CN109790146A - 药物化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作泛素特异性蛋白酶USP19活性抑制剂的式(I)化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及在疗法中使用这些化合物的方法。

Description

药物化合物
技术领域
本发明涉及泛素特异性蛋白酶19(USP19)的抑制剂及其使用方法。
背景技术
在过去的十年中，蛋白质泛素化已经成为一种重要的翻译后修饰，在众多细胞过程中发挥作用，其中包括蛋白质水解、基因表达、DNA修复、免疫反应、代谢或细胞周期调节。泛素蛋白酶体系统(UPS)的失调也与多种人类疾病的发病机制有关，包括(但不限于)癌症(Hoeller D.等人，Nat.Rev.Cancer(2006),6,776-788)、病毒感染(Gao等人，J.Physiol.,Pharmacol.(2006),84,5-14)、代谢或神经退行性疾病(Loosdregt J.等人，Immunity(2013),39,259-271；Rubinsztein D.等人，Nature(2006),443,780-786)以及免疫和炎症相关的医学状况(Wang J.等人，J.Cell Immunol.(2006),3,255-261；Corn J.等人，Nat.Struct.&Mol.Biol.(2014),21,297-300；Nicholson B.等人，Cell Biochem.Biophys.(2013),60,61-68)。
蛋白酶体抑制剂(硼替佐米(bortezomib))或(卡非佐米(carfilzomib))在治疗套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，AML)和多发性骨髓瘤(MM)方面的批准和临床成功证实了UPS是一个可接受药物干预的癌症靶点。尽管有效，但由于选择性差和急性毒性问题，其临床应用受到严重限制。通过抑制26S蛋白酶体，目前的蛋白酶体抑制剂无差别地损害癌细胞和正常细胞的蛋白水解，且其特征在于治疗指数低。为了规避这个问题，一个有希望的替代方法可能是使UPS靶向蛋白酶体的上游。干扰泛素(Ub)结合/去结合机制，例如在泛素特异性蛋白酶(USP)水平上，将允许开发具有增强的特异性和降低的毒性特征的改进治疗剂。
USP是去泛素化酶(DUB)家族中最大的亚家族，迄今已报道60多个家族成员(Komander D.等人，Nat.Rev.Mol.(2009),10,550-563；Claque M.等人，Physiol.Rev.(2013),93,1289-1315)。USP通常是半胱氨酸蛋白酶，其催化从特定靶底物中去除Ub，从而防止其被蛋白酶体诱导降解，或者调节其活化和/或亚细胞定位(Colland F.等人，Biochimie(2008),90,270-283；Nicholson B.等人，Cell Biochem.Biophys.(2013),60,61-68)。现在已经确定，USP调节许多参与人类疾病发病机制的蛋白质的稳定性和活化，包括癌基因和肿瘤抑制基因。因此，USP代表了一个新兴且有吸引力的药理学干预靶点类别。
在所有USP中，USP19因其对病理病况的影响而是一个重要的成员，所述病理病况包括(但不限于)癌症、肌萎缩病症、神经变性和退行性疾病以及抗病毒免疫反应。USP19表达为长度从71.09kDa(同种型2)到156.03kDa(同种型5)不等的多种同种型，规范序列(同种型1)的大小为145.65kDa(uniprot.org)。USP19的细胞定位可以是细胞质内定位或与内质网结合(Lee J.等人，J.Biol.Chem.(2014),289,3510-3507；Lee J.等人，Nat.Cell Biol.(2016),18,765-776)。USP19定位于内质网，是内质网相关降解(ERAD)路径的关键组分(Hassink B.等人，EMBO J.(2009),10,755-761；Lee J.等人，J.Biol.Chem.(2014),289,3510-3507；Lee J.等人，Nat.Cell Biol.(2016),18,765-776)。特别是，USP19参与了拯救已经反向转移到胞液中的ERAD底物的蛋白质质量控制机制的后几个步骤。USP19还被证明可以调节E3连接酶MARCH6和HRD1的稳定性(Nakamura N.等人，Exp.Cell Res.(2014),328,207-216；Harada K.等人，Int.J.Mol.Sci.(2016),17,E1829)。此外，最近表明USP19参与了多种潜在重要蛋白质底物的稳定化。例如，USP19与SIAH蛋白相互作用，以拯救缺氧条件下HIF1α的降解(Altun M.等人，J.Biol.Chem.(2012),287,1962-1969；Velasco K.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2013),433,390-395)。USP19还稳定KPC1泛素连接酶，所述酶参与p27Kip1细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的调节(Lu Y.等人，Mol.Cell Biol.(2009),29,547-558)。RNAi敲除USP19导致p27Kip1的积累和细胞增殖的抑制(Lu L.等人，PLoS ONE(2011),6,e15936)。还发现USP19与细胞凋亡抑制剂(IAP)相互作用，包括c-IAP1和c-IAP2(Mei Y.等人，J.Biol.Chem.(2011),286,35380-35387)。USP19的敲除降低了这些c-IAP的总水平，同时过表达增加了BIRC2/cIAP1和BIRC3/cIAP2的水平。USP19的敲除也以BIRC2/c-IAP1和BIRC3/c-IAP2依赖性方式增强TNFα诱导的半胱天冬酶活化和凋亡。除了一定程度上直接参与调节缺氧反应和ER应激之外，USP19最近还被认为通过去泛素化Beclin-1作为自噬的正调节因子和I型干扰素信号传导(IFN，抗病毒免疫反应)的负调节因子。发现USP19通过去除Becklin-1的赖氨酸437处的K11连接泛素链，在翻译后水平稳定Becklin-1(Jin S.等人，EMBO J.(2016),35,866-880)。USP19通过以Beclin-1依赖性方式阻断RIG-I-MAVS相互作用，对I型IFN信号传导路径进行负调节。USP19或Beclin-1的缺失抑制自噬流量，且促进I型IFN信号传导以及细胞抗病毒免疫(Jin S.等人，EMBO J.(2016),35,866-880；Cui J.等人，Autophagy(2016),12,1210-1211)。最近的发现还表明USP19可能通过调节TRAF3底物对细胞抗病毒I型IFN信号传导产生负面影响(Gu Z.等人，Future Microbiol.(2017),12,767-779)。USP19最近被认为还通过稳定共受体LRP6参与Wnt信号传导路径(Perrody E.等人，eLife(2016),5,e19083)和通过调节HDAC1和HDAC2蛋白参与DNA修复过程，尤其是染色体稳定性和完整性(Wu M.等人，Oncotarget(2017),8,2197-2208)。
除了癌症和相关病况，USP19越来越多地与肌萎缩综合征和其它骨骼肌萎缩病症有关(Wing S.,Int.J.Biochem.Cell Biol.(2013),45,2130-2135；Wing S.等人，Int.J.Biochem.Cell Biol.(2016),79,426-468；Wiles B.等人，Mol.Biol.Cell(2015),26,913-923；Combaret L.等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.(2005),288,E693-700)。这一点得到了例如多项研究的支持，所述研究证明USP19沉默诱导了肌原纤维蛋白的表达并促进了肌发生(Sundaram P.等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.(2009),297,E1283-90；Ogawa M.等人，J.Biol.Chem.(2011),286,41455-41465；Ogawa M.等人，J.Endocrinol.(2015),225,135-145)。最近，体内研究进一步证明，缺乏USP19基因的小鼠(USP19KO小鼠)响应糖皮质激素(肌萎缩的常见全身原因)以及失神经支配(废用性萎缩的模型)而抵抗肌萎缩(Bedard N.等人，FASEB J.(2015),29,3889-3898)。USP19KO小鼠通常保持更高的强度，并且具有更少的肌纤维萎缩，其中I型和IIb型纤维都受到保护。野生型和KO小鼠的肌肉蛋白合成速率相似，表明萎缩的减少归因于受抑制的蛋白质降解。与此相一致，泛素连接酶MuRF1和MAFbx/肌萎缩素-1以及几个自噬基因在分解代谢的KO小鼠肌肉中的表达减少(Bedard N.等人，FASEB J.(2015),29,3889-3898)。因此，抑制USP19可能是治疗许多肌萎缩病况的有用方法，所述病况包括(但不限于)恶病质和少肌症。众所周知，例如，恶病质损害生活质量和治疗反应，增加癌症患者的发病率和死亡率。然而，上述发现除了癌症之外，还有潜在的更广泛的临床意义，因为肌萎缩还与其它严重疾病相关，如HIV/AIDS、心脏衰竭、类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺疾病(Wiles B.等人，Mol.Biol.Cell(2015),26,913-923)。肌萎缩也是衰老的一个显著特征。除了上述病理病况之外，USP19还可能通过调节重要的底物如α-突触核蛋白或含聚谷氨酸的蛋白、阿他辛3(Ataxin3)、亨廷顿(Huntington)参与退行性疾病的发病机制，所述疾病包括(但不限于)帕金森氏病(Parkinson’s disease)和其它朊病毒样传播病症(He W.等人，PLoS ONE(2016),11,e0147515；Bieri G.等人，Neurobiol Dis.(2017),doi:10.1016/j.nbd.2017.03.007)。已显示，通过USP19的活性调节冠蛋白2A(CORO2A)会影响维甲酸受体(RAR)的转录抑制活性，表明USP19也可能参与RAR介导的脂肪生成的调节(Lim K.等人，Oncotarget(2016),7,34759-34772)。
