(s，1H)。
步骤2：4-(2-(((反式)-4-(3-羟基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)- 6-甲基吡啶甲酸的制备
Figure GPA00001081478403291
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(775mg，2.04mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(500mg，1.36mmol)、3-羟基丙酸(147mg，1.63mmol)和三乙胺(0.23mL，1.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌2天，然后用氢氧化锂处理(326mg，13.6mmol)。混合物搅拌18小时。反应混合物经加入3N盐酸进行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到作为固体的标题化合物。
步骤3：N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羟基丙酰氨基)环己基)甲 基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403301
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(109mg，0.289mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-(3-羟基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(50mg，0.13mmol)、3-甲氧基苯基甲胺(50mg，0.36mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。含有产物的洗脱部份用甲醇洗脱流经碳酸酯试剂盒，然后浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(16mg，24％)。MS(ES+)m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.23(m，4H)，1.53-1.64(m，2H)，1.68-1.81(m，2H)，1.86-2.03(m，2H)，2.15(t，J＝6.59Hz，2H)，2.44-2.48(m，1H)，2.64(s，3H)，3.54(t，J＝6.22Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.48(d，J＝6.59Hz，2H)，4.63(d，J＝6.59Hz，2H)，6.78(d，J＝8.05Hz，1H)，6.85-6.91(m，1H)，7.12-7.25(m，2H)，7.58(d，J＝8.05Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.39(s，1H)，9.18(t，J＝6.22Hz，1H)。
实施例169
1-((反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基)-3-甲基脲
Figure GPA00001081478403302
异氰酸甲酯(1mL，4M二氯甲烷溶液)和硅石-结合4-(二甲基氨基)吡啶(833.0mg，0.575mmol，0.69mmol/g上样)加入至N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例153所述制备)(50.0mg，0.115mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。混合物于室温搅动过夜，然后用N，N-二甲基甲酰胺洗涤过滤。滤出液经氮气流下浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作为固体的化合物(22.8mg，40％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.963min.，m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.87-1.30(m，4H)，1.48-1.68(m，2H)，1.71-1.85(m，2H)，1.95(s，1H)，2.38-2.53(m，3H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，5.42-5.55(m，1H)，5.58-5.72(m，1H)，6.71-6.84(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.14-7.32(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.19(s，1H)。
实施例170
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403311
步骤1：6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸的制备
将一水合氢氧化锂(4.1g，100mmol)在水(100mL)中的溶液加入至6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)在四氢呋喃(300mL)中的悬浮液。混合物加热回流过夜，真空浓缩并溶解于水。混合物在冰/水浴中冷却并用1N盐酸酸化。过滤所得沉淀，用水洗涤，空气干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(10.35g，100％)。MS(ES+)m/z 206(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(d，J＝0.8Hz，1H)，8.06(d，J＝1.1Hz，1H)，2.62(s，3H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制 备
Figure GPA00001081478403321
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(27g，0.132mol)、4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(26.5g，0.138mol)、四氢呋喃(445mL)和1-羟基苯并三唑(18.6g，0.138mmol)的混合物在冰浴中冷却。加入N-甲基吗啉(43.5mL，0.396mmol)，随后加入二甲亚砜(335mL)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(26.5g，0.138mmol)。混合物过夜升至室温。用冰浴冷却，加入二甲亚砜(100mL)，随后加入1N盐酸(400mL)。搅拌45分钟后，沉淀经过滤。所得固体在乙酸乙酯中浆化，过滤并真空干燥，得到标题化合物(31.98g)。MS(ES+)m/z 343(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(t，J＝6.4Hz，1H)，8.47(d，J＝1.1Hz，1H)，8.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.90(ddd，J＝8.2，4.4，2.0Hz，1H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.68(s，3H)
步骤3：(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶- 4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478403322
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(1.71g，5.0mmol)、聚合物负载的三苯基膦(3.49g，7.5mmol)和反式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.38g，6.0mmol)悬浮于四氢呋喃(100mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.73g，7.5mmol)。混合物搅拌18小时。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤(100mL)。浓缩滤出液。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)。合并的洗脱部份浓缩到硅胶上并用硅胶柱色谱再次纯化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。合并的洗脱部份经浓缩并用庚烷研磨得到作为白色固体的标题化合物(1.903g，69％)。MS(ES+)m/z 554(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.3，4.3，2.0Hz，1H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，4.63(d，J＝7.0Hz，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.14(br.s.，1H)，2.64(s，3H)，1.89(br.s.，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.33(s，9H)，1.16-1.04(m，4H)。
步骤3：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H- 四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.90g，3.43mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)并加入三氟乙酸(5.1mL，68.6mmol)。混合物放置2小时，然后浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(150mL)并用1NNaOH溶液洗涤(2×40mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到作为玻璃状物的标题化合物(1.541g，98％)。MS(ES+)m/z 454(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(t，J＝6.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.3，4.4，2.0Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.64(s，3H)，2.42(tt，J＝10.9，3.4Hz，1H)，1.95-1.84(m，1H)，1.71(d，J＝11.1Hz，2H)，1.53(d，J＝12.5Hz，2H)，1.37(br.s.，2H)，1.07(q，J＝12.1Hz，2H)，0.94(q，J＝11.5Hz，2H)。
实施例171
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403341
三乙胺(944μL，6.77mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(83mg，0.68mmol)和乙酰氯(289μL，4.06mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例170所述制备)(1.535g，3.39mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液。混合物于室温搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(150mL)并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×40mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。洗脱部份经浓缩。所得固体用乙醚研磨并过滤得到作为白色固体的标题化合物(1.370g，82％)。MS(ES+)m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.3，4.4，2.0Hz，1H)，4.64(d，J＝7.1Hz，2H)，4.47(d，J＝6.3Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.47-3.38(m，1H)，2.65(s，3H)，1.98-1.90(m，1H)，1.78-1.72(m，2H)，1.72(s，3H)，1.62-1.55(m，2H)，1.19-1.03(m，4H)。
实施例172
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403351
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基六氟磷酸脲(75.0mg，0.198mmol)、3-(叔丁氧基羰基)丙酸(31.2mg，0.165mmol)和二异丙基乙胺(0.057mL，0.330mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例170所述制备)(74.8mg，0.165mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。混合物于室温搅拌过夜。在氮气流下去除易挥发物。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到标题化合物(30.5mg，35％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：3.69min.，m/z 525(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.28(m)，1.50-1.84(m)，1.88-2.05(m)，2.10(t，J＝6.6Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.27(br.s.)，3.46(br.s.)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，6.78-6.95(m)，7.04-7.21(m)，7.66-7.75(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.14-9.27(m，1H)。
实施例173
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403352
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例172)相似的方式制备，与2-甲氧基乙酸反应得到41.5mg(48％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：4.71min.，m/z 526(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.35(m，4H)，1.55-1.80(m，4 H)，1.87-2.03(m，1H)，2.65(s，3H)，3.44-3.63(m，1H)，3.72(s，3H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，6.84-6.92(m，1H)，7.06-7.20(m，2H)，7.42-7.50(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.11-9.27(m，1H)。
实施例174
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-甲氧基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403361
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例172)相似的方式制备，与3-甲氧基丙酸反应得到52.7 mg(59％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：4.61min.，m/z 540(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.25(m，4H)，1.56-1.83(m，4H)，1.90-2.02(m，1H)，2.23(t，J＝6.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，3.28(s)，3.47(t，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，6.84-6.92(m，1H)，7.05-7.20(m，2H)，7.61-7.68(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.18-9.26(m，1H)。
实施例175
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-氨基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403371
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例172)相似的方式制备，与2-(叔丁氧基羰基)乙酸反应得到34.5mg(41％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：3.66min.，m/z 511(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.27(m，4H)，1.53-1.84(m，4H)，1.91-2.03(m，1H)，2.65(s，3H)，3.01(s，2H)，3.28(br.s.)，3.41-3.58(m，1H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，6.85-6.91(m，1H)，7.06-7.20(m，2H)，7.53-7.61(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.16-9.27(m，1H)。
实施例176
2-((反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
Figure GPA00001081478403372
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例172)相似的方式制备，与2-乙酰氧乙酸反应得到48.0mg(53％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：4.76min.，m/z 554(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.26(m，4H)，1.56-1.81(m，4H)，1.90-2.02(m，1H)，2.04(s，3H)，2.65(s，3H)，3.42-3.56(m，1H)，3.80(s，3H)，4.36(s，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，6.84-6.93(m，1H)，7.06-7.20(m，2H)，7.74-7.82(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.17-9.25(m，1H)。
实施例177
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403381
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例172)相似的方式制备，与2-羟基乙酸反应得到41.0mg(49％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：4.41min.，m/z 512(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.39(m，4H)，1.53-1.79(m，4H)，1.88-2.05(m，1H)，2.65(s，3H)，3.48-3.61(m，1H)，3.73(s，3H)，3.80(s，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，6.85-6.92(m，1H)，7.06-7.19(m，2H)，7.33-7.40(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.17-9.26(m，1H)。
实施例178
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羟基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羟基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例168)相似的方式制备，与4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)反应得到25mg(37％)白色固体。MS(ES+)m/z 526(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.25(m，4H)，1.57-1.68(m，2H)，1.73-1.84(m，2H)，1.92-2.04(m，1H)，2.19(t，J＝6.59Hz，2H)，2.54(s，2H)，2.67(s，3H)，3.53-3.62(m，2H)，3.82(s，3H)，4.51(d，J＝5.86Hz，2H)，4.67(d，J＝7.32Hz，2H)，6.86-6.95(m，1H)，7.06-7.25(m，2H)，7.62(d，J＝7.32Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.43(s，1H)，9.24(t，J＝6.22Hz，1H)。
实施例179
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403391
步骤1：4-(2-(((反式)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四 唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478403392
2-羟基异丁酸(25mg，0.24mmol)和1-羟基苯并三唑(37mg，0.27mmol)在2-甲基四氢呋喃(2mL)中的混合物搅拌5分钟。加入4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羟基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例168)(0.10g，0.23mmol)、三乙胺(0.038mL，0.27mmol)和聚合物负载的碳二亚胺(0.27g，0.34mmol)。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经过滤。滤出液用水洗涤(3×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(65mg，69％)。
步骤2：4-(2-(((反式)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四 唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸的制备
氢氧化钠溶液(2.5N，1.0mL)加入甲基4-(2-(((反式)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯(65mg，0.16mmol)的乙腈溶液(2mL)，混合物于室温搅拌1小时。在氮气流中去除乙腈。水(1mL)加入至残留物，混合物用10％盐酸酸化至pH 6。过滤收集所得固体，用水洗涤(2×2mL)并干燥，得到标题化合物(53mg，84％)。MS(ES+)m/z 403(M+H)。
步骤3：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨 基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403402
4-(2-(((反式)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(0.040g，0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(21mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌15分钟。然后加入4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(27mg，0.16mmol)，随后加入聚合物负载的碳二亚胺(0.135g，0.15mmol)。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经过滤，滤出液经乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机层用水洗涤(2×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(8.3mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(s，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.06(br.s.，1H)，7.06-7.28(m，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.43(br.s.，1H)，5.25(br.s.，1H)，4.67(d，J＝3.7Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.60(d，J＝9.5Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.05(s，1H)，1.72(d，J＝11.7Hz，2H)，1.60(d，J＝7.3Hz，2H)，1.10-1.34(m，9H)。
实施例180
N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403411
步骤1：6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5- 基)吡啶甲酸的制备
Figure GPA00001081478403412
二异丙基乙胺(0.59mL，3.4mmol)和甲磺酰氯(0.16mL，2.1mmol)加入至甲基4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羟基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的1所述制备，实施例168)(125mg，0.34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物经浓缩，残留物溶解于四氢呋喃(8mL)。加入4N氢氧化锂水溶液(2mL)，混合物搅拌4小时。反应混合物经浓缩并经反相制备HPLC纯化(20-60％乙腈/水)，得到标题化合物(42mg，25％)。
步骤2：(3-乙氧基苯基)甲胺的制备
Figure GPA00001081478403421
氢化铝锂(59.5g)加入至冷却到10℃的无水乙醚(900mL)。经1.25小时加入3-乙氧基苄腈(35.5g)在无水乙醚(100mL)中的溶液，混合物搅拌4.5小时。反应混合物用水(60mL)终止反应并搅拌1.25小时。加入15％氢氧化钠水溶液(60mL)，随后加入醚(500mL)和水(180mL)。浆料经过滤。滤出液经硫酸钠干燥并浓缩，得到作为油状物的标题化合物(35.3g)。MS(ES+)m/z 152(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.20(t J＝8.1，1H)，6.87-6.72(m，3H)，4.00(q，J＝6.9，2H)，3.78(s，2H)，1.38(t，J＝7.2，3H)
步骤3：N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基) 甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403422
在具有磁力搅拌棒的2打兰小瓶中，6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(70mg，0.177mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入二异丙基乙胺(0.19mL，1.06mmol)和(3-乙氧基苯基)甲胺(33.4mg，0.221mmol)，混合物搅拌30分钟。加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲(128mg，0.398mmol)并在室温持续搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(27.2mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.54min，m/z 514(M+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.06-1.33(m，8H)，1.54-1.65(m，3H)，1.82-1.98(m，3H)，2.45-2.50(m，1H)，2.50-2.53(m，1H)，2.61-2.68(m，3H)，2.80-2.88(m，3H)，2.97-3.08(m，1H)，3.94-3.98(m，2H)，4.43-4.52(m，2H)，4.58-4.69(m，2H)，6.73-6.80(m，1H)，6.83-6.97(m，2H)，7.15-7.26(m，1H)，8.02-8.07(m，1H)，8.38-8.43(m，1H)，9.14-9.23(m，1H)。
实施例181
N-(4-氟-3-(羟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403431
步骤1：(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)甲醇的制备
Figure GPA00001081478403432
在具有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，4-氟-3-甲酰基苄腈(1.50g，10.06mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)。混合物在冰浴中冷却至0℃并加入氢化铝锂(573mg，15.1mmol)。反应混合物于0℃搅拌3小时，然后升至室温并搅拌过夜。混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到作为白色固体的标题化合物(478mg，30％)。MS(ES+)m/z 156(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 4.09(s，2H)，4.68(s，2H)，7.13(dd，J＝9.67，8.59Hz，1H)，7.31-7.44(m，1H)，7.56(dd，J＝6.85，2.28Hz，1H)。
步骤2：N-(4-氟-3-(羟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基) 环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403433
标题化合物按照与N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例180)相似的方式制备，与(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)甲醇反应得到14.1mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.28(d，J＝11.6Hz，4H)，1.34(d，1H)，1.73(s，2H)，2.67(s，3H)，3.12-3.22(m，1H)，4.59-4.64(m，6H)，7.02(s，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，8.09(d，J＝1.1Hz，1H)。
实施例182
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403441
标题化合物按照与N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例180)相似的方式制备，与4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)反应得到15.9mg.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.27(m，5H)，1.61(d，J＝10.3Hz，2H)，1.89(d，J＝10.3Hz，2H)，2.51(s，1H)，2.65(s，3H)，2.86(s，3H)，2.96-3.11(m，2H)，3.27(s，1H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝6.6Hz，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.05-7.19(m，2H)，8.03-8.07(m，1H)，8.37-8.43(m，1H)，9.15-9.25(m，1H)。
实施例183
N-(3-(羟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403442
步骤1：(3-(氨基甲基)苯基)甲醇的制备
Figure GPA00001081478403451
氮气下，经2分钟向回流(33.8℃)中的氢化铝锂(20.0g)在无水乙醚(300mL)中的悬浮液分批加入3-氰基苯甲醛(10.51g)。所得浆料加热回流10小时。反应混合物在冰浴中冷却并以1mL的增量加入水(20mL)同时保持温度＜20℃。以相似的方式加入15％氢氧化钠溶液(20mL)，随后加入水(60mL)。所得固体经过滤和洗涤。滤出液经真空浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵的混合物(95/5/0.5，10mL)，过滤，经硅胶柱色谱用相同的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵的混合物洗脱进行纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(4.25g)。
步骤2：N-(3-(羟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己 基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
标题化合物按照与N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例180)相似的方式制备，与(3-(氨基甲基)苯基)甲醇反应得到27.2mg.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.28(m，5H)，1.61(d，J＝10.3Hz，3H)，1.89(d，J＝11.0Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.85(s，3H)，2.97-3.08(m，1H)，3.32(s，1H)，4.45(d，J＝5.1Hz，2H)，4.51(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.20(t，J＝6.2Hz，1H)。
实施例184
N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403461
标题化合物按照与N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例180)相似的方式制备，与2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(如N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例13)反应得到10.6mg.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.27(m，5H)，1.61(d，J＝10.3Hz，2H)，1.89(d，J＝9.5Hz，2H)，2.51(s，1H)，2.65(s，3H)，2.86(s，3H)，3.03(s，1H)，3.67(t，J＝4.8Hz，2H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86-6.95(m，3H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.19(t，J＝6.2Hz，1H)。
实施例185
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403462
步骤1：N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制 备
Figure GPA00001081478403463
四氢呋喃(2mL)和4-氟-3-甲基苄胺(3.5g)加入至6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(2.69g)。所得浆料用N，N-二甲基乙酰胺(2mL)处理并加热至90℃。3小时后，混合物冷却至室温，用1N盐酸处理，用水稀释并过滤。粗制产物用甲醇研磨(50mL)提供了作为固体的化合物(2.06g，51％)：MS(ES+)m/z 327(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(d，J＝1.6Hz，3H)，2.65(s，3H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，7.05(t，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.06(d，J＝1.3Hz，1H)，8.45(d，J＝1.1Hz，1H)，9.27(t，J＝6.3Hz，1H)。
步骤2：(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478403471
向N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(1.95g)中加入反式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.65g)、聚合物负载的三苯基膦(7.00g，Argonaut，2.15mmol/g)和无水THF(60mL)。经搅拌的混合物在冰水浴中冷却并用偶氮二甲酸二叔丁酯(2.76g)处理。混合物经真空浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物白色结晶固体(2.00g，62％)：MS(ES+)538(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.30(m，4H)，1.42(s，9H)，1.56-1.65(m，1H)，1.71(d，J＝13.2Hz，2H)，2.00-2.12(m，3H)，2.26(d，J＝1.9Hz，3H)，2.63(s，3H)，4.37(s，1H)，4.52(d，J＝7.3Hz，2H)，4.61(d，J＝6.2Hz，2H)，6.96(t，1H)，7.11-7.23(m，2H)，8.04(d，J＝1.1Hz，1H)，8.40(t，1H)，8.71(s，1H)。
步骤3：N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四 唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403481
三氟乙酸(5mL)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(849.5mg，1.58mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，混合物搅拌30分钟。反应混合物经氮气流下浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷并用MP-碳酸酯树脂中和。混合物经过滤，用二氯甲烷洗涤，随后用甲醇洗涤，氮气流下浓缩，得到标题化合物(781mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.625min.，m/z 438(M+H)。
实施例186
N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403482
三乙胺(0.071mL，0.513mmol)和甲磺酰氯(0.020mL，0.257mmol)加入至N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例185所述制备)(75.0mg，0.171mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。混合物于室温搅拌约30分钟，然后在氮气流下浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作为固体的化合物(29mg，33％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.365min.，m/z 516(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91-1.35(m，4H)，1.49-1.68(m，2H)，1.75-2.02(m，3H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，2.85(s，3H)，2.94-3.13(m，1H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.88-6.97(m，1H)，6.99-7.09(m，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，8.00-8.08(m，1H)，8.35-8.45(m，1H)，9.14-9.25(m，1H)。
实施例187
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403491
乙酸酐(0.065mL，0.687mmol)和Si结合4-(二甲基氨基)吡啶(1.659g，1.145mmol，0.69mmol/g上样)加入至N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例185所述制备)(100.0mg，0.229mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。混合物于室温搅动过夜，过滤，N，N-二甲基甲酰胺。滤出液经氮气流下浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作为固体的化合物(33mg，30％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：4.82min.，m/z 480(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.29(m)，1.53-1.82(m)，1.90-2.04(m，1H)，2.19(s，3H)，3.35-3.52(m，1H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝6.6Hz，2H)，6.99-7.08(m，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.59-7.67(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.16-9.24(m，1H)。
实施例188
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基六氟磷酸脲(78.0mg，0.205mmol)、3-(叔丁氧基羰基)丙酸(32.4mg，0.171mmol)和二异丙基乙胺(0.060mL，0.342mmol)加入至N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例185所述制备)(100.0mg，0.229mmol)(75.0mg，0.171mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。混合物于室温搅拌过夜，然后在氮气流下浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)。所得中间产物溶解于二氯甲烷并加入三氟乙酸。混合物搅拌约30分钟，然后在氮气流下浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷，然后与MP-碳酸酯树脂搅拌约30分钟。混合物经过滤并用二氯甲烷洗涤，随后用甲醇洗涤。滤出液经氮气流下浓缩，得到作为固体的化合物(15mg，17％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.833min.，m/z 509(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.20(m，4H)，1.49-1.65(m，2H)，1.67-1.82(m，2H)，1.94(s，3H)，2.06-2.14(m，2H)，2.17(s，3H)，2.49-2.56(m，2H)，2.60(s，3H)，4.43(d，J＝6.6，Hz，2H)，4.59(d，J＝6.6Hz，2H)，6.95-7.07(m，1H)，7.10-7.19(m)，7.21(m，1H)，7.70(m，1H)，7.96(s，1H)，8.34(s，1H)，9.08-9.18(m，1H)。
实施例189
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例188)相似的方式制备，与2-甲氧基乙酸反应得到42.2mg(48％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min，95％CH3CN，1.5min.)：3.356min.，m/z 510(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.99-1.39(m，4H)，1.51-1.81(m，4H)，1.83-2.07(m，2H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，3.43-3.63(m，2H)，3.72(s，3H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，6.96-7.10(m，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.20-7.29(m，1H)，7.39-7.50(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.13-9.26(m，1H)。
实施例190
2-((反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
Figure GPA00001081478403512
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例188)相似的方式制备，与2-乙酰氧乙酸反应得到49.2mg(54％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min，95％CH3CN，1.5min.)：3.353min.538(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.31(m，4H)，1.49-1.84(m，4H)，1.87-2.01(m，1H)，2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，3.39-3.61(m，1H)，4.36(s，2H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，6.96-7.10(m，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.71-7.84(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.16-9.25(m，1H)。
实施例191
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403521
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例188)相似的方式制备，与2-羟基乙酸反应得到37.5mg(44％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.080min.，m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.42(m，4H)，1.50-1.83(m，4H)，1.85-2.07(m，1H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，3.41-3.64(m，1H)，3.73(s，2H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，6.97-7.11(m，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.32-7.43(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.13-9.26(m，1H)。
实施例192
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-甲氧基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403522
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例188)相似的方式制备，与3-甲氧基丙酸反应得到39.7mg(44％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.298min.，m/z 524(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.22(m，4H)，1.52-1.82(m，4H)，1.87-2.03(m，1H)，2.19(s，3H)，2.23(t，J＝6.6Hz，2H)，2.65(br.s.，6H)，3.35-3.54(m，3H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.96-7.09(m，1H)，7.11-7.20(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.55-7.75(m，1H)，7.97-8.09(m，1H)，8.35-8.46(m，1H)，9.15-9.27(m，1H)。
实施例193
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-氨基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403531
标题化合物按照与N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例188)相似的方式制备，与2-(叔丁氧基羰基)乙酸反应得到33.7mg(40％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.790min.，m/z 495(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08-1.28(m，4H)，1.52-1.83(m，4H)，1.89-2.04(m，1H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，3.01(s，2H)，3.38-3.57(m，1H)，4.45(d，J＝5.9Hz，1H)，4.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.00-7.09(m，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.51-7.62(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.17-9.26(m，1H)。
实施例194
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403541
步骤1：N-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403542
4-氟-3-氯苄胺(3.52 g)加入至6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(2.20g)在N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。混合物加入至90℃并保持2小时。反应混合物经冷却，用水处理并过滤。固体用甲醇研磨过夜(50mL)，得到作为灰白色固体的标题化合物(2.00g，47％)。MS(ES+)m/z347(M+H)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 2.66(s，3H)，4.49(d，J＝6.4Hz，2H)，7.30-7.39(m，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，8.44(s，1H)，9.40(t，J＝6.4Hz，1H).19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-119.66(q).
步骤2：(反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478403543
反式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.46g)、聚合物负载的三苯基膦(Argonaut，2.15mmol/g，6.17g)和无水四氢呋喃(55mL)加入至N-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(1.84g)。搅拌后的混合物在冰水浴中冷却并用偶氮二甲酸二叔丁酯(2.45g)处理。30分钟后，移除冰浴，混合物于室温搅拌过夜。混合物经真空浓缩，残留物经硅胶柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到作为黄色晶状固体的标题化合物(0.83g，28％)。MS(ES+)m/z 558(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.29(m，4H)，1.42(s，9H)，1.71(d，J＝12.6Hz，2H)，2.00-2.14(m，3H)，2.62-2.68(m，3H)，3.31-3.50(m，1H)，4.34-4.45(m，1H)，4.52(d，J＝7.3Hz，2H)，4.63(d，J＝6.4Hz，2H)，7.10(t，J＝8.6Hz，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.42(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，8.06(d，J＝1.1Hz，1H)，8.51(t，J＝6.2Hz，1H)，8.71(d，J＝1.1Hz，1H).19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-117.85(br s)。
步骤3：N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四 唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403551
三氟乙酸(5mL)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(199.8mg，0.358mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，混合物于室温搅拌30分钟。反应混合物经氮气流下浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷，用MP-碳酸酯树脂中和约30分钟。混合物经过滤，用二氯甲烷和甲醇洗涤。滤出液经氮气流下浓缩，得到定量产率。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.687min.，m/z 458(M+H)。
实施例195
N-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
三乙胺(0.068mL，0.492mmol)和甲磺酰氯(0.019mL，0.246mmol)加入至N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例194所述制备)(75.1mg，0.164mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，混合物于室温搅拌30分钟。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作为固体的化合物(45.6mg，52％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.384min.，m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.31(m，4H)，1.53-1.67(m，2H)，1.78-2.03(m，3H)，2.66(s，3H)，2.85(s，3H)，2.95-3.12(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝6.6Hz，2H)，6.86-6.96(m，1H)，7.26-7.39(m，2H)，7.49-7.56(m，1H)，8.02-8.10(m，1H)，8.36-8.42(m，1H)，9.29-9.38(m，1H)。
实施例196
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403562
乙酸酐(0.037mL，0.393mmol)和Si结合的4-(二甲基氨基)吡啶(949.0mg，0.655mmol，0.69mmol/g上样)加入至N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例194所述制备)(60.0mg，0.131mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物于室温搅动过夜。反应混合物经过滤，用N，N-二甲基甲酰胺洗涤。滤出液经氮气流下浓缩并经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作为固体的化合物(23mg，35％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：4.93min.，m/z 500(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.27(m)，1.54-1.83(m)，1.89-2.04(m，1H)，2.66(s，3H)，3.28(s)，3.35-3.52(m，1H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，7.26-7.38(m，2H)，7.46-7.57(m，1H)，7.59-7.67(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.39(m，1H)。
实施例197
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403571
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲(65.0mg，0.170mmol)、3-(叔丁氧基羰基)丙酸(26.9mg，0.142mmol)和二异丙基乙胺(0.049mL，0.284mmol)加入至N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例194所述制备)(65.0mg，0.142mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，混合物于室温过夜。反应混合物经浓缩，用三氟乙酸处理并经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作为固体的化合物(24.0mg，32％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：3.86min.，m/z 529(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.23(m，4H)，1.53-1.81(m，4H)，1.90-2.03(m，1H)，2.10(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.28(br.s.)，3.40-3.53(m，1H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，7.23-7.38(m，2H)，7.48-7.57(m，1H)，7.66-7.75(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.39(m，1H)。
实施例198
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
标题化合物按照与N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例197)相似的方式制备，与2-甲氧基乙酸反应得到35mg(46％)，该产物为固体。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：5.13min.，m/z 530(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.34(m，4H)，1.54-1.78(m，4H)，1.86-2.05(m，1H)，2.66(s)，3.23-3.33(m)，3.45-3.62(m，1H)，3.72(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.43-7.49(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.37(m，1H)。
实施例199
2-((反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
Figure GPA00001081478403582
标题化合物按照与N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例197)相似的方式制备，与2-乙酰氧乙酸反应得到31.2mg(39％)，该产物为固体。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：5.06min.，m/z 558(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.29(m，4H)，1.55-1.84(m，4H)，1.89-2.01(m，1H)，2.04(s，3H)，2.66(s，3H)，3.41-3.59(m，1H)，4.36(s，2H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，7.30-7.38(m，2H)，7.50-7.55(m，1H)，7.75-7.82(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.38(m，1H)。
实施例200
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403591
标题化合物按照与N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例197)相似的方式制备，与2-羟基乙酸反应得到48.2mg(66％)，该产物为固体。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：4.74min.，m/z 516(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.35(m，4H)，1.55-1.79(m，4H)，1.88-2.03(m，1H)，2.66(s，3H)，3.28(br.s.)，3.47-3.61(m，1H)，3.73(s，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，7.24-7.44(m，3H)，7.48-7.58(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.27-9.41(m，1H)。
实施例201
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-甲氧基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403592
标题化合物按照与N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例197)相似的方式制备，与3-甲氧基丙酸反应得到49.1mg(64％)，该产物为固体。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：5.01min.，m/z 544(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.25(m，4H)，1.50-1.81(m，4H)，1.86-2.05(m，1H)，2.23(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66(s，3H)，3.24-3.32(m)，3.47(t，J＝6.2Hz，2H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝6.6Hz，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.49-7.55(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.38(m，1H)。
实施例202
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-氨基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403601
标题化合物按照与N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例197)相似的方式制备，与2-(叔丁氧基羰基)乙酸反应得到45.6mg(62％)，该产物为固体。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：3.81min.，m/z 515(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.27(m，4H)，1.50-1.84(m，4H)，1.89-2.05(m，1H)，2.66(s，3H)，3.04(s)，3.27(br.s.)，3.41-3.57(m，1H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，7.26-7.39(m，2H)，7.50-7.55(m，1H)，7.58-7.65(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.38(m，1H)。
实施例203
N-(4-氟-3-((2-羟基乙氧基)甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403611
N-(4-氟-3-(羟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例181所述制备)(38mg，0.059mmol)、碳酸钾(8.13mg，0.59mmol)和乙醇(5mL)在具有磁力搅拌棒的20mL闪烁小瓶中混合并回流2小时。反应混合物在冰浴中冷却并加入环氧乙烷(7.13mg，0.162mmol)。混合物缓慢升至室温并搅拌36小时。反应混合物经浓缩，经制备反相制备HPLC纯化，得到作为白色固体的标题化合物(30.8mg，76％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.71min.，m/z 576(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(t，J＝6.22Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.44(d，J＝7.32Hz，1H)，7.19-7.28(m，J＝6.59Hz，1H)，7.06(t，1H)，6.92(d，J＝7.32Hz，1H)，5.20(t，J＝5.49Hz，1H)，4.64(d，J＝6.59Hz，2H)，4.50(d，J＝5.12Hz，3H)，3.28(d，J＝5.12Hz，1H)，2.97-3.11(m，J＝6.59Hz，1H)，2.79-2.91(m，2H)，2.65(s，2H)，2.43-2.53(m，1H)，1.75(dd，J＝111.63，10.61Hz，4H)，1.05-1.28(m，3H)。
实施例204
4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺
步骤1：4-(2-((4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲 酸的制备
Figure GPA00001081478403621
三乙胺(0.95mL，6.81mmol)和乙酸酐(0.52mL，5.45mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羟基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例168)(500mg，1.36mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，且混合物于室温搅拌两天。反应混合物经过滤并用二氯甲烷洗涤。滤出液经浓缩，残留物溶解于四氢呋喃/水(12mL，5/1)的混合物。加入氢氧化锂(131mg，5.45mmol)，混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到作为白色固体的标题化合物(165mg，34％)。MS(ES+)m/z 359(M+H)。
步骤2：4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羟 基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403622
N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(254mg，0.67mmol)加入至4-(2-((4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(160mg，0.446mmol)、6-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮(Bronn，W.R.US 4,555,573，1985)(191mg，0.67mmol)和三乙胺(0.22mL，1.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化，得到作为固体的化合物(106mg，51％)。MS(ES+)m/z 465(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.21，(m，4H)，1.58(s，J＝9.52Hz，2H)，1.67-1.81(m，5H)，1.87-2.00(m，2H)，2.66(s，3H)，3.36-3.48(m，1H)，4.33(d，J＝5.86Hz，2H)，4.63(d，J＝7.32Hz，2H)，5.98-6.10(m，1H)，6.17(d，J＝9.52Hz，1H)，7.24-7.37(m，1H)，7.61(d，J＝8.05Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.38(s，1H)，9.24(t，J＝6.95Hz，1H)。
实施例205
N-(3-(羟甲基)苄基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403631
N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(159mg，0.42mmol)加入至4-(2-((4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例204)(50mg，0.14mmol)、(3-(氨基甲基)苯基)甲醇(如N-(3-(羟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例183)(29mg，0.21mmol)和三乙胺(0.03mL，0.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。合并含有所需产物的洗脱部份并浓缩。所得残留物溶解于甲醇并流经碳酸酯试剂盒。滤出液经浓缩，得到作为固体的化合物(22mg，33％)。MS(ES+)m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.26(m，6H)，1.56-1.67(m，2H)，1.71-1.85(m，5H)，1.91-2.03(m，1H)，2.67(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，4.48(s，2H)，4.54(d，J＝6.59Hz，2H)，4.67(d，J＝7.32Hz，2H)，7.14-7.34(m，3H)，7.66(d，J＝7.32Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.44(s，1H)，9.22(t，J＝5.86Hz，1H)。
实施例206
N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403641
N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(159mg，0.42mmol)加入至4-(2-((4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例204)(50mg，0.14mmol)，2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(如N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例13)(35mg，0.21mmol)和三乙胺(0.03mL，0.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。合并含有所需产物的洗脱部份并浓缩。所得残留物溶解于甲醇并流经碳酸酯试剂盒。滤出液经浓缩，得到作为固体的化合物(26mg，37％)。MS(ES+)m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.24(m，5H)，1.58-1.68(m，2H)，1.72-1.84(m，5H)，1.92-2.05(m，2H)，2.68(s，3H)，3.69(t，J＝5.12Hz，2H)，3.96(t，J＝5.12Hz，2H)，4.51(d，J＝5.86Hz，2H)，4.67(d，J＝7.32Hz，2H)，6.82(d，J＝7.32Hz，1H)，6.88-6.96(m，1H)，7.23(t，J＝8.05Hz，1H)，7.66(d，J＝7.32Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.43(s，1H)，9.22(t，J＝6.59Hz，1H)。
实施例207
N-(4-氟-3-(羟甲基)苄基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403651
N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(476mg，1.26mmol)加入至4-(2-((4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例204)(150mg，0.42mmol)、(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)甲醇(如N-(4-氟-3-(羟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例181)(120mg，0.63mmol)和三乙胺(0.15mL，1.05mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物中。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。合并含有所需产物的洗脱部份并浓缩。所得残留物溶解于甲醇并流经碳酸酯试剂盒。滤出液经浓缩，得到作为固体的化合物(112mg，54％)。MS(ES+)m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.27(m，4H)，1.55-1.68(m，Hz，2H)，1.71-1.84(m，5H)，1.91-2.06(m，2H)，2.67(s，3H)，3.82(s，3H)，4.51(d，J＝5.86Hz，2H)，4.67(d，J＝7.32Hz，2H)，6.82-6.96(m，1H)，7.05-7.26(m，2H)，7.65(d，J＝7.32Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.43(s，1H)，9.24(t，J＝6.22Hz，1H)。
实施例208
N-(3-乙氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403652
N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(159mg，0.42mmol)加入至4-(2-((4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羟基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例204)(50mg，0.14mmol)、(3-乙氧基苯基)甲胺(如N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例180)(31mg，0.21mmol)和三乙胺(0.03mL，0.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。合并含有所需产物的洗脱部份并浓缩。所得残留物溶解于甲醇并流经碳酸酯试剂盒。滤出液经浓缩，得到作为固体的化合物(39mg，57％)。MS(ES+)m/z 492(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.25(m，4H)，1.30(t，J＝6.95Hz，3H)，1.53-1.68(m，2H)，1.72-1.85(m，5H)，1.98(m，2H)，2.68(s，3H)，4.00(q，J＝6.83Hz，2H)，4.50(d，J＝6.59Hz，2H)，4.67(d，J＝6.59Hz，2H)，6.77-6.83(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)，7.17-7.26(m，8.05Hz，1H)，7.60-7.70(m，1H)，8.08(s，1H)，8.43(s，1H)，9.21(t，J＝6.22Hz，1H)。
实施例209
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403661
步骤1：(顺式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(1.0g，3.08mmol)、顺式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.41g，6.17mmol)和聚合物负载-三苯基膦(3.580g，7.07mmol)在无水四氢呋喃(60mL)中的混合物于0℃在冰浴冷却，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.42g，3.08mmol)。反应升至室温，同时搅拌超过15小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O)，得到标题化合物。
步骤2：N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑- 5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403672
三氟乙酸加入至(顺式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液，混合物于室温搅拌30分钟。反应混合物经浓缩，残留物溶解于二氯甲烷并加入MP-碳酸酯树脂。混合物搅动1小时，过滤并用二氯甲烷和甲醇洗涤。滤出液经浓缩，得到作为固体的化合物(1.091g，81％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.479min.，m/z 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.86(m，8H)，2.17-2.31(m，1H)，2.65(s，3H)，3.18-3.28(m，1H)，3.70(s，3H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.72(d，J＝7.3Hz，2H)，6.76-6.84(m，1H)，6.85-6.93(m，2H)，7.17-7.27(m，1H)，7.93(br.s.，2H)，8.03-8.09(m，1H)，8.41(s，1H)，9.19-9.28(m，1H)。
实施例210
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((顺式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403681
三乙胺(0.048mL，0.345mmol)和甲磺酰氯(0.013mL，0.173mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例209所述制备)(50.1mg，0.115mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物经浓缩并经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O)，得到作为固体的化合物(33.7mg，57％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.188min.，m/z 514(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.79(m)，1.99-2.22(m)，2.65(s，3H)，2.87(s，3H)，3.36-3.48(m)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.67(d，J＝6.6Hz，2H)，6.73-6.84(m，1H)，6.84-6.97(m，3H)，7.13-7.28(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.12-9.25(m，1H)。
实施例211
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403682
乙酸酐(0.033mL，0.345mmol)和Si结合4-(二甲基氨基)吡啶(833.0mg，0.575mmol，0.69mmol/g上样)加入至N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例209所述制备)(50.0mg，0.115mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物于室温搅动过夜。反应混合物经过滤，用N，N-二甲基甲酰胺洗涤并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O)，得到作为固体的化合物(27.1mg，49％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：4.64min.，m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.66(m)，1.80(s，3H)，2.07-2.21(m，1H)，2.62-2.69(m，3H)，3.23-3.31(m)，3.71(s，3H)，3.74-3.82(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.68(d，J＝7.3Hz，2H)，6.76-6.82(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.14-9.23(m，1H)。
实施例212
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403691
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲(52.0mg，0.138mmol)、3-(叔丁氧基羰基)丙酸(21.6mg，0.115mmol)和二异丙基乙胺(0.040mL，0.230mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例209所述制备)(50.1mg，0.115mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，混合物于室温搅拌过夜。反应混合物经浓缩，用三氟乙酸处理，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O)，得到作为固体的化合物(16.3mg，28％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.665min.，m/z 507(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.69(m)，2.14(t，J＝6.6Hz，2H)，2.18-2.27(m，1H)，2.65(s，3H)，2.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.80(br.s)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.68(d，J＝7.3Hz，2H)，6.74-6.82(m，1H)，6.84-6.93(m，2H)，7.14-7.25(m，1H)，7.80-7.87(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.13-9.23(m，1H)。
实施例213
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403701
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例212)相似的方式制备，与2-甲氧基乙酸反应并得到26.8mg(46％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.151min.，m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22-1.75(m)，2.13-2.28(m)，2.52(s)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，3.77(s)，3.78-3.86(m)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，6.75-6.83(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.15-9.24(m，1H)。
实施例214
2-((顺式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
Figure GPA00001081478403702
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例212)相似的方式制备，与2-乙酰氧乙酸反应并得到20.9mg(34％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.163min.，m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.71(m)，2.04(s，3H)，2.11-2.26(m，1H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，3.74-3.84(m，1H)，4.43(s，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.70(d，J＝7.3Hz，2H)，6.74-6.83(m，1H)，6.85-6.98(m，2H)，7.15-7.27(m，1H)，7.70-7.82(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.12-9.24(m，1H)。
实施例215
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403711
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例212)相似的方式制备，与2-羟基乙酸反应并得到27.4mg(48％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.897min.，m/z 494(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.26-1.76(m)，2.14-2.29(m)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，3.78(s)，3.80-3.90(m，1H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，6.74-6.84(m，1H)，6.84-6.97(m，2H)，7.16-7.28(m，1H)，7.34-7.46(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.12-9.25(m，1H)。
实施例216
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(3-甲氧基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403721
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例212)相似的方式制备，与3-甲氧基丙酸反应并得到23.7mg(40％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.111min.，m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.71(m)，2.06-2.21(m，1H)，2.31(t，J＝6.2Hz，2H)，2.65(s)，3.49(t，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s)，3.75-3.83(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.68(d，J＝7.3Hz，2H)，6.74-6.84(m，1H)，6.84-6.96(m，2H)，7.13-7.30(m，1H)，7.56-7.68(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.12-9.25(m，1H)。
实施例217
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(2-氨基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403722
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例212)相似的方式制备，与2-(叔丁氧基羰基)乙酸反应并得到13.6mg(24％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.628min.，m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.73(m)，2.10-2.25(m，1H)，2.60-2.66(m)，2.65(s，3H)，3.05(s)，3.28(s)，3.71(s，3H)，3.76-3.88(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72(d，J＝7.3Hz，2H)，6.73-6.84(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.14-7.26(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.13-9.23(m，1H)。
实施例218
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403731
2-羟基异丁酸(19mg，0.19mmol)和1-羟基苯并三唑(25mg，0.19mmol)在2-甲基四氢呋喃(2mL)中的混合物搅拌5分钟。然后加入N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例209所述制备)(0.085g，0.15mmol)、三乙胺(0.026mL，0.19mmol)和聚合物负载的碳二亚胺(0.18g，0.23mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后过滤。滤出液用水洗涤(3×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.29(d，J＝8.05Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.77(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.17-2.30(m，1H)，1.61-1.74(m，2H)，1.42-1.55(m，4H)，1.30-1.41(m，2H)，1.22(s，6H)。
实施例219
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403732
步骤1：4-(2-(((顺式)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6- 甲基吡啶甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478403741
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(0.23g，1.1mmol)、顺式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.24g，1.1mmol)和聚合物负载-三苯基膦(0.70g，1.6mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的混合物于0℃在冰浴中冷却15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.29g，1.3mmol)。反应升至室温，同时搅拌15小时。反应混合物经过滤，滤出液经浓缩反应得到标题化合物。
步骤2：4-(2-(((顺式)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6- 甲基吡啶甲酸的制备
Figure GPA00001081478403742
氢氧化钠水溶液(2.5N，1.0mL)加入至4-(2-(((顺式)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯在乙腈(3mL)的混合物中，混合物搅拌2小时。真空去除乙腈，水性残留物用10％盐酸水溶液酸化至pH 6。该混合物用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机层用水洗涤(2×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经硫酸钠干燥并浓缩反应得到标题化合物。
步骤3：(顺式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶- 4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478403751
4-(2-(((顺式)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸和1-羟基苯并三唑(97mg，0.72mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌5分钟。加入4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(0.13g，0.66mmol)、三乙胺(0.10mL，0.72mmol)和聚合物负载的碳二亚胺(0.88g，0.98mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后过滤。滤出液用水洗涤(3×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(0-50％，乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物浅褐色油状物。
步骤4：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-氨基环己基)甲基)-2H- 四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403752
三氟乙酸(1.0mL)加入至(顺式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷(5mL)中的溶液，混合物于室温搅拌3小时室温。反应混合物经浓缩，然后用二乙基醚研磨，得到作为三氟乙酸盐的标题化合物(0.12g)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，6min)5.33min，m/z 454(M+H)。
实施例220
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403761
2-羟基异丁酸(10mg，0.09mmol)和1-羟基苯并三唑(11mg，0.08mmol)在2-甲基四氢呋喃(2mL)中的混合物搅拌5分钟。加入N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例219所述制备)(0.040g，0.07mmol)、三乙胺(0.012mL，0.085mmol)和聚合物负载的碳二亚胺(0.082g，0.11mmol)。混合物于室温搅拌18小时，随后过滤。滤出液用水洗涤(3×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(10mg，29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.29(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05-7.20(m，2H)，6.89(d，J＝3.7Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.77(d，J＝8.1Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.71(br.s.，1H)，2.61-2.70(m，3H)，2.21(d，J＝3.7Hz，1H)，1.61-1.74(m，2H)，1.48(dd，J＝10.3，3.7Hz，3H)，1.27-1.40(m，2H)，1.14-1.28(m，6H)。
实施例221
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403771
2-乙酰氧乙酸(11mg，0.092mmol)和1-羟基苯并三唑(11mg，0.08mmol)在2-甲基四氢呋喃(2mL)中的混合物搅拌5分钟。加入N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例219所述制备)(0.040g，0.07mmol)、三乙胺(0.012mL，0.085mmol)和聚合物负载的碳二亚胺(0.082g，0.11mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后过滤。滤出液用水洗涤(3×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶解于四氢呋喃(2mL)，与氢氧化钠水溶液(2.5N，0.5mL)于室温搅拌2小时。真空去除四氢呋喃，水性残留物用10％盐酸水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机层用水洗涤(5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经反相制备纯化，得到标题化合物(7.3mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.22Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04-7.23(m，2H)，6.89(d，J＝6.6Hz，1H)，5.35(t，J＝5.9Hz，1H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.69-3.93(m，5H)，2.65(s，3H)，2.21(br.s.，1H)，1.65(br.s.，2H)，1.41-1.55(m，4H)，1.36(d，J＝8.8Hz，2H)。
实施例222
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403781
三乙胺(0.012mL，0.085mmol)和乙酰氯(6.3mg于0.5mL二氯甲烷中)溶液加入N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例219所述制备)(0.040g，0.07mmol)在2-甲基四氢呋喃(2mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(10-90％乙腈/水)，得到标题化合物(11mg，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03-7.25(m，2H)，6.75-6.95(m，1H)，4.68(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，4H)，2.65(s，3H)，2.06-2.24(m，1H)，1.79(s，3H)，1.52-1.62(m，2H)，1.31-1.52(m，6H)。
实施例223
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403782
步骤1：外消旋-(1R * ，3S * )-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲 基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478403791
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(500.0mg，1.54mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液和三苯基膦树脂(1.790g，3.85mmol，2.15mmol/g上样)加入到含有外消旋-叔丁基(1R*，3S*)-3-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(707.0mg，3.08mmol)的小瓶中。混合物在冰浴中冷却，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(710.0mg，3.08mmol)。反应混合物于室温搅动过夜，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到标题化合物。
步骤2：外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S * ，3R * )-3-氨基环己基)甲 基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403792
在步骤1得到的外消旋-(1R*，3S*)-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷和三氟乙酸并搅拌约30分钟。混合物经浓缩，残留物溶解于二氯甲烷。向溶液加入MP-碳酸酯树脂，混合物经搅动约1小时。混合物经过滤，树脂用二氯甲烷和甲醇洗涤。滤出液经氮气流下浓缩，高真空过夜干燥，得到作为固体的化合物(456mg，68％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.531min.，m/z 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.86-1.99(m，8H)，2.04-2.24(m，1H)，2.66(s，3H)，2.91-3.11(m，1H)，3.71(s，3H)，4.48(d，J＝6.44Hz，2H)，4.65-4.88(m，2H)，6.74-6.83(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.86(br.s.，2H)，8.00-8.11(m，1H)，8.41(s，1H)，9.19-9.30(m，1H)。
实施例224
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N’-四甲基六氟磷酸脲(52.0mg，0.138mmol)、3-(叔丁氧基羰基)丙酸(21.6mg，0.115mmol)和二异丙基乙胺(0.040mL，0.230mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例223所述制备)(50.1mg，0.115mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)。所得中间产物加入至二氯甲烷和三氟乙酸的混合物并搅拌约30分钟。混合物经浓缩，残留物溶解于二氯甲烷。加入MP-碳酸酯树脂，混合物搅动约30分钟。混合物经过滤，树脂用二氯甲烷和甲醇洗涤。滤出液经浓缩，高真空干燥过夜得到作为固体的化合物(19.1mg，33％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.669min.，m/z507(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.83-1.79(m)，2.01-2.19(m)，2.65(s，3H)，3.51(s)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.68(m，2H)，6.76-6.83(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.18-7.26(m，1H)，7.69-7.77(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.13-9.24(m，1H)。
实施例225
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403811
乙酸酐(0.033mL，0.345mmol)和Si结合4-(二甲基氨基)吡啶(833.0mg，0.575mmol，0.69mmol/g上样)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例223所述制备)(50.0mg，0.115mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。混合物于室温搅动过夜。反应混合物经过滤，树脂用二甲基甲酰胺洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作为固体的化合物(28.0mg，51％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：4.61min.，m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.83-1.82(m)，2.01-2.18(m，1H)，3.40-3.61(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.61-4.75(m)，6.76-6.83(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.63-7.71(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.14-9.23(m，1H)。
实施例226
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403812
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例225所述制备)经手性超临界流体色谱解析(OJ-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分离第一洗脱对映异构体以提供22mg(8％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.6Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92(br.s.，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.62-4.78(m，2H)，4.51(d，J＝5.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.42-3.57(m，1H)，2.67(s，3H)，2.53(s，1H)，2.11(br.s.，1H)，1.64-1.80(m，5H)，1.59(d，J＝11.7 Hz，1H)，1.20-1.34(m，1H)，0.82-1.09(m，3H)。
实施例227
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例225所述制备)经手性超临界流体色谱解析(OJ-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分离第二洗脱对映异构体以提供23mg(9％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，4.62-4.77(m，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.41-3.55(m，1H)，2.60-2.73(m，3H)，2.51(s，1H)，2.07(d，J＝19.76Hz，1H)，1.64-1.81(m，5H)，1.55(br.s.，1H)，1.19-1.36(m，2H)，0.80-1.08(m，2H)。
实施例228
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403822
标题化合物按照与外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例224)相似的方式制备，与2-甲氧基乙酸反应并得到33.9mg(58％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.169min.，m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-1.80(m)，2.03-2.20(m)，2.65(s，3H)，3.50-3.66(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.59-4.77(m，2H)，6.74-6.83(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，8.06(s，1H)，8.41(s，1H)，9.13-9.26(m，1H)。
实施例229
外消旋-2-((1R＊，3S＊)-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
Figure GPA00001081478403831
标题化合物按照与外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例224)相似的方式制备，与2-乙酰氧乙酸反应并得到32.7mg(53％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.174min.，m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.85-1.80(m)，2.03(s，3H)，2.06-2.24(m，1H)，2.65(s，3H)，3.46-3.64(m，1H)，3.71(s，3H)，4.34(s，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.69(d，J＝5.9Hz，2H)，6.74-6.84(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.76-7.85(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.14-9.25(m，1H)。
实施例230
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403841
标题化合物按照与外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例224)相似的方式制备，与2-羟基乙酸反应并得到32.1mg(57％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.902min.，m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.82-1.77(m)，1.99-2.20(m，1H)，2.52(s)，2.65(s，3H)，3.27-3.39(m)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.57-4.77(m，2H)，5.23-5.37(m)，6.74-6.82(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.39-7.48(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.11-9.24(m，1H)。
实施例231
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403842
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例230所述制备)经手性超临界流体色谱解析(OJ-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分离第一洗脱对映异构体以提供23mg(10％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，5.28(t，J＝5.5Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.2，3.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.59(d，J＝13.9Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.51(s，1H)，2.11(br.s.，1H)，1.63(dd，J＝34.8，20.1Hz，4H)，0.90-1.35(m，5H)。
实施例232
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403851
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例230所述制备)经手性超临界流体色谱解析(OJ-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分离第二洗脱对映异构体以提供21mg(10％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.28(t，J＝5.9Hz，1H)，4.63-4.76(m，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.60(d，J＝11.0Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.51(s，1H)，2.11(br.s.，1H)，1.54-1.78(m，4H)，0.84-1.37(m，5H)。
实施例233
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403852
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(1.00g，2.64mmol)、顺式-(3-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.73g，3.2mmol)和聚合物负载-三苯基膦(1.76g，4.0mmol)悬浮于无水四氢呋喃(50mL)。混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.73g，3.2mmol)。反应混合物升至室温，同时搅拌超过15小时。混合物经过滤并浓缩滤出液。粗制残留物在硅胶上纯化(20g，0-2％甲醇/二氯甲烷)，得到受保护的胺。中间产物溶解于二氯甲烷(5mL)并加入三氟乙酸(2mL)。于室温2小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释(10mL)，用氢氧化钠水溶液(2.5N)中和至pH 7。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到作为浅褐色油状物的标题化合物(689mg，58％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)3.90-4.15min，m/z 454(M+H)。
实施例234
外消旋-2-((1R＊，3S＊)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
Figure GPA00001081478403861
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例233所述制备)(1.00g，2.20mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)。加入三乙胺(0.19mL，2.6mmol)和乙酰氧基乙酰氯(336mg)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液。混合物于室温搅拌4小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(10-90％乙腈/水)，得到标题化合物(190mg)。
实施例235
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403871
外消旋-2-((1R*，3S*)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(190mg)溶解于乙腈(10mL)。加入氢氧化钠水溶液(2.5N，4.0mL)，混合物搅拌2小时。反应混合物经浓缩，水性残留物用10％盐酸水溶液酸化至pH 7。经中和的混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机物用盐水洗涤(2×10mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(150mg)。MS(ES+)m/z 512(M+H)。
实施例236
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403872
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例235所述制备)经手性超临界流体色谱解析(0J-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分离第一洗脱对映异构体以提供120mg(21％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.20(m，2H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.27(t，J＝5.9Hz，1H)，4.59-4.72(m，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.77-3.84(m，3H)，3.71(d，J＝5.1Hz，2H)，3.53-3.64(m，1H)，2.65(s，3H)，2.51(s，1H)，2.06-2.19(m，1H)，1.49-1.75(m，3H)，0.88-1.33(m，4H)。
实施例237
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403881
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例235所述制备)经手性超临界流体色谱解析(OJ-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分离第二洗脱对映异构体以提供107mg(19％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝5.9Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05-7.22(m，2H)，6.89(br.s.，1H)，5.27(t，J＝5.9Hz，1H)，4.68(d，J＝2.9Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.71(d，J＝5.1Hz，2H)，3.60(d，J＝11.7Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.51(s，1H)，2.11(br.s.，1H)，1.59(d，J＝20.5Hz，3H)，0.84-1.36(m，4H)。
实施例238
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(3-甲氧基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403882
标题化合物按照与外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例224)相似的方式制备，与3-甲氧基丙酸反应并得到35.2mg(59％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.115min.，m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-1.79(m)，2.01-2.17(m，1H)，2.22(t，J＝6.6Hz，2H)，2.65(s，3H)，3.37-3.60(m)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.61-4.77(m，2H)，6.76-6.83(m，1H)，6.87-6.93(m，2H)，7.18-7.25(m，1H)，7.64-7.72(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.14-9.22(m，1H)。
实施例239
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-氨基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
标题化合物按照与外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(3-氨基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例224)相似的方式制备，与2-(叔丁氧基羰基)乙酸反应并得到23.0mg(41％)，该产物为固体。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.634min.，m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-1.83(m)，2.02-2.21(m)，2.65(s，3H)，2.98(s，1H)，3.45-3.61(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.61-4.73(m，2H)，6.75-6.83(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.54-7.62(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.13-9.25(m，1H)。
实施例240
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403892
三乙胺(0.048mL，0.345mmol)和甲磺酰氯(0.013mL，0.173mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例223所述制备)(50.1mg，0.115mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。混合物于室温搅拌2小时。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作为固体的化合物(26.0mg，44％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.188min.，m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.12-9.24(m，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.16-7.26(m，1H)，6.95-7.03(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，6.75-6.83(m，1H)，4.68(d，J＝6.6Hz，2H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.85(s，3H)，2.65(s，3H)，2.03-2.20(m)，1.81-1.92(m)，1.63-1.74(m)，1.43-1.58(m)，0.82-1.37(m)。
实施例241
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403911
步骤1：外消旋-(1R * ，3R * )-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲 基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478403912