USP19和许多参与人类病理的蛋白质之间已经建立并不断增长的联系表明，USP19的小分子抑制剂可能具有对人类健康有益的广泛治疗应用。然而，就目前所知，还没有靶向USP19的抑制剂的报道，因此，识别这类具有类似药物潜力的抑制剂仍然是头等重要和高度优先的事情。
发明内容
在第一方面中，本发明提供式(I)化合物：
包括其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或N-氧化物衍生物，其中：
R1是任选取代的烷基、烯基、炔基、醚、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R2是H或任选取代的烷基，
R3是H或任选取代的烷基，
R4是H或任选取代的烷基，
R5是H或任选取代的烷基，
R2和R4可以彼此连接以形成包含连接它们的碳的任选取代的环烷基或杂环烷基环，
R4和R5可以彼此连接以形成包含连接它们的碳的任选取代的环烷基或杂环烷基环；
R6是H或任选取代的烷基；
W是C或N；
X是N或CR8，其中R8是H或任选取代的C1-C6烷基，
Y是N或CR9，
Z是CH或NH，
其中R9是H或任选取代的烷基、酰胺基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、羰基、酯、氨基烷基或氰基；
R7是氢、卤素或任选取代的烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳基或杂环烷基；
或者化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或N-氧化物衍生物。
在第二方面中，本发明提供药物组合物，其包含根据第一方面的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
USP19与许多疾病和病况相关，包括(但不限于)癌症和肿瘤病况，以及肌萎缩，包括(但不限于)恶病质和少肌症。
本文描述的化合物能够选择性抑制USP19活性。因此，本文提供的化合物可适用于治疗和预防癌症和肿瘤病况、免疫和炎症性病况，例如通过促进抗病毒免疫反应，以及治疗和预防肌萎缩(例如恶病质和少肌症)、神经退行性疾病(包括帕金森氏病和其它基于朊病毒的病症)。所述化合物可用作单一疗法或与辐射和/或其它治疗剂的组合疗法。
因此，在另一方面中，本发明提供根据第一方面的化合物或根据第二方面的药物组合物，其用于疗法中。在另一方面中，本发明提供根据第一方面的化合物或根据第二方面的药物组合物，其用于治疗或预防癌症的方法中。在另一方面中，本发明提供根据第一方面的化合物或根据第二方面的药物组合物，其用于治疗或预防肌萎缩、任选恶病质或少肌症的方法中。在另一方面中，本发明提供根据第一方面的化合物或根据第二方面的药物组合物，其用于治疗或预防帕金森氏病的方法中。
在另一方面中，本发明提供治疗癌症或肌萎缩的方法，其包括向个体给药有效量的根据第一方面的化合物或根据第二方面的药物组合物。
在另一方面中，本发明提供治疗帕金森氏病的方法，其包括向个体给药有效量的根据第一方面的化合物或根据第二方面的药物组合物。
本发明化合物的其它优选实施方案出现在整个说明书中，特别是在实施例中。特别优选的是那些经测试具有更高活性的命名化合物。活性较高的化合物比活性较低的化合物更优选。
除非明确表示相反的情形，否则如本文所定义的每个方面或实施方案可以与任何其它方面或实施方案组合。特别地，指示为优选或有利的任何特征可以与指示为优选或有利的任何其它特征组合。
附图说明
图1实施例124对一组DUB的总体选择性特征。此筛选中包括24种USP和19种其它DUB(如所示)。使用Ub-Rh110底物(泛素)以100μM的固定浓度筛选实施例124。剩余活性显示在标准化成无化合物(DMSO)对照的y轴上。
具体实施方式
除非本文另有定义，否则结合本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。然而，术语的含义和范围应该是清楚的，在任何潜在歧义的情况下，本文提供的定义优先于任何词典或外在定义。
如本说明书和所附权利要求书中所使用，除非有相反的规定，否则以下术语具有所指示的含义：
术语“烷基”(单独或与另一(些)术语组合)是指通常含有1-15个碳原子、例如1-10个、1-8个、1-6个或1-4个碳原子的直链或支链饱和烃取代基。“Cn烷基”是指含有n个碳原子的脂族基团。例如，C1-C10烷基含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。烷基的连接通过碳原子发生。这种取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(支链或非支链)、己基(支链或非支链)、庚基(支链或非支链)、辛基(支链或非支链)、壬基(支链或非支链)和癸基(支链或非支链)。
术语“烯基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有一个或多个双键和通常2-15个碳原子、例如2-10个、2-8个、2-6个或2-4个碳原子的直链或支链烃取代基。这种取代基的实例包括乙烯基(ethenyl、vinyl)、1-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。
术语“炔基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有一个或多个三键和通常2-15个碳原子、例如2-10个、2-8个、2-6个或2-4个碳原子的直链或支链烃取代基。这种取代基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基和4-丁炔基。
术语“杂烷基”(单独或与另一(些)术语组合)是指通常含有1-15个原子、例如1-10个、1-8个、1-6个或1-4个原子的直链或支链饱和烃基取代基，其中至少一个原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余原子是碳原子。“Cn杂烷基”是指含有n个碳原子以及一个或多个杂原子、例如一个杂原子的脂族基团。例如，C1-C10杂烷基除了一个或多个杂原子、例如一个杂原子之外，还含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与杂烷基的连接通过碳原子或通过杂原子发生。
术语“杂烯基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有一个或多个碳-碳双键和通常2-15个原子的直链或支链烃取代基；例如2-10个、2-8个、2-6个或2-4个原子，其中至少一个原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余原子是碳原子。“Cn杂烯基”是指含有n个碳原子以及一个或多个杂原子、例如一个杂原子的脂族基团。例如，C2-C10杂烯基除了一个或多个杂原子、例如一个杂原子之外，还含有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与杂烯基的连接通过碳原子或通过杂原子发生。
术语“杂炔基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有一个或多个碳-碳三键和通常2-15个碳原子的直链或支链烃取代基；例如2-10个、2-8个、2-6个或2-4个碳原子，其中至少一个原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余原子是碳原子。“Cn杂炔基”是指含有n个碳原子以及一个或多个杂原子、例如一个杂原子的脂族基团。例如，C2-C10杂炔基除了一个或多个杂原子、例如一个杂原子之外，还含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与杂炔基的连接通过碳原子或通过杂原子发生。
术语“碳环基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有3-14个碳环原子的饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)或完全不饱和(即“芳基”)烃取代基(“环原子”是结合在一起以形成环状取代基的一个或多个环的原子)。碳环基可以是单环(单环状)或多环结构。