将N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(500.0mg，1.54mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液和三苯基膦树脂(1.790g，3.85mmol，2.15mmol/g上样)加入至装有外消旋-(1R*，3R*)-3-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(707.0mg，3.08mmol)的小瓶。混合物在冰浴中冷却，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(710.0mg，3.08mmol)。反应混合物于室温搅动过夜，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到标题化合物。
步骤2：外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R * ，3R * )-3-氨基环己基)甲 基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478403913
将在步骤1中得到的外消旋-(1R*，3R*)-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷和三氟乙酸，并搅拌约30分钟。混合物经浓缩，残留物溶解于二氯甲烷。向溶液中加入MP-碳酸酯树脂，混合物经搅动约1小时。混合物经过滤，树脂用二氯甲烷和甲醇洗涤。滤出液经氮气流下浓缩高真空干燥过夜，得到为固体的标题化合物(460mg，68％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.514min.，m/z 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21-9.29(m，1H)，8.41(s，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.93(br.s.，2H)，7.17-7.26(m，1H)，6.85-6.94(m，2H)，6.75-6.83(m，1H)，4.68-4.86(m，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.37-3.49(m，1H)，2.66(s，3H)，2.45-2.56(m，1H)，1.12-1.78(m)。
实施例242
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403921
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基六氟磷酸脲(52.0mg，0.138mmol)、2-甲氧基乙酸(10.4mg，0.115mmol)和二异丙基乙胺(0.040mL，0.230mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例241所述制备)(50.1mg，0.115mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到为固体的标题化合物(31.9mg，55％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.196min.，m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.05-9.24(m，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.41-7.50(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，6.76-6.84(m，1H)，4.70(d，J＝7.32Hz，2H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，4.01(br.s.)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，2.62-2.70(s，3H)，2.32-2.45(m，1H)，1.04-1.74(m)。
实施例243
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-乙酰氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403931
将乙酸酐(0.033mL，0.345mmol)和Si结合的4-(二甲基氨基)吡啶(833.0mg，0.575mmol，0.69mmol/g上样)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例241所述制备)(50.0mg，0.115mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。混合物搅动过夜，然后过滤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到标题化合物(30.0mg，55％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)：4.57min.，m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14-9.23(m，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.18-7.26(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，6.75-6.83(m，1H)，4.66(d，J＝7.32Hz，2H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，3.92-4.02(m，1H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，3.28(s)，2.32-2.45(m，1H)，1.78(s，3H)，0.95-1.70(m)。
实施例244
外消旋-2-((1R＊，3R＊)-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
Figure GPA00001081478403941
标题化合物按照与外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例242)相似的方式制备，与2-乙酰氧乙酸反应，得到固体23.7mg(38％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.188min.，m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.73(m)2.01(s，3H)，2.26-2.46(m，1H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，3.99(br.s.)4.41(s，2H)，4.49(d，J＝6.59Hz，1H)，4.68(d，J＝7.32Hz，2H)，6.74-6.83(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.79-7.87(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.14-9.23(m，1H)。
实施例245
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403942
标题化合物按照与外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例242)相似的方式制备，与2-羟基乙酸反应，得到固体26.1mg(46％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.927min.，m/z 494(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.75(m)2.27-2.43(m，1H)，2.52(s，3H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，3.77(br.s.)4.01(br.s.)4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，4.70(d，J＝7.32Hz，2H)，6.72-6.83(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.15-9.24(m，1H)。
实施例246
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-(3-甲氧基丙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403951
标题化合物按照与外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例242)相似的方式制备，与3-甲氧基丙酸反应，得到固体33.0mg(55％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.152min.，m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.70(m)2.30(t，J＝6.22Hz，2H)，2.39(br.s.)2.65(s，3H)，3.46(t，J＝6.59Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.97(br.s.)4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.66(d，J＝7.32Hz，2H)，6.76-6.83(m，1H)，6.85-6.93(m，2H)，7.18-7.26(m，1H)，7.65-7.73(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.14-9.24(m，1H)。
实施例247
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-(2-氨基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403952
标题化合物按照与外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例242)相似的方式制备，与2-(叔丁氧基羰基)乙酸反应，得到固体19.8mg(41％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.653min.，m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.69(m)2.34(br.s.)2.65(s，3H)，3.27(br.s.)3.71(s，3H)，3.99(br.s.)4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，4.57-4.77(m，2H)，6.72-6.84(m，1H)，6.85-6.94(m，2H)，7.13-7.27(m，1H)，7.63-7.72(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，8.39-8.47(m，1H)，9.13-9.23(m，1H)。
实施例248
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403961
三乙胺(0.048mL，0.345mmol)和甲磺酰氯(0.013mL，0.173mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例241所述制备)(50.1mg，0.115mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。混合物于室温搅拌2小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到为固体的标题化合物(29.2mg，49％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.198min.，m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.09-9.25(m，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.15-7.28(m，1H)，6.92-6.99(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，6.73-6.83(m)，4.68(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.52-3.63(m)，2.84(s，3H)，2.65(s，3H)，2.32-2.46(m)，1.30-1.75(m)，0.86-1.21(m)。
实施例249
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403971
步骤1：外消旋-(1R * ，3S * )-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲 基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯的制备
(顺式)-3-(羟甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(1.66g，6.166mmol)和聚合物负载-三苯基膦(5.74g，12.3mmol)加入至冷却到-20℃的N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)在THF(25mL)中的溶液。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.84g，12.3mmol)，混合物于-20℃搅拌2小时。反应混合物升温并搅拌过夜。混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(1.759g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.647min.，m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.29(m，1H)，1.37-1.46(m，9H)，1.46-1.62(m，1H)，1.75-1.86(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.17-2.30(m，1H)，2.57-2.73(m，3H)，3.75-3.84(m，3H)，3.96(br.s.，1H)，4.54(d，J＝5.6Hz，1H)，4.65(t，J＝7.3Hz，3H)，6.82(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.88-7.01(m，1H)，7.20-7.34(m，1H)，8.03(s，1H)，8.42(t，J＝5.8Hz，1H)，8.70(s，1H)。
步骤2：外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S * ，3R * )-3-氨基环戊基)甲 基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
三氟乙酸(0.73mL，9.84mmol)加入至外消旋-(1R*，3S*)-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(1.475g，1.968mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩，得到为澄清黄色油状物的标题化合物(1.59g，100％产率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.484min.，m/z 422(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.62-1.75(m，2H)，1.79-1.95(m，2H)，2.02-2.13(m，1H)，2.21-2.32(m，1H)，2.70(s，3H)，3.50(br.s.，1H)，3.76(s，3H)，4.62(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64-4.81(m，2H)，5.28(s，2H)，6.78-6.92(m，2H)，6.95(br.s.，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.72(br.s.，1H)，8.15(s，1H)，8.63(s，1H)。
实施例250
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(甲磺酰胺基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
二异丙基乙胺(0.64ml，13.4mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例249所述制备)(116mg，0.275mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液。20分钟后，加入甲磺酰氯(158mg，1.38mmol)，混合物搅拌过夜。反应混合物经浓缩，残留物经制备反相制备HPLC纯化，得到为油状物的标题化合物(62.8mg，49％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.156min.，m/z 500(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.19(t，J＝6.22Hz，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.05Hz，1H)，7.09(d，J＝7.32Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.05Hz，1H)，4.77(d，J＝7.32Hz，2H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.85(s，3H)，2.65(s，3H)，2.01-2.13(m，2H)，1.82-1.96(m，2H)，1.69(br.s.，2H)，1.44-1.60(m，2H)，1.23-1.37(m，2H)。
实施例251
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4(2-(((1S＊，3R＊)-3-(乙基磺酰氨基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478403991
二异丙基乙胺(0.23mL，1.31mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例249所述制备)(100mg，0.131mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液。20分钟后，加入乙磺酰氯(101mg，0.786mmol)，混合物搅拌过夜。反应混合物经浓缩，残留物经制备反相制备HPLC纯化，得到为油状物的标题化合物(25.3mg，26％)。MS(ES+)m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.28(t，J＝7.38Hz，3H)，1.34-1.45(m，1H)，1.55-1.69(m，1H)，1.79(d，J＝6.71Hz，1H)，1.96-2.07(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.67(s，3H)，3.01(q，J＝7.25Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.59(s，2H)，4.74(d，J＝7.52Hz，2H)，6.80(dd，J＝8.06，2.42Hz，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.22(t，J＝8.19Hz，1H)，8.10(d，J＝1.07Hz，1H)，8.57(s，1H)。
实施例252
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-乙酰氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404001
二异丙基乙胺(128mg，1.00mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例249所述制备)(100mg，0.131mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。20分钟后，加入乙酸酐(40mg，0.40mmol)。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物经浓缩，残留物经制备反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(58.3mg，43％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.071min.，m/z 464(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.22Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.82(d，J＝5.86Hz，1H)，7.21(t，J＝8.05Hz，1H)，6.90(br.s.，1H)，6.79(d，J＝7.32Hz，2H)，4.76(d，J＝6.59Hz，2H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，3.98(dd，J＝14.64，7.32Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.48(br.s.，1H)，1.94-2.07(m，1H)1.61-1.87(m，4H)，1.37-1.56(m，2H)，1.13-1.26(m，1H)。
实施例253
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-羟基乙酰氨基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404002
二异丙基乙胺(118mg，0.917mmol)和羟基乙酸(19.9mg，0.262mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例249所述制备)(100mg，0.131mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。20分钟后，加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N″-四甲基四氟硼酸脲(116mg，0.360mmol)，混合物搅拌72小时。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(30.5mg，33％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.958min.，m/z 480(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.22Hz，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.05Hz，1H)，6.90(br.s.，1H)，6.80(d，J＝8.05Hz，1H)，5.29(br.s.，1H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，4.03-4.18(m，1H)，3.67-3.80(m，3H)，2.65(s，3H)，2.50-2.62(m，1H)，2.48(br.s.，1H)，1.76-1.88(m，1H)，1.61-1.73(m，1H)，1.53(d，J＝6.59Hz，2H)，1.22-1.39(m，1H)。
实施例254
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(3-羟基丙酰氨基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404011
二异丙基乙胺(130mg，1.01mmol)和3-羟基丙酸(26mg，0.288mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例249所述制备)(110mg，0.144mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。20分钟后，加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N″-四甲基四氟硼酸脲(127mg，0.396mmol)，混合物搅拌72小时。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(16.1mg，15％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.936min.，m/z 494(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.10(s，1H)，7.23(t，J＝8.19Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，6.78-6.83(m，1H)，4.73-4.81(m，2H)，4.59(s，2H)，3.74-3.79(m，3H)，2.66-2.70(m，3H)，2.35(t，J＝6.31Hz，1H)，2.13-2.22(m，1H)，1.99(d，J＝6.18Hz，1H)，1.81(s，1H)，1.51-1.67(m，2H)，1.28-1.38(m，1H)。
实施例255
(反式)-4-((5-(2-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404021
步骤1：N-(4-氟苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404022
三甲基铝溶液(2M在甲苯中，91.25mL，0.183mol)加入至4-氟苄胺(22.84g，0.183mol)在无水四氢呋喃(400mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌4小时，此时溶液经插管通入6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(20.0g，0.0913mol)在无水四氢呋喃(400mL)中的悬浮液。反应混合物然后搅拌过夜。混合物用甲醇缓慢终止反应，并倾倒入装有甲醇(500mL)的2L厄伦美厄烧瓶。混合物经CeliteTM过滤并真空浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/四氢呋喃，9/1)。合并所需洗脱部份并浓缩，得到标题化合物(25.4g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.33(t，J＝6.34，1H)，8.43(s，1H)，8.05(s，1H)，7.34(dd，J＝8.5，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2H)，4.48(d，J＝6.6，2H)，2.64(s，3H)。
步骤2：(反式)-4-((5-(2-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H- 四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478404031
三乙胺(9.12g，0.09mol)加入至N-(4-氟苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(12.8g，0.04mol)在乙腈(400mL，无水)中的悬浮液。然后加入反式-4-((甲磺酰氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯的合成的步骤1所述制备，实施例20)(10.77g，0.04mol)，反应混合物于60℃搅拌过夜。混合物经减压浓缩，粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/四氢呋喃，9/1)。合并所需洗脱部份并浓缩，得到标题化合物(11g，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(t，J＝6.34，1H)，8.39(s，1H)，8.04(s，1H)，7.36(m，2H)，7.11(m，2H)，4.64(d，J＝7.1，2H)，4.49(d，J＝6.6，2H)，3.30(s，3H)，2.64(s，3H)，2.1(m，1H)，1.96(m，1H)，1.89(m，2H)，1.64(m，2H)，1.26(m，2H)，1.09(m，2H)。
实施例256
(反式)-4-((5-(2-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404032
向(反式)-4-((5-(2-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例255所述制备)(10g，0.021mol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中加入水(300mL)，然后加入氢氧化钠(4.3g，0.107mol)。混合物剧烈搅拌过夜。减压除去四氢呋喃，所得碱溶液用1M盐酸逐滴酸化直至溶液达到pH 5。混合物在冰箱中放置过夜。经过滤分离所得沉淀，并用水洗涤(pH 5)。固体在真空炉中干燥过夜。得到标题化合物(7.5g，77％)。Mp 122-124℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.96(s，1H)，9.27(t，J＝6.4，1H)，8.36(s，1H)，8.02(s，1H)，7.33(dd，J＝8.5，2H)，7.09(dd，J＝9.0，2H)，4.61(d，J＝6.8，2H)，4.45(d，J＝6.3，2H)，2.61(s，3H)，2.07(m，1H)，1.93(m，1H)，1.85(d，J＝11，2H)，1.58(d，J＝10.8，2H)，1.25(m，2H)，1.07(m，2H)。
实施例257
N-(4-氟苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基氨基甲酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
4-(二甲基氨基)吡啶(5.4mg，0.041mmol)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸(如实施例256所述制备)(0.20g，0.442mmol)、二-(N，N′-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(0.14g，0.53mmol)和三乙胺(0.092mL，0.66mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物。5分钟后，加入甲磺酰胺(51mg，0.53mmol)。反应混合物于室温搅拌24小时，然后经反相制备HPLC纯化，得到为固体的标题化合物(0.040g，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(t，J＝6.31Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.05(s，1H)，7.26-7.44(m，2H)，7.02-7.18(m，2H)，4.66(d，J＝6.99Hz，2H)，4.48(d，J＝6.45Hz，2H)，3.31(br.s.，1H)，2.76(s，3H)，2.61-2.69(m，4H)，1.92-2.13(m，3H)，1.68(d，J＝12.90Hz，2H)，1.33-1.50(m，2H)，1.10-1.29(m，2H)。
实施例258
N-(4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基乙酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404051
草酰氯(3mL)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸(如实施例256所述制备)(380mg，0.84mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，且混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经浓缩，残留物经三(三甲基硅氧基)乙烯处理(541mg，1.85mmol)。混合物加热至90℃并保持3小时，然后于室温搅拌2天。混合物用数滴4N盐酸处理直至停止产生气泡。反应混合物经反相制备HPLC纯化。粗制产物溶解于甲醇并流经碳酸酯试剂盒。滤出液经浓缩，得到为白色固体的标题化合物(79mg，20％)。LCMS(ES+)m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure GPA00001081478404052
ppm1.02-1.40(m，4H)，1.61-1.73(m，J＝10.98Hz，2H)，1.91(s，J＝10.98Hz，2H)，1.96-2.08(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.67(s，3H)，3.26-3.33(m，J＝2.20Hz，1H)，3.57(s，2H)，4.52(d，J＝5.86Hz，2H)，4.58-4.72(m，3H)，7.14(s，J＝8.78，8.78Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.05，5.86Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.42(s，1H)，9.28(t，J＝6.59Hz，1H)。
实施例259
(反式)-4-((5-(2-((3-(羟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404053
步骤1：(反式)-4-((3-硝基苯磺酰氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478404061
反式-4-(羟甲基)环己烷甲酸甲酯(22.0g，128mmol)和3-硝基苯-1-磺酰氯(35.7g，161mmol)在二氯甲烷(130mL)中的混合物在冰浴中冷却，然后经滴液漏斗加入三乙胺(23.7mL，170mmol)，保持温度低于7℃。混合物于该温度搅拌1小时，然后用水(1mL)终止反应。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物在甲醇中形成浆料，过滤，在真空炉中干燥，得到为白色固体的标题化合物(40.66g，89％)。
步骤2：4-(2-(((反式)-4-(甲氧基羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲 基吡啶甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478404062
二异丙基乙胺(20.7mL，118.6mmol)经滴液漏斗加入至(反式)-4-((3-硝基苯磺酰氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯(35.9g，100.4mmol)和6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(20g，91.2mmol)在乙腈(120mL)中的混合物。混合物加热回流7小时，然后真空浓缩。残留物悬浮于二氯甲烷，并用1N氢氧化钠溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯，65/35；50/50)，得到为白色固体的标题化合物(27g，79％)。
步骤3：(反式)-4-((5-(2-((3-(羟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478404071
(3-(氨基甲基)苯基)甲醇(如N-(3-(羟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例183)(115mg，0.838mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-(甲氧基羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(75mg，0.201mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液，混合物加热至60℃并保持3天。反应混合物经反相制备HPLC纯化，得到为固体的标题化合物(50mg，65％)。LC/MS(0％-25％CH3CN/H2O，5min.)3.010min.，m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.10-1.24(m，2H)，1.34-1.49(m，2H)，1.74(dd，J＝13.7，3.0Hz，2H)，1.99(dd，J＝13.8，3.1Hz，2H)，2.03-2.16(m，1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.65-2.71(m，3H)，3.62(s，3H)，3.96(s，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.74(s，2H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝1.1Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.72(d，J＝1.6Hz，1H)。
实施例260
(反式)-4-((5-(2-((3-(羟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404072
(反式)-4-((5-(2-((3-(羟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(50mg，0.13mmol)溶解于四氢呋喃(1.0mL)，加入4N氢氧化锂水溶液(1.0mL)。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物经浓缩，得到标题化合物(16.7mg，18％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.12-1.25(m，2H)，1.35-1.48(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)，2.05-2.14(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.67(s，3H)，3.33(s，1H)，3.62(s，3H)，3.85(s，3H)，4.62(d，J＝7.25Hz，2H)，4.67(s，2H)，6.90-6.97(m，1H)，6.97-7.08(m，2H)，8.09(s，1H)，8.55(s，1H)。
实施例261
(反式)-4-((5-(2-((3-羟基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404081
3-(氨基甲基)苯酚(1.01g，8.21mmol)和4-(2-(((反式)-4-(甲氧基羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(如(反式)-4-((5-(2-((3-(羟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯的合成的步骤2所述制备，实施例260)(1.0g，2.05mmol)在甲醇(25mL)中的混合物于60℃加热4天。反应混合物冷却至室温并过滤。所得固体用甲醇洗涤，得到标题化合物(770mg，80％)。MS(ES+)m/z 465(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.22(m，2H)，1.24-1.41(m，2H)，1.58-1.71(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，1.96-2.08(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.67(s，3H)，3.57(s，3H)，4.45(d，J＝6.44Hz，2H)，4.67(d，J＝6.98Hz，2H)，6.62(d，1H)，6.72-6.80(m，2H)，7.10(t，J＝7.92Hz，1H)，8.08(d，J＝1.34Hz，1H)，8.43(s，1H)，9.22(t，J＝6.31Hz，1H)，9.32(s，1H)。
实施例262
(反式)-4-((5-(2-((3-羟基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404091
(反式)-4-((5-(2-((3-羟基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例261所述制备)(50mg，0.11mmol)和氢氧化锂(15mg，0.65mmol)在四氢呋喃/水(5/1，3mL)中的混合物于室温搅拌3天。反应混合物经浓缩，水性残留物用3N盐酸逐滴处理直至形成沉淀。沉淀溶解于二氯甲烷和甲醇的混合物，然后用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱，流经Isolute SPE 103试剂盒。浓缩滤出液。残留物用水洗涤并干燥，得到为白色固体的标题化合物(38mg，76％)。MS(ES+)m/z 451(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.20(m，2H)，1.21-1.38(m，2H)，1.65(d，J＝10.74Hz，2H)，1.90(d，J＝11.01Hz，2H)，1.99(s，J＝7.12，3.89Hz，1H)，2.08-2.20(m，1H)，2.68(s，3H)，4.46(d，J＝6.18Hz，2H)，4.67(d，J＝6.98Hz，2H)，6.58-6.66(m，1H)，6.71-6.79(m，1H)，7.10(t，J＝8.06Hz，1H)，8.08(d，J＝1.34Hz，1H)，8.43(s，1H)，9.15-9.27(m，1H)，9.30(s，1H)，12.03(s，1H)。
实施例263
(反式)-4-((5-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404092
(反式)-4-((5-(2-((3-羟基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例261所述制备)(50mg，0.11mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(33mg，0.22mmol)、碳酸钾(37mg，0.27mmol)和四丁基碘化铵(4mg，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物于60℃加热18小时。加入更多碳酸钾(30mg)，并继续加热18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化，得到为油状物的标题化合物(26mg，45％)。MS(ES+)m/z 537(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.08-1.24(m，2H)，1.37-1.55(m，2H)，1.74-1.85(m，2H)，1.96-2.21(m，5H)，2.22-2.35(m，1H)，2.67(s，3H)，3.35(d，J＝1.61Hz，3H)，3.55(t，J＝5.91Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.06(t，J＝6.31Hz，2H)，4.56(d，J＝6.71Hz，2H)，4.68(d，J＝6.18Hz，2H)，6.77-6.89(m，J＝8.32Hz，1H)，6.91-7.03(m，2H)，7.21-7.33(m，1H)，8.08(s，1H)，8.46-8.60(m，1H)，8.76(s，1H)
实施例264
(反式)-4-((5-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404101
(反式)-4-((5-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例263所述制备)(25mg，0.05mmol)和氢氧化锂(5mg，0.2mmol)在四氢呋喃/水混合物(5/1，3mL)中的混合物于室温搅拌18小时。反应混合物用数滴4N盐酸酸化，并经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(17mg，57％)。MS(ES+)m/z 523(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.11-1.25(m，2H)，1.41-1.55(m，2H)，1.77-1.86(m，2H)，2.00-2.19(m，6H)，2.26-2.37(m，1H)，2.65(s，3H)，3.35(s，3H)，3.46-3.56(m，1H)，3.56(t，J＝6.18Hz，2H)，4.06(t，J＝6.18Hz，2H)，4.56(d，J＝6.98Hz，2H)，4.68(d，J＝5.91Hz，2H)，6.85(t，J＝8.19，2.28Hz，1H)，6.91-7.00(m，2H)，8.06(d，J＝1.07Hz，1H)，8.46(t，J＝6.04Hz，1H)，8.74(s，1H)。
实施例265
(反式)-4-((5-(2-((3，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404111
(3，4-二氟苯基)甲胺(153mg，1.07mmol)和4-(2-(((反式)-4-(甲氧基羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯(如(反式)-4-((5-(2-((3-(羟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯的合成的步骤2所述制备，实施例260)(100mg，0.27mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的混合物于60℃加热3天。反应混合物经反相制备HPLC纯化。含有所需产物的洗脱部份经合并并浓缩。残留物溶解于甲醇并流经碳酸酯试剂盒。滤出液经浓缩，得到为白色固体的标题化合物(87mg，61％)。MS(ES+)m/z 485(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.08-1.25(m，2H)，1.38-1.53(m，2H)，1.79(dd，J＝13.70，2.95Hz，2H)，1.99-2.19(m，3H)，2.22-2.35(m，1H)，2.66(s，3H)，3.67(s，3H)，4.56(d，J＝6.98Hz，2H)，4.66(d，J＝6.44Hz，2H)，7.07-7.26(m，3H)，8.08(d，J＝1.07Hz，1H)，8.43-8.54(m，1H)，8.73(s，1H)
实施例266
(反式)-4-((5-(2-((3，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404112
(反式)-4-((5-(2-((3，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例265所述制备)(50mg，0.11mmol)和氢氧化锂(8mg，0.33mmol)在四氢呋喃/水混合物(5/1，6mL)中的混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。含有所需产物的洗脱部份经合并并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷和饱和氯化钠溶液(2mL)，用二氯甲烷洗脱流经Varian ChemElute柱子。滤出液经浓缩，得到为白色固体的标题化合物(35mg，72％)。MS(ES+)m/z 471(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.11-1.29(m，2H)，1.40-1.56(m，2H)，1.74-1.86(m，2H)，2.02-2.22(m，3H)，2.25-2.38(m，2H)，2.67(s，3H)，4.56(d，J＝6.98Hz，2H)，4.66(d，J＝6.18Hz，2H)，7.07-7.26(m，3H)，8.09(s，1H)，8.44-8.63(m，1H)，8.73(s，1H)。
实施例267
(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(2.0g，6.17mmol)、(反式)-4-(羟甲基)环己烷-甲酸甲酯(2.12g，12.33mmol)和聚合物负载的三苯基膦树脂(7.18g，15.43mmol，2.15mmol/g上样)在四氢呋喃(100mL)中的混合物在冰浴中冷却，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.84g，12.33mmol)。混合物在冰浴中搅拌10分钟，升至室温，再搅拌2小时。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃和甲醇洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到为白色固体的标题化合物(1.58g，54％)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.21(m，2H)，1.25-1.39(m，2H)，1.58-1.70(m，2H)，1.84-1.95(m，2H)，1.95-2.08(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，2.67(s，3H)，3.57(s，3H)，3.73(s，3H)，4.51(d，J＝6.18Hz，2H)，4.67(d，J＝6.98Hz，2H)，6.77-6.86(m，1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.24(t，J＝8.19Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.42(s，1H)，9.26(t，J＝6.44Hz，1H)
实施例268
(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404131
(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例267所述制备)(2.729g，5.697mmol)、2.5N氢氧化钠水溶液(28.515mmol，5当量)、水(114mL)和四氢呋喃(114mL)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物经浓缩，酸化水性残留物。过滤沉淀，用水洗涤，高真空干燥，得到为固体的标题化合物(2.598g，98％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.217min.，m/z 465(M+H)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 1.15-1.32(m，2H)，1.33-1.50(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.99-2.02(m，J＝3.22Hz，2H)，2.07-2.18(m，1H)，2.20-2.33(m，1H)，2.64(s，3H)，3.77(s，3H)，4.64(d，J＝6.44Hz，2H)，4.68(d，J＝6.98Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.32，1.61Hz，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.24(t，J＝7.92Hz，1H)，8.06(d，J＝1.07Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.88(s，1H)。
实施例269
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404141
向装有哌啶(13.79mg，0.162mmol)的小瓶中加入(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸(如实施例268所述制备)(51.0mg，0.108mmol)和1-羟基苯并三唑(2.9mg，0.022mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，随后加入碳二亚胺树脂(125mg，0.162mmol，1.30mmol/g上样)、二氯甲烷(2mL)和N-甲基吗啉(54.54mg，0.54mmol)。混合物于室温在定轨振荡器上搅动过夜。混合物经过滤，树脂用N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)，得到标题化合物(34.5mg，60％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.705min.，m/z532(M+H)。
实施例270
4-(2-(((反式)-4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404142
标题化合物(34.1mg，61％)按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例269)相似的方式与2-甲氧基乙胺反应制备。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.183min.，m/z 522(M+H)。
实施例271
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(吗啉-4-羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404151
标题化合物(32.9mg，57％)按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例269)相似的方式与吗啉反应制备。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.259min.，m/z 534(M+H)。
实施例272
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404152
标题化合物(37.0mg，70％)按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例269)相似的方式与二甲胺反应制备。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.295min.，m/z 492(M+H)。
实施例273
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(异丙基氨基甲酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
标题化合物(16.6mg，30％)按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例269)相似的方式与丙-2-胺反应制备。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.422min.，m/z 506(M+H)。
实施例274
4-(2-(((反式)-4-((2-氨基-2-氧乙基)氨基甲酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404161
标题化合物(29.9mg，53％)按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例269)相似的方式与2-氨基乙酰胺反应制备。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.861min.，m/z 521(M+H)。
实施例275
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404162
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N’-四甲基六氟磷酸脲(49.0mg，0.130mmol)、甲胺(0.054Ml，在四氢呋喃中的2M溶液，0.108mmol)和二异丙基乙胺(0.038mL，0.216mmol)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸(如实施例268所述制备)(50.0mg，0.108mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，混合物于室温搅拌过夜。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)，得到为固体的标题化合物(47.4mg，92％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.996min.，m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.18(m，2H)，1.21-1.43(m，2H)，1.53-1.80(m，4H)，1.87-2.13(m，1H)，2.51(d，J＝4.39Hz，3H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.65(d，J＝7.32Hz，2H)，6.74-6.83(m，1H)，6.90(m，2H)，7.15-7.29(m，1H)，7.48-7.64(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.11-9.29(m，1H)。
实施例276
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(乙基氨基甲酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
标题化合物(45.2mg，85％)按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例275)相似的方式与乙胺反应制备。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.163min.，m/z 492(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(t，J＝7.32Hz，3H)，1.00-1.15(m，2H)，1.22-1.41(m，2H)，1.52-1.82(m，4H)，1.87-2.13(m，1H)，2.65(s，3H)，2.89-3.09(m，2H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.65(d，J＝6.59Hz，2H)，6.74-6.85(m，1H)，6.90(m，2H)，7.13-7.29(m，1H)，7.51-7.68(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.08-9.26(m，1H)。
实施例277
4-(2-(((反式)-4-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶酰胺
标题化合物(45.2mg，85％)按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例275)相似的方式与2-氨基乙醇反应制备。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.835min.508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.19(m，2H)，1.21-1.44(m，2H)，1.54-1.80(m，4H)，1.88-2.16(m，3H)，2.65(s，3H)，2.96-3.14(m，2H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，4.65(d，J＝6.59Hz，2H)，6.73-6.85(m，1H)，6.90(m，2H)，7.10-7.33(m，1H)，7.50-7.68(m，1H)，8.06(s，1H)，8.41(s，1H)。
实施例278
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404182
甲酰胺(120mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例267所述制备)(100mg，0.2mmol)在无水四氢呋喃(1mL)中的溶液，混合物加热至回流。加入25％甲醇钠的甲醇溶液(120mg)，反应搅拌回流2小时。反应混合物冷却至室温，然后用甲醇(2mL)稀释。过滤所得沉淀，用少量甲醇洗涤，固体在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(77.5mg)。MS(ES+)m/z 464(M+H)。
实施例279
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404191
将聚合物负载的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，500mg)加入至在四氯化碳(0.5mL)和二氯乙烷(4.5mL)混合物中的N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例278)(77.5mg，0.16mmol)，混合物于80℃加热达2小时。反应混合物经过滤，树脂用二氯乙烷洗涤。滤出液经浓缩，残留物由甲醇中重结晶，得到为白色固体的标题化合物(33.6mg)。MS(ES+)m/z 446(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(t，J＝6.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.83(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，4.69(d，J＝6.8Hz，2H)，4.51(d，J＝6.5Hz，2H)，3.74(s，3H)，2.68(s，3H)，2.59-2.67(m，1H)，1.98-2.13(m，3H)，1.65(d，J＝13.1Hz，2H)，1.45-1.56(m，2H)，1.07-1.19(m，2H)。
实施例280
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基乙酰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404192
草酰氯(10mL)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸(如实施例268所述制备)(1.4g，3.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，混合物于室温搅拌3小时。反应混合物经浓缩，残留物溶解于二氧六环(15mL)并用三(三甲基硅氧基)乙烯(1.94g，6.63mmol)处理。混合物加热至90℃并保持3小时，然后于室温搅拌18小时。混合物用4N盐酸处理直至停止产生气体。反应混合物经反相制备HPLC纯化。粗制产物溶解于甲醇并流经碳酸酯试剂盒。滤出液经浓缩，得到为白色固体的标题化合物(24mg，2％)。LCMS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.41(m，4H)，1.60-1.71(m，J＝10.98Hz，2H)，1.85-1.96(m，J＝10.98Hz，2H)，1.96-2.07(m，1H)，2.20-2.31(m，J＝12.08，12.08Hz，1H)，2.67(s，3H)，3.28-3.34(m，1H)，3.57(s，2H)，3.73(s，3H)，4.51(d，J＝5.86Hz，2H)，4.67(d，J＝6.59Hz，2H)，6.82(d，J＝8.05Hz，1H)，6.88-6.98(m，2H)，7.24(t，J＝8.05Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.43(s，1H)，9.21(t，J＝6.22Hz，1H)。
实施例281
(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404201
(3-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(380mg，2.2mmol)和4-(2-(((反式)-4-(甲氧基羰基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯(如(反式)-4-((5-(2-((3-(羟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯的合成的步骤2所述制备，实施例260)(205mg，0.54mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的混合物于室温搅拌3天。反应混合物经反相制备HPLC纯化。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并浓缩。残留物与乙醚形成浆料，倾析，固体经干燥，得到标题化合物(135mg)。MS(ES+)m/z 515(M+H)。
实施例282
(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404211
氢氧化钠(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例281所述制备)(40mg，0.077mmol)在四氢呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)中的溶液，且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化。粗制产物在乙醚中形成浆料，倾析，固体经干燥，得到为白色固体的标题化合物(29mg)。MS(ES+)m/z 502(M+H)。
实施例283
N-(3-(二氟甲氧基)苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404212
氢化铝锂(50mg)加入至在冰浴中冷却的(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例281所述制备)(53mg，0.1mmol)在无水四氢呋喃(1mL)中的溶液。混合物于室温搅拌1小时。缓慢加入水(1mL)，随后加入乙腈(1mL)。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经反相制备HPLC纯化。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子。粗制产物数次形成浆料，并由乙醚中倾析出，并在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(28mg)。MS(ES+)m/z 487(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.10(s，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.16(s，1H)，7.03-7.09(m，2H)，4.67(d，J＝7.0Hz，2H)，4.55(d，J＝6.3Hz，2H)，4.37(t，J＝5.2Hz，1H)，3.19(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.91-2.03(m，1H)，1.74(d，J＝11.4Hz，2H)，1.62(d，J＝10.9Hz，2H)，1.25-1.36(m，1H)，1.02-1.15(m，2H)，0.81-0.94(m，2H)。
实施例284
(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
标题化合物按照与(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(实施例281)相似的方式制备，与4-氟-3-甲基苄胺反应，得到为固体的172mg产品。MS(ES+)m/z 481(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.48(d，J＝6.5Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.68(s，3H)，2.22-2.31(m，1H)，2.21(d，J＝1.5Hz，3H)，1.95-2.07(m，1H)，1.91(d，J＝11.1Hz，2H)，1.66(d，J＝13.0Hz，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.07-1.21(m，2H)。
实施例285
(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404231
氢氧化钠(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例284所述制备)(81mg，0.168mmol)在四氢呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)中的溶液，且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化。粗制产物在乙醚中形成浆料，倾析，固体经干燥，得到为白色固体的标题化合物(71mg)。MS(ES+)m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.12(br.s.，1H)，9.30(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.08(t，J＝9.6Hz，1H)，4.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.21(d，J＝1.4Hz，3H)，2.08-2.17(m，1H)，1.94-2.05(m，1H)，1.90(d，J＝10.8Hz，2H)，1.65(d，J＝12.5Hz，2H)，1.22-1.36(m，2H)，1.06-1.18(m，2H)。
实施例286
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404232
甲酰胺(60mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例284所述制备)(50mg，0.1mmol)在无水四氢呋喃(0.6mL)中的溶液，混合物加热至回流。加入25％甲醇钠的甲醇溶液(60mg)，反应搅拌回流2小时。反应混合物冷却至室温，用过量甲醇稀释，然后浓缩。将甲醇(2mL)加入至残留物。过滤所得沉淀，用少量甲醇洗涤，固体在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(25.4mg)。MS(ES+)m/z 466(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.08(t，J＝9.1Hz，1H)，6.67(br.s.，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.48(d，J＝6.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.22(d，J＝1.0Hz，3H)，2.02(t，J＝12.0Hz，2H)，1.76(d，J＝10.9Hz，2H)，1.65(d，J＝11.8Hz，2H)，1.25-1.37(m，2H)，1.03-1.15(m，2H)。
实施例287
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404241
聚合物负载的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g)加入至在四氯化碳(0.16mL)和二氯乙烷(1.5mL)的混合物中的N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例286)(20mg，0.043mmol)，混合物于80℃加热2小时。反应混合物经过滤，树脂二氯乙烷洗涤。滤出液经浓缩，得到为白色固体的标题化合物(9.7mg)。MS(ES+)m/z 448(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(t，J＝6.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.26(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.08(t，J＝9.1Hz，1H)，4.69(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.59-2.67(m，1H)，2.22(d，J＝1.4Hz，3H)，1.98-2.11(m，3H)，1.65(d，J＝13.3Hz，2H)，1.44-1.58(m，2H)，1.05-1.19(m，2H)。
实施例288
(反式)-4-((5-(2-((3-乙基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404251
标题化合物按照与(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(实施例281)相似的方式制备，与3-乙基苄胺反应，得到155mg.MS(ES+)m/z477(M+H)。
实施例289
(反式)-4-((5-(2-((3-乙基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404252
标题化合物按照与(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸(实施例282)相似的方式制备，与(反式)-4-((5-(2-((3-乙基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(实施例288)反应，得到白色固体45mg。MS(ES+)m/z 463(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.11(br.s.，1H)，9.27(t，J＝6.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.09(s，1H)，7.08-7.26(m，4H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.52(d，J＝6.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，2.09-2.17(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.90(d，J＝11.1Hz，2H)，1.65(d，J＝10.6Hz，2H)，1.23-1.36(m，2H)，1.06-1.19(m，5H)。
实施例290
N-(3-乙基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404261
甲酰胺(120mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-乙基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例288所述制备)(80mg，0.16mmol)在无水四氢呋喃(1mL)中的溶液，混合物加热至回流，加入25％甲醇钠的甲醇溶液(120mg)，反应搅拌回流2小时。反应混合物冷却至室温，用甲醇稀释(2mL)。混合物搅拌15分钟，然后过滤所得沉淀，用少量甲醇洗涤，在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(41mg)。MS(ES+)m/z 462(M+H)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δppm 9.17(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.03-7.25(m，5H)，6.58(br.s.，1H)，4.65(d，J＝7.0Hz，2H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.56(q，J＝7.4Hz，2H)，1.90-2.05(m，2H)，1.74(d，J＝11.3Hz，2H)，1.63(d，J＝11.0Hz，2H)，1.22-1.36(m，2H)，1.01-1.18(m，5H)。
实施例291
(反式)-4-((5-(2-((3-氰基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404262
标题化合物按照与(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(实施例281)相似的方式制备，与3-(氨基甲基)苄腈反应，得到白色固体157mg。MS(ES+)m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.47(t，J＝6.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.10(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.58(d，J＝6.1Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.69(s，3H)，2.22-2.31(m，1H)，1.96-2.06(m，1H)，1.91(d，J＝11.1Hz，2H)，1.65(d，J＝10.8Hz，2H)，1.33(q，J＝12.6Hz，2H)，1.07-1.21(m，2H)。
实施例292
(反式)-4-((5-(2-((3-氰基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404271
氢氧化钠(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-氰基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例291所述制备)(81mg，0.17mmol)在四氢呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)中的溶液，且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化。粗制产物在乙醚中形成浆料，倾析，固体经干燥，得到为白色固体的标题化合物(45mg)。MS(ES+)m/z 460(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.46(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.10(d，J＝0.9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.67-7.76(m，2H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，4.66(d，J＝7.0Hz，2H)，4.58(d，J＝6.5Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.92-2.02(m，2H)，1.87(d，J＝10.9Hz，2H)，1.61(d，J＝10.8Hz，2H)，1.18-1.31(m，2H)，1.01-1.15(m，2H)。
实施例293
(反式)-4-((5-(2-((3-乙氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404281
标题化合物按照与(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(实施例281)相似的方式制备，与(3-乙氧基苯基)甲胺(如N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例180)反应，得到白色固体182mg。MS(ES+)m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.28(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.92(m，2H)，6.80(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，4.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.50(d，J＝6.5Hz，2H)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.68(s，3H)，2.21-2.31(m，1H)，1.97-2.07(m，1H)，1.91(d，J＝10.6Hz，2H)，1.66(d，J＝10.6Hz，2H)，1.27-1.39(m，5H)，1.09-1.21(m，2H)。
实施例294
(反式)-4-((5-(2-((3-乙氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404282
氢氧化钠(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-乙氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例293所述制备)(78mg，0.15mmol)在四氢呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)的溶液。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化。粗制产物在乙醚中形成浆料，倾析，固体经干燥，得到为白色固体的标题化合物(7mg)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。
实施例295
N-(3-乙氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404291
甲酰胺(120mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-乙氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例293所述制备)(85mg，0.17mmol)在无水四氢呋喃(1mL)中的溶液，混合物加热至回流。加入25％甲醇钠的甲醇溶液(120mg)，反应搅拌回流2小时。反应混合物冷却至室温，用过量甲醇稀释并浓缩。甲醇(2mL)加入至残留物。过滤所得沉淀，用少量甲醇洗涤，固体在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(33mg)。MS(ES+)m/z478(M+H)。
实施例296
N-(3-乙氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404292
聚合物负载的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，200mg)加入至在四氯化碳(0.25mL)和二氯乙烷(2.25mL)的混合物中的N-(3-乙氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例295)(30mg，0.062mmol)，混合物于80℃搅拌2小时。反应混合物经过滤，树脂用二氯乙烷洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并浓缩。产物与乙醚形成浆料并倾析出，固体在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(18.3mg)。MS(ES+)m/z 460(M+H)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.97(q，J＝7.3Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.56-2.64(m，1H)，1.95-2.11(m，3H)，1.63(d，J＝11.0Hz，2H)，1.49(q，J＝12.7Hz，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05-1.17(m，2H)。
实施例297
(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404301
标题化合物按照与(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(实施例281)相似的方式制备，与4-氟-3-甲氧基苄胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)反应，得到白色固体121mg。MS(ES+)m/z 497(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(t，J＝6.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.87-6.93(m，1H)，4.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.50(d，J＝6.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.58(s，3H)，2.68(s，3H)，2.21-2.31(m，1H)，1.98(br.s.，1H)，1.92(d，J＝13.3Hz，2H)，1.65(d，J＝10.6Hz，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.09-1.20(m，2H)。
实施例298
(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404311
氢氧化钠(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例297所述制备)(63mg，0.13mmol)在四氢呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)的溶液，混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化。粗制产物在乙醚中形成浆料，倾析，固体经干燥，得到为白色固体的标题化合物(30mg)。MS(ES+)m/z 483(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(t，J＝6.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.19(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.88-6.93(m，1H)，4.67(d，J＝6.8Hz，2H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.68(s，3H)，1.93-2.12(m，2H)，1.89(d，J＝10.9Hz，2H)，1.63(d，J＝10.9Hz，2H)，1.28(q，J＝12.5Hz，2H)，1.05-1.18(m，2H)
实施例299
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404312
甲酰胺(720mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例297所述制备)(476mg(0.95mmol)在无水四氢呋喃(6mL)中的溶液，混合物加热至回流。加入25％甲醇钠的甲醇溶液(720mg)，反应搅拌回流2小时。反应混合物冷却至室温，用甲醇稀释(6mL)，然后浓缩。将甲醇(3mL)加入至残留物。过滤所得沉淀，用甲醇洗涤，固体在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(262mg)。MS(ES+)m/z 482(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.12-7.23(m，3H)，6.91(dd，J＝6.1，3.9Hz，1H)，6.67(br.s.，1H)，4.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.51(d，J＝6.1Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.68(s，3H)，1.94-2.07(m，2H)，1.76(d，J＝12.1Hz，2H)，1.65(d，J＝12.1Hz，2H)，1.24-1.38(m，2H)，1.03-1.16(m，2H)。
实施例300
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404321
聚合物负载的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，1g)加入至在四氯化碳(1.5mL)和二氯乙烷(13.5mL)的混合物中的N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例299)(223mg，0.46mmol)，混合物于80℃加热达2小时。反应混合物经过滤，树脂用二氯乙烷洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化。产物数次由乙醚形成浆料，并倾析出，固体在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(139mg)。MS(ES+)m/z 464(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.6，8.2Hz，1H)，6.87-6.93(m，1H)，4.69(d，J＝6.8Hz，2H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.68(s，3H)，2.58-2.67(m，1H)，1.98-2.12(m，3H)，1.65(dd，J＝13.2，2.6Hz，2H)，1.44-1.57(m，2H)，1.07-1.19(m，2H)。
实施例301
(反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404331
标题化合物按照与(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(实施例281)相似的方式制备，与3-氯-4-氟苄胺反应，得到白色固体123mg。MS(ES+)m/z 501(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.10(d，J＝0.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.40(m，2H)，4.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.69(s，3H)，2.21-2.31(m，1H)，1.96-2.07(m，1H)，1.91(d，J＝11.1Hz，2H)，1.65(d，J＝10.8Hz，2H)，1.27-1.38(m，2H)，1.09-1.21(m，2H)。
实施例302
(反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
氢氧化钠(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例301所述制备)(65mg，0.13mmol)在四氢呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)中的溶液，且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化。粗制产物在乙醚中形成浆料，倾析，固体经干燥，得到为白色固体的标题化合物(41mg)。MS(ES+)m/z 487(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.78(d，J＝7.0Hz，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.58(d，J＝6.3Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.69(s，3H)，2.20-2.30(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，1.91(d，J＝13.0Hz，2H)，1.66(d，J＝12.8Hz，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.08-1.20(m，2H)。
实施例303
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404341
甲酰胺(720mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例301所述制备)(268mg，0.53mmol)在无水四氢呋喃(6mL)中的溶液，混合物加热至回流。加入25％甲醇钠的甲醇溶液(720mg)，反应搅拌回流2小时。反应混合物冷却至室温，用甲醇稀释(6mL)，然后浓缩。将甲醇(3mL)加入至残留物，过滤所得沉淀，用少量甲醇洗涤，固体在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(135mg)。MS(ES+)m/z 486(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.56(d，J＝7.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.17(br.s.，1H)，6.67(br.s.，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.51(d，J＝6.5Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.92-2.07(m，2H)，1.76(d，J＝11.1Hz，2H)，1.64(d，J＝10.8Hz，2H)，1.25-1.38(m，2H)，1.03-1.15(m，2H)。
实施例304
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-氰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404351
聚合物负载的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，1g)加入至在四氯化碳(1.5mL)和二氯乙烷(13.5mL)中的N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例303)(100mg，0.2mmol)，混合物于80℃加热2小时。反应混合物经过滤，树脂用甲醇洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子，然后浓缩。产物数次用乙醚形成浆料，并倾析出，固体在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(33.9mg)。MS(ES+)m/z 468(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.09(d，J＝1.0Hz，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，4.69(d，J＝6.8Hz，2H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.58-2.67(m，1H)，1.98-2.13(m，3H)，1.60-1.69(m，2H)，1.45-1.57(m，2H)，1.07-1.19(m，2H)。
实施例305
(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯
Figure GPA00001081478404352
标题化合物按照与(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(实施例281)相似的方式制备，与(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲胺反应，得到白色固体143mg。MS(ES+)m/z 535(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.48(dd，J＝10.5，8.5Hz，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.58(d，J＝6.3Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.69(s，3H)，2.20-2.31(m，1H)，1.91(d，J＝11.9Hz，2H)，1.65(d，J＝14.7Hz，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.08-1.21(m，2H)
实施例306
(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001081478404361
氢氧化钠(1小片)加入至反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯(如实施例305所述制备)(68mg，0.13mmol)在四氢呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)中的溶液，且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化并经反相制备HPLC纯化。粗制产物在乙醚中形成浆料，倾析，固体经干燥，得到为白色固体的标题化合物(46mg)。MS(ES+)m/z 521(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(t，J＝6.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.48(dd，J＝10.7，8.8Hz，1H)，4.67(d，J＝6.8Hz，2H)，4.58(d，J＝6.3Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.06-2.15(m，1H)，1.94-2.03(m，1H)，1.86-1.93(m，2H)，1.64(d，J＝12.5Hz，2H)，1.22-1.35(m，2H)，1.05-1.18(m，2H)。
实施例307
N-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404362
步骤1：4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡 啶甲酸甲酯的制备
将6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(2.19g，10.0mmol)、聚合物负载的三苯基膦(9.3g，20.0mmol)和反式-环己烷-1，4-二甲醇(2.88g，20.0mmol)悬浮于四氢呋喃(200mL)中。混合物冷却至0℃。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(4.6g，20.0mmol)。混合物升至室温，并搅拌18小时。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤(100mL)。浓缩滤出液。残留物溶解于乙酸乙酯(200mL)并用水洗涤(50mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)，得到为油状物的标题化合物(2.3g，67％)。MS(ES+)m/z 346(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.12(d，J＝1.1Hz，1H)，4.67(d，J＝7.0Hz，2H)，4.35(t，J＝5.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.19(t，J＝5.8Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.04-1.90(m，1H)，1.74(d，J＝10.6Hz，2H)，1.61(d，J＝10.6Hz，2H)，1.37-1.23(m，1H)，1.08(dq，J＝12.6，2.7Hz，2H)，0.87(dq，J＝12.8，3.1Hz，2H)。
步骤2：4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡 啶甲酸的制备
Figure GPA00001081478404372
4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(2.3g，6.68mmol)溶解于四氢呋喃/水(40mL，1/1)的混合物。加入氢氧化锂(479mg，20.0mmol)，混合物于室温搅拌3小时。真空除去溶剂，残留物用水稀释(20mL)。溶液用1N盐酸溶液(20mL)酸化，所得沉淀经过滤，得到为白色固体的标题化合物(1.03g，47％)。MS(ES+)m/z 332(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.36(br，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.09(d，J＝1.1Hz，1H)，4.66(d，J＝7.1Hz，2H)，4.35(br，1H)，3.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.03-1.90(m，1H)，1.74(d，J＝10.5Hz，2H)，1.61(d，J＝10.9，2H)，1.35-1.25(m，1H)，1.08(dg，J＝12.6，2.8Hz，2H)，0.87(dg，J＝12.8，3.2Hz，2H)。
步骤3：N-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环 己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(33mg，0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(18.9mg，0.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物摇晃15分钟。加入N-甲基吗啉(44μL，0.40mmol)，随后加入在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲胺(17.9mg，0.12mmol)。然后加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(26.8mg，0.14mmol)，混合物摇晃18小时。反应混合物经制备反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(33mg)。MS(ES+)m/z 463(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.48(s，0.5H)，9.11(t，J＝6.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.02(s，1H)，7.18(s，1H)，7.03(d，J＝7.7Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，4.61(d，J＝7.0Hz，2H)，4.44(t，J＝8.8Hz，2H)，4.39(d，J＝6.6Hz，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.5Hz，2H)，3.09(t，J＝8.8Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.99-1.84(m，1H)，1.69(d，J＝12.8Hz，2H)，1.56(d，J＝11.7Hz，2H)，1.30-1.19(m，1H)，1.03(q，J＝11.7Hz，2H)，0.82(q，J＝12.2Hz，2H)。
实施例308
N-(3-(三氟甲基)苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404391
3-三氟甲基苄胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(37mg)。MS(ES+)m/z 489(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(t，J＝6.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.04(s，1H)，7.69-7.48(m，4H)，4.61(d，J＝7.0Hz，2H)，4.56(d，J＝6.2Hz，2H)，4.31(t，J＝5.1Hz，1H)，3.13(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.98-1.85(m，1H)，1.68(d，J＝11.7Hz，2H)，1.56(d，J＝11.3Hz，2H)，1.31-1.19(m，1H)，1.02(q，J＝12.8Hz，2H)，0.82(q，J＝12.4Hz，2H)。
实施例309
N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
3-三氟甲氧基苄胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(31mg)。MS(ES+)m/z 527(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(t，J＝6.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.05(s，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.53(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝12.4Hz，2H)，1.57(d，J＝11.7Hz，2H)，1.31-1.20(m，1H)，1.03(q，J＝13.2Hz，2H)，0.83(q，J＝12.8Hz，2H)。
实施例310
N-(3-氯苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404401
3-氯苄胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(16mg)。MS(ES+)m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(t，J＝6.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.05(s，1H)，7.26-7.37(m，4H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.33(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝10.6Hz，2H)，1.57(d，J＝11.3Hz，2H)，1.31-1.21(m，1H)，1.03(q，J＝12.4Hz，2H)，0.83(q，J＝12.4Hz，2H)。
实施例311
N-(3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404402
3-甲基苄胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(33mg)。MS(ES+)m/z 435(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.04(s，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.02(d，J＝7.3Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.46(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.9Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.24(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝11.0Hz，2H)，1.57(d，J＝11.3Hz，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.04(q，J＝13.2Hz，2H)，0.83(q，J＝12.2Hz，2H)。
实施例312
N-(3-乙基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404411
3-乙基苄胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(32mg)。MS(ES+)m/z 449(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.03(s，1H)，7.21-7.02(m，4H)，4.61(d，J＝7.0Hz，2H)，4.46(d，J＝6.6Hz，2H)，4.32(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.53(q，J＝7.6Hz，2H)，1.97-1.87(m，1H)，1.69(d，J＝11.0Hz，2H)，1.56(d，J＝10.2Hz，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.11(t，J＝7.7Hz，3H)，1.03(q，J＝12.4Hz，2H)，0.82(q，J＝12.1Hz，2H)。
实施例313
N-(3-异丙氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404412
3-异丙氧基苄胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(37mg)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.72(m，3H)，4.61(d，J＝7.0Hz，2H)，4.52(qq，J＝5.9Hz，1H)，4.44(d，J＝6.2Hz，2H)，4.31(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.98-1.86(m，1H)，1.69(d，J＝11.3Hz，2H)，1.56(d，J＝11.0Hz，2H)，1.30-1.19(m，1H)，1.19(d，J＝5.9Hz，6H)，1.03(q，J＝12.8Hz，2H)，0.82(q，J＝12.4Hz，2H)。
实施例314
N-(3-乙氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
(3-乙氧基苯基)甲胺(如N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例180)按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(36 mg)。MS(ES+)m/z 465(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.18(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88-6.83(m，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.46(d，J＝6.2Hz，2H)，4.33(t，J＝5.3Hz，1H)，3.95(q，J＝7.0Hz，2H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.69(d，J＝12.4Hz，2H)，1.57(d，J＝12.4Hz，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28-1.20(m，1H)，1.04(q，J＝12.4Hz，2H)，0.83(q，J＝11.3Hz，2H)。
实施例315
N-(3，4-二氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
3，4-二氟苄胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(33mg)。MS(ES+)m/z 457(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(t，J＝6.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.05(s，1H)，7.39-7.30(m，J＝8.5，8.5，8.5Hz，2H)，7.13-7.18(m，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.47(d，J＝6.6Hz，2H)，4.32(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14(t，J＝5.9Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝11.0Hz，2H)，1.57(d，J＝12.1Hz，2H)，1.30-1.18(m，1H)，1.03(q，J＝12.8Hz，2H)，0.83(q，J＝11.3Hz，2H)。
实施例316
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
4-氟-3-甲基苄胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(35mg)。MS(ES+)m/z 453(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(t，J＝6.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.13(m，1H)，7.03(t，J＝9.2Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.43(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.17(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝11.0Hz，2H)，1.57(d，J＝13.2Hz，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.03(q，J＝10.6Hz，2H)，0.83(q，J＝12.4Hz，2H)。
实施例317
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404441
4-氟-3-三氟苄胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(30mg)。MS(ES+)m/z 507(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(t，J＝6.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.05(s，1H)，7.73(d，J＝6.2Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.47-7.40(m，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.53(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14(t，J＝5.5Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.69(d，J＝10.6Hz，2H)，1.57(d，J＝11.3Hz，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.03(q，J＝12.8Hz，2H)，0.83(q，J＝12.4Hz，2H)。
实施例318
N-(3-(羟甲基)苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404442
(3-(氨基甲基)苯基)甲醇按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(34mg)。MS(ES+)m/z 451(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.04(s，1H)，7.12-7.29(m，4H)，5.13(t，J＝5.7Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，4.43(d，J＝5.5Hz，2H)，4.33(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝11.0Hz，2H)，1.57(d，J＝11.0Hz，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.03(q，J＝12.1Hz，2H)，0.83(q，J＝12.1Hz，2H)。
实施例319
N-(3-羟基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404451
3-羟基苄胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(34mg)。MS(ES+)m/z 437(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(s，1H)，9.18(t，J＝6.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.06(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73-6.67(m，2H)，6.57(d，J＝8.8Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.40(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.5Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.98-1.86(m，1H)，1.69(d，J＝11.3Hz，2H)，1.56(d，J＝11.0Hz，2H)，1.31-1.20(m，1H)，1.03(q，J＝12.8Hz，2H)，0.82(q，J＝12.8Hz，2H)。
实施例320
N-(3-氟-5-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步骤1：(3-氟-5-甲氧基苯基)甲胺的制备
Figure GPA00001081478404461
于0℃，向氢化铝锂悬浮液(3.3mL，2.0M于四氢呋喃中)中逐滴加入3-氟-5-甲氧基苄腈(0.20g，1.34mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液。2小时后，逐滴加入硫酸钠饱和溶液(2～3mL)直至停止释放氢气。滤除沉淀，滤出液用乙酸乙酯稀释(10mL)。分离有机层，用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.14g，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.68-6.74(m，2H)，6.54-6.61(m，1H)，3.72(s，3H)，3.64(s，2H)，1.68-1.87(m，2H)。
步骤2：N-(3-氟-5-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)- 2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404462
(3-氟-5-甲氧基苯基)甲胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(22mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(s，1H)，6.55-6.84(m，3H)，4.63(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.29(t，J＝5.1Hz，1H)，3.60-3.80(m，3H)，2.66(s，3H)，2.40-2.54(m，1H)，1.88-2.06(m，1H)，1.72(d，J＝11.0Hz，2H)，1.60(d，J＝11.0Hz，2H)，1.27(d，J＝11.7Hz，1H)，0.96-1.14(m，2H)，0.74-0.98(m，2H)。
实施例321
N-((2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404471
步骤1：(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲胺的制备
Figure GPA00001081478404472
于0℃，向氢化铝锂悬浮液(0.38mL，2.0M于四氢呋喃中)逐滴加入2，3-二氢苯并呋喃-6-甲腈(0.10g，0.61mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液。反应升至室温，于70℃加热3小时。逐滴加入饱和硫酸钠溶液(1-2mL)直至停止释放氢气。滤除沉淀，滤出液用乙酸乙酯稀释(10mL)。分离有机层，用水洗涤(2×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物溶解在乙腈，经CeliteTM垫过滤。滤出液经浓缩，得到为油状物的标题化合物(65mg，61％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，5min)0.73min，m/z 150(M+H)。
步骤2：N-((2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环 己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404473
(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(33mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.13(t，J＝6.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.04(s，1H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，6.61-6.84(m，3H)，4.63(d，J＝7.3Hz，2H)，4.37-4.56(m，4H)，4.29(t，J＝5.1Hz，1H)，3.00-3.19(m，1H)，2.64(s，3H)，2.46-2.58(m，2H)，1.84-2.04(m，1H)，1.72(d，J＝10.3Hz，2H)，1.60(d，J＝11.0Hz，2H)，1.29(d，J＝5.9Hz，1H)，0.93-1.18(m，2H)，0.72-0.97(m，2H)。
实施例322
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404481
(3-甲氧基苯基)甲胺按照实施例307所述的程序步骤反应，得到标题化合物(46mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.261min.，m/z 451(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(m，1H)，8.39(s，1H)，8.05(s，1H)，7.12-7.28(m，1H)，6.94-6.84(m，2H)，6.82-6.72(m，1H)，4.63(d，J＝7.0Hz，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.21-3.08(m，2H)，2.64(s，3H)，2.04-1.81(m，1H)，1.78-1.50(m，4H)，1.43-1.16(m)，1.15-0.71(m，4H)。
实施例323
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404482
4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(133mg，0.857mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL，0.308mmol)加入至4.(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例307)(102mg，0.308mmol)在DMF(10mL)中的溶液，混合物于室温搅拌10分钟。加入(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基亚甲基]二甲基四氟硼酸铵(254mg，0.79mmol)，并持续搅拌30分钟。反应混合物经浓缩，并经反相制备HPLC纯化，随后用碳酸酯柱子中和，得到标题化合物(50mg，28％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.331min.，m/z 469(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.91-1.04(m，2H)，1.05-1.19(m，2H)，1.39-1.54(m，1H)，1.66-1.90(m，4H)，2.00-2.14(m，1H)，2.61(s，3H)，3.38-3.48(m，3H)，3.86(s，3H)，4.52(d，J＝7.0Hz，2H)，4.62(d，J＝6.4Hz，2H)，6.85-6.92(m，1H)，6.94-7.06(m，2H)，8.03(d，J＝1.3Hz，1H)，8.42(t，J＝6.2Hz，1H)，8.70(s，1H)。
实施例324
N-(3-溴苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404491
三乙胺(0.16mL，1.18mmol)和3-溴苄胺盐酸盐(55mg，0.245mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例307)(65mg，0.196mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，混合物搅拌30分钟。加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(186mg，0.49mmol)，持续搅拌过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(1.5mg，1.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.13-1.31(m，4H)，1.74-1.98(m，3H)，2.01-2.23(m，3H)，2.64(s，2H)，4.35(d，J＝6.7Hz，2H，)4.56(d，J＝7.0Hz，2H)，4.66(d，J＝6.2Hz，2H)，7.14-7.27(m，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.44-7.57(m，2H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，8.52(t，J＝6.2Hz，1H)，8.71(s，1H)。
实施例325
N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(137mg，0.362mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例307)(100mg，0.302mmol)、2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(如N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例13)(60.55mg，0.362mmol)和三乙胺(0.09mL，0.664mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物。混合物于室温搅拌18小时，然后经反相制备HPLC纯化。合并含有所需产物的洗脱部份，流经碳酸酯试剂盒进行中和，并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(32mg，22％)。MS(ES+)m/z481(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89-1.32(m，4H)，1.40-1.58(m，1H)，1.65-2.01(m，6H)，1.99-2.19(m，1H)，2.64(s，3H)，3.47(d，J＝6.18Hz，2H)，3.89-4.01(m，2H)，4.03-4.15(m，2H)，4.54(d，J＝6.98Hz，2H)，4.67(d，J＝6.18Hz，2H)，6.79-6.89(m，1H)，6.91-7.04(m，2H)，7.21-7.34(m，1H)，8.06(s，1H)，8.48(t，J＝5.77Hz，1H)，8.73(s，1H)。
实施例326
N-(3-丙氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404502
步骤1：3-丙氧基苄腈的制备
氢氧化钾(18.8g，85％，磨碎)在二甲亚砜(80mL)中的混合物于环境温度搅拌5分钟。向该白色浆料中加入3-氰基苯酚(10.0g)和碘丙烷(28.5g)。混合物搅拌于室温搅拌2.5小时。反应混合物倾倒入1L冰水中，并随后用二氯甲烷萃取(5×300mL)。合并的有机层用水洗涤(5×500mL)，经无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩，得到标题化合物(13.23g，97.8％)。
步骤2：(3-丙氧基苯基)甲胺的制备
Figure GPA00001081478404512
3-丙氧基苄腈(13.2g)溶解于无水乙醇(100mL)，溶液中鼓入氮气。加入Pd/C催化剂(4.0g)，混合物在氮气下摇晃2小时。混合物中鼓入气体，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/NH4OH，97/3/0.3；94/6/0.6；90/10/1)，得到标题化合物(8.47g)。
步骤3：N-(3-丙氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四 唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404513
(3-丙氧基苯基)甲胺(59.8mg，0.362mmol)按照实施例325所述的程序步骤反应，得到为固体的标题化合物(44mg，30％)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.91-1.06(m，5H)，1.08-1.25(m，3H)，1.43-1.56(m，1H)，1.71-1.91(m，6H)，2.04-2.18(m，1H)，2.66(s，3H)，3.43-3.50(m，2H)，3.93(t，J＝6.58Hz，2H)，4.55(d，J＝7.25Hz，2H)，4.68(d，J＝6.18Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.19，2.28Hz，1H)，6.91-7.01(m，2H)，7.22-7.32(m，1H)，8.07(d，J＝1.34Hz，1H)，8.49(t，J＝5.91Hz，1H)，8.75(s，1H)。
实施例327
N-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404521
(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)甲胺(37.4mg，0.226mmol)按照实施例325所述的程序步骤反应，得到为固体的标题化合物(3.2mg，9％)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.32(m，8H)，1.71-1.93(m，4H)，2.02-2.17(m，1H)，2.70(s，2H)，3.48(d，J＝6.18Hz，2H)，4.26(s，3H)，4.58(dd，J＝17.19，6.44Hz，4H)，6.80-6.95(m，3H)，8.10(d，J＝1.34Hz，1H)，8.62(br.s.，1H)，8.77(s，1H)。
实施例328
4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404522
(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺(39.5mg，0.226mmol)按照实施例325所述的程序步骤反应，得到为固体的标题化合物(5.4mg，7％)。MS(ES+)m/z 452(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.30(m，5H)，1.41-1.56(m，1H)，1.76(d，J＝12.89Hz，2H)，1.87(d，J＝10.47Hz，2H)，2.04-2.17(m，1H)，2.68(s，3H)，3.48(d，J＝6.18Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.55(d，J＝6.98Hz，2H)，4.69(d，J＝6.18Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J＝5.10Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.15(d，J＝5.37Hz，1H)，8.54(t，J＝6.31Hz，1H)，8.73(s，1H)。
实施例329
N-(4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404531
N-(4-氟苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如(反式)-4-((5-(2-((4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己烷甲酸甲酯的合成的步骤1所述制备，实施例255)(50mg，0.16mmol)、聚合物负载的三苯基膦(186mg，0.4mmol)和反式-环己烷-1，4-二甲醇(46mg，0.32mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物在冰浴中冷却，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(74mg，0.32mmol)。混合物升至室温并搅拌2小时。反应混合物用三氟乙酸酸化并过滤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化。产物溶解于二氯甲烷并流经碳酸酯树脂柱子。滤出液经浓缩，得到为白色固体的标题化合物(36.7mg)。MS(ES+)m/z 439(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.35(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.39(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.16(t，J＝8.9Hz，2H)，4.67(d，J＝7.0Hz，2H)，4.52(d，J＝6.3Hz，2H)，4.37(t，J＝5.3Hz，1H)，3.19(t，J＝5.7Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.91-2.02(m，1H)，1.71-1.78(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，1.24-1.37(m，1H)，1.02-1.14(m，2H)，0.81-0.94(m，2H)。
实施例330
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404541
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(100mg，0.31mmol)、聚合物负载的三苯基膦(287mg，0.62mmol)和顺式-环己烷-1，4-二甲醇(89mg，0.62mmol)(Kuroda，C.；Murase，A.；Suzuki，hours.；Endo，T.；Anzai，S.Bull Chem.Soc.Jpn.1998，71，1639-1647.)悬浮于四氢呋喃(10mL)。混合物冷却至0℃。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(142mg，0.62mmol)。混合物升至室温并搅拌36小时。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤(20mL)。浓缩滤出液。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)，得到为油状物的标题化合物(62mg，45％)。MS(ES+)m/z 351(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(d，J＝0.9Hz，1H)，8.08(d，J＝1.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.82(ddd，J＝8.2，2.5，0.9Hz，1H)，4.76(d，J＝7.7Hz，2H)，4.51(d，J＝6.4Hz，2H)，4.37(t，J＝5.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.33(dd，J＝6.4，5.5Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.31-2.21(m，1H)，1.65-1.27(m，9H)。
实施例331
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404542
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(105mg)、2-((反式)-4-(羟甲基)环己基)丙-2-醇(Aust.J.Chem.1993，46，1869-1879)(98.7mg)和聚合物负载的三苯基膦(740mg)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物在冰浴中冷却。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(126mg)，混合物置于超声浴中达30分钟。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃和甲醇洗涤，滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(乙腈/水，50/50-80/20)。浓缩含有产物的洗脱部份。用5％碳酸氢钠溶液(3mL)使水性残留物为碱性，并用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(118mg)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，4.65(d，J＝7.0Hz，2H)，4.51(d，J＝6.6Hz，2H)，3.94(s，1H)，3.73(s，3H)，2.67(s，3H)，1.95(s，1H)，1.80(d，J＝12.1Hz，2H)，1.65(d，J＝11.3Hz，2H)，1.13(d，J＝8.1Hz，1H)，0.97-1.07(m，10H)
实施例332
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404551
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例331)相似的方式制备，与N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)反应，并得到为油状物的53.8mg产品。MS(ES+)m/z 497(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.85-6.92(m，1H)，4.62(d，J＝6.6Hz，2H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，3.92(s，1H)，3.80(s，3H)，2.65(s，3H)，1.87-1.98(m，1H)，1.78(d，J＝11.7Hz，2H)，1.63(d，J＝11.3Hz，2H)，0.90-1.23(m，11H)。
实施例333
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404561
步骤1：4-(羟甲基)环己醇的制备
Figure GPA00001081478404562
在机械搅拌的2L烧瓶中，将氢化铝锂在四氢呋喃(70mL)中的2M溶液加入至二乙基醚(100mL)。经50分钟逐滴在加入二乙基醚(100mL)中的4-羟基环己烷甲酸乙酯(24.92g)。混合物加热回流1小时，然后于室温搅拌过夜。小心地加入乙酸乙酯(5mL)，用冰浴冷却，混合物用12N盐酸(50mL)进行酸化。倾析出有机层，水层用四氢呋喃(150mL)和乙醚(100mL)的混合物萃取。水层用碳酸氢钠(75g)中和，并用乙酸乙酯萃取(4×400mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得油状物减压蒸馏，得到为无色油状物的标题化合物(15.07g)。
步骤2：N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑- 5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404563
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(986mg)、4-(羟甲基)环己醇(614mg)和聚合物负载的三苯基膦(3.55g，7.5mmol)在四氢呋喃(60mL)中的混合物在冰浴中冷却。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.046g)，混合物置于超声浴中达50分钟。混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(乙腈/水，35/65-55/45)。合并含有第一洗脱异构体的洗脱部份并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷，用5％碳酸氢钠水溶液(3mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(298mg)。MS(ES+)m/z 437(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.77-6.82(m，1H)，4.63(d，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52(s，1H)，1.89-1.98(m，1H)，1.77-1.85(m，2H)，1.53-1.61(m，2H)，1.37(d，J＝7.3Hz，2H)，1.03-1.17(m，2H)。
实施例334
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404571
用反相制备HPLC从实施例333所述的反应混合物中分离第二洗脱异构体，得到标题化合物(520mg)。MS(ES+)m/z 437(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，4.65(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.30(br.s.，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52(s，1H)，2.04(br.s.，1H)，1.54-1.63(m，2H)，1.27-1.48(m，5H)。
实施例335
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404581
步骤1：4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶 甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478404582
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(5.0g，28.8mmol)、4-(羟甲基)环己醇(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例333)(3.71g，28.5mmol)和聚合物负载-三苯基膦(21.2g，45.6mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合物于0℃在冰浴中冷却。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(10.5g，45.6mmol)，在冰浴中持续搅拌60分钟。混合物升至室温并搅拌过夜。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化。分离第一洗脱异构体，得到为透明浅黄色固体的标题化合物(1.48g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.22min.，m/z 332(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.04-1.16(m，3H)，1.57(d，J＝7.07Hz，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.89-1.97(m，1H)，2.63(s，3H)，3.29-3.36(m，1H)，3.91(s，3H)，4.63(d，J＝7.07Hz，2H)，4.70(d，J＝7.07Hz，1H)，8.08(d，J＝1.63Hz，1H)，8.36(d，J＝1.36Hz，1H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四 唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404591
二异丙基乙胺(77.9mg，0.603mmol)和(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(125.9mg，0.905mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(100mg，0.301mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。混合物搅拌30分钟，然后加热至60℃过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(18.5mg，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝10.25Hz，3H)，1.57(s，2H)，1.79(s，2H)，1.93(s，1H)，2.19(s，2H)，2.65(s，2H)，4.46(d，J＝6.59Hz，2H)，4.63(d，J＝6.59Hz，2H)，6.99-7.09(m，1H)，7.12-7.28(m，2H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.21(t，J＝6.59Hz，1H)。
实施例336
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404592
步骤1：4-(2-(((顺式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶 甲酸甲酯的制备
用反相制备HPLC从N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例335)的合成的步骤1得到的反应混合物分离第二洗脱异构体，得到为透明淡黄色油状物的标题化合物(2.41g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.34min.，m/z 332(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.35(m，2H)，1.37-1.47(m，3H)，1.60(dd，J＝9.65，3.67Hz，2H)，1.89-2.10(m，1H)，2.64(s，3H)，3.75(br.s.，1H)，3.91(s，3H)，4.67(d，J＝7.07Hz，2H)，4.74(d，J＝7.07Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.39(s，1H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四 唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404601