碳环基可以是单环结构，其通常含有3-8个环原子，更通常3-7个环原子，且更通常5-6个环原子。这种单环碳环基的实例包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基也可以是多环的(即可以含有一个以上的环)。多环碳环基的实例包括桥接、稠合和螺环碳环基。在螺环碳环基中，两个不同的环共用一个原子。螺环碳环基的实例是螺戊基。在桥接碳环基中，这些环共享至少两个共同的非相邻原子。桥接碳环基的实例包括二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基。在稠合环碳环基系统中，两个或更多个环可以稠合在一起，使得两个环共享一个公共键。两个或三个稠合环碳环基的实例包括萘基、四氢萘基(tetrahydronaphthalenyl)(四氢萘基(tetralinyl))、茚基(indenyl)、茚满基(indanyl)(二氢茚基(dihydroindenyl))、蒽基、菲基和十氢萘基。
术语“环烷基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有3-14个碳环原子的饱和环状烃取代基。环烷基可以是单个碳环，其通常含有3-8个碳环原子、且更通常3-6个环原子。应当理解，与环烷基的连接是通过环烷基的环原子进行的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基也可以是多环的或含有一个以上的环。多环环烷基包括桥接、稠合和螺环环烷基。
术语“烷基环烷基”是指通过烷基链连接的环烷基取代基。烷基环烷基取代基的实例包括环己基乙烷，其中环己烷通过乙烷连接体连接。其它实例包括环丙基乙烷、环丁基乙烷、环戊基乙烷、环庚基乙烷、环己基甲烷。在“Cn”烷基环烷基中，Cn包括在烷基链中和在环烷基环中的碳原子。例如，环己基乙烷是C8烷基环烷基。
术语“芳基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有5-14个碳环原子、任选5-8个、5-7个、任选5-6个碳环原子的芳族碳环基。“Cn芳基”是指含有n个碳原子的芳族基团。例如，C6-C10芳基含有6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与芳基的连接通过碳原子发生。芳基可为单环或多环(即可含有一个以上的环)。在多环芳族环的情形下，多环系统中仅需要一个环是不饱和的，而其余环可为饱和的、部分饱和或不饱和的。与芳基的连接通过含于环中的碳原子发生。芳基的实例包括苯基、萘基、吖啶基、茚基、茚满基和四氢萘基。
术语“芳基烷基”是指通过烷基链连接的芳基取代基。芳基烷基取代基的实例包括苯基乙烷/乙基苯，其中乙烷链与苯基连接到连接点。在“Cn”芳基烷基中，Cn包括烷基链和芳基中的碳原子。例如，乙基苯是C8芳基烷基。
术语“杂环基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有总共3-14个环原子的饱和(即“杂环烷基”)、部分饱和(即“杂环烯基”)或完全不饱和(即“杂芳基”)环结构，其中至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余环原子是碳原子。杂环基可例如含有一个、两个、三个、四个或五个杂原子。与杂环基的连接可通过碳原子和/或一个或多个含于环中的杂原子发生。杂环基可为单环(单环状)或多环结构。
杂环基可为单环，其通常含有3-7个环原子、更通常3-6个环原子、且甚至更通常5-6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基(硫代呋喃基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋咱基)或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基、二噁唑基、氧硫杂环戊二烯基、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基(pyridinyl)(吖嗪基(azinyl))、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)或吡嗪基(1,4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基))、噁嗪基(包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基))、噁二嗪基(包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基))、吗啉基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基和二氮杂环庚三烯基。
杂环基也可以是多环的(即可含有一个以上的环)。多环杂环基的实例包括桥接、稠合和螺环杂环基。在螺环杂环基中，两个不同的环共用一个原子。在桥接杂环基中，这些环共享至少两个共同的非相邻原子。在稠合环杂环基中，两个或更多个环可以稠合在一起，使得两个环共享一个公共键。含有两个或三个环的稠合环杂环基的实例包括吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)和喋啶基。稠合环杂环基的其它实例包括苯并稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基(异苯并吡咯基、假异吲哚基)、亚吲哚基(假吲哚基)、异吲唑基(苯并吡唑基)、氮萘基(包括喹啉基(1-氮萘基)或异喹啉基(2-氮萘基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括色满基或异色满基)和苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基)。
术语“杂环烷基”(单独或与另一(些)术语组合)是指饱和杂环基。“Cn杂环烷基”是指除了至少一个杂原子(例如氮)以外，还含有n个碳原子的环状脂族基团。例如，C1-C10杂环烷基除了含有至少一个杂原子外，还含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与杂环烷基的连接通过碳原子或至少一个杂原子中的一个发生。
术语“烷基杂环烷基”是指通过烷基链连接的杂环烷基取代基。在“Cn”烷基杂环烷基中，Cn包括烷基链和杂环烷基环中的碳原子。例如，乙基哌啶是C7烷基杂环烷基。
术语“杂芳基”(单独或与另一(些)术语组合)是指含有5-14个环原子的芳族杂环基。“Cn杂芳基”是指含有n个碳原子和至少一个杂原子的芳族基团。例如，C2-C10芳基除含有至少一个杂原子外还含有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。与杂芳基的连接通过碳原子或通过杂原子发生。杂芳基可为单环或多环的。杂芳基可为单环或者2个或3个稠合环。单环杂芳基的实例包括6元环，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基以及1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5元环，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基。多环杂芳基可为2个或3个稠合环。多环杂芳基的实例包括6/5元稠合环基团，例如苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基和嘌呤基；和6/6元稠合环基团，例如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。在多环杂芳基的情形下，在多环系统中仅需要一个环是不饱和的，而其余环可为饱和、部分饱和或不饱和的。
含氮杂芳基是环中一个或多个杂原子中的至少一个为氮的杂芳基。
术语“杂芳基烷基”是指通过烷基链连接的杂芳基取代基。杂芳基烷基取代基的实例包括乙基吡啶，其中乙烷链将吡啶基团连接至连接点。
术语“氨基”是指-NR’R”基团。氨基可任选地经取代。在未经取代的氨基中，R’和R”是氢。在经取代氨基中，R’和R”各自独立地可为(但不限于)氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷氧基、磺酰基、烯基、烷酰基、芳基、芳基烷基或杂芳基，条件是R’和R”不都是氢。在经取代氨基中，R’和R”可环化形成环状氨基，例如吡咯烷基或哌啶基。此一环状氨基可纳入其它杂原子，例如以形成哌嗪基或吗啉基。此一环状氨基可任选地经例如氨基、羟基或氧代基取代。
术语“氨基烷基”是指-RaNR’R”基团，其中Ra是如上文所定义的烷基链且NR’R”是如上文所定义的任选取代的氨基。“Cn氨基烷基”是指含有n个碳原子的基团。例如，C1-C10氨基烷基含有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子。当氨基烷基的氨基是经取代氨基时，碳原子数包括取代基中的任何碳原子。与氨基烷基的连接通过Ra烷基的碳原子发生。氨基烷基取代基的实例包括甲基胺、乙基胺、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、甲基吡咯烷和乙基吡咯烷。
术语“酰胺基”是指-C(＝O)-NR-基团。连接可通过碳和/或氮原子进行。例如，酰胺基可仅通过碳原子作为取代基被连接，在所述情形下，氮原子具有两个连接的R基团(-C(＝O)-NR2)。酰胺基可仅通过氮原子连接，在所述情形下，碳原子具有连接的R基团(-NR-C(＝O)R)。