二异丙基乙胺(0.5mL，0.287mmol)和(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(41.7mg，0.30mmol)加入至4-(2-(((顺式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(25mg，0.075mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液。混合物搅拌30分钟，然后加热至60℃过夜。反应混合物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(21.5mg，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝10.25Hz，4H)，1.57(s，2H)，1.79(s，2H)，1.93(s，2H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，3.27(s，1H)，4.43-4.49(m，2H)，7.01-7.08(m，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.23(d，J＝6.59Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.21(t，J＝6.22Hz，1H)
实施例337
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
标题化合物(18.7mg，13％)按照与N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例335)相似的方式与(3-氯-4-氟苯基)甲胺反应制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝9.88Hz，5H)，1.57(s，2H)，1.79(s，2H)，1.91(d，J＝13.91Hz，2H)，2.66(s，3H)，4.43-4.53(m，3H)，4.63(d，J＝6.59Hz，2H)，7.34(d，J＝7.32Hz，2H)，7.53(d，J＝7.32Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.39(s，1H)，9.34(t，J＝6.22Hz，1H)。
实施例338
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((顺式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
标题化合物(18.8mg，55％)按照与N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例336)相似的方式与(3-氯-4-氟苯基)甲胺反应制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.18(m，4H)，1.57(s，3H)，1.79(s，2H)，1.91(d，J＝13.91Hz，1H)，2.66(s，3H)，4.43-4.54(m，3H)，4.63(d，J＝6.59Hz，2H)，7.34(d，J＝7.32Hz，2H)，7.53(d，J＝8.05Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.39(s，1H)，9.34(t，J＝6.22Hz，1H)
实施例339
N-(3-乙氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404621
标题化合物(18.5mg，13％)按照与N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例335)相似的方式与(3-乙氧基苯基)甲胺(如N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例180)反应制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝9.88Hz，5H)，1.28(t，J＝6.95Hz，3H)，1.57(s，2H)，1.79(s，2H)，1.93(s，1H)，2.65(s，3H)，3.27(s，1H)，3.97(q，J＝6.59Hz，2H)，4.41-4.53(m，2H)，4.63(d，J＝6.59Hz，2H)，6.78(d，J＝8.05Hz，1H)，6.87(s，2H)，7.20(t，J＝8.05Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.18(t，J＝6.59Hz，1H)
实施例340
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404622
标题化合物(20.9mg，15％)按照与N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例335)相似的方式，与4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)反应制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(d，J＝8.78Hz，2H)，1.43(t，J＝10.25Hz，3H)，1.59(dd，J＝10.25，4.39Hz，2H)，2.05(s，1H)，2.51(s，1H)，2.65(s，3H)，3.72(d，J＝10.25Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.27(d，J＝2.93Hz，1H)，4.48(d，J＝6.59Hz，2H)，4.65(d，J＝7.32Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.17-9.25(m，1H)。
实施例341
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((3-氧环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404631
步骤1：(3，3-二甲氧基环戊基)甲醇的制备
Figure GPA00001081478404632
3，3-二甲氧基环戊烷甲酸甲酯(Tetrahedron 1977，33，1113)(6.22g)的无水四氢呋喃溶液(60mL)逐滴加入2M氢化铝锂(20mL)在无水四氢呋喃(240mL)中的溶液，混合物于40℃加热18小时。反应混合物在冰浴中冷却，并缓慢加入水(7mL)，随后加入10％氢氧化钠溶液(2.0mL)。混合物加热至40℃并保持一小时。混合物经中性氧化铝垫过滤，用四氢呋喃冲洗。滤出液经浓缩，得到为油状物的标题化合物(4.77g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.47-3.56(m，2H)，3.18(s，3H)，3.18(s，3H)，2.19-2.29(m，1H)，1.97(dd，J＝13.2，8.9Hz，1H)，1.92(s，1H)，1.72-1.84(m，3H)，1.51-1.58(m，1H)，1.36-1.47(m，1H)。
步骤2：外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((3-氧环戊基)甲 基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404633
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(500mg)、(3，3-二甲氧基环戊基)甲醇(350mg)、聚合物负载的三苯基膦(1.388g，3.0mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的混合物在冰浴中冷却。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(403mg)，混合物放置于超声浴中达一小时。放置过夜后，混合物经过滤，树脂用四氢呋喃和甲醇洗涤。滤出液用三氟乙酸酸化并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(乙腈/水，50/50-75/25)。浓缩含有产物的洗脱部份。用5％碳酸氢钠水溶液使水性残留物变为碱性，用二氯甲烷萃取(3×5mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(435mg)。MS(ES+)m/z 439(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.09-7.21(m，2H)，6.90(s，1H)，4.91(d，J＝7.3Hz，2H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.88-2.97(m，1H)，2.68(s，3H)，2.27-2.37(m，1H)，2.18-2.24(m，2H)，1.99-2.17(m，2H)，1.67-1.77(m，1H)。
实施例342
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-羟基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
在氮气下，将氢化铝锂在四氢呋喃(0.20mL)中的2M溶液加入至外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((3-氧环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例341所述制备)(272mg)在无水四氢呋喃(5.0mL)(冰/丙酮浴)中的冷却溶液。混合物搅拌5分钟，然后用甲醇(1mL)终止反应。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(乙腈/水，40/60-60/40)。合并含有第一洗脱异构体的洗脱部份并浓缩。水性残留物用二氯甲烷萃取(3×5mL)。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(83mg)。MS(ES+)m/z 441(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(t，J＝5.9Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.09-7.15(m，1H)，6.86-6.93(m，1H)，4.73(d，J＝7.3Hz，2H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，4.43(s，1H)，4.16(s，1H)，3.82(s，3H)，2.75-2.83(m，1H)，2.67(s，3H)，1.77-1.86(m，2H)，1.62(d，J＝6.6Hz，1H)，1.43-1.52(m，2H)，1.28-1.38(m，1H)。
实施例343
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-羟基环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404651
用反相制备HPLC从实施例342所述的反应混合物中分离第二洗脱异构体，得到为白色固体的标题化合物(122mg)。MS(ES+)m/z441(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.07(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，6.87-6.93(m，1H)，4.78(d，J＝7.3Hz，2H)，4.56(d，J＝3.7Hz，1H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，4.10-4.16(m，1H)，3.82(s，3H)，2.67(s，3H)，2.55-2.62(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，1.62-1.70(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.31-1.38(m，1H)。
实施例344
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404652
步骤1：4-(2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲 氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478404661
1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((反式)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例28)(1.4g，4.3mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(1.39g，4.3mmol)和三乙胺(434mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物。混合物于85℃搅拌64小时。反应混合物用反相制备HPLC纯化，得到为油状物的标题化合物(1.7g)。
步骤2：N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((4-氧环己基)甲基)-2H-四唑-5- 基)吡啶酰胺的制备
甲酸(96％，20mL)加入至4-(2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(1.6g，3.3mmol)在四氢呋喃(13mL)中的溶液，混合物于室温搅拌过夜。反应混合物经浓缩，残留物溶解于二氯甲烷。混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(1.6g)。
步骤3：N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基甲基)- 2H-四唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478404671
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((4-氧环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(445mg，1.0mmol)在无水二甲亚砜(4mL)中的溶液加入至三甲基碘化亚砜(445mg，2.0mmol)和叔丁酸钾(225mg，2.0mmol)的固体混合物。混合物于室温搅拌30分钟。然后加入水(25mL)，浆料于室温搅拌20分钟。过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(266mg)。
步骤4：N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((顺式)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲 基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
高氯酸(70％，0.4mL)加入至在四氢呋喃(4ml)和水(1.2mL)的混合物中的N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺(260mg，0.58mmol)。混合物于室温搅拌3.5小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化，随后经碳酸酯树脂柱子洗脱。所得异构体的混合物经超临界流体手性色谱分离(OJ-Hcolumn，30×250mm，20％2-propanol，70mL/min)，分离第一洗脱异构体，得到为白色固体的标题化合物(32mg)。MS(ES+)m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，4.64(d，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，4.39(t，J＝5.3Hz，1H)，3.80(s，1H)，3.71(s，3H)，3.10(d，J＝5.5Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.87-1.97(m，1H)，1.25-1.49(m，8H)。
实施例345
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-羟基-4-(羟甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404681
用超临界流体手性色谱(OJ-H column，30×250mm，20％2-propanol，70mL/min)从实施例344所述的反应混合物中分离第二洗脱异构体，得到为白色固体的标题化合物(54mg)。MS(ES+)m/z 467(M+H)。
实施例346
N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404682
步骤1：((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478404683
4-甲苯磺酰氯(19.0g，100mmol)加入至在冰浴中冷却的反式-1，4-环己烷二甲醇(14.4g，100mmol)在无水吡啶(50mL)中的溶液。混合物升至室温并搅拌18小时。反应混合物用乙醚稀释(300mL)，倾倒入水(400mL)中并过滤。分离的水层再用乙醚萃取(2×200mL)。合并的有机层用水(200mL)、1N盐酸(2×200mL)、水(200mL)和饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到为油状物的标题化合物(14.8g)。
步骤2：6-甲基-4-(2-(((反式)-4-((甲苯磺酰氧基)甲基)环己基)甲基)-2H- 四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478404691
于室温和氮气下，在100ml圆底烧瓶中，将6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(0.835mg，3.81mmol)与((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基4-甲苯磺酸酯(1.25g，4.19mmol)、聚合物负载-三苯基膦(4.87g，10.5mmol)和四氢呋喃(30mL)相混合。混合物在干冰浴中冷却至0℃并保持20分钟，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.75g，7.62mmol)。混合物在干冰浴中搅拌1小时，然后升至室温并搅拌过夜。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(1.295g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.565min.，m/z 500(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.88-1.18(m，3H)，1.55-1.82(m，4H)，1.95-2.12(m，1H)，2.38-2.46(m，3H)，2.91(s，3H)，3.79(d，J＝6.18Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.56(d，J＝7.25Hz，2H)，7.31(d，J＝8.06Hz，2H)，7.67-7.79(m，2H)，8.44(s，1H)，8.85(s，1H)，13.80(s，2H)。
步骤3：6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲硫基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5- 基)吡啶甲酸甲酯的制备
甲硫醇钠(0.363g，5.18mmol)加入至6-甲基-4-(2-(((反式)-4-((甲苯磺酰氧基)甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(1.295g，2.592mmol)在二甲亚砜(20mL)中的溶液，混合物于50℃加热2小时。反应混合物流经硅胶塞，用乙酸乙酯洗脱，并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到为透明淡黄色固体的标题化合物(0.973g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.536min.，m/z 376(M+H)。
步骤4：6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑- 5-基)吡啶甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478404701
3-氯过苯甲酸(772mg，4.47mmol)加入至6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲硫基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(381.4mg，1.016mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，混合物搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到为透明无色油状物的标题化合物(415mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.626min.，m/z 408(M+H)。
步骤5：6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑- 5-基)吡啶甲酸的制备
Figure GPA00001081478404702
氢氧化锂溶液(1M，1ml，1.0mmol)加入至6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(414mg，1.02mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩，得到标题化合物。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.090min.，m/z 394(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.08-1.29(m，4H)，1.99(s，1H)，2.00-2.17(m，4H)，2.86-3.00(m，8H)，4.60(d，J＝6.98Hz，2H)，8.48(s，1H)，8.87(s，1H)，12.53(br.s.，2H)。
步骤6：N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲 基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404711
6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(50.0mg，0.130mmol)、二异丙基乙胺(150mg，1.10mmol)和2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(如N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例13)(42.0mg，0.250mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物搅拌20分钟。加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲(102mg，0.318mmol)，混合物搅拌3小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(38.0mg，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.16(m，14H)，1.61(d，J＝10.25Hz，9H)，1.90(d，J＝10.98Hz，11H)，2.65(s，9H)，2.90-2.96(m，10H)，2.99(d，J＝6.59Hz，7H)，3.67(d，J＝4.39Hz，7H)，3.93(t，J＝5.12Hz，8H)，4.49(d，J＝6.59Hz，9H)，4.64(d，J＝7.32Hz，8H)，6.85-6.93(m，6H)。
实施例347
N-(3-羟基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404712
标题化合物(49.0mg，77％)按照与N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例346)相似的方式，与3-(氨基甲基)苯酚反应制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.16(m，17H)，1.61(d，J＝10.98Hz，11H)，1.82-1.93(m，14H)，2.65(s，12H)，2.90-2.97(m，12H)，2.99(d，J＝5.86Hz，8H)，4.44(d，J＝6.59Hz，10H)，4.64(d，J＝6.59Hz，9H)，6.70-6.77(m，7H)。
实施例348
N-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404721
标题化合物(48.0mg，58％)按照与N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例346)相似的方式，与(3-氯-4-氟苯基)甲胺反应制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.15(m，18H)，1.61(d，J＝11.71Hz，12H)，1.81-1.93(m，16H)，2.66(s，13H)，2.89-2.95(m，12H)，2.99(d，J＝5.86Hz，9H)，4.49(d，J＝5.86Hz，10H)，4.64(d，J＝6.59Hz，10H)。
实施例349
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404722
标题化合物(76.5.0mg，56％)按照与N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例346)相似的方式，与4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)反应制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.16(m，12H)，1.61(d，J＝10.26Hz，10H)，1.82-1.93(m，12H)，1.97(s，7H)，2.65(s，9H)，2.92(s，9H)，2.99(d，J＝5.86Hz，8H)，3.80(s，8H)，4.48(d，J＝5.86Hz，9H)，4.64(d，J＝5.86Hz，8H)，7.06-7.18(m，7H)。
实施例350
N-(3-(羟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404731
标题化合物(45.0mg，69％)按照与N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例346)相似的方式，与(3-(氨基甲基)苯基)甲醇反应制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.16(m，17H)，1.61(d，J＝11.71Hz，11H)，1.81-1.93(m，14H)，2.65(s，12H)，2.89-2.95(m，12H)，2.99(d，J＝5.86Hz，8H)，4.45(s，7H)，4.48-4.56(m，10H)，4.64(d，J＝7.32Hz，9H)
实施例351
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404732
步骤1：((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
在1，4-二氧六环/四氢呋喃混合物(1/1，20mL)中的反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)甲基环己烷甲酸(5.0g，19mmol)逐滴加入至冷却的氢化铝锂悬浮液(2.1g，57mmol)，所得混合物于室温搅拌15小时。通过滴加过量的水(2mL)破坏过量的氢化铝锂。悬浮液经过滤，滤饼用四氢呋喃(10mL)和甲醇(2×10mL)洗涤。滤出液经真空浓缩，用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到为淡琥珀色油状物的标题化合物，其静置后固化(3.7g，80％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)4.79min，m/z 266(M+Na)。
步骤2：N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2H- 四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404741
((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.75g，3.1mmol)、N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(0.50g，1.5mmol)和聚合物负载-三苯基膦(1.85g，2.65mmol)在四氢呋喃(25.0mL)中的混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(755mg，3.08mmol)，混合物升至室温并搅拌48小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物溶解于二氯甲烷(4mL)并加入三氟乙酸(2mL)。混合物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残留物用二乙基醚研磨，再经反相制备HPLC纯化(10-90％乙腈/水)，得到为白色固体的标题化合物(0.24g，52％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)4.59min，m/z 450(M+H)。
实施例352
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(乙酰氨基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(0.031ml)和乙酰氯(0.010mL)加入至N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例351所述制备)(0.050g，0.010mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，且混合物于室温搅拌4小时。反应混合物用水稀释(2mL)，并用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到为固体的标题化合物(19mg，39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.13-9.25(m，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.69(s，1H)，7.17-7.26(m，1H)，6.90(s，2H)，6.80(d，J＝8.05Hz，1H)，4.64(d，J＝6.59Hz，2H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.84(t，J＝5.86Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.96(d，J＝2.93Hz，1H)，1.76(s，3H)，1.68(d，J＝11.71Hz，2H)，1.60(d，J＝12.45Hz，2H)，1.30(s，1H)，0.98-1.12(m，2H)，0.79-0.94(m，2H)。
实施例353
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404752
三乙胺(0.031ml)和甲磺酰氯(0.010mL)加入至N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例351所述制备)(0.050g，0.010mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，且混合物于室温搅拌4小时。反应混合物用水稀释(2mL)并用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到为固体的标题化合物(15mg，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14-9.25(m，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，2H)，7.16-7.27(m，1H)，6.87-6.96(m，2H)，6.80(d，J＝7.32Hz，1H)，4.64(d，J＝7.32Hz，2H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.82(s，3H)，2.74(t，J＝6.59Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.97(s，1H)，1.75(d，J＝13.18Hz，2H)，1.61(d，J＝11.71Hz，2H)，1.34(s，1H)，0.98-1.17(m，2H)，0.79-0.95(m，2H)。
实施例354
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404761
步骤1：4-(2-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5- 基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478404762
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(1.50g，6.85mmol)、((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例351)(3.00g，12.3mmol)和聚合物负载-三苯基膦(7.78g，17.1mmol)在四氢呋喃(150mL)中的混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.15g，13.7mmol)，混合物升至室温并搅拌15小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经硅胶色谱纯化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到为浅褐色固体的标题化合物(2.15g，71％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.84min，m/z 445(M+H)。
步骤2：4-(2-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5- 基)-6-甲基吡啶甲酸的制备
氢氧化钠水溶液(2.5N，5.0mL)加入至4-(2-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(0.50g，1.1mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(2mL)中的溶液，且混合物于室温搅拌15小时。真空除去四氢呋喃，水性残留物用盐酸溶液酸化至pH7。所得白色固体经过滤并干燥，得到标题化合物(0.45g，92％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.10min，m/z 431(M+H)。
步骤3：((反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡 啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478404772
4-(2-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)甲基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(0.080g，0.19mmol)和1-羟基苯并三唑(30mg，0.22mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物搅拌5分钟。加入三乙胺(0.028g，0.28mmol)、4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(35mg，0.22mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)，混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化，得到为固体的标题化合物(100mg，95％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.72min，m/z 568(M+H)。
步骤4：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)环己基)甲 基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺盐酸盐的制备
Figure GPA00001081478404781
盐酸在二氧六环中的溶液(4N，6.0mL)加入至((反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.185mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物搅拌1.5小时。反应混合物经浓缩，残留物用二乙基醚研磨得到标题化合物的盐酸盐(41mg，44％)。1H MR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(br.s.，1H)，8.40(br.s.，1H)，8.05(br.s.，1H)，7.97(br.s.，1H)，7.04-7.19(m，1H)，6.87(br.s.，1H)，4.65(br.s.，2H)，4.47(br.s.，2H)，3.79(br.s.，2H)，3.54(s，3H)，3.35(br.s.，1H)，2.65(br.s.，3H)，2.59(br.s.，1H)，1.98(br.s.，1H)，1.77(d，J＝9.94Hz，2H)，1.61(d，J＝10.47Hz，2H)，1.50(br.s.，1H)，1.06(br.s.，2H)，0.92(d，J＝8.32Hz，2H)。
实施例355
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(羟甲基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(325mg)、顺式-环戊烷-1，3-二甲醇(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，2685-2688)(203mg)和聚合物负载的三苯基膦(1.27g)在无水四氢呋喃(15mL)的混合物在冰浴中冷却。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg)，混合物放置于超声浴中达30分钟。混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(乙腈/水，40/60-70/30)。产物溶解于二氯甲烷(20mL)并与Argonaut MP-CO3H树脂(2.62mmol/g，0.9g)一起搅拌，经Stratosphere MP-CO3H SPE柱子洗脱。洗脱液经浓缩，得到为油状物的标题化合物(245mg)。MS(ES+)m/z 437(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.2Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.79(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，4.67-4.77(m，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.41(t，J＝5.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.23-3.32(m，2H)，2.65(s，3H)，2.50-2.59(m，1H)，1.96-2.07(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，1.57-1.71(m，2H)，1.31-1.42(m，2H)，0.96-1.06(m，1H)。
实施例356
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(氨基甲基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404791
步骤1：外消旋-((1S*，3R*)-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲 基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环戊基)甲基甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478404792
甲磺酰氯(0.160mL)加入至在冰浴中冷却的外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R*，3S*)-3-(羟甲基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例355所述制备)(742mg)在吡啶(15mL)中的溶液。混合物升至室温并搅拌3小时。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(乙腈/水，50/50-80/20)。用5％碳酸氢钠水溶液(3mL)使合并的洗脱部份为碱性，并用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(752mg)。MS(ES+)m/z 515(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.14(m，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.56-2.64(m，1H)，2.52(s，3H)，2.25-2.36(m，1H)，1.85-1.94(m，1H)，1.67-1.77(m，2H)，1.38-1.48(m，2H)，1.04-1.15(m，1H)。
步骤2：外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R*，3S*)-3-(氨基甲基)环戊 基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404801
氢氧化铵(2mL)加入至外消旋-((1S*，3R*)-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)环戊基)甲基甲磺酸酯(227mg)在DMSO(2mL)中的溶液，混合物加热至70℃过夜。混合物倾倒入水中(10mL)并用二氯甲烷萃取(2×5mL)。合并的有机层用水洗涤(5mL)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(乙腈/水，30/70-60/40)。含有产物的洗脱部份经浓缩。用5％碳酸氢钠水溶液使水性残留物为碱性，用二氯甲烷萃取(5×10mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到为油状物的标题化合物(110mg)。MS(ES+)m/z 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.72(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.50-2.59(m，1H)，1.78-1.94(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.23-1.44(m，2H)，0.90-1.02(m，1H)。
实施例357
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(甲磺酰胺基甲基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404811
甲磺酰氯(11.4μL)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((1R*，3S*)-3-(氨基甲基)环戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例356所述制备)(53mg)和二异丙基乙胺(30μL)在无水四氢呋喃(3mL)中的混合物。混合物于室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(乙腈/水，50/50-75/25)。含有产物的洗脱部份经浓缩。用5％碳酸氢钠水溶液使水性残留物为碱性，用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到为油状物的标题化合物(63mg)。MS(ES+)m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.95(m，3H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.74(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.87(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52-2.62(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)，1.65-1.74(m，2H)，1.28-1.47(m，2H)，0.95-1.06(m，1H)。
实施例358
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404812
步骤1：(3S)-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)- 2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478404821
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(324mg，1.0mmol)、聚合物负载的三苯基膦(698mg，1.5mmol)和(S)-1-Boc-3-(羟甲基)哌啶(258mg，1.2mmol)悬浮于四氢呋喃(16mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg，1.5mmol)。混合物搅拌18小时。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤(20mL)。浓缩滤出液。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。含有产物的洗脱部份经浓缩，得到为油状物的标题化合物(461mg，88％)。MS(ES+)m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.41(d，J＝0.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.87(m，2H)，6.79(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，4.77-4.66(m，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.78-3.62(m，2H)，2.82(br.s.，1H)，2.65(s，3H)，2.12(br.s.，1H)，1.75-1.56(m，2H)，1.37-1.17(m，12H)。
步骤2：N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5- 基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404822
(3S)-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(455mg，0.72mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)，溶液于室温摇晃2小时。真空除去溶剂，将残留物溶解于二氯甲烷(100mL)。混合物用1N NaOH溶液洗涤(2×10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到为油状物的标题化合物(349mg，94％)。MS(ES+)m/z 422(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，4.74-4.62(m，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.83-2.74(m，2H)，2.65(s，3H)，2.47-2.40(m，1H)，2.35(dd，J＝12.1，9.5Hz，1H)，2.18-2.07(m，1H)，1.68-1.52(m，2H)，1.40-1.27(m，1H)，1.16(qd，J＝11.1，3.2Hz，1H)。
实施例359
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((R)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404831
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例358所述制备)(165mg，0.35mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(98μL，0.71mmol)和甲磺酰氯(41μL，0.53mmol)。反应混合物于室温摇晃1小时，然后用二氯甲烷稀释(50mL)。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc，1/1；1/2；1/4)，得到为发泡固体的标题化合物(116mg，66％)。MS(ES+)m/z500(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26-9.20(m，1H)，8.43(s，1H)，8.07(s，1H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，4.86-4.73(m，2H)，4.51(d，J＝5.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.48-3.36(m，2H)，2.84(s，3H)，2.83-2.75(m，1H)，2.72(t，J＝9.9Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.35(br.s.，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.57-1.46(m，1H)，1.29-1.18(m，1H)。
实施例360
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((S)-1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例358所述制备)(165mg，0.35mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三乙胺(98μL，0.71mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(8.6mg，0.07mmol)和乙酰氯(30μL，0.42mmol)。混合物于室温搅拌20小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)，得到为油状物的标题化合物(160mg，100％)。MS(ES+)m/z 464(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.91-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，4.85-4.66(m，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.12(dd，J＝12.6，3.4Hz，0.5H)，4.01(d，J＝13.0Hz，0.5H)，3.70(s，3H)，3.64(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.52-3.43(m，0.5H)，3.00(dd，J＝13.4，10.3Hz，1H)，2.75-2.68(m，0.5H)，2.65(s，3H)，2.59(dd，J＝12.7，10.3Hz，0.5H)，2.26-2.18(m，0.5H)，2.13-2.06(m，0.5H)，1.95(s，1.5H)，1.93(s，1.5H)，1.74-1.53(m，2H)，1.44-1.19(m，2H)。
实施例361
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步骤1：(3R)-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)- 2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478404851
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(324mg，1.0mmol)、聚合物负载的三苯基膦(698mg，1.5mmol)和(R)-1-Boc-3-(羟甲基)哌啶(258mg，1.2mmol)悬浮于四氢呋喃(16mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg，1.5mmol)。混合物搅拌18小时。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤(20mL)。浓缩滤出液。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。含有产物的洗脱部份经浓缩，再经硅胶色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1)，得到为发泡固体的标题化合物(352mg，67％)。MS(ES+)m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.41(d，J＝0.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.87(m，2H)，6.79(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，4.78-4.66(m，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.66(br.s.，2H)，2.82(br.s.，1H)，2.65(s，3H)，2.13(br.s.，1H)，1.74-1.67(m，1H)，1.64-1.57(m，1H)，1.35-1.21(m，12H)。
步骤2：N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5- 基)吡啶酰胺的制备
(3R)-3-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(348mg，0.65mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)，溶液于室温摇晃2小时。真空除去溶剂，残留物溶解于二氯甲烷(100mL)。混合物用1NNaOH溶液洗涤(2×10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到为油状物的标题化合物(283mg，96％)。MS(ES+)m/z 422(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，4.74-4.62(m，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.81-2.74(m，2H)，2.65(s，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.34(dd，J＝11.9，9.5Hz，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.66-1.52(m，2H)，1.38-1.26(m，1H)，1.16(qd，J＝10.5，3.8Hz，1H)。
实施例362
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((S)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404861
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例361所述制备)(135mg，0.35mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(83μL，0.60mmol)和甲磺酰氯(35μL，0.48mmol)。反应混合物于室温摇晃1小时，然后用二氯甲烷(50mL)稀释。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc，1/1；1/2；1/4)，得到为发泡固体的标题化合物(99mg，66％)。MS(ES+)m/z 500(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，4.87-4.74(m，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.48-3.36(m，2H)，2.85(s，3H)，2.79(t，J＝10.4Hz，1H)，2.72(t，J＝10.2Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.36(br.s.，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.58-1.47(m，1H)，1.29-1.19(m，1H)。
实施例363
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((R)-1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404871
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例361所述制备)(135mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三乙胺(83μL，0.60mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(7.3mg，0.06mmol)和乙酰氯(25μL，0.36mmol)。混合物于室温搅拌20小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)。洗脱部份经浓缩，得到为油状物的标题化合物(123mg，88％)。MS(ES+)m/z 464(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.09(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，4.88-4.68(m，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.17-4.12(m，0.5H)，4.06-4.00(m，0.5H)，3.79-3.73(m，0.5H)，3.73(s，3H)，3.71-3.64(m，0.5H)，3.08-3.00(m，1H)，2.80-2.72(m，0.5H)，2.68(s，3H)，2.65-2.60(m，0.5H)，2.29-2.23(m，0.5H)，2.17-2.10(m，0.5H)，1.98(s，1.5H)，1.96(s，1.5H)，1.77-1.59(m，2H)，1.46-1.25(m，2H)。
实施例364
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步骤1：(3S)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(342mg，1.0mmol)、聚合物负载的三苯基膦(698mg，1.5mmol)和(S)-1-Boc-3-(羟甲基)哌啶(258mg，1.2mmol)悬浮于四氢呋喃(16mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg，1.5mmol)。混合物搅拌18小时。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤(20mL)。浓缩滤出液。粗制产物经柱色谱纯化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。含有产物的洗脱部份经浓缩，得到为油状物的标题化合物(455mg，84％)。MS(ES+)m/z 540(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.3，4.4，1.9Hz，1H)，4.77-4.66(m，2H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.72-3.62(m，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.65(s，3H)，2.17-2.09(m，1H)，1.76-1.50(m，2H)，1.36-1.21(m，12H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四 唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404891
(3S)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，0.63mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)，溶液于室温摇晃2小时。真空除去溶剂，残留物溶解于二氯甲烷(100mL)。混合物用1N NaOH溶液洗涤(2×10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到为油状物的标题化合物(331mg，97％)。MS(ES+)m/z 440(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.39(d，J＝0.9Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.2，4.4，1.9Hz，1H)，4.73-4.62(m，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.81-2.74(m，2H)，2.65(s，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.34(dd，J＝12.0，9.5Hz，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.67-1.52(m，2H)，1.38-1.26(m，1H)，1.16(qd，J＝10.7，3.5Hz，1H)。
实施例365
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((R)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404892
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例364所述制备)(160mg，0.34mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(95μL，0.68mmol)和甲磺酰氯(40μL，0.51mmol)。反应混合物于室温摇晃1小时，然后用二氯甲烷稀释(50mL)。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc，1/1；1/2；1/4)，得到为发泡固体的标题化合物(111mg，63％)。MS(ES+)m/z 518(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.09(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝2.2Hz，1H)，4.88-4.75(m，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.49-3.37(m，2H)，2.85(s，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.72(t，J＝9.9Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.42-2.31(m，1H)，1.80-1.69(m，2H)，1.59-1.47(m，1H)，1.30-1.19(m，1H)。
实施例366
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((S)-1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404901
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例364所述制备)(160mg，0.34mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三乙胺(95μL，0.68mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(8.4mg，0.07mmol)和乙酰氯(29μL，0.41mmol)。混合物于室温搅拌20小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)。洗脱部份经浓缩，得到为发泡固体的标题化合物(123mg，77％)。MS(ES+)m/z 482(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.2，4.3，1.9Hz，1H)，4.85-4.66(m，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，4.11(dd，J＝12.6，3.5Hz，0.5H)，4.01(d，J＝13.4Hz，0.5H)，3.79(s，3H)，3.73(d，J＝14.0Hz，0.5H)，3.64(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.00(dd，J＝13.2，10.1Hz，1H)，2.76-2.67(m，0.5H)，2.65(s，3H)，2.59(dd，J＝12.7，10.4Hz，0.5H)，2.26-2.19(m，0.5H)，2.13-2.05(m，0.5H)，1.95(s，1.5H)，1.93(s，1.5H)，1.75-1.54(m，2H)，1.46-1.19(m，2H)。
实施例367
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404911
步骤1：(3R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(342mg，1.0mmol)、聚合物负载的三苯基膦(698mg，1.5mmol)和(R)-1-Boc-3-(羟甲基)哌啶(258mg，1.2mmol)悬浮于四氢呋喃(16mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg，1.5mmol)。混合物搅拌18小时。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤(20mL)。浓缩滤出液。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。含有产物的洗脱部份经浓缩，得到为发泡固体的标题化合物(472mg，87％)。MS(ES+)m/z 540(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.3，4.4，1.9Hz，1H)，4.77-4.66(m，2H)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.70-3.62(m，2H)，2.81(br.s.，1H)，2.65(s，3H)，2.12(br.s.，1H)，1.74-1.56(m，2H)，1.27(br.s.，12H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四 唑-5-基)吡啶酰胺的制备
(3R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(465mg，0.67mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)，溶液于室温摇晃2小时。真空除去溶剂，残留物溶解于二氯甲烷(100mL)。混合物用1N NaOH溶液洗涤(2×10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到为油状物的标题化合物(362mg，96％)。MS(ES+)m/z 440(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.2，4.4，2.0Hz，1H)，4.73-4.62(m，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.80-2.74(m，2H)，2.65(s，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.33(dd，J＝11.9，9.5Hz，1H)，2.10(br.s.，1H)，1.66-1.51(m，2H)，1.39-1.26(m，1H)，1.15(qd，J＝10.6，3.5Hz，1H)。
实施例368
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((S)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404922
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例367所述制备)(175mg，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(101μL，0.73mmol)和甲磺酰氯(42μL，0.54mmol)。反应混合物于室温摇晃1小时，然后用二氯甲烷稀释(50mL)。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。所得不纯产物再经过硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc，1/1；1/2；1/4)，得到为发泡固体的标题化合物(99mg，53％)。MS(ES+)m/z 518(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.08(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.94-6.88(m，1H)，4.87-4.74(m，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.49-3.37(m，2H)，2.85(s，3H)，2.84-2.76(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.68(s，3H)，2.36(br.s.，1H)，1.81-1.68(m，2H)，1.58-1.47(m，1H)，1.30-1.18(m，1H)。
实施例369
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((R)-1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404931
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例367所述制备)(175mg，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三乙胺(73μL，0.73mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(8.9mg，0.06mmol)和乙酰氯(31μL，0.36mmol)。混合物于室温搅拌20小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)，得到为发泡固体的标题化合物(134mg，79％)。MS(ES+)m/z 482(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.88-4.69(m，2H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，4.17-4.12(m，0.5H)，4.06-4.00(m，0.5H)，3.82(s，3H)，3.79-3.73(m，0.5H)，3.70-3.64(m，0.5H)，3.04(t，J＝12.8Hz，1H)，2.80-2.72(m，0.5H)，2.68(s，3H)，2.67-2.60(m，0.5H)，2.30-2.22(m，0.5H)，2.18-2.09(m，0.5H)，1.98(s，1.5H)，1.96(s，1.5H)，1.77-1.59(m，2H)，1.47-1.24(m，2H)。
实施例370
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-吡咯烷-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404941
步骤1：(3R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478404942
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(0.45g，1.3mmol)、(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.27g，1.3mmol)和聚合物负载-三苯基膦(0.73g，1.6mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.45g，2.0mmol)。混合物升至室温，同时搅拌15小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经硅胶柱色谱纯化(0～50％，乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-吡咯烷-3-基甲基)-2H- 四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478404951
三氟乙酸(3mL)加入至(3R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(5mL)中的溶液。于环境温度30分钟后，反应混合物用2.5N氢氧化钠溶液中和至pH 7。混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机层用水洗涤(2×10mL)，随后用盐水洗涤(10mL)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.35g，63％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，5min)2.05min，m/z 426(M+H)。
实施例371
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404952
三乙胺(0.037mL)和甲磺酰氯(0.028mg，0.21mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-吡咯烷-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例370所述制备)(0.075g，0.18mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。混合物于环境温度搅拌4小时。反应混合物经真空浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到为油状物的标题化合物(15mg，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(br.s.，1H)，8.44(s，1H)，8.08(s，1H)，7.10-7.21(m，2H)，6.91(br.s.，1H)，4.90(d，J＝7.0Hz，2H)，4.51(d，J＝5.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.46(br.s.，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.91(s，5H)，2.68(s，4H)，2.05(br.s.，1H)，1.81(d，J＝7.7Hz，1H)。
实施例372
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404961
三乙胺(0.037mL)和乙酰氯(0.017mg，0.21mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-吡咯烷-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例370所述制备)(0.075g，0.18mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。混合物于环境温度搅拌4小时。反应混合物经真空浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到为油状物的标题化合物(15mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(br.s.，1H)，8.44(s，1H)，8.08(s，1H)，7.14(d，J＝2.9Hz，1H)，7.10-7.21(m，1H)，6.91(br.s.，1H)，4.88(t，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.42-3.51(m，3H)，3.12-3.18(m，1H)，2.83-2.99(m，1H)，2.68(s，3H)，1.97-2.13(m，1H)，1.92(br.s.，3H)，1.64-1.86(m，1H)。
实施例373
2-((R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基乙酸酯
Figure GPA00001081478404962
三乙胺(0.037mL)和乙酰氧基乙酰氯(0.029mg，0.21mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-吡咯烷-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例370所述制备)(0.075g，0.18mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。混合物于环境温度搅拌4小时。反应混合物经真空浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物。
实施例374
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((R)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404971
2-((R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基乙酸酯(如实施例373所述制备)和2.5N氢氧化钠溶液(1mL)在乙腈(3mL)中的混合物于室温搅拌2小时。真空除去乙腈，水性残留物用10％盐酸溶液酸化至pH5。所得固体经过滤并干燥反应，得到0.9mg(10％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(br.s.，1H)，8.44(s，1H)，8.08(s，1H)，7.17(br.s.，1H)，7.11(s，1H)，6.91(br.s.，1H)，4.89(d，J＝6.2Hz，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，3H)，3.97(br.s.，2H)，3.82(s，3H)，3.57(br.s.，2H)，3.37(br.s.，2H)，2.82-3.07(m，1H)，2.68(s，3H)，1.98-2.12(m，1H)。
实施例375
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-((1-苄基-5-氧吡咯烷-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404972
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(0.17g，0.48mmol)、1-苄基-4-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(0.99g，0.48mmol)(Org.Lett.1999，1，799-801)和聚合物负载-三苯基膦(0.32g，0.72mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物在冰浴中冷却至0℃达15分钟。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.13g，0.58mmol)，反应经15小时升至室温。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经反相制备HPLC纯化(5-95％乙腈/水)，得到为浅褐色油状物的标题化合物(0.18g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19-9.29(m，1H)，8.41(s，1H)，8.04(s，1H)，7.32(t，J＝7.69Hz，2H)，7.20(d，J＝6.95Hz，2H)，7.17-7.27(m，1H)，7.14(dd，J＝11.71，8.42Hz，1H)，6.91(d，J＝6.22Hz，1H)，4.89(d，J＝6.95Hz，2H)，4.51(d，J＝6.22Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.82(s，3H)，3.40(t，J＝8.97Hz，1H)，3.13-3.19(m，1H)，2.67(s，3H)，2.57(d，J＝7.69Hz，1H)，2.35(dd，J＝16.65，6.77Hz，1H)，1.37(d，J＝15.37Hz，1H)，1.24(dd，J＝12.63，5.67Hz，1H)。
实施例376
N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478404981
步骤1：6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯三氟 乙酸盐的制备
Figure GPA00001081478404982
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(1.99g，9.08mmol)和叔丁基4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.95g，9.08mmol)与聚合物负载-三苯基膦(6.05g，13.6mmol)悬浮于无水四氢呋喃(50mL)。混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.51g，10.9mmol)。混合物升至室温，同时搅拌15小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物在硅胶上纯化(70g，0-50％乙酸乙酯/庚烷)。所得中间产物溶解于二氯甲烷(15mL)并于室温与三氟乙酸搅拌(5.0mL)1小时。反应混合物浓缩至1/3体积，缓慢加入叔丁基甲基醚(5mL)以导致沉淀。经过滤收集所得固体，用二乙基醚洗涤(3×5mL)并干燥，得到为浅褐色固体的标题化合物(3.3g，84％)。MS(ES+)m/z 317(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure GPA00001081478404991
ppm 8.72(br.s.，1H)，8.37(s，1H)，8.09(s，1H)，4.78(d，J＝6.7Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.27(d，J＝12.4Hz，2H)，2.87(d，J＝10.8Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.22-2.41(m，1H)，1.66-1.82(m，2H)，1.30-1.57(m，2H)。
步骤2：6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶 甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478404992
三乙胺(0.34mL，2.4mmol)加入至6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.50g，1.2mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液。加入甲磺酰氯(0.16mL)的2-甲基四氢呋喃溶液(2mL)，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物经浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(0.46g，100％)。MS(ES+)m/z 395(M+H)。
步骤3：6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶 甲酸的制备
Figure GPA00001081478404993
氢氧化钠水溶液(2.5N，2.5mL)加入至6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(0.46g，1.2mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。混合物于室温搅拌3小时。真空除去四氢呋喃，水性残留物用浓盐酸酸化至pH 6。过滤所得沉淀，用水洗涤(3×10mL)，然后干燥，得到标题化合物(0.41g，93％)。MS(ES+)m/z381(M+H)。
步骤4：N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4- 基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405001
1-羟基苯并三唑(22mg，0.16mmol)加入至6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(0.050g，0.13mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液。在15分钟后，加入2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(27mg，0.16mmol)和聚合物负载碳二亚胺(0.16g，0.20mmol)。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(25mg，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.96(m，2H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.67(q，J＝5.1Hz，2H)，3.55(d，J＝11.7Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.59-2.77(m，5H)，2.07-2.27(m，1H)，1.67(d，J＝12.4Hz，2H)，1.25-1.46(m，2H)。
实施例377
N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405002
标题化合物按照与N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例376，step 4)相似的方式制备，与(3-乙氧基苯基)甲胺(如N-(3-乙氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例180)反应，得到28mg(42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝5.9Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，3.97(q，J＝6.8Hz，2H)，3.55(d，J＝11.7Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.58-2.77(m，5H)，2.10-2.28(m，1H)，1.67(d，J＝11.7Hz，2H)，1.31-1.44(m，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例378
N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
标题化合物按照与N-(3-(2-羟基乙氧基)苄基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例376，step 4)相似的方式制备，与(4-氟-3-甲基苯基)甲胺反应，得到25mg(39％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.23(d，J＝6.6Hz，1H)，7.12-7.20(m，1H)，6.99-7.10(m，1H)，4.76(d，J＝6.6Hz，2H)，4.46(d，J＝6.6Hz，2H)，3.55(d，J＝11.7Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.59-2.75(m，5H)，2.07-2.27(m，4H)，1.67(d，J＝13.2Hz，2H)，1.26-1.45(m，2H)。
实施例379
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405012
步骤1：4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四 唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478405021
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(1.00g，3.10mmol)、4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.81g，3.8mmol)和聚合物负载-三苯基膦(2.90g，6.21mmol)的混合物悬浮于无水四氢呋喃(32mL)。混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.11g，4.82mmol)。混合物升至室温，同时搅拌15小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经硅胶色谱纯化(20g，0-50％梯度的乙酸乙酯/庚烷)，得到为白色固体的标题化合物(1.52g，94％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)6.24min，m/z 544(M+Na)。
步骤2：N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基) 吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405022
三氟乙酸(6mL)加入至4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.51g，2.89mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(0.83g，56％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.33min，m/z 422(M+H)。
实施例380
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-((1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405031
三乙胺(31mg，0.31mmol)和1-氯-2-甲基-1-氧丙-2-基乙酸酯(0.023g，0.14mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例379所述制备)(75mg，0.14mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液，混合物于室温搅拌1小时。反应混合物用水稀释(2mL)并用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。有机层用水洗涤(3×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(10g，0-50％乙酸乙酯/庚烷)。中间产物溶解于甲醇/水的混合物(4mL，3/1)，并加入碳酸钾(41mg，0.30mmol)。混合物于60℃搅拌10小时。真空除去甲醇，水性残留物用10％盐酸水溶液酸化。该混合物用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机层用水洗涤(5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(21mg，30％)。MS(ES+)m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.71(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.30(d，J＝2.9Hz，1H)，1.58(d，J＝13.2Hz，4H)，1.22-1.33(m，6H)，1.19(br.s.，4H)。
实施例381
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-((1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405041
1-羟基苯并三唑(3.2mg，0.024mmol)加入至3-(叔丁氧基羰基)丙酸(27.2mg，0.144mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。连同二氯甲烷(2mL)一起加入碳二亚胺树脂(138mg，0.18mmol，1.30mmol/g上样)、N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例379所述制备)(50.6mg，0.120mmol)和N-甲基吗啉(0.066mL，0.60mmol)，混合物于室温搅动过夜。反应混合物经过滤，树脂用N，N-二甲基甲酰胺洗涤，随后用二氯甲烷洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)。中间产物加入至1∶1的三氟乙酸和二氯甲烷的混合物，并搅拌1小时。反应混合物经浓缩，残留物溶解于二氯甲烷，用MP-碳酸酯树脂中和，并浓缩，得到标题化合物(10mg，17％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.572min.，m/z493(M+H)。
实施例382
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-((1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405042
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-((1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例381)相似的方式制备，与2-(叔丁氧基羰基)乙酸反应，得到10mg(17％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.543min.，m/z 479(M+H)。
实施例383
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405051
乙酸酐(0.034mL，0.356mmol)和Si结合4-(二甲基氨基)吡啶(862.0mg，0.595mmol，0.69mmol/g上样)加入至N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例379所述制备)(50.2mg，0.119mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物于室温搅动过夜。反应混合物经过滤，树脂用N，N-二甲基甲酰胺洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)，得到为固体的标题化合物(24.5mg，44％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.959min.，m/z 464(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.35(m，4H)，1.57(m，2H)，1.94(s，3H)，2.16-2.37(m，1H)，2.44-2.57(m，2H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.71(d，J＝7.3Hz，2H)，6.80(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.14-7.28(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.11-9.27(m，1H)。
实施例384
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405052
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例383)相似的方式制备，与甲磺酰氯反应，得到32.5mg(55％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.154min.，m/z 500(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.48(m，4H)，1.61-1.72(m，2H)，2.07-2.27(m，1H)，2.65(s，3H)，2.81(s，3H)，3.47-3.60(m，2H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，6.73-6.83(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.15-7.27(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.19(s，1H)。
实施例385
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405061
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例383)相似的方式制备，与异丁酰氯反应，得到37.2mg(63％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.296min.，m/z 492(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.37(m，6H)，1.47-1.72(m，2H)，2.28(s，1H)，2.65(s，3H)，2.74-2.90(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72(d，J＝7.3Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.86-6.97(m，2H)，7.22(s，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.19(s，1H)。
实施例386
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405062
异氰酸甲酯(4M二氯甲烷溶液，1mL)和Si结合4-(二甲基氨基)吡啶(862.0mg，0.595mmol，0.69mmol/g上样)加入至N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例379所述制备)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，混合物于室温搅动过夜。反应混合物经过滤，树脂用N，N-二甲基甲酰胺洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)，得到标题化合物(35.5mg，62％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：2.887min.，m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.24(m，4H)，1.44-1.55(m，2H)，2.20(s，1H)，2.50-2.54(m，3H)，2.56-2.63(m，2H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.70(d，J＝6.6Hz，2H)，6.30(s，1H)，6.80(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.22(s，Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.09-9.26(m，1H)。
实施例387
N-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步骤1：4-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基 吡啶甲酸的制备
向烧瓶中加入6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(1.0g，4.6mmol)、4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.1mmol)、聚合物负载的三苯基膦树脂(4.2g，9.1mmol，2.15mmol/g上样)和四氢呋喃(60mL)。混合物在冰浴中冷却，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.1g，9.1mmol)。混合物搅拌30分钟，然后经18小时升至18小时。反应混合物经过滤，树脂用甲醇洗涤。滤出液经浓缩，残留物溶解于四氢呋喃/水的混合物(25mL/5mL)。加入LiOH(660mg，28.0mmol)，所得混合物于室温搅拌超过3天。真空除去四氢呋喃，水性残留物用4N盐酸小心地处理直至pH 5-6。混合物用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，然后由甲醇/水中重结晶，得到为白色固体的标题化合物(1.21g，65％)。MS(ES+)m/z 508(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.24(m，2H)，1.34-1.43(m，11H)，1.55(m，2H)，2.14-2.28(m，1H)，2.65(s，3H)，3.89-3.98(m，2H)，4.73(d，J＝6.98Hz，2H)，8.09(d，J＝1.07Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.55-8.64(m，1H)。
步骤2：4-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四 唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478405081
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(141mg，0.37mmol)加入至4-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(100mg，0.25mmol)、(3-氯-4-氟苯基)甲胺(47mg，0.30mmol)和三乙胺(0.05mL，0.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物，混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。产物溶解于甲醇，流经碳酸酯试剂盒，并浓缩，得到为固体的标题化合物(59mg，43％)。LCMS(ES+)m/z 544(M+H)。
步骤3：N-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基) 吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405082
向小瓶中加入4-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(59mg，0.12mmol)、甲醇(1mL)和4N盐酸在二氧六环(0.5mL)中的溶液。所得溶液于室温搅拌18小时。反应混合物然后用甲醇洗脱流经碳酸酯试剂盒，并浓缩，得到为固体的标题化合物(49mg，95％)。MS(ES+)m/z 444(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.38-1.53(m，2H)，1.69(s，J＝12.08Hz，2H)，2.20-2.34(m，1H)，2.60-2.72(m，5H)，3.17-3.25(m，2H)，4.57(d，J＝6.98Hz，2H)，4.63(d，J＝6.44Hz，2H)，7.10(t，J＝8.59Hz，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.41(dd，J＝6.98，2.15Hz，1H)，8.05(d，J＝1.34Hz，1H)，8.46(t，J＝6.31Hz，1H)，8.70(s，1H)。
实施例388
N-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405091
甲磺酰氯(0.007mL，0.08mmol)加入至N-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例387所述制备)(25mg，0.06mmol)和三乙胺(0.016mL，0.11mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。合并含有所需产物的洗脱部份并浓缩。残留物溶解于甲醇并流经碳酸酯试剂盒。所得溶液经浓缩，得到为固体的标题化合物(16mg，55％)。MS(ES+)m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.27(m，3H)，1.51(d，J＝11.71Hz，2H)，1.93-2.10(m，2H)，2.51-2.60(m，1H)，2.65(s，3H)，3.05-3.16(m，1H)，3.38(d，J＝11.71Hz，3H)，4.33(d，J＝5.86Hz，2H)，4.60(d，J＝7.32Hz，2H)，7.18(d，J＝7.32Hz，2H)，7.31-7.44(m，J＝8.05Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.24(s，1H)，9.18(t，J＝6.59Hz，1H)。
实施例389
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步骤1：4-((5-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478405102
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(141mg，0.37mmol)加入至4-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例387)(100mg，0.25mmol)、(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲胺(58mg，0.30mmol)和三乙胺(0.05mL，0.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中，混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。产物溶解于甲醇，流经碳酸酯试剂盒，并浓缩，得到为固体的标题化合物(61mg，43％)。LCMS(ES+)m/z 578(M+H)。
步骤2：N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四 唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405103
向小瓶中加入4-((5-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.12mmol)、甲醇(1mL)和4N盐酸在二氧六环(0.5mL)中的溶液。所得溶液于室温搅拌18小时。反应混合物然后用甲醇洗脱流经碳酸酯试剂盒并浓缩，得到为固体的标题化合物(49mg，100％)。MS(ES+)m/z478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.24(m，3H)，1.50(d，J＝11.72Hz，2H)，2.04-2.17(m，1H)，2.42-2.50(m，2H)，2.64(s，3H)，2.95(d，J＝11.72Hz，2H)，4.54(d，J＝7.33Hz，2H)，4.66(d，J＝5.86Hz，2H)，7.34-7.49(m，1H)，7.63-7.79(m，J＝19.78，6.59Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.38(s，1H)，9.39(t，J＝6.59Hz，1H)。
实施例390
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405111
甲磺酰氯0.006mL，0.07mmol)加入至N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例389所述制备)(23mg，0.05mmol)和三乙胺(0.013mL，0.10mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。合并含有所需产物的洗脱部份并浓缩。残留物溶解于甲醇并流经碳酸酯试剂盒。所得溶液的浓缩，得到为固体的标题化合物(16mg，58％)。MS(ES+)m/z 556(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.43(m，3H)，1.67(d，J＝11.71Hz，2H)，2.08-2.24(m，2H)，2.66-2.75(m，2H)，2.81(s，3H)，3.54(d，J＝11.71Hz，3H)，4.55(d，J＝5.86Hz，2H)，4.75(d，J＝7.32Hz，2H)，7.38-7.51(m，1H)，7.64-7.81(m，2H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.40(t，J＝6.22Hz，1H)。
实施例391
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步骤1：4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)- 2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(141mg，0.37mmol)加入至4-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例387)(100mg，0.25mmol)、4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(46mg，0.30mmol)和三乙胺(0.05mL，0.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物，混合物于室温搅拌18小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。产物溶解于甲醇，流经碳酸酯试剂盒，并浓缩，得到为固体的标题化合物(63mg，47％)。MS(ES+)m/z 540(M+H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑- 5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405123
向小瓶中加入4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(53mg，0.10mmol)、甲醇(1mL)和4N盐酸在二氧六环(0.5mL)中的溶液。所得溶液于室温搅拌18小时。反应混合物然后用甲醇洗脱流经碳酸酯试剂盒并浓缩，得到为固体的标题化合物(43mg，100％)。MS(ES+)m/z440(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.26(m，3H)，1.49(d，J＝11.72Hz，2H)，2.03-2.18(m，2H)，2.44-2.52(m，2H)，2.65(s，3H)，2.94(d，J＝11.72Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝7.33Hz，2H)，4.67(d，J＝5.86Hz，2H)，6.85-6.93(m，1H)，7.04-7.22(m，2H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.21(t，J＝5.86Hz，1H)。
实施例392
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405131
甲磺酰氯0.006mL，0.07mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例391所述制备)(20mg，0.05mmol)和三乙胺(0.013mL，0.10mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化。含有所需产物的洗脱部份经合并并浓缩。残留物溶解于甲醇并流经碳酸酯试剂盒。所得溶液的浓缩，得到为固体的标题化合物(15mg，61％)。MS(ES+)m/z 518(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18-1.43(m，3H)，1.67(d，J＝11.71Hz，2H)，2.09-2.24(m，2H)，2.62-2.76(m，2H)，2.81(s，3H)，3.54(d，J＝12.45Hz，3H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝5.86Hz，2H)，4.76(d，J＝6.59Hz，2H)，6.82-6.92(m，1H)，7.05-7.20(m，2H)，8.06(s，1H)，8.41(s，1H)，9.22(t，J＝6.22Hz，1H)。
实施例393
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步骤1：(2R)-2-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478405142
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(0.070g，0.19mmol)、(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.050g，0.23mmol)和聚合物负载-三苯基膦(0.60g，0.29mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.053g，0.23mmol)。混合物升至室温，同时搅拌15小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经硅胶柱色谱纯化(0-2％甲醇/二氯甲烷)，得到为浅褐色油状物的标题化合物(65mg，62％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.58min，m/z 564(M+Na)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-吗啉-2-基甲基)-2H-四 唑-5-基)吡啶酰胺的制备
三氟乙酸(0.5mL)加入至(2R)-2-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物于室温搅拌1小时。反应混合物经浓缩，树脂用二乙基醚研磨(4×5mL)，得到标题化合物。
实施例394
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((R)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405151
三乙胺(0.037mL，0.26mmol)和乙酰氯溶液(13mg在0.5mL二氯甲烷中)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((R)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例393所述制备)(0.065g，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。混合物搅拌于室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(10-90％乙腈/水)，得到标题化合物(26mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(br.s.，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.06(br.s.，1H)，7.13(dd，J＝23.4，10.3Hz，1H)，6.89(d，J＝5.1Hz，1H)，4.82-5.04(m，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.37(d，J＝11.7Hz，1H)，3.97(br.s.，2H)，3.80(s，3H)，3.61(br.s.，1H)，3.39(br.s.，1H)，3.11(br.s.，1H)，2.66(s，5H)，2.01(d，J＝16.1Hz，3H)。
实施例395
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步骤1：(2S)-2-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(0.070g，0.19mmol)、(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.050g，0.23mmol)和聚合物负载-三苯基膦(0.60g，0.29mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.053g，0.23mmol)。混合物升至室温，同时搅拌15小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经硅胶柱色谱纯化(0-2％甲醇/二氯甲烷)，得到为浅褐色油状物的标题化合物(63mg，61％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.57min，m/z 564(M+Na)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四 唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405162
三氟乙酸(0.5mL)加入至(2S)-2-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物于室温搅拌1小时。反应混合物经浓缩，残留物用二乙基醚研磨(4×5mL)，得到标题化合物。
实施例396
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(0.037mL，0.26mmol)和乙酰氯溶液(13mg在0.5mL二氯甲烷中)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例395所述制备)(0.063g，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。混合物于室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(10-90％乙腈/水)，得到标题化合物(29mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(d，J＝5.9Hz，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.06(br.s.，1H)，7.05-7.22(m，2H)，6.80-6.95(m，1H)，4.80-5.08(m，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，3H)，4.37(d，J＝13.9Hz，1H)，3.90-4.15(m，2H)，3.80(s，3H)，3.63(d，J＝13.2Hz，1H)，3.33-3.47(m，1H)，3.02-3.20(m，1H)，2.66(s，3H)，2.02(d，J＝16.8Hz，3H)。
实施例397
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((R)-4-(甲磺酰基)吗啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405172
三乙胺(0.037mL，0.26mmol)和甲磺酰氯溶液(18mg在0.5mL二氯甲烷中)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例395所述制备)(0.075g，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。混合物于室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(10-90％乙腈/水)，得到标题化合物(18mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.06-7.22(m，2H)，6.89(br.s.，1H)，5.04(dd，J＝14.3，3.3Hz，1H)，4.91(dd，J＝13.9，8.1Hz，1H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.06-4.17(m，1H)，3.89(d，J＝12.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.67(d，J＝11.7Hz，1H)，3.44-3.55(m，1H)，3.32(d，J＝11.0Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.73-2.88(m，2H)，2.66(s，3H)。
实施例398
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405181
步骤1：(2S)-2-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)- 2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(0.75g，2.3mmol)、(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.53g，2.4mmol)和聚合物负载-三苯基膦(1.29g，2.77mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的混合物，在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.80g，3.5mmol)。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经硅胶柱色谱纯化(0-2％甲醇/二氯甲烷)反应为浅褐色油状物的得到受保护的胺。
步骤2：N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5- 基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405191
三氟乙酸(1.0mL)加入至(2S)-2-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(5mL)中的溶液，混合物于室温搅拌1小时。反应混合物经浓缩，残留物用二乙基醚研磨(4×5mL)，得到标题化合物。反应混合物用二氯甲烷稀释(10mL)，并用2.5N氢氧化钠水溶液中和至pH 7。分离有机相并用水洗涤(10mL)，随后用盐水洗涤(10mL)，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物(0.43g，44％)。
实施例399
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((S)-4-乙酰吗啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405192
三乙胺(0.037mL，0.26mmol)和乙酰氯溶液(17mg在0.5mL二氯甲烷中)加入至N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例398所述制备)(0.075g，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。混合物于室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(10-90％乙腈/水)，得到标题化合物(44mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝5.9Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.95-5.04(m，1H)，4.85-4.95(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.90-4.13(m，2H)，3.79(d，J＝10.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.43(d，J＝9.5Hz，1H)，3.05-3.20(m，2H)，2.62-2.73(m，4H)，2.01(d，J＝16.8Hz，3H)。
实施例400
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((R)-4-(甲磺酰基)吗啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405201
三乙胺(0.022mL，0.16mmol)和甲磺酰氯溶液(15mg在0.5mL二氯甲烷中)加入至N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-吗啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如实施例398所述制备)(0.045g，0.11mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。混合物于室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(0-75％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(20mg，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，4.98-5.09(m，1H)，4.91(dd，J＝14.6，8.1Hz，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.11(d，J＝9.5Hz，1H)，3.89(d，J＝11.7Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.67(d，J＝11.0Hz，1H)，3.50(t，J＝10.3Hz，1H)，3.32(d，J＝11.7Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.75-2.88(m，2H)，2.66(s，3H)。
实施例401
外消旋-4-(2-((1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405202
外消旋-2-(碘甲基)-1，4-二氧六环(57mg，0.25mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(79mg，0.23mmol)和三乙胺(23mg，0.23mole)在无水乙腈(1mL)中的混合物。混合物在具塞小瓶中于回流温度下搅拌两天，然后经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并浓缩滤出液。残留物与乙醚形成浆料，倾析，在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(39mg)。MS(ES+)m/z 443(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.10-7.24(m，2H)，6.91(br s，1H)，4.85-4.95(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，1H)，3.85-3-95(m，1H)，3.82(s，3H)，3.30-3-80(m，5H)，2.68(s，3H)。
实施例402
外消旋-4-(2-((1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405211
外消旋-2-(碘甲基)-1，4-二氧六环(114mg，0.5mmol)加入至N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例185)(150mg，0.46mmol)和三乙胺(46mg，0.46mmol)在无水乙腈(2mL)的混合物。混合物在具塞小瓶中于回流温度下搅拌两天，然后经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并浓缩滤出液。残留物与乙醚形成浆料，倾析，并在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(61mg)。MS(ES+)m/z 427(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.00-7.30(m，3H)，4.85-4.95(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，1H)，3.85-3-95(m，1H)，3.30-3-80(m，5H)，2.68(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例403
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405221
外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)(1.4g，4.3mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(1.0g，3.1mmol)和三乙胺(0.4g，4.0mmole)在无水N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物。混合物在具塞小瓶中于85℃搅拌过夜，然后经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并浓缩滤出液。残留物与乙醚形成浆料，倾析，并在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(1.04g)。MS(ES+)m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.80-4.95(m，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.15(m，1H)，3.99(dd，J＝11.3，1.8Hz，1H)，3.77(d，J＝11.3Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.30-3.50(m，4H)，2.68(s，3H)。
实施例404
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S，5R)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405231
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例403所述制备)经手性超临界流体色谱分离(AS-H，30×250mm，20％甲醇，70mL/min)，并分离第一洗脱异构体，得到标题化合物(50mg)。MS(ES+)m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.80-4.95(m，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.15(m，1H)，3.99(dd，J＝11.3，1.8Hz，1H)，3.77(d，J＝11.3Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.30-3-50(m，4H)，2.68(s，3H)。
实施例405
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2R，5S)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例403所述制备)经手性超临界流体色谱分离(AS-H，30×250mm，20％甲醇，70mL/min)，并分离第二洗脱异构体，得到标题化合物(50mg)。MS(ES+)m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.80-4.95(m，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.15(m，1H)，3.99(dd，J＝11.3，1.8Hz，1H)，3.77(d，J＝11.3Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.30-3-50(m，4H)，2.68(s，3H)。
实施例406
外消旋-(2S＊，5S＊)-甲基5-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-carboxylate
Figure GPA00001081478405241
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯的合成的步骤1所述制备，实施例85)(1.22g，3.7mmol)加入至N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(1.2g，3.7mmol)和三乙胺(749mg，7.4mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(2.3mL)中的混合物中。混合物在具塞小瓶中于85℃搅拌过夜，然后经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到为白色固体的标题化合物(1.7g)。
实施例407
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸
Figure GPA00001081478405242
氢氧化钠(10小片)加入至在四氢呋喃/水混合物(6mL，1/1)中的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如实施例406所述制备)(1.35g，2.8mmol)，且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化，然后经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。所得产物数次由乙醚形成浆料并倾析而出，并在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(1.09g)。MS(ES+)m/z 469(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.85-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(s，3H)，3.90-3.99(m，1H)，3.73(s，3H)，3.45-3-60(m，2H)，2.68(s，3H)。
实施例408
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二-氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405251
甲基碘化镁溶液(3M于乙醚中，0.16mL，0.48mmol)于室温逐滴加入外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如实施例406所述制备)(75mg，0.15mmol)在无水四氢呋喃(1mL)中的溶液。再加入更多四氢呋喃(0.5mL)，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物冷却至冰浴温度，逐滴加入饱和氯化铵水溶液(0.5mL)。产物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并浓缩滤出液。残留物数次由乙醚形成浆料并倾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(25mg)。MS(ES+)m/z483(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.80-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.00-4.15(m，2H)，3.90-3.99(m，1H)，3.73(s，3H)，3.33-3.45(m，2H)，3.12-3.19(m，1H)，2.68(s，3H)，1.07(s，3H)，1.01(s，3H)。
实施例409
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-氨基甲酰基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405261
甲酰胺(300mg)加入至在温度下的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如实施例406所述制备)(149mg，0.3mmol)在无水四氢呋喃(3mL)中的溶液。加入甲醇钠溶液(25％于甲醇中，300mg)，混合物搅拌回流1.5小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并浓缩滤出液。残留物数次由乙醚形成浆料并倾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(106mg)。MS(ES+)m/z 468(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.85-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，3H)，3.90-3.99(m，1H)，3.73(s，3H)，3.45-3-60(m，2H)，2.68(s，3H)。
实施例410
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-氰基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405262
聚合物负载的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，300mg)加入至在四氯化碳(0.5mL)和二氯乙烷(4.5mL)混合物中的外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S*，5S*)-5-氨基甲酰基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例409)(85mg，0.18mmol)，混合物于80℃并保持3小时。反应混合物经过滤，树脂用二氯乙烷洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化。含有第一洗脱异构体的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并经浓缩。产物数次由乙醚形成浆料，并倾析出，固体在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(23mg)。MS(ES+)m/z 450(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.29(t，J＝6.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.11(s，1H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.83(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，5.04(d，J＝2.7Hz，1H)，4.99(br.s.，1H)，4.97(d，J＝3.6Hz，1H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，4.24-4.31(m，1H)，4.08(dd，J＝11.9，2.6Hz，1H)，3.95(d，J＝12.5Hz，1H)，3.81(dd，J＝12.5，3.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.71-3.75(m，1H)，2.69(s，3H)。
实施例411
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5R＊)-5-氰基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405271
经反相制备HPLC由实施例410所述的反应混合物分离第二洗脱异构体，得到为白色固体的标题化合物(24mg)。MS(ES+)m/z 450(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.4Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.93(m，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.92-5.02(m，2H)，4.77(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，4.21-4.30(m，1H)，4.05-4.13(m，2H)，3.71(s，3H)，3.64(ddd，J＝22.0，12.0，8.4Hz，2H)，2.66(s，3H)。
实施例412
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-((2R*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例61)(3.03g，10.0mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(1.9g，5.0mmol)和三乙胺(2.8g，27.0mmol)在无水DMA(3mL)中的混合物。混合物在具塞小瓶中于90℃搅拌过夜。反应混合物经冷却，用过量二氯甲烷稀释，并用2N氢氧化钠水溶液(2×)和水(4×)洗涤。有机层经浓缩，在冰箱中，残留物经48小时从甲醇/乙酸乙酯(70/30)的混合物中结晶得到为白色固体的标题化合物(1.03g)。MS(ES+)m/z 473(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.10-7.24(m，2H)，6.91(br.s.1H)，4.80-4.95(m，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.15(m，1H)，3.99(dd，J＝11.3，1.8Hz，1H)，3.77(d，J＝11.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.30-3-50(m，4H)，2.68(s，3H)。
实施例413
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001081478405282
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯的合成的步骤1所述制备，实施例85)(77mg，0.23mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(80mg，0.23mmol)和三乙胺(24mg，0.23mmol)在乙腈(2mL)中的混合物。混合物在具塞小瓶中于80℃搅拌过夜，然后经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到为白色固体的标题化合物(65mg)。
实施例414
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸
氢氧化钠(2小片)加入至在四氢呋喃/水混合物(1mL，1/1)中的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如实施例413所述制备)(65mg，0.13mmol)，且混合物于室温搅拌3小时。反应混合物用三氟乙酸酸化，经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。所得产物数次由乙醚形成浆料并倾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(50mg)。MS(ES+)m/z 487(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.10-7.24(m，2H)，6.91(br.S.，1H)，4.85-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，3H)，3.90-3.99(m，1H)，3.82(s，3H)，3.45-3-60(m，2H)，2.68(s，3H)。
实施例415
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405301