术语“醚”是指-O-烷基或-烷基-O-烷基，例如甲氧基、甲氧基甲基或乙氧基乙基。醚的烷基链可为直链、支链或环状链。醚基可任选地经一个或多个取代基取代(“经取代醚”)。Cn醚是指在醚基的所有烷基链中具有n个碳的醚基。例如，CH(CH3)-O-C6H11醚是C8醚基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基可指直链、支链或环状、饱和或不饱和氧基烃链，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。烷氧基可任选地经一个或多个烷氧基取代基取代(“经取代烷氧基”)。
术语“芳氧基”是指-O-芳基，例如苯氧基。芳氧基取代基自身可任选地经例如卤素取代。
术语“烷基酯”是指-C(O)OR基团，其中R是如本文所定义的烷基。烷基酯的实例是甲酸乙酯，即R是乙基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氧代基”是指(＝O)基团，即取代基氧原子通过双键连接至另一原子。例如，羰基(-C(＝O)-)是碳原子通过双键连接至氧原子，即氧代基连接至碳原子。羰基取代基的实例包括醛(-C(＝O)H)、乙酰基(-C(＝O)CH3)和羧基/羧酸基(-C(＝O)OH)。
术语“卤素”是指选自氯、氟、溴和碘的基团。优选地，卤素选自氯和氟。
烷基、烯基、炔基、碳环基(包括环烷基、环烯基和芳基)、杂环基(包括杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、含氮杂环基)、氨基、酰胺基、酯、醚、烷氧基或磺酰胺基可任选地经一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同。取代基可通过烷基、烯基、炔基、碳环基(包括环烷基、环烯基和芳基)、杂环基(包括杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、含氮杂环基、含氮杂芳基)、氨基、酰胺基、酯、醚、烷氧基或磺酰胺基中的碳原子和/或杂原子连接。术语“取代基”(或“基团”)包括(但不限于)烷基、经取代烷基、杂烷基、经取代杂烷基、芳烷基、经取代芳烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺基、烷基氨基、芳基氨基、碳环基、环烷基、经取代环烷基、杂环烷基、经取代杂环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、硝基、硫基、烷酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基氧基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代、烷基磺酰基、芳基磺酰基和亚砜亚氨基。
在某些方面中，取代基是烷基、经取代烷基、杂烷基、经取代杂烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺基、烷基氨基、芳基氨基、碳环基、环烷基、经取代环烷基、杂环烷基、经取代杂环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、硝基、硫基、烷酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基氧基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代、烷基磺酰基和芳基磺酰基。
若基团(例如烷基)是“任选取代的”，则应理解所述基团具有一个或多个连接(经取代)的取代基或不具任何连接(未经取代)的取代基。
若基团经另一个任选取代的基团取代，则应理解第一个取代基自身可未经取代或经取代。
为了完整起见，还注意到本文使用的某些化学式定义了离域系统。此定义在本领域中已知为芳香性的定义，并且可以指示例如含有(4n+2)个电子的平面单环、二环或三环系统的存在，其中n是整数。换句话说，这些系统可能显示休克尔芳香性(Hückelaromaticity)。
在任何方面，本发明的化合物可以具有立体化学的某些方面。例如，化合物可以具有手性中心和/或平面和/或对称轴。因此，除非另有说明，否则化合物可以单一立体异构体、单一非对映异构体、立体异构体混合物或外消旋混合物的形式提供。本领域已知立体异构体是具有相同分子式和键合原子序列，但原子和/或基团的空间取向不同的分子。
此外，本发明的化合物可以表现出互变异构现象。每种互变异构形式都预期落入本发明的范围内。
此外，本发明的化合物可以前药形式提供。前药通常在体内从一种形式转化为本文所述药物的活性形式。
此外，应理解，本文所述的元素可以是常见同位素或除了常见同位素之外的同位素。例如，氢原子可以是1H、2H(氘)或3H(氚)。
此外，本发明的化合物可以其药学上可接受的盐的形式或共晶体的形式提供。
术语“药学上可接受的盐”是指通过向碱中添加酸而形成的离子化合物。该术语是指本领域认为适合与患者接触(例如在体内)使用的盐，并且通常选择药学上可接受的盐，因为其无毒、无刺激性特征。
术语“共晶体”是指多组分分子晶体，其可包含非离子相互作用。
药学上可接受的盐和共晶体可以通过离子交换色谱法制备，或者通过使化合物的游离碱或酸性形式与化学计量量或与过量的所需成盐无机酸或有机酸或碱在一种或多种合适的溶剂中反应，或者通过将所述化合物与另一种能够形成共晶体的药学上可接受的化合物混合来制备。
本领域已知的通常适于与患者接触使用的盐包括衍生自无机酸和/或有机酸的盐，包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。这些可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、钾、钙和镁，以及铵、四甲基铵、四乙基铵。进一步参考了大量调查合适的药学上可接受的盐的文献来源，例如IUPAC出版的药学盐手册。
此外，本发明的化合物有时可以两性离子的形式存在，这被认为是本发明的一部分。
因此，在第一方面中，本发明提供式(I)化合物：
包括其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或N-氧化物衍生物，其中：
R1是任选取代的烷基、烯基、炔基、醚、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R2是H或任选取代的烷基，
R3是H或任选取代的烷基，
R4是H或任选取代的烷基，
R5是H或任选取代的烷基，
R2和R4可以彼此连接以形成包含连接它们的碳的任选取代的环烷基或杂环烷基，
R4和R5可以彼此连接以形成包含连接它们的碳的任选取代的环烷基或杂环烷基；
R6是H或任选取代的烷基；
W是C或N；
X是N或CR8，其中R8是H或任选取代的C1-C6烷基，
Y是N或CR9，
Z是CH或NH，
其中R9是H或任选取代的烷基、酰胺基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、羰基、酯、氨基烷基或氰基；
R7是氢、卤素或任选取代的烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳基或杂环烷基；
或者化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或N-氧化物衍生物。
在某些实施方案中，R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C4-C10烷基环烷基、任选取代的C7-C10芳基烷基、任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的C3-C6杂芳基，其中可选的取代基选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、苯基、C3-C6环烷基、CF3、CHF2、OH或卤素。在某些此类实施方案中，R1是任选取代的环己基烷烃，优选任选取代的环己基乙烷；任选取代的烷基苯，优选乙基苯；或任选取代的3,3,3-三氟丙烷，且任选的取代基选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基甲基、甲氧基甲基、OH或卤素。在某些实施方案中，R1被取代，且取代基是C1-C6烷基，任选甲基。
在某些实施方案中，R7是任选取代的C6-C10芳基、C1-C12杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、氨基、C1-C3烷氧基或卤素，且可选的取代基选自C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、酰胺基、氰基或卤素。在某些实施方案中，R7是任选取代的苯基、萘基、吲唑、嘧啶、噻吩或吡唑，其中可选的取代基选自C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、氨基、氰基或卤素。
在某些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H和C1-C6烷基。
在某些此类实施方案中，R2、R3和R6是H，且R4和R5是甲基。也就是说，化合物包含核心结构：
在某些替代实施方案中，R4和R5彼此连接以形成包含连接它们的碳的任选取代的C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，且R2、R3和R6独立地选自H和C1-C6烷基。在某些此类实施方案中，R2、R3和R6是H，且R4和R5彼此连接以形成包含连接它们的碳的C3-C6环烷基，任选包含连接它们的碳的C4或C5环烷基。也就是说，化合物包含核心结构：
这些核心结构特别有利，因为其具有意想不到的抑制USP19的高效力。在某些实施方案中，与等同的未经取代的化合物(即其中R2、R3、R4、R5和R6是H)相比，具有这些核心结构之一的化合物具有更高的效力。
当R2和/或R3不是氢且R4和R5是氢时(或在R2和R3是氢且R4和/或R5不是氢的相反情形下)，哌啶醇的叔醇是手性的。除非另有说明，否则涉及具有这种排列的化合物的实施方案涵盖所有立体异构体。也就是说，涉及手性化合物的实施方案涵盖R和S立体异构体，除非R或S立体异构体被明确指定。在这种手性化合物的某些优选实施方案中，立体异构体是S异构体。
在某些实施方案中，R2和R4彼此连接以形成包含连接它们的碳的C5环烷基，且其中R3、R5和R6独立地是H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，W是N且X是CR8，其中R8是H或甲基。
在某些实施方案中，Y是N或CR9，其中R9是H、C1-C6烷基、NR’R”、C(O)NR’R”、氰基、羧基、卤素、C1-C6烷基胺、C3-C6烷基酯、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C6杂芳基，其中一个或多个杂原子选自N和O，且芳基或杂芳基的一个或多个可选取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷基胺、氨基和氰基，且其中R’和R”独立地选自H、任选地被OH取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C4-C7烷基环烷基、C3-C7烷基杂环烷基、苄基、苯基和甲氧基。或者，R’和R”可彼此连接以形成包含连接它们的N的C2-C7杂环，其中杂环任选地被羟基取代、氧代取代、甲基取代、CH2OH取代或乙酰基取代。
在某些实施方案中，R9选自：任选地被酰胺基、氰基或甲基胺取代的苯基；吡啶基；噁唑基；吡唑基；羧基；C(O)NR’R”；或NR’R”；其中R’和R”独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基，其中杂原子是N或O，或者R’和R”可彼此连接以形成包含连接它们的N的C2-C7杂环烷基，其中杂环烷基任选地被羟基取代、氧代取代、甲基取代、CH2OH取代或乙酰基取代。
在某些实施方案中，由R’和R”形成的杂环烷基除连接它们的N之外纳入一个或多个选自N、O或S的杂原子。例如，在某些实施方案中，由R’和R”形成的杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中杂环烷基任选地被羟基取代、氧代取代、甲基取代、CH2OH取代或乙酰基取代。
在某些实施方案中：
R1选自任选取代的乙基环己烷、任选取代的乙基苯和任选取代的3,3,3-三氟丙烷，其中可选的取代基是甲基、乙基、丙基、丙烯基、羟基甲基和甲氧基甲基中的一个或多个，
R2和R3独立地选自H、甲基，
R4和R5独立地选自H、甲基，或彼此连接以形成包含连接它们的碳的C3-C6环烷基或杂环烷基，任选包含连接它们的碳的C4或C5环烷基，
R6是H或甲基，
R7选自任选取代的苯基、吲唑基、噻吩基或吡唑基，其中所述任选的取代基选自C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、酰胺基、氰基或卤素，
W是N或C，
X是CH或N，
Z是C或NH，
Y是N或CR9，其中R9是任选地被酰胺基、氰基或甲基胺取代的苯基；吡啶基；噁唑基；吡唑基；C(O)NR’R”；或NR’R”；
其中R’和R”独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基，其中杂原子是N或O，或其中R’和R”彼此连接以形成包含连接它们的N的C2-C7杂环烷基，其中杂环烷基任选地被羟基取代、氧代取代、甲基取代、CH2OH取代或乙酰基取代。在某些实施方案中，Y是CR9，其中R9是C(O)NR’R”且其中R’和R”彼此连接以形成包含连接它们的N的任选取代的吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，其中吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉任选地被羟基取代、氧代取代、甲基取代、CH2OH取代或乙酰基取代。
在某些实施方案中，式(I)化合物选自：
(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-(3-环戊基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(2-甲基-3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-N-(3-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
(R)-3-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
(R)-5-(呋喃-2-基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-4-氯-1-((4-羟基-1(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-4-(二甲基氨基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
(R,S)-4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-1-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R,S)-1-((1-(3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-2-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5,6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(萘-1-基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-6-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(噻吩-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-1-(1-甲基环戊烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
3-((1-(1-乙基环己烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-(2-(环己基甲基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-6-(呋喃-2-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-6-(环己-1-烯-1-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-(((1R,5S)-3-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-5-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(异丁基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-2-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮
(R)-4-(2-氰基苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-3-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-(2-(环己基甲基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
外消旋-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(顺式-2-苯基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((S)-1-(1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)丙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-((R)-1-(1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)丙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环己基-2-羟基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲醛
(R)-5-((二甲基氨基)甲基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
3-((R)-1-(4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)乙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-((S)-1-(4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)乙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环己基-2-氟丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-(((R)-6-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-9-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬-9-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-(((S)-6-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-9-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬-9-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-5-(3-(氨基甲基)苯基)-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
3-(((S)-4-羟基-3,3-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-(((R)-4-羟基-3,3-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-6-(4-氟苯氧基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基-4-亚甲基环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环庚基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-(3-环丁基-2,2-二甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-羟基-3-((R)-3-苯基丁酰基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
3-(((R)-4-羟基-2,2-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-(((S)-4-羟基-2,2-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-N-环己基-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(顺式-2-苯基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环己基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-异丁基环丙烷-1-羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(3-甲基-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(S)-1-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((4-羟基-1-(1-(噻吩-2-基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-(羟基甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-N,N-二乙基-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
3-((1-(3-环己基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环己基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-1-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R,S)-1-((1-(2-乙基己酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(1-甲基环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((1-(3-(4-氟苯基)丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环丙基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
1-((1-(2,2-二甲基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(2-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺
(R)-5-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-4-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1'-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4'-苯基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮
1-((1-(3-环己基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-4-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4,5-二苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮
(R)-5-(3-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-(间甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-N-(环丙基甲基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-苄基-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-2-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苄腈
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基-6-氧代-N,4-二苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
3-(1-(1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)乙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-3-((1-(2-(环己基甲基)戊-4-烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲基-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
3-(((1R,5S)-3-(3-环己基丙酰基)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲腈
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(4-(羟基甲基)哌啶-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
3-((1-(2-(环己基甲基)丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