甲基碘化镁溶液(3M于乙醚中，0.1mL，0.3mmol)于室温逐滴加入外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如实施例413所述制备)(35mg，0.07mmol)在无水四氢呋喃(1mL)中的溶液。加入更多的四氢呋喃(0.5mL)，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物冷却至冰浴温度，逐滴加入饱和氯化铵水溶液(0.5mL)。产物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并浓缩滤出液。残留物数次由乙醚形成浆料并倾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(21mg)。MS(ES+)m/z501(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.1-7.25(m，2H)，6.91(br.s.，1H)，4.80-4.99(m，2H，m)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.00-4.15(m，2H)，3.90-3.99(m，1H)，3.82(s，3H)，3.33-3.45(m，2H)，3.12-3.19(m，1H)，2.68(s，3H)，1.07(s，3H)，1.01(s，3H)。
实施例416
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-氨基甲酰基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405302
甲酰胺(200mg)加入至在回流温度下的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如实施例413所述制备)(123mg，0.3mmol)在无水四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。加入甲醇钠溶液(25％于甲醇中，200mg)，混合物搅拌回流1.5小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并浓缩滤出液。残留物数次由乙醚形成浆料并倾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(78mg)。MS(ES+)m/z 486(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.10-7.24(m，2H)，6.91(br.S.，1H)，4.85-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，3H)，3.90-3.99(m，1H)，3.82(s，3H)，3.45-3-60(m，2H)，2.68(s，3H)。
实施例417
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-氰基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405311
聚合物负载的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，200mg)加入至在四氯化碳(0.25mL)和二氯乙烷(2.25mL)的混合物中的外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S*，5S*)-5-氨基甲酰基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(实施例416)(65.2mg，0.13mmol)，混合物于80℃加热3小时。反应混合物经过滤，树脂用二氯乙烷洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化。含有第一洗脱异构体的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并经浓缩。产物数次由乙醚形成浆料，并倾析出，固体在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(23mg)。MS(ES+)m/z 468(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(t，J＝6.3Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.11(d，J＝1.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，6.87-6.94(m，1H)，5.04(d，J＝2.7Hz，1H)，4.99(br.s.，1H)，4.97(d，J＝4.1Hz，1H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，4.23-4.31(m，1H)，4.08(dd，J＝11.9，2.6Hz，1H)，3.95(d，J＝12.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.71-3.82(m，2H)，2.69(s，3H)。
实施例418
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5R＊)-5-氰基-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405321
经反相制备HPLC从实施例417所述的反应混合物中分离第二洗脱异构体，得到为白色固体的标题化合物(18mg)。MS(ES+)m/z468(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.85-6.91(m，1H)，4.74-5.00(m，2H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.17(m，2H)，4.02(d，J＝8.1Hz，1H)，3.89(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.62-3.72(m，1H)，2.65(s，3H)。
实施例419
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-(2-羟基乙酰基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405322
草酰氯(10mL)加入至经搅拌的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸(如实施例414所述制备)(820mg，1.69mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。混合物于室温搅拌18小时，然后浓缩。残留物重复地放入二氯甲烷中，然后经浓缩除去过量的草酰氯。所得残留物然后放入二氧六环(5mL)和并用三(三甲基硅氧基)乙烯(5.0g，17.0mmol)。混合物加热至95℃达18小时。加入更多的三(三甲基硅氧基)乙烯(5.0g，17.0mmol)，于95℃持续加热1星期。混合物用数滴3N盐酸处理直至停止产生气体。反应混合物经反相制备HPLC纯化。合并含有所需产物的洗脱部份并浓缩。残留物溶解于甲醇并流经碳酸酯试剂盒。滤出液经浓缩，得到为固体的标题化合物(29mg，3％)。MS(ES+)m/z 501(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.66(s，3H)，3.43-3.58(m，2H)，3.63(s，2H)，3.80(s，3H)，3.90-4.00(m，1H)，4.02-4.19(m，2H)，4.19-4.27(m，1H)，4.48(d，J＝5.86Hz，2H)，4.79-4.99(m，3H)，6.83-6.94(m，1H)，7.06-7.20(m，2H)，8.06(br.s.，1H)，8.41(br.s.，1H)，9.16-9.26(m，1H)。
实施例420
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001081478405331
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯的合成的步骤1所述制备，实施例85)(83mg，0.25mmol)加入至N-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-氯-4-氟苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例194)(75mg，0.22mmol)和三乙胺(109mg，1.0mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(0.3mL)中的混合物。混合物在具塞小瓶中于85℃搅拌过夜。然后经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)，得到为白色固体的标题化合物(99mg)。
实施例421
外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸
氢氧化钠(3小片)加入至在四氢呋喃/水混合物(0.8mL，1/1)中的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-甲酸甲酯(如实施例420所述制备)(99mg，0.2mmol)，且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用三氟乙酸酸化，并经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。所得产物数次由乙醚形成浆料并倾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(68mg)。MS(ES+)m/z 491(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(t，J＝6.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.09(s，1H)，7.55-7.6(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，4.85-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，3H)，3.90-3.99(m，1H)，3.45-3-60(m，2H)，2.68(s，3H)。
实施例422
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2R＊，5S＊)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405342
步骤1：外消旋-((2R*，5R*)-5-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲 基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基家磺酸酯的 制备
于0℃，将甲磺酰氯(172mg，1.5mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例403所述制备)(620mg，1.36mmol)的无水吡啶溶液(2ml)。混合物于室温搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃，用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(546mg)。
步骤2：外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2R*，5S*)-5-(氨基甲基)-1，4- 二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405351
浓缩氢氧化铵(50mg，1.40mmol)加入至外消旋-((2R*，5R*)-5-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基甲磺酸酯(140mg，0.263mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，混合物加热至100℃过夜。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到为白色固体的标题化合物(25mg，16％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.690min.，m/z 568(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.65-2.69(m，2H)，2.78-2.90(m，2H)，2.94-3.10(m，2H)，3.32-3.46(m，1H)，3.55-3.68(m，1H)，3.74-3.77(m，3H)，3.78-3.84(m，1H)，4.07-4.14(m，1H)，4.17-4.27(m，1H)，4.56-4.63(m，2H)，6.81(dd，J＝7.79，2.15Hz，1H)，6.77-6.83(m，1H)，6.90-6.96(m，2H)，7.22(t，J＝8.19Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.56(s，1H)。
实施例423
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-(((2R＊，5S＊)-5-(甲磺酰胺基甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405361
二异丙基乙胺(157mg，1.21mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2R*，5S*)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例422所述制备)(55mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液。20分钟后，加入甲磺酰氯(69.5mg，0.606mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到为固体的标题化合物(36.4mg，46％)。LCMS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)4.923min.，m/z 532(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.66(s，3H)，2.87(s，3H)，2.94(t，J＝5.86Hz，3H)，3.46(d，J＝10.98Hz，4H)，3.42(br.s.，1H)，3.71(s，3H)，3.76(d，J＝11.71Hz，3H)，4.49(d，J＝6.59Hz，4H)，4.78-4.94(m，5H)。
实施例424
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2R＊，5S＊)-5-(乙酰氨基甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405362
二异丙基乙胺(0.45mL，0.97mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2R*，5S*)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例422所述制备)(55mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液。20分钟后，加入乙酸酐(0.34mL，0.364mmol)，混合物于室温搅拌过夜。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到为固体的标题化合物(36.7mg，50％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.17min.，m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.78(s，3H)，2.49(s，1H)，2.67(s，1H)，2.97-3.08(m，1H)，3.38-3.51(m，3H)，3.65-3.75(m，4H)，3.92-4.02(m，2H)，4.02-4.09(m，2H)，4.44-4.53(m，3H)，4.75-4.95(m，4H)，6.76-6.82(m，1H)，6.85-6.93(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.78-7.89(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.12-9.25(m，1H)。
实施例425
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405371
偶氮二甲酸二叔丁酯(74.0mg，0.320mmol)加入至经冷却(冰浴)的(四氢呋喃-2-基)甲醇(32.68mg，0.320mmol)、N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(52.0mg，0.160mmol)(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)和三苯基膦树脂(186.0mg，0.400mmol，2.15mmol/g上样)在无水四氢呋喃(3mL)中的混合物。混合物升至室温并搅动过夜。加入三氟乙酸(2mL)，混合物搅动1小时。反应混合物经过滤，树脂用三氟乙酸洗涤(1mL)。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)，得到为固体的标题化合物(30.8mg，47％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.198min.，m/z 409(M+H)。
实施例426
N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405381
4-(溴甲基)-四氢-2H-吡喃(90mg，0.5mmol)加入至N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例185)(150mg，0.46mmol)和三乙胺(46mg，0.46mmol)在乙腈(2mL)中的混合物。混合物在具塞小瓶中于回流温度下搅拌两天，然后经反相制备HPLC纯化(水/乙腈)。含有产物的洗脱部份流经碳酸酯树脂柱子并浓缩滤出液。残留物与乙醚形成浆料，倾析，在真空干燥器中干燥，得到为白色固体的标题化合物(135mg)。MS(ES+)m/z 425(M+H)。
实施例427
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405382
向装有四氢吡喃-2-甲醇(0.348mL，3.08mmol)的小瓶中，加入N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(500.0mg，1.54mmol)在无水四氢呋喃(25mL)中的溶液和三苯基膦树脂(1.791g，3.85mmol，2.15mmol/g上样)。反应混合物在冰浴中冷冻，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(709.0mg，3.08mmol)。移除冰浴，反应混合物于室温搅动(定轨)过夜。氮气流下除去易挥发物。残留物经硅胶色谱纯化，得到为固体的标题化合物(350mg，54％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.506min.，m/z 423(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(m，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.89-6.87(m，2H)，6.80-6.77(m，1H)，4.79-4.74(m，2H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，3.93-3.75(m)，3.70(s，3H)，2.65(s，3H)，1.80-1.25(m)。
实施例428
(-)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺经超临界流体色谱拆分(Chiralcel OD-H，30×250mm，25/75乙醇/CO2，70mL/min)，得到为油状物的标题化合物(0.25g)。Chiralcel OD-H分析柱(4.6×250mm；20/80，乙醇/CO2)，8.06min，＞99％ee；[α]D 21℃＝22.7°.(c＝8.3，DMF)。
实施例429
(+)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405392
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺经超临界流体色谱拆分(Chiralcel OD-H，30×250mm，25/75乙醇/CO2，70mL/min)，得到为油状物的标题化合物(0.26g)。Chiralcel OD-H分析柱(4.6×250mm；20/80，乙醇/CO2)，9.99min，＞99％ee；[α]D 21℃.＝19.0°.(c＝9.8，DMF)。
实施例430
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405401
步骤1：6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲 酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478405402
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(0.50g，2.0mmol)、四氢吡喃-2-甲醇(0.27g，2.28mmol)和聚合物负载-三苯基膦(2.65g，5.70mmol)悬浮于四氢呋喃(100mL)。混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.05g，4.56mmol)。反应升至室温并搅拌15小时。混合物经CeliteTM垫过滤，并用四氢呋喃洗涤(15mL)。滤出液经浓缩，经硅胶色谱纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的标题化合物(0.58g，81％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)4.88min，m/z 318(M+H)。
步骤2：6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲 酸的制备
Figure GPA00001081478405403
6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(0.54g，1.84mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，然后用氢氧化钠水溶液(2.5N)处理。混合物于环境温度搅拌2小时，然后在氮气流中除去四氢呋喃。水性残留物用浓盐酸酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取(2×15mL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.48g，86％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)3.88min，m/z 304(M+H)。
步骤3：外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2- 基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405411
1-羟基苯并三唑(22mg，0.16mmol)加入至6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(0.035g，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。在搅拌5分钟后，加入N-甲基吗啉(0.051mL，0.46mmol)，随后加入4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(18mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。然后加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(31mg，0.16mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后经反相制备HPLC纯化，得到为油状物的标题化合物(6.5mg，13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(s，1H)，7.21-7.06(m，2H)，6.89(s，1H)，4.72-4.86(m，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.92(dd，J＝11.0，5.1Hz，1H)，3.84-3.74(m，3H)，2.66(s，3H)，1.80(d，J＝12.5Hz，2H)，1.71(d，J＝11.7Hz，2H)，1.58-1.16(m，4H)。
实施例431
外消旋-N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405421
1-羟基苯并三唑(22mg，0.16mmol)加入至6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(如外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例430)(0.035g，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。在搅拌5分钟后，加入N-甲基吗啉(0.051mL，0.46mmol)，随后加入(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(16mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。然后加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(31mg，0.16mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后经反相制备HPLC纯化，得到为油状物的标题化合物(5.1mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，4.68-4.90(m，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，3.86-4.06(m，4H)，3.78(d，J＝11.0Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.75(dd，J＝34.8，12.8Hz，2H)，1.13-1.58(m，4H)。
实施例432
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405422
步骤1：外消旋-(四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇的制备
Figure GPA00001081478405423
四氢-2H-吡喃-3-甲醛(0.40g，3.5mmol)溶解于无水甲醇(7mL)并冷却至-10℃。分三部分加入硼氢化钠(0.53g，14mmol)。反应于0℃搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液(5mL)终止反应。混合物经过滤，在真空中不加热将滤出液浓缩至水性溶液。残留物然后用水(5mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释，混合物再经过滤。滤出液转移至分液漏斗并分离各相。水层再用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并的有机层用水洗涤(4×10mL)，随后用盐水洗涤(10mL)，经硫酸钠干燥并于30℃真空浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.31g，76％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)0.85min，m/z 117(M+H)。
步骤2：外消旋-(四氢-2H-吡喃-3-基)甲基4-硝基苯磺酸酯的制备
Figure GPA00001081478405431
4-硝基苯-1-磺酰氯(0.62g，2.8mmol)和吡啶(253mg，3.20mmol)加入至外消旋-(四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇(0.31g，2.67mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，混合物于室温搅拌15小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(10mL)并用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物在硅胶色谱上纯化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到为油状物的标题化合物(0.65g，81％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，5min)2.56min，m/z 302(M+H)。
步骤3：外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-3- 基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405432
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(79mg，0.23mmol)、外消旋-(四氢-2H-吡喃-3-基)甲基4-硝基苯磺酸酯(77mg，0.25mmol)和三乙胺(0.40mL)在N，N-二甲基乙酰胺(0.1mL)中的混合物于85℃搅拌15小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化，得到为浅褐色固体的标题化合物(68mg，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝13.4，8.2Hz，2H)，6.91(d，J＝4.0Hz，1H)，4.74(dd，J＝12.6，7.1Hz，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.72(t，J＝12.4Hz，2H)，3.39(t，J＝9.0Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.28(br.s.，1H)，1.74(d，J＝12.4Hz，1H)，1.63(d，J＝4.0Hz，1H)，1.49(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，1.35(d，J＝9.5Hz，1H)。
实施例433
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405441
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(79mg，0.23mmol)、外消旋-(四氢-2H-吡喃-3-基)甲基4-硝基苯磺酸酯(如外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例432)(77mg，0.25mmol)和三乙胺(0.40mL)在N，N-二甲基乙酰胺(0.1mL)中的混合物于85℃搅拌15小时。反应混合物经反相制备HPLC纯化，得到为浅褐色固体的标题化合物(62mg，61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure GPA00001081478405442
ppm 9.20(br.s.，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，4.75(dq，J＝13.0，6.8Hz，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.73(s，5H)，3.68(br.s.，1H)，3.41(br.s.，1H)，3.37(d，J＝2.2Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.28(br.s.，1H)，1.74(br.s.，1H)，1.62(br.s.，1H)，1.50(d，J＝8.8Hz，1H)，1.35(d，J＝9.5Hz，1H)。
实施例434
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S＊，5R＊)-5-羟基-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405451
步骤1：外消旋-(3R*，6S*)-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-醇的制备
Figure GPA00001081478405452
四丁基氟化铵(23.0g，88.0mmol)加入至外消旋-(3R*，6S*)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-四氢-2H-吡喃-3-醇(Bioorg.Med.Chem.2006，14，3953-3966)(16.3g，44.0mmol)在四氢呋喃(700mL)中的悬浮液。混合物于室温搅拌6小时，然后浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，2/1；乙酸乙酯/乙醇，40/1)。粗制产物再经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，得到蜡状固体，其反复用氯仿研磨并过滤而提供了为白色固体的标题化合物(2.44g，42％)。
步骤2：外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((2S*，5R*)-5-羟基-四氢- 2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405453
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(1.50g，3.96mmol)、外消旋-(3R*，6S*)-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-醇(1.05g，7.92mmol)和聚合物负载的三苯基膦树脂(3.68g，7.92mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物在冰浴中冷却。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.82g，7.92mmol)，所得混合物在冰浴中搅拌30分钟。移除冰浴，混合物于室温搅拌18小时。加入三氟乙酸(5mL)，反应混合物经过滤。树脂用四氢呋喃、甲醇和乙腈洗涤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到为白色固体的标题化合物(251mg，11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.47(m，2H)，1.78-1.88(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，2.68(s，3H)，2.90(t，J＝10.25Hz，1H)，3.37-3.47(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，3.78-3.92(m，4H)，4.51(d，J＝6.59Hz，2H)，4.74-4.93(m，3H)，6.85-6.95(m，1H)，7.08-7.24(m，2H)，8.08(s，1H)，8.43(s，1H)，9.24(t，J＝6.22Hz，1H)。
实施例435
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-((1S＊，2S＊，4R＊)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405461
步骤1：(1S*，2S*，4R*)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基甲醇的制备
Figure GPA00001081478405462
(1S*，2R*，4R*)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(J.Med.Chem.1971，14，698-702)(0.25g，1.8mmol)和羰基二咪唑(0.29g，1.8mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物搅拌15分钟。缓慢加入硼氢化钠(0.11g，2.8mmol)的水溶液(1mL)，混合物于室温搅拌15小时。反应混合物用10％盐酸水溶液(2mL)和盐水(2mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2×5mL)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到为油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.29(br.s.，1H)，2.94-3.13(m，2H)，1.68-1.82(m，2H)，1.40-1.60(m，4H)，1.28-1.40(m，2H)，0.89-1.01(m，1H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-((1S*，2S*，4R*)-7-氧杂-双环[2.2.1] 庚烷-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
(1S*，2S*，4R*)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基甲醇(0.13g，0.98mmol)，N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(0.31g，0.81mmol)和聚合物负载-三苯基膦(0.58g，1.22mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.23g，0.98mmol)，混合物升至室温并搅拌15小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经反相制备HPLC纯化(5-95％乙腈/水)，得到为浅褐色油状物的标题化合物(66mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.08-9.26(m，1H)，8.40(br.s.，1H)，8.05(br.s.，1H)，7.05-7.21(m，2H)，6.88(br.s.，1H)，4.64(dd，J＝13.18，8.05Hz，1H)，4.42-4.56(m，4H)，4.33(d，J＝5.12Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.22(br.s.，1H)，2.64(s，3H)，1.63(dd，J＝11.35，8.42Hz，1H)，1.49-1.57(m，2H)，1.38-1.48(m，2H)，1.34(d，J＝13.18Hz，1H)。
实施例436
4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
Figure GPA00001081478405472
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(130mg)、4-((甲苯磺酰氧基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(J.Amer.Chem.Soc.1965，87，2404)(147mg)和二异丙基乙胺(0.090mL)在二甲亚砜(2.0mL)中的混合物于115℃加热5天。反应混合物经反相制备HPLC纯化(乙腈/水，70/30-90/10)。含有产物的洗脱部份经浓缩用二氯甲烷萃取(3×8mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(118mg)。MS(ES+)m/z 519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，1.63-1.71(m，6H)，1.43-1.50(m，6H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例437
4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
Figure GPA00001081478405481
水(0.5mL)和一水合氢氧化锂(21.4mg)加入至4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(如实施例436所述制备)(75mg)在四氢呋喃(1.0mL)中的混合物。混合物加热回流3天，然后冷却至室温。反应混合物经过滤，并用1N盐酸溶液将pH调节至。所得浆料经过滤，用水洗涤，并干燥，得到为白色固体的标题化合物(54mg)。MS(ES+)m/z 491(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，1.61-1.70(m，6H)，1.41-1.50(m，6H)。
实施例438
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-((4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405491
4-((5-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(如实施例437所述制备)(102mg)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液在冰浴中冷却，加入氢化铝锂溶液(1M于四氢呋喃中，0.30mL)。5分钟后，用水终止反应。分离各层，水层用2-甲基四氢呋喃萃取(2×3mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(30.7mg)。MS(ES+)m/z 477(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，4.47-4.53(m，4H)，4.24(t，J＝5.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.99(d，J＝5.1Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.26-1.45(m，12H)。
实施例439
4-(2-((4-(羟甲基)五环[4.2.0.02，5.03，8.04，7]辛-1-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(52mg，0.16mmol)、1，4-二(羟甲基)cubane(J.Amer.Chem.Soc.1991，113，7692)(52mg，0.32mmol)和聚合物负载的三苯基膦(190mg，0.4mmol)在无水四氢呋喃(3mL)中的混合物在冰浴中冷却，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(74mg，0.32mmol)。混合物放置于超声浴中达10分钟，然后过滤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(14.6mg)。MS(ES+)m/z 471(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.2(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88(s，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.46(d，J＝6.2Hz，3H)，3.79-3.74(m，3H)，3.71-3.64(m，6H)，3.46(d，J＝5.5Hz，2H)，2.63(s，3H)。
实施例440
4-((5-(2-(((3-甲氧基苄基)氨基)羰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)立方烷-1-羧酸
Figure GPA00001081478405501
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(155mg)、4-羟甲基立方烷甲酸甲酯(136mg)和聚合物负载的三苯基膦(453mg)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物在冰浴中冷却，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(165mg)。混合物放置于超声浴中达30分钟，然后过滤。滤出液用三氟乙酸(0.5mL)酸化，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(乙腈/水，50/50-80/20)。含有产物的洗脱部份经浓缩并用二氯甲烷萃取(3×5mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(146mg)。MS(ES+)m/z 485(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.26(S，1H)，9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.05(d，J＝1.3Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.90(m，2H)，6.79(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，4.01-4.05(m，3H)，3.88-3.92(m，3H)，3.70(s，3H)，2.65(s，3H)。
实施例441
4-(2-((4-(氨基羰基)五环[4.2.0.02，5.03，804，7]辛-1-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001081478405511
4-((5-(2-(((3-甲氧基苄基)氨基)羰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)立方烷-1-羧酸(如实施例440所述制备)(92mg)在氮气下溶解于干四氢呋喃(5mL)，加入草酰氯(0.100mL)，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(一滴)。混合物于室温搅拌30分钟然后浓缩。残留物溶解于无水四氢呋喃(4.0mL)，并一次加入7N氨在甲醇(0.30mL)中的溶液。混合物用水稀释(5mL)，用三氟乙酸酸化并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(乙腈/水，40/60-65/35)，得到为白色固体的标题化合物(52mg)。MS(ES+)m/z 484(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.22(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.07(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.17(br.s.，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.87(br.s.，1H)，6.82(d，J＝6.2Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.00-4.05(m，3H)，3.86-3.91(m，3H)，3.73(s，3H)，2.68(s，3H)。
实施例442
4-(2-((4-氰基五环[4.2.0.02，5.03，8.04，7]辛-1-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001081478405512
磷酰氯(0.030mL)加入至4-(2-((4-(氨基羰基)五环[4.2.0.02，5.03，8.04，7]辛-1-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(如实施例441所述制备)(32mg)在DMF(0.8mL)中的溶液。混合物搅拌2分钟，然后缓慢加入5％碳酸氢钠水溶液(2mL)。倾析出液体，固体用水(2mL)搅拌，并置于超声浴中达1小时。所得浆料经过滤，用水洗涤，并干燥，得到为白色固体的标题化合物(26mg)。MS(ES+)m/z 466(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝5.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.06(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.25-4.29(m，3H)，4.01-4.06(m，3H)，3.73(s，3H)，2.68(s，3H)。
实施例443
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((S)-3-甲基丁-2-基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405521
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤5所述制备，实施例153)(100mg，0.31mmol)、聚合物负载的三苯基膦(287mg，0.62mmol)和(R)-(-)-3-甲基-2-丁醇(54mg，0.62mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合物冷却至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(142mg，0.62mmol)。混合物升至室温并搅拌18小时。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤(20mL)。浓缩滤出液。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc，8/1；4/1)。含有产物的洗脱部份经浓缩，并经反相制备HPLC再次纯化(乙腈/水，0.05％TFA，15/85-85/15)。合并的洗脱部份用2.5N NaOH溶液中和，真空除去乙腈。剩下的水溶液用EtOAc萃取(50mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到为油状物的标题化合物(16mg，13％)。MS(ES+)m/z 395(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(d，J＝0.9Hz，1H)，8.09(d，J＝1.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.93(m，2H)，6.82(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，1H)，4.95(qd，J＝6.9，6.8Hz，1H)，4.51(d，J＝6.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.68(s，3H)，2.31-2.18(m，1H)，1.62(d，J＝6.9Hz，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，0.78(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例444
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-((R)-3-羟基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(45mg，0.13mmol)、(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(33mL，0.20mmol)和三乙胺(33mL，0.24mmol)在乙腈(3mL)中的混合物于80℃搅拌达15小时。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到为浅褐色固体的标题化合物(35mg，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.12-9.34(m，1H)，8.45(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(s，1H)，7.06-7.21(m，2H)，6.88(d，J＝7.3Hz，1H)，4.59(dd，J＝14.3，6.2Hz，1H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.31(dd，J＝13.9，8.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.32(s，1H)，2.65(d，J＝3.7Hz，3H)，2.02-2.22(m，1H)，0.75(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例445
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405541
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例170)(45mg，0.13mmol)、(R)-(-)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(33mL，0.20mmol)和三乙胺(33mL，0.24mmol)在乙腈(3mL)中的混合物于80℃搅拌15小时。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到为浅褐色固体的标题化合物(38mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.12-9.33(m，1H)，8.19(s，1H)，7.90(s，1H)，7.02-7.24(m，2H)，6.89(d，J＝5.86Hz，1H)，4.59(dd，J＝14.3，6.2Hz，1H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，4.31(dd，J＝14.3，7.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.29(s，1H)，2.62-2.74(m，3H)，2.52(s，2H)，2.11(dd，J＝13.5，6.2Hz，1H)，0.75(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例446
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405542
步骤1：4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478405543
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例153)(1.00g，4.56mmol)、2-甲基丙-1-醇(0.34g，4.6mmol)和聚合物负载-三苯基膦(3.04g，6.84mmol)在无水四氢呋喃(25mL)中的悬浮液在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.26g，5.47mmol)。混合物升至室温，同时搅拌超过15小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。残留物经硅胶色谱纯化(0-50％乙酸乙酯：/庚烷)，得到为浅褐色油状物的标题化合物。
步骤2：4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸的制备
Figure GPA00001081478405551
4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯和氢氧化钠水溶液(2.5N，4.0mL)在四氢呋喃(10mL)中的混合物于室温搅拌2小时。真空除去四氢呋喃，水性残留物用浓盐酸酸化至pH 6。混合物用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。合并的有机层用水洗涤(2×10mL)，随后用盐水洗涤(10mL)，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物(1.05g，88％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)4.03min，m/z 262(M+H)。
步骤3：N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰 胺的制备
Figure GPA00001081478405552
4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(0.050g，0.19mmol)和1-羟基苯并三唑(31mg，0.23mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物搅拌5分钟。然后加入(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(27mg，0.19mmol)和聚合物负载碳二亚胺(0.23g，0.29mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后过滤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(23mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 9.20(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，7.12-7.20(m，1H)，6.93-7.10(m，1H)，4.61(d，J＝6.6Hz，2H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.27-2.40(m，1H)，2.19(s，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例447
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405561
4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例446)(0.050g，0.19mmol)和1-羟基苯并三唑(31mg，0.23mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物搅拌5分钟。加入4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(31mg，0.19mmol)和聚合物负载碳二亚胺(0.23g，0.29mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后过滤。滤出液经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(18mg，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure GPA00001081478405562
ppm 9.21(t，J＝6.22Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.05-7.21(m，2H)，6.89(d，J＝2.9Hz，1H)，4.61(d，J＝6.6Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.65(s，3H)，2.19-2.40(m，1H)，0.92(d，J＝7.3Hz，6H)。
实施例448
N-(3-甲氧基苄基)-4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405563
标题化合物按照与N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(实施例425)相似的方式制备，与2-甲基丙-1-醇反应并得到固体20.9mg(34％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)：3.638min.，m/z 381(M+H)。
实施例449
6-((4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶酰胺)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001081478405571
步骤1：6-((4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶酰胺的制备)甲基)- 1H-吲哚-2-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478405572
4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例446)(0.090g，0.34mmol)和1-羟基苯并三唑(56mg，0.41mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的混合物搅拌5分钟。然后加入6-(氨基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(71mg，0.34mmol)，随后加入三乙胺(0.106mL，0.758mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(99mg，0.52mmol)。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物用水稀释(3mL)并用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有机层用水洗涤(2×5mL)，随后用盐水洗涤(5mL)，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(140mg，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(t，J＝6.22Hz，1H)，8.52(br.s.，2H)，8.43(s，1H)，8.06(s，1H)，7.58(d，J＝8.78Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.97-7.16(m，1H)，4.62(d，J＝7.32Hz，4H)，3.83(s，3H)，2.65(s，3H)，2.26-2.38(m，1H)，0.92(d，J＝6.59Hz，6H)。
步骤2：6-((4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶酰胺的制备)甲基)- 1H-吲哚-2-甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001081478405581
氨的甲醇溶液(7N，15mL)加入至6-((4-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶酰胺)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.13g，0.29mmol)，混合物在密封小瓶中加热至60℃并保持30小时。反应混合物经浓缩，残留物经反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(15mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.40(s，1H)，9.19(t，J＝6.59Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.84(br.s.，1H)，7.52(d，J＝8.05Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.23(br.s.，1H)，6.93-7.10(m，1H)，4.61(t，J＝7.69Hz，4H)，2.64(s，3H)，2.22-2.42(m，1H)，0.92(d，J＝6.59Hz，6H)。
实施例450
N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405582
步骤1：6-甲基吡啶-2，4-二甲酸的制备
Figure GPA00001081478405591
氨的乙醇溶液(2M，400mL)冷却至0℃。逐滴加入丙酮酸(29.6mL，425mmol)并保持温度低于5℃。在添加完成后，混合物搅拌30分钟然后过滤。所得固体用冷乙醇洗涤并立即转移至2L厄伦美厄烧瓶中。重复上述程序步骤，合并所得固体并溶解于水(100mL)。混合物加热回流30分钟，然后用1N盐酸稀释(200mL)。混合物在冰浴中冷却并再经酸化至成为酸性。所得沉淀经过滤并用乙醚洗涤得到为固体的标题化合物(10.97g，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.52(br，2H)，8.20(d，J＝0.7Hz，1H)，7.90(d，J＝1.0Hz，1H)，2.62(s，3H)。
步骤2：6-甲基吡啶-2，4-二甲酸酯二(全氟代苯酯)的制备
Figure GPA00001081478405592
6-甲基吡啶-2，4-二甲酸(10.87g，60.0mmol)和1，3-二环己基碳二亚胺(27.24g，132.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(400mL)。加入在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的全氟代苯酚(33.13g，180mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后真空除去溶剂。残留物用二氧六环稀释(500mL)并过滤。滤出液经浓缩，溶解于二氯甲烷/己烷(2/1，100mL)，用二氯甲烷/己烷(2/1)洗脱流经硅石塞(5cm×8cm)。滤出液经浓缩，溶解于乙酸乙酯(500mL)，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×50mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/hexane，1/2；1/1)。浓缩后，残留物用己烷研磨并过滤，得到为固体的标题化合物(8.45g，27％)。MS(ES+)m/z 514(M+H)。
步骤3：N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2，4-甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478405601
6-甲基吡啶-2，4-二甲酸2(全氟代苯酯)(4.23g，8.24mmol)的二氯甲烷溶液(150mL)冷却至-78℃。加入3-甲氧基苄胺(1.24g，9.07mmol)和二异丙基乙胺(1.12mL，9.07mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。混合物经20小时缓慢升至室温。真空除去溶剂，残留物溶解于四氢呋喃(50mL)。加入氨溶液(0.5M于二氧六环中，18.1mL，9.07mmol)，然后加入二异丙基乙胺(1.12mL，9.07mmol)。混合物于室温搅拌2小时，然后真空除去溶剂。所得残留物悬浮液乙酸乙酯并过滤，得到为白色固体的标题化合物(2.36g，96％)。MS(ES+)m/z 300(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(t，J＝6.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.22(d，J＝0.8Hz，1H)，7.81(d J＝1.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89-6.85(m，2H)，6.78(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，4.46(d，J＝6.4，2H)，3.69(s，3H)，2.59(s，3H)。
步骤4：N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺的制 备
Figure GPA00001081478405602
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺(599mg，2.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(26.5mL)于110℃加热，使得用短径冷凝器收集任何形成的甲醇。2小时后，真空除去剩余的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛。残留物溶解于冰醋酸(20mL)并加入水合肼(344μL，6.0mmol)。混合物于90℃加热2小时，然后冷却至室温。反应混合物倾倒入水(20mL)，在冰浴中冷却，用2.5N氢氧化钠溶液调节至pH7。混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(25mL)，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物由乙酸乙酯/乙醚/己烷中结晶得到为白色固体的标题化合物(486mg，75％)。MS(APCI+)m/z 324(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.48(s，1H)，9.19(t，J＝6.1Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.44(s，1H)，8.02(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.64(s，3H)。
步骤5：(反式)-4-((3-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001081478405611
将N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(323mg，1.00mmol)、聚合物负载的三苯基膦(698mg，1.50mmol)和反式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(275mg，1.20mmol)悬浮于THF(16mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg，1.50mmol)。混合物升至室温并搅拌18小时。反应混合物经过滤，树脂用THF洗涤(20mL)。浓缩滤出液。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。合并的洗脱部份经浓缩，得到为泡沫状白色固体的标题化合物(491mg，92％)。MS(ES+)m/z 535(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.39(s，1H)，7.97(d，J＝1.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93-6.89(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，4.12(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.21-3.11(m，1H)，2.63(s，3H)，1.82-1.71(m，3H)，1.59-1.53(m，2H)，1.36(s，9H)，1.15-1.01(m，4H)。
步骤6：N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4- 三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405621
将(反式)-4-((3-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(380mg，0.71mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)并加入三氟乙酸(1.06mL，14.2mmol)。混合物静置2小时，然后浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(100mL)并用1NNaOH溶液洗涤(2×10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到为玻璃状物的标题化合物，其缓慢固化(276mg，89％)。MS(ES+)m/z 435(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.17(t，J＝6.4Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.39(d，J＝0.9Hz，1H)，7.97(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93-6.89(m，2H)，6.82(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，4.11(d，J＝7.1Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.63(s，3H)，2.48-2.40(m，1H)，1.84-1.71(m，3H)，1.57-1.51(m，2H)，1.40(br.s.，1H)，1.09-0.90(m，4H)。
实施例451
N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(1-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405622