3-((1-(2-(环己氧基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((1-((R)-3-环丙基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-[4,5'-联嘧啶]-6(1H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(噻吩-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-(羟基甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(3-(羟基甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(4-(羟基甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(4-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(2,4,4-三甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(二甲基氨基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((1-((S)-3-(苄氧基)-2-(环己基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-异丁酰基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-((R)-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((R)-3-环丙基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-(羟基甲基)苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺1-(((S)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1'-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4'-(2-氟苯基)-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-(噻吩-3-基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3-环己基-2-羟基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(2-甲基-3-(哌啶-1-基)丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-(3-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
1-(((S)-1-((S)-3-环己基-2-(甲氧基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(2-(氨基甲基)苯基)-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(4-(羟基甲基)苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(2-甲基-3-吗啉基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(3-(四氢呋喃-3-基)丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-((1R,2S)-2-苯基环丙烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(环丙烷羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(1-甲基环己烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3-氟环戊烷-1-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(1-(2,2-二氟乙基)环丙烷-1-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(二环[2.2.1]庚烷-1-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((S)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((R)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3-乙氧基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-((S)-3-苯基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3-(4-氟苯基)丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-((R)-3-苯基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(1-甲基环戊烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(1H-吡唑-3-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(1H-吲唑-3-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3-环己基-1H-吡唑-4-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(1H-吲哚-3-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(5-苯基噁唑-4-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(5-环丙基噁唑-4-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(2-(环己氧基)乙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(螺[2.2]戊烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(3-(三氟甲基)环戊烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(2,4-二甲基戊酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(1-苄基-1H-吡咯-2-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(2-(环己氧基)丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
3-((1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
1-((7-(2-环丁氧基乙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3,3-二氟环戊烷-1-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(2-羟基-3-苯基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-4-羟基-3,3-二甲基-1-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(S)-1-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((R)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((10-羟基-7-(3-(三氟甲基)环丁烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-甲氧基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(4,4-二氟-2-甲基丁酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(4,4-二氟-2,2-二甲基丁酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(4-(三氟甲基)噻唑-2-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(2-(三氟甲基)噻唑-4-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((S)-3-环己基-2-(甲氧基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-4-羟基-3,3-二甲基-1-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((R)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(2-氟苯基)-1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