将N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例450所述制备)(135mg，0.31mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(86.6μL，0.62mmol)和甲磺酰氯(28.9μL，0.37mmol)。反应混合物于室温摇晃1小时，然后用二氯甲烷稀释(50mL)。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩到硅胶上。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)，得到为白色固体的标题化合物(115mg，72％)。MS(ES+)m/z 513(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.17(t，J＝6.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.39(s，1H)，7.97(d，J＝1.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝7.4Hz，1H)，6.93-6.89(m，2H)，6.82(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，4.13(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.09-3.00(m，1H)，2.88(s，3H)，2.63(s，3H)，1.90(d，J＝12.1Hz，2H)，1.85-1.76(m，1H)，1.59(d，J＝12.0Hz，2H)，1.26-1.02(m，4H)。
实施例452
N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405631
将N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例450所述制备)(135mg，0.31mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(86.6μL，0.62mmol)、DMAP(7.6mg，0.062mmol)和乙酰氯(26.5μL，0.37mmol)。反应混合物于室温摇晃1小时，然后用二氯甲烷稀释(50mL)。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩到硅胶上。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4；100/5)，得到为白色发泡固体的标题化合物(105mg，71％)。MS(ES+)m/z 477(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，4.13(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.46(br.s.，1H)，2.63(s，3H)，1.88-1.72(m，6H)，1.62-1.55(m，2H)，1.15-1.02(m，4H)。
实施例453
2-((反式)-4-((3-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
Figure GPA00001081478405641
将N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例450所述制备)(335mg，0.77mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)。加入三乙胺(215μL，1.54mmol)、DMAP(18.8mg，0.15mmol)和乙酰氧基乙酰氯(99.5μL，0.93mmol)。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(80mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。洗脱部份经浓缩，并随着EtOAc的加入，产物结晶。所得浆料经过滤，得到为白色结晶固体的标题化合物(288mg，70％)。MS(ES+)m/z 535(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(d，J＝1.1Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94-6.88(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.14(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.55-3.46(m，1H)，2.63(s，3H)，2.06(s，3H)，1.89-1.73(m，3H)，1.63-1.57(m，2H)，1.24-1.04(m，4H)。
实施例454
N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405651
将2-((反式)-4-((3-(2-((3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(如实施例453所述制备)(200mg，0.375mmol)溶解于THF(15mL)。加入氢氧化锂(26.9mg，1.12mmol)，随后加入水(5.0mL)。混合物搅拌1小时，然后真空除去THF。将残留物加入至二氯甲烷(100mL)并用水洗涤(2×20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩反应，得到油状物。残留物溶解于乙酸乙酯/甲醇(4/1)并部分浓缩直至形成固体。悬浮液经过滤，得到为白色固体的标题化合物(165mg，89％)。MS(ES+)m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89-6.93(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，5.39(t，J＝5.6Hz，1H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，4.14(d，J＝7.0Hz，2H)，3.75(d，J＝5.6Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.61-3.51(m，1H)，2.63(s，3H)，1.88-1.77(m，1H)，1.74(d，J＝12.5Hz，2H)，1.59(d，J＝12.5Hz，2H)，1.27(qd，J＝12.4，2.6Hz，2H)，1.10(qd，J＝12.7，2.4Hz，2H)。
实施例455
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405652
步骤1：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478405661
将6-甲基吡啶-2，4-二甲酸二(全氟代苯酯)(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例450)(104g)在二氯甲烷(945mL)中的溶液冷却至-70℃。加入4-氟-3-甲氧基苄胺盐酸盐(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-(2-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例1)(23.5g，123mmol)和三乙胺(33.4mL，240mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液。混合物经20小时缓慢升至室温。真空除去溶剂，并将残留物溶解于四氢呋喃(575mL)。加入三乙胺(18.4mL，132mmol)，随后加入氨溶液(0.5M在二氧六环中，260mL，130mmol)。混合物于室温搅拌20小时，然后真空除去溶剂。将所得残留物悬浮于乙酸乙酯并过滤。所得固体再次悬浮于甲醇，并过滤，得到为白色固体的标题化合物(27.7g，75％)。MS(ES+)m/z 318(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.32(br.s.，1H)，8.22(d，J＝0.8Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.14(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.82-6.87(m，1H)，4.45(d，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.59(s，3H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰 胺的制备
Figure GPA00001081478405662
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺(27.67g，87mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(290mL)于110℃加热，使得用短径冷凝器收集任何形成的甲醇。2小时后，真空除去剩余的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛。将残留物溶解于冰醋酸(293mL)并加入水合肼(15.6mL，323mmol)。混合物于90℃加热2小时，然后冷却至室温。反应混合物倾倒入水(250mL)并过滤，得到为固体的标题化合物(24.1g，81％)。MS(ES+)m/z 342(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.47(br.s.，1H)，9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.67(br.s.，1H)，8.41(s，1H)，7.98(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.5Hz，1H)，6.89-6.84(m，1H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.60(s，3H)
步骤3：(反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶- 4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基甲酸叔丁酯的制备
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(683mg，2.00mmol)、聚合物负载的三苯基膦(1.40g，3.00mmol)和反式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(550mg，2.40mmol)悬浮于四氢呋喃(32mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(691mg，3.00mmol)。混合物升至室温并搅拌18小时。反应混合物经过滤，树脂用四氢呋喃洗涤(40mL)。浓缩滤出液。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。合并洗脱部份并经浓缩，得到为泡沫状白色固体的标题化合物(955mg，86％)。MS(ES+)m/z 533(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.4Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.36(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.3，4.4，1.9Hz，1H)，6.67(d，J＝7.9Hz，1H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，4.09(d，J＝7.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.12(br.s.，1H)，2.60(s，3H)，1.74(br.s.，3H)，1.57-1.50(m，2H)，1.33(s，9H)，1.12-0.98(m，4H)。
步骤4：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H- 1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405681
将(反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(950mg，1.72mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，并加入三氟乙酸(2.55mL，34.4mmol)。混合物放置小时，然后浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(100mL)并用1N NaOH溶液洗涤(2×20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到为发泡固体的标题化合物(730mg，94％)。MS(ES+)m/z 453(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.36(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.3，4.4，2.0Hz，1H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，4.08(d，J＝7.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.60(s，3H)，2.44-2.38(m，1H)，1.81-1.61(m，3H)，1.55-1.34(m，4H)，1.06-0.82(m，4H)。
实施例456
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(1-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例455所述制备)(725mg，1.6mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)。加入三乙胺(447μL，3.2mmol)和甲磺酰氯(149μL，1.92mmol)。反应混合物于室温搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释(100mL)。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩到硅胶上。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。洗脱部份经浓缩，所得油状物从乙酸乙酯中结晶得到为白色固体的标题化合物(623mg，73％)。MS(ES+)m/z 531(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.4Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.36(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.4，4.3，1.9Hz，1H)，4.46(d，J＝6.3Hz，2H)，4.10(d，J＝6.8Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.05-2.97(m，1H)，2.85(s，3H)，2.60(s，3H)，1.87(d，J＝10.5Hz，2H)，1.82-1.71(m，1H)，1.56(d，J＝12.4Hz，2H)，1.22-1.00(m，4H)。
实施例457
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405691
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例455所述制备)(115mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(70.8μL，0.51mmol)、DMAP(6.2mg，0.051mmol)和乙酰氯(21.7μL，0.31mmol)。反应混合物于室温摇晃1小时，然后用二氯甲烷稀释(50mL)。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩到硅胶上。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(Biotage 40S，CH2Cl2/甲醇，100/2×0.75L；100/4×0.75L；100/5×0.75L)，得到为白色发泡固体的标题化合物(109mg，87％)。MS(ES+)m/z 495(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.17-7.11(m，J＝11.6，8.3Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.2，4.3，1.9Hz，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.13(d，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.45(br.s.，1H)，2.63(s，3H)，1.88-1.73(m，6H)，1.62-1.56(m，2H)，1.17-1.02(m，4H)。
实施例458
2-((反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例455所述制备)(349mg，0.77mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)。加入三乙胺(215μL，1.54mmol)、DMAP(18.8mg，0.15mmol)和乙酰氧基乙酰氯(99.5μL，0.93mmol)。混合物于室温搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(80mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗制产物经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。洗脱部份经浓缩，随着EtOAc的加入，产物结晶。所得浆料经过滤，得到为白色固体的标题化合物(290mg，68％)。MS(ES+)m/z553(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.1，4.6，1.9Hz，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.14(d，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.55-3.46(m，1H)，2.63(s，3H)，2.06(s，3H)，1.88-1.74(m，3H)，1.63-1.56(m，2H)，1.24-1.03(m，4H)。
实施例459
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405711
将2-((反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(如实施例458所述制备)(207mg，0.375mmol)溶解于THF(15mL)。加入氢氧化锂(26.9mg，1.12mmol)，随后加入水(5.0mL)。混合物搅拌1小时，然后真空除去四氢呋喃。所得残留物加入至二氯甲烷(100mL)并用水洗涤(2×20mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩反应，得到油状物。残留物溶解于乙腈并部分浓缩，随着放置，产物结晶。浆料经过滤反应，得到63mg的白色固体。滤出液经浓缩，溶解于最少量的乙腈，加入晶种得到第二批量的79mg。将两批量合并得到为白色固体的标题化合物(142mg，74％)。MS(ES+)m/z 511(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(d，J＝0.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.3，4.5，1.9Hz，1H)，5.40(t，J＝5.7Hz，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.14(d，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.75(d，J＝5.6Hz，2H)，3.60-3.52(m，1H)，2.63(s，3H)，1.88-1.77(m，1H)，1.74(d，J＝10.1Hz，2H)，1.59(d，J＝12.8Hz，2H)，1.27(dq，J＝12.4，2.3Hz，2H)，1.10(qd，J＝12.5，2.0Hz，2H)。
实施例460
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405721
步骤1：N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺的制备
Figure GPA00001081478405722
将6-甲基吡啶-2，4-二甲酸二(全氟代苯酯)(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例450)(104g)在二氯甲烷(945mL)中的溶液冷却至-70℃。加入4-氟-3-甲基苄胺(16.92g，122mmol)和三乙胺(17.0mL，122mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液。混合物经20小时缓慢升至室温。真空除去溶剂，将残留物溶解于四氢呋喃(575mL)。加入三乙胺(19.2mL，138mmol)，随后加入氨溶液(0.5M于二氧六环中，271mL，135mmol)。混合物于室温搅拌20小时，然后真空除去溶剂。所得残留物悬浮于乙酸乙酯并过滤，得到为白色固体的标题化合物(35.4g，62％)。MS(ES+)m/z 302(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.3Hz，1H)，8.32(br.s.，1H)，8.22(d，J＝0.9Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.04(t，J＝9.7Hz，1H)，4.42(d，J＝6.4Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.17(d，J＝1.6Hz，3H)。
步骤2：N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺 的制备
Figure GPA00001081478405723
将N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺(35.0g，116mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(387mL)于110℃加热，使得用短径冷凝器收集任何形成的甲醇。2小时后，真空除去剩余的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛。残留物溶解于冰醋酸(370mL)并加入水合肼(21.5mL，430mmol)。混合物于90℃加热2小时，然后冷却至室温。反应混合物倾倒入水(375mL)并过滤，得到为白色固体的标题化合物(20.7g，55％)。MS(ES+)m/z 326(M+H)。
步骤3：(反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4- 基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基甲酸叔丁酯的制备
将N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(2.50g，7.68mmol)、反式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2.29g，10.0mmol)和聚合物负载-三苯基膦(5.12g，11.5mmol)悬浮于无水四氢呋喃(100mL)。混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.12g，9.22mmol)。反应升至室温，同时搅拌超过15小时。反应经过滤并浓缩滤出液。粗制残留物用硅胶柱色谱纯化(50g，0-2％甲醇/二氯甲烷)，得到为浅褐色油状物的标题化合物。
步骤4：N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H- 1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure GPA00001081478405732
将(反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷(15mL)并与三氟乙酸(4mL)于室温搅拌1小时。反应经浓缩，然后用二乙基醚研磨得到标题化合物(2.76g，65％)。LC/MS(5-95％CH3CN/H2O，6min)3.99min，m/z 437(M+H)。
实施例461
N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(1-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405741
将三乙胺(0.11mL，0.77mmol)加入至N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例460所述制备)(96mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。然后加入甲磺酰氯(30mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(10-90％乙腈/水)，得到标题化合物(17mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.01-9.20(m，1H)，8.65(s，1H)，8.37(s，1H)，7.94(br.s.，1H)，6.99-7.30(m，3H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，4.11(d，J＝7.3Hz，2H)，3.03(s，1H)，2.86(s，3H)，2.60(s，3H)，2.19(s，3H)，1.88(d，J＝10.3Hz，2H)，1.79(s，1H)，1.58(d，J＝13.2Hz，2H)，0.96-1.29(m，4H)。
实施例462
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(1-(((反式)-4-乙酰氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405751
三乙胺(0.22mL，1.5mmol)溶解于N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例460所述制备)(96mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2mL)中溶液。然后加入乙酰氯(21mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。混合物于室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(10-90％乙腈/水)，得到标题化合物(18mg，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.13(t，J＝5.9Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.37(br.s.，1H)，7.94(s，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝26.7，6.2Hz，2H)，6.92-7.11(m，1H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，4.11(d，J＝6.6Hz，2H)，3.43(br.s.，1H)，2.60(s，3H)，2.19(s，3H)，1.69-1.88(m，5H)，1.58(br.s.，2H)，0.95-1.20(m，5H)。
实施例463
2-((反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
Figure GPA00001081478405752
将三乙胺(0.22mL，1.5mmol)加入N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如实施例460所述制备)(96mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。加入乙酰氧基乙酰氯(36mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。混合物于室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化(10-90％乙腈/水)，得到标题化合物(26mg)。
实施例464
N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(1-(((反式)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405761
将2-((反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)环己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(如实施例464所述制备)(26mg)溶解于乙腈(量)。加入2.5N氢氧化钠溶液(量)，混合物搅拌2小时。混合物酸化至pH 6-7，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至18mg的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.13(t，J＝6.2Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.37(br.s.，1H)，7.94(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94-7.26(m，3H)，5.32(d，J＝5.1Hz，1H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.11(d，J＝7.3Hz，2H)，3.73(d，J＝5.1Hz，3H)，3.53(d，J＝8.8Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.19(s，2H)，1.81(br.s.，1H)，1.73(d，J＝11.0Hz，2H)，1.58(d，J＝11.7Hz，2H)，1.17-1.34(m，2H)，0.99-1.17(m，2H)。
实施例465
N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-(羟甲基)环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405762
将N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例450)(0.20g，0.6mmol)、反式-1，4环亚己基二甲醇(0.18g，1.24mmol)和聚合物负载-三苯基膦(0.72g，1.6mmol)悬浮于无水四氢呋喃(5mL)。混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.29g，1.2mmol)。反应升至室温，同时搅拌超过15小时。反应经过滤，并浓缩滤出液。粗制残留物经反相制备HPLC纯化(5-95％梯度的乙腈/水)，得到为白色固体的标题化合物(97mg，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(t，J＝6.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.37(s，1H)，7.94(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，4.24-4.32(m，1H)，4.19(d，J＝5.9Hz，1H)，4.01-4.15(m，2H)，3.71(s，3H)，2.60(s，3H)，1.81(dd，J＝11.4，4.0Hz，1H)，1.71(d，J＝11.7Hz，2H)，1.58(d，J＝13.2Hz，2H)，1.20-1.35(m，1H)，0.91-1.06(m，2H)，0.74-0.91(m，2H)。
实施例466
外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
将N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤4所述制备，实施例450)(32mg，0.10mmol)、反式-2，5-二-(羟甲基)-1，4-二氧六环(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例61)(22mg，0.15mmol)和聚合物负载-三苯基膦(0.071g，0.15mmol)悬浮于无水四氢呋喃(2mL)。混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(28mg，0.12mmol)。反应升至室温，同时搅拌超过15小时。反应经过滤并浓缩滤出液。粗制残留物经反相制备HPLC纯化(5-95％梯度的乙腈/水)，得到为白色固体的标题化合物(15mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.12(t，J＝6.2Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，7.95(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，4.60-4.70(m，1H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.18-4.39(m，5H)，3.88(d，J＝9.5Hz，2H)，3.78(d，J＝11.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.56-2.71(m，4H)，1.32-1.44(m，1H)。
实施例467
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(1-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405781
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤1所述制备，实施例455)(34mg，0.10mmol)、反式-2，5-二-(羟甲基)-1，4-二氧六环(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例61)(22mg，0.15mmol)和聚合物负载-三苯基膦(0.071g，0.15mmol)悬浮于无水四氢呋喃(2mL)。混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(28mg，0.12mmol)。反应升至室温，同时搅拌超过15小时。反应经过滤并浓缩滤出液。粗制残留物经反相制备HPLC纯化(5-95％梯度的乙腈/水)，得到为白色固体的标题化合物(22mg，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.14(t，J＝6.6Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，7.95(s，1H)，7.05-7.22(m，2H)，6.88(br.s.，1H)，4.64(t，J＝5.1Hz，1H)，4.47(d，J＝6.6Hz，2H)，4.18-4.40(m，5H)，3.88(d，J＝9.5Hz，2H)，3.67-3.83(m，5H)，2.61(s，3H)，1.30-1.45(m，1H)。
实施例468
外消旋-N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(1-(((2S＊，5R＊)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
Figure GPA00001081478405791
将N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲基苄基)-4-(1-(((反式)-4-氨基环己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步骤2所述制备，实施例460)(33mg，0.10mmol)、反式-2，5-二-(羟甲基)-1，4-二氧六环(如外消旋-N-(3-甲氧基苄基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羟甲基)-1，4-二氧六环-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步骤3所述制备，实施例61)(22mg，0.15mmol)和聚合物负载-三苯基膦(0.071g，0.15mmol)悬浮于无水四氢呋喃(2mL)。混合物在冰浴中冷却至0℃并保持15分钟，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(28mg，0.12mmol)。反应升至室温，同时搅拌超过15小时。反应混合物经过滤并浓缩滤出液。粗制产物经反相制备HPLC纯化(5-95％梯度的乙腈/水)，得到为白色固体的标题化合物(20mg，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.13(t，J＝6.2Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，7.94(s，1H)，7.19(dd，J＝27.1，6.6Hz，2H)，7.04(t，J＝9.2Hz，1H)，4.64(t，J＝5.1Hz，1H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.18-4.40(m，5H)，3.88(d，J＝9.5Hz，2H)，3.78(d，J＝11.7Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.19(s，3H)，1.37(br.s.，1H)。
体外MMP抑制分析
在体外MMP抑制检测中，分析基质金属蛋白酶抑制剂化合物以确定它们抑制MMP切割肽底物的能力。由所检测的化合物-MMP相互作用来计算抑制常数(Ki)。
在这些检测中使用人重组MMP-1、MMP-2、MM-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14和MMP-15。按照已知的实验室程序步骤制备所述酶。这些酶的制备方案和使用规程可在科学文献中查到。参见，例如Frije等，J.Biol.Chem.，269(24)，16766-73(1994)。
此外，许多MMP可从供应商处购买。例如，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-24、MMP-25和MMP-26可从R&D Systems的2006年度目录中商购。在2006Millipore Chemicon目录中提供MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17和MMP-24。
可由MMP-1-转染的HT-1080细胞的失效培养基来纯化MMP-1酶原，在锌螯合柱上纯化蛋白。可通过明胶琼脂糖色谱而从MMP-2-转染p2AHT2细胞来纯化MMP-2酶原。可通过明胶琼脂糖色谱从MMP-9-转染HT1080细胞的失效培养基来纯化MMP-9酶原。
催化结构域MMP-3cDNA可用以在大肠杆菌(E.coli)包涵体中表达催化结构域酶。然后，所述酶溶解在脲中，在制备C-14反相HPLC柱子上纯化，在乙酸锌存在下重新折叠并经纯化以备使用。
MMP-7cDNA在大肠杆菌(E.coli)包涵体中表达所述酶。然后，所述酶溶解在脲中，在制备C-14反相HPLC柱子上纯化，在乙酸锌存在下重新折叠并经纯化以备使用。
可使用杆状病毒表达而从全长cDNA克隆得到MMP-13作为酶原。已表达的酶原首先经肝素琼脂糖柱子纯化，然后经螯合氯化锌柱子纯化。杆状病毒表达系统的更多细节可在例如Luckow等，J.Virol.，67，4566-79(1993)中找到。
MMP-14cDNA可用以在大肠杆菌(E.coli)包涵体中表达催化结构域酶。然后，所述酶溶解在脲中，在制备C-14反相HPLC柱子上纯化，在乙酸锌存在下重新折叠并经纯化以备使用。
MMP-12和MMP-15酶的催化结构域可商购用于这些检测。
所有全长MMP用4-氨基苯基乙酸汞(″APMA′，SigmaChemical，St.Louis，Mo.)或胰岛素活化。MMP-9也可按照标准克隆和纯化技术用人重组MMP-3进行活化。
含有甲氧基香豆素的荧光多肽底物MCA-ArgProLeuGlyLeuDpaAla-ArgGluArgNH2用作人重组MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14和MMP-15的MMP抑制检测的MMP底物。此处，″MCA″是7-甲氧基香豆素-4-基乙酰基，且″Dpa″是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二-氨基丙酰基。在没有MMP抑制活性时，底物在Gly-Leu肽键处被切割。所述切割将荧光性很强的肽与2，4-硝基苯基猝灭子分离(quencher)，导致荧光强度的增加。
对于人MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14和MMP-15检测，抑制剂(或其盐)的稀释液在100％二甲亚砜(DMSO)中制备。储备溶液在缓冲液A中稀释(100mM Tris-HCl，100mM NaCl，10mM CaCl2，0.005％聚氧乙烯23月桂醚，pH 7.5)，以得到不同化合物浓度的溶液，即具有在1％DMSO中的不同浓度的受检测MMP抑制化合物的检测溶液。含有相同量缓冲液A/DMSO但不含抑制剂的实验对照物作为受检测样品。
含有甲氧基香豆素的荧光多肽底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2(Bachem目录号M-2110)用作人重组MMP-3的催化结构域(其是指溶基质素的催化结构域)的MMP抑制检测的MMP底物。此处，″MCA″是7-甲氧基香豆素-4-基乙酰基，且″Dpa″是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二-氨基丙酰基。在没有MMP抑制活性时，底物在Gly-Leu肽键处被切割。所述切割将荧光性很强的肽与2，4-硝基苯基猝灭子分离，导致荧光强度的增加。
对于人MMP-3检测，抑制剂(或其盐)的稀释液在100％二甲亚砜(DMSO)中制备。储备溶液在缓冲液B中稀释(50mM N-吗啉基乙磺酰酯(“MES”)，100mM NaCl，10mM CaCl2，0.005％聚氧乙烯23月桂醚，pH 6.0))，以得到不同化合物浓度的溶液，即具有在1％DMSO中的不同浓度的受检测MMP抑制化合物的检测溶液。含有相同量缓冲液B/DMSO但不含抑制剂的实验对照物作为受检测样品。
为测定Ki，抑制剂样品于室温在酶的存在下温育1小时，然后加入4μM适宜的MMP底物，样品在Tecan SpectraFlour Plus平板计数器上进行分析。激发波长是330nm，发射(荧光)波长是420nm。在没有MMP抑制活性时，底物在Gly-Leu肽键处被切割导致相对荧光的增强。抑制则观察到速度较慢的相对荧光增强。
采用单一低酶浓度和固定在Km或固定为低于Km的单一底物浓度对抑制剂进行分析。该方案是对Knight等，FEBS Lett.，296(3)，263-266(1992)的方法的改进。如Kuzmic，Anal.Biochem.286，45-50(2000)所描述，通过使用Morrison方程对作为抑制剂和酶浓度的函数的反应速率进行非线性回归来确定表观抑制常数。在非线性回归中进行改进以允许在指定的检验板上的所有剂量响应关系之间分享共有反应速率和有效酶浓度。由于底物浓度被选择为Km或低于Km，由此分析得到的表观Ki被报道为未修正底物影响的Ki。
Figure GPA00001081478405821
Figure GPA00001081478405841
Figure GPA00001081478405851
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Figure GPA00001081478405951
Figure GPA00001081478405961
Figure GPA00001081478405971
软骨损伤体内检测
由Asterand获得的来自于经历膝关节置换的患者的膝关节来对人膝关节软骨损伤(HAC)进行详细分析。表观正常(未原纤化)的软骨被切割为小片(～2mm)并在96孔板中用200μl DMEM培养基(GibcoBRL高糖，25mM Hepes，含有2mM L-谷氨酰胺和1mM丙酮酸钠)进行培养，新鲜补充以1×HL-1(Bio Whitaker)和5μg/ml抗坏血酸(Sigma)，并含有或不含0.1ng/ml IL-1β(R & D Systems，Minneapolis，MN)+50μg/ml制瘤素M(R & D Systems)。一些软骨孔在连续稀释的MMP抑制剂的存在下进行温育，在6个浓度一式四份地进行测试。每3-5天更换培养基，软骨总共培养18-22天。条件培养基经冷冻并随后分析羟脯氨酸含量(或II型胶原蛋白降解生物标记TIINE)。
培养基的TIINE夹心式免疫检测
如别处(Nemirovskiy等，Anal.Biochem.2007；361(1)：93-101)所详细说明的，利用专利性的化学发光Bioveris技术(BioverisCorporation，Gaithersburg，MD)，开发了使用neoepitope 9A4抗体(识别位于胶原蛋白酶切割后3/4 II型胶原蛋白片段GPPGPQG的C-末端的保守序列)和capture 5109抗体(识别II型胶原蛋白特异性抗原决定基GEPGDDGPS)的化学发光夹心式免疫检测。该免疫检测采用了在顺磁小珠负载相上的夹心式格式，其中夹心式络合物与悬浮液中的小珠相结合，经过流动池，然后被磁铁俘获。该过程有效地从样品中分离待分析物，减少了背景干扰并避免了在其他格式中所要求的洗涤步骤。简言之，连续稀释的培养上清液样品在96-孔板上进行检测。在该一步检测中，在Bioveris M384分析仪上读数之前，将25μL样品、25μL链霉亲合素小珠(0.4mg/mL)、25μL的1μg/mL各种抗体(生物素偶联小鼠5109抗-capture和BVTAG标记9A4抗-neoepitope)和100μL检测缓冲液(DPBS，0.1％BSA，0.05％Tween 20，pH 7.4)于室温温育2小时。由根据人45-聚物或牛30-聚物(0.14-100ng/ml)neoepitope肽准备好的标准曲线计算数值。
软骨损伤和/或关节退化体内检测：手术诱发内侧半月板撕裂大鼠OA 模型
体重为275～300g的成年雄性大白鼠(Charles River，Wilmington，MA)在手术前适应环境1周。如所描述般，手术诱发OA(Bendele，“Animal models of osteoarthritis，”J.Musculoskelet.Neuronal.Interact.1(2001)(4)，pp.363-376)。简言之，动物用异氟烷麻醉，然后将右膝关节准备好以便手术。通过钝性解剖将内侧副韧带暴露并横切以反映出朝向股骨的半月板。可以看到关节间隙，并在半月板的最狭窄处沿整个厚度将其切开以模拟完全撕裂。用不锈钢书钉将皮肤缝合。在手术当天开始化合物或载剂治疗并持续3-4周。然后将动物杀死，股骨-胫骨关节间隙用100μL无菌盐水灌洗以收集滑液，移除整个关节并固定于10％福尔马林中以便于组织学研究。通过组织病理学定量分析进行评分。

Claims (94)

1.式I的化合物或其可药用盐：
Figure FPA00001081478300011
其中
G是(C1-3亚烷基)-Ra或Ra，其中所述C1-3亚烷基能被选自OH和F的一个或多个取代基取代；
Ra是C1-6烷基、3-至7-元杂环烷基或3-至8-元环烷基，其中所述C1-6烷基能被选自F、-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一个或多个取代基取代，并且其中所述杂环烷基和环烷基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代；
M是N或C-Rb；
Q是N或C-Rc，条件是如果Q是C-Rc，则M是N；
W是苯基-(C1-6亚烷基)、吡啶基-(C1-6亚烷基)或9-元杂芳基-(C1-6亚烷基)，其中所述苯基、吡啶基或或9-元杂芳基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
Y是C1-6烷基、C1-6卤烷基或C1-6羟烷基；
L是5-元杂芳基；
R2是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R3是H、F、CN或-OR22；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被一个或多个R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R37、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R37或
Figure FPA00001081478300012
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6卤烷基)、-(C1-6亚烷基)OH、-NR38R39、-NHSO2CH3或-OR25；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、F、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被选自CN、-OR23、-SR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一个或多个取代基取代，条件是所述C1-6烷基的任何一个碳原子不被多于一个CN或多于一个-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35独立地是H或-(C1-6烷基)；
R21是H、F或R12；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R26是H、OH、卤素、NH2或SH；
R28是H、NH2或-OR29；
R29是H、(C1-6烷基)或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R30是H或F；
R31是F、Cl、Br、-CN、-C(＝O)NH2、-OH、-OR32、-OCH2CH2OR25、R32或者任选地被-OR25或-OCH2CH2OR25取代的(C1-6烷基)；
其中R30和R31在相邻时能共同构成式-O-(CH2)n-或-O-(CH2)n-O-的基团；
n是1或2；
R32是任选地被一、二或三个F取代的-(C1-6烷基)；
R36是-(C1-6烷基)或-(C3-6环烷基)；和
R37是-(C1-6烷基)、-(C3-6环烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R38和R39独立地是H或-(C1-6烷基)，或者R38与R39共同形成5-或6-元杂环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、1，4-二氧六环基、哌啶基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡喃酮基、吡咯烷基、环戊基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基、哌嗪基、1，1’-二氧硫代吗啉基、四氢-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶酮基、四氢呋喃基、吡咯烷酮基或噁唑烷酮基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代，且其中所述1，4-二氧六环基、哌啶基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢吡喃酮基、吡咯烷基、环戊基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基、哌嗪基、1，1’-二氧硫代吗啉基、四氢-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶酮基、四氢呋喃基、吡咯烷酮基或噁唑烷酮基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、被R10和R21取代的1，4-二氧六环基、被R2和R3取代或者被R4取代的哌啶基、被R2和R3取代或者被R4取代的环己基、被R4取代的吗啉基、被R10和R21取代的硫代吗啉基、被R3和R11取代或者被R10和R21取代的四氢吡喃基、四氢吡喃酮基、被R2和R3取代或者被R4取代的吡咯烷基、被R2和R3取代的环戊基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基、被R4和R5取代的哌嗪基、1，1’-二氧硫代吗啉基、四氢-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氢硫代吡喃基、被R5取代的哌啶酮基、被R3和R11取代的四氢呋喃基、被R5取代的吡咯烷酮基、被R5取代的噁唑烷酮基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
Figure FPA00001081478300031
Figure FPA00001081478300042
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代；和
X是N或CH，条件是当X是N时，G是(C2-3亚烷基)-Ra，其中所述C1-3亚烷基能被选自OH和F的一个或多个取代基取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
Figure FPA00001081478300043
或其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
6.如权利要求5所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一个或多个-OR34取代。
8.如权利要求5所述的化合物，其中Ra是
Figure FPA00001081478300051
Figure FPA00001081478300052
9.如权利要求8所述的化合物，其中Ra是
Figure FPA00001081478300053
10.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中：
G是-CH2Ra、-CH2CH2Ra、-CH(Ra)CH3、-CH2CH2CH2Ra、-CH2CH(CH3)Ra、-CH(Ra)CH2CH3或Ra，其中所述CH、CH2和CH3基团能被选自OH和F的一个或多个取代基取代；
Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一个或多个取代基取代，且其中所述氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代；
W是苯基-(C1-6亚烷基)、吡啶基-(C1-6亚烷基)或吲哚基-(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
L是三唑基、四唑基或噁二唑基；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被一个或多个R26取代基取代；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被选自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一个或多个取代基取代，条件是R12的任意一个碳原子不被多于一个CN或者多于一个-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35独立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三个F取代；
R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和
R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有式II：
Figure FPA00001081478300081
12.如权利要求11所述的化合物，具有式IIA：
Figure FPA00001081478300082
13.如权利要求12所述的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中L是
Figure FPA00001081478300083
Figure FPA00001081478300084
15.如权利要求14所述的化合物，其中L是
Figure FPA00001081478300086
16.如权利要求14所述的化合物，其具有式IIA-1：
Figure FPA00001081478300091
17.如权利要求14所述的化合物，其具有式IIA-2：
Figure FPA00001081478300092
18.如权利要求14所述的化合物，其具有式IIA-3：
Figure FPA00001081478300093
19.如权利要求14所述的化合物，其具有式IIA-4：
Figure FPA00001081478300094
20.如权利要求13-19中任一项所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
Figure FPA00001081478300095
Figure FPA00001081478300096
Figure FPA00001081478300101
Figure FPA00001081478300102
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
Figure FPA00001081478300103
或
Figure FPA00001081478300104
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
22.如权利要求20所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
23.如权利要求22所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一个或多个-OR34取代。
24.如权利要求21所述的化合物，其中Ra是
Figure FPA00001081478300111
Figure FPA00001081478300112
25.如权利要求15-19中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中：
Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一个或多个取代基取代，且其中所述氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代；
W是苯基-(C1-6亚烷基)、吡啶基-(C1-6亚烷基)或吲哚基-(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
L是三唑基、四唑基或噁二唑基；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基被一个或多个R26取代基取代；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被选自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一个或多个取代基取代，条件是R12的任意一个碳原子不被多于一个CN或者多于一个-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35独立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三个F取代；
R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和
R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基，能被OH取代。
26.如权利要求11-25中任一项所述的化合物，其中Y是甲基。
27.如权利要求11-26中任一项所述的化合物，其中W是苯基-(C1-6亚烷基)，其中所述苯基被选自R30和R31的一个或多个基团取代。
28.如权利要求27所述的化合物，其中W是苯基甲基，其中所述苯基被选自R30和R31的一个或多个基团取代。
29.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300141
30.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300142
31.具有以下结构的化合物：
32.具有以下结构的化合物：
33.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300151
34.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300152
35.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300153
36.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300161
37.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300162
38.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300163
39.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300164
40.如权利要求1所述的化合物，其具有式III：
Figure FPA00001081478300171
41.如权利要求40所述的化合物，其具有式IIIA：
42.如权利要求41所述的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
43.如权利要求42所述的化合物，其中L是
Figure FPA00001081478300173
Figure FPA00001081478300174
44.如权利要求43所述的化合物，其中L是
Figure FPA00001081478300176
45.如权利要求41所述的化合物，其具有式IIIA-1
Figure FPA00001081478300177
46.如权利要求41所述的化合物，其具有式IIIA-2
Figure FPA00001081478300181
47.如权利要求41所述的化合物，其具有式IIIA-3
Figure FPA00001081478300182
48.如权利要求41所述的化合物，其具有式IIIA-4
49.如权利要求42-48中任一项所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
Figure FPA00001081478300184
Figure FPA00001081478300185
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
50.如权利要求49所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、或
Figure FPA00001081478300194
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
51.如权利要求49所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
52.如权利要求51所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一个或多个-OR34取代。
53.如权利要求50所述的化合物，其中Ra是
Figure FPA00001081478300201
Figure FPA00001081478300202
54.如权利要求44-48中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中：
Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一个或多个取代基取代，且其中所述氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代；
W是苯基-(C1-6亚烷基)、吡啶基-(C1-6亚烷基)或吲哚基-(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
L是三唑基、四唑基或噁二唑基；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被一个或多个R26取代基取代；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被选自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一个或多个取代基取代，条件是R12的任意一个碳原子不被多于一个CN或者多于一个-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35独立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三个F取代；
R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和
R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代。
55.如权利要求40-54中任一项所述的化合物，其中Y是甲基。
56.如权利要求1所述的化合物，其具有式IV：
Figure FPA00001081478300221
57.如权利要求56所述的化合物，其具有式IVA：
Figure FPA00001081478300231
58.如权利要求57所述的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
59.如权利要求58所述的化合物，其中L是
Figure FPA00001081478300233
60.如权利要求59所述的化合物，其中L是
Figure FPA00001081478300234
Figure FPA00001081478300235
61.如权利要求59所述的化合物，其具有式IVA-1
62.如权利要求59所述的化合物，其具有式IVA-2
Figure FPA00001081478300237
63.如权利要求59所述的化合物，其具有式IVA-3
Figure FPA00001081478300241
64.如权利要求59所述的化合物，其具有式IVA-4
Figure FPA00001081478300242
65.如权利要求58-64中任一项所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
Figure FPA00001081478300243
Figure FPA00001081478300244
Figure FPA00001081478300245
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
66.如权利要求65所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
Figure FPA00001081478300251
或
Figure FPA00001081478300252
其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
67.如权利要求65所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一个或多个取代基取代。
68.如权利要求67所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一个或多个-OR34取代。
69.如权利要求66所述的化合物，其中Ra是
Figure FPA00001081478300253
Figure FPA00001081478300254
70.如权利要求69所述的化合物，其中Ra是
Figure FPA00001081478300261
Figure FPA00001081478300262
R2是CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、-NR8C(＝O)(C1-6亚烷基)R28或-NR8SO2R36；
R10是CH(CH3)OH或C(CH3)2OH；和
R11是CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、-NR8C(＝O)(C1-6亚烷基)R28或-NR8SO2R36。
71.如权利要求60-64中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中：
Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被选自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一个或多个取代基取代，且其中所述氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、二氧六环基、氧氮杂环丁基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噁嗪烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基能被选自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一个或多个取代基取代；
W是苯基-(C1-6亚烷基)、吡啶基-(C1-6亚烷基)或吲哚基-(C1-6亚烷基)，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
L是三唑基、四唑基或噁二唑基；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被选自R30和R31的一个或多个基团取代；
R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被一个或多个R26取代基取代；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被选自F、Cl和Br的一个或多个取代基取代；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被选自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一个或多个取代基取代，条件是R12的任意一个碳原子不被多于一个CN或者多于一个-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35独立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三个F取代；
R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和
R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代。
72.如权利要求56-71中任一项所述的化合物，其中Y是甲基。
73.如权利要求56-71中任一项所述的化合物，其中W是苯基-(C1-6亚烷基)，其中所述苯基被选自R30和R31的一个或多个基团取代。
74.如权利要求73所述的化合物，其中W是苯基甲基，其中所述苯基被选自R30和R31的一个或多个基团取代。
75.一种化合物，其是：[吡啶三唑名称-更新或移除]
76.一种化合物，其是：[吡啶三唑名称-更新或移除]
77.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300291
78.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300292
79.具有以下结构的化合物：
80.具有以下结构的化合物：
Figure FPA00001081478300294
81.具有以下结构的化合物：
82.一种药物组合物，其包括与可药用载体、赋形剂或稀释剂相混合的如权利要求1-81中任一项所述的化合物或其可药用盐。
83.抑制动物体内MMP-13酶的方法，所述方法包括向所述动物施用MMP-13抑制量的如权利要求1-81中任一项所述的化合物或其可药用盐。
84.治疗由MMP-13酶介导的疾病的方法，所述方法包括向患有此疾病的患者施用无毒有效量的如权利要求1-81中任一项所述的化合物或其可药用盐。
85.治疗关节炎的方法，所述方法包括向患有关节炎的患者施用无毒抗关节炎有效量的如权利要求1-81中任一项所述的化合物或其可药用盐。
86.治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向患有骨关节炎的患者施用无毒有效量的如权利要求1-79中任一项所述的化合物或其可药用盐。
87.治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向患有类风湿性关节炎的患者施用无毒有效量的如权利要求1-81中任一项所述的化合物或其可药用盐。
88.治疗牛皮癣关节炎的方法，所述方法包括向患有牛皮癣关节炎的患者施用无毒有效量的如权利要求1-79中任一项所述的化合物或其可药用盐。
89.治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的患者施用无毒有效量的如权利要求1-81中任一项所述的化合物或其可药用盐。
90.治疗炎症的方法，所述方法包括向患有炎症的患者施用无毒有效量的如权利要求1-81中任一项所述的化合物或其可药用盐。
91.治疗慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向患有慢性阻塞性肺病的患者施用无毒有效量的如权利要求1-81中任一项所述的化合物或其可药用盐。
92.治疗牛皮癣的方法，所述方法包括向患有牛皮癣的患者施用无毒有效量的如权利要求1-81中任一项所述的化合物或其可药用盐。
93.治疗哮喘的方法，所述方法包括向患有哮喘的患者施用无毒有效量的如权利要求1-81中任一项所述的化合物或其可药用盐。
94.治疗炎性肠病的方法，所述方法包括向患有炎性肠病的患者施用无毒有效量的如权利要求1-81中任一项所述的化合物或其可药用盐。
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