4-(2-氟苯基)-1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸，
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或N-氧化物衍生物。
在第二方面中，本发明提供药物组合物，其包含根据第一方面的任何实施方案的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
药物组合物可以根据其特定用途和目的通过混合例如赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、包衣材料、乳化剂、悬浮剂、溶剂、稳定剂、吸收促进剂和/或软膏基质来配制。所述组合物可适用于口服、注射、直肠或局部给药。
合适的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，例如：脂肪、水、生理盐水、醇(如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂或芳香剂、浓缩剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、用于实现储存效果的化学品、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂、糖类，例如乳糖或葡萄糖；玉米、小麦或大米的淀粉；脂肪酸，例如硬脂酸；无机盐，例如偏硅酸盐铝酸镁或无水磷酸钙；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇；醇，例如硬脂醇或苯甲醇；合成纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；和其它常规使用的添加剂，例如明胶、滑石、植物油和阿拉伯树胶。
例如，药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。也可以通过直肠给药，例如使用栓剂，局部或经皮给药，例如使用软膏、乳膏、凝胶或溶液，或者通过胃肠外给药，例如使用可注射溶液。
为了制备片剂、包衣片剂或硬明胶胶囊，本发明的化合物可以与药学惰性、无机或有机赋形剂混合。合适的赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其盐。适用于软明胶胶囊的赋形剂包括例如植物油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
对于溶液和糖浆的制备，赋形剂包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。
对于注射溶液，赋形剂包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。
对于栓剂以及局部和经皮施用，赋形剂包括例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
药物组合物还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增味剂、缓冲剂、包衣剂和/或抗氧化剂。
对于组合疗法，第二种药物可以在本发明的药物组合物中提供，或者可以单独提供。
因此，口服给药的药物制剂可以是例如颗粒、片剂、糖衣片、胶囊、丸剂、悬浮液或乳液。对于用于例如静脉内、肌内或皮下用途的胃肠外注射，可以提供无菌水溶液，其可以含有其它物质，包括例如盐和/或葡萄糖，以使溶液等渗。抗癌剂也可以栓剂或阴道栓剂的形式给药，或者可以洗剂、溶液、乳膏、软膏或喷粉的形式局部施用。
在第三方面中，本发明提供根据第一方面或第二方面的任何实施方案的化合物或组合物，其用于疗法中。在某些实施方案中，本发明提供根据第一方面或第二方面的任何实施方案的化合物或组合物，其用于治疗和/或预防癌症。适合用本发明的化合物或组合物治疗的癌症或肿瘤病况包括例如：前列腺癌、结肠癌、乳癌、肺癌、肾癌、CNS癌(如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤)、骨肉瘤、血液恶性肿瘤(例如白血病、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤)。在某些优选的实施方案中，癌症与p53失调有关。在某些优选的实施方案中，癌症选自血液恶性肿瘤(例如套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)、前列腺癌、神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤。
在某些实施方案中，本发明提供根据第一方面或第二方面的任何实施方案的化合物或组合物，其用于治疗和/或预防肌萎缩。在某些实施方案中，本发明提供根据第一方面或第二方面的任何实施方案的化合物或组合物，其用于治疗和/或预防恶病质或少肌症。肌萎缩、恶病质或少肌症可能与HIV感染/AIDS、心脏衰竭、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、多发性硬化、运动神经元疾病(MND)、帕金森氏病、痴呆或癌症相关或由其诱导。
本发明的化合物或组合物可用于单一疗法和/或组合形式。在这种与本发明的化合物或组合物的组合形式中使用的合适药剂包括抗癌剂、抗炎剂、免疫调节剂(例如免疫抑制剂)、神经抑制剂、抗糖尿病剂、抗病毒剂、抗菌剂和/或放射疗法中的一种或多种。
与本发明化合物组合使用的药剂可以靶向与本发明化合物靶向相同或相似的生物路径，或者可以作用于不同或不相关的路径。
根据要治疗的疾病，多种组合伴侣可以与本发明的化合物共同给药。第二活性成分可以包括(但不限于)：烷化剂，包括环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、噻替派(thiotepa)、美法仑(melphalan)、氯乙基亚硝基脲和苯达莫司汀(bendamustine)；铂衍生物，包括顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)和沙铂(satraplatin)；抗有丝分裂剂，包括长春花生物碱(vincaalkaloid)(长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)和长春碱(vinblastine))、紫杉烷(taxane)(紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel))、埃坡霉素(epothilone)和有丝分裂激酶抑制剂，包括极光激酶(aurora)和polo激酶；拓扑异构酶抑制剂，包括蒽环类(anthracycline)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、喜树碱(camptothecin)和喜树碱类似物；抗代谢物，包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、甲氨蝶呤(methotrexate)和培美曲塞(premetrexed)；蛋白激酶抑制剂，包括伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、达沙替尼(dasatinib)和拉普替尼(lapatinib)；蛋白体抑制剂，包括硼替佐米；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括丙戊酸钠和SAHA；抗血管生成药物，包括贝伐单抗(bevacizumab)；单克隆抗体，包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)；肌阵挛抗体的缀合物，包括吉妥珠单抗奥唑米星(Gemtuzumabozogamicin)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)；激素疗法，包括抗雌激素(他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrozole)、甲胺磷(examestane))、抗雄激素(氟他胺(Flutamide)、双谷酰胺(Biclutamide))和黄体生成素(Luteinisng Hormone)类似物或拮抗剂。
在第四方面中，本发明提供治疗或预防癌症的方法，其包括向个体给药根据本发明第一方面的任何实施方案的化合物或根据本发明第二方面的任何实施方案的组合物。适合根据这些方法治疗或预防的癌症或肿瘤病况包括例如前列腺癌、结肠癌、乳癌、肺癌、肾癌、CNS癌(例如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤)、骨肉瘤、血液恶性肿瘤(例如白血病、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤)。在某些优选的实施方案中，癌症与p53失调有关。在某些优选的实施方案中，癌症选自血液恶性肿瘤(例如套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)、前列腺癌、神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤。
作为根据第四方面的方法的一部分，所述化合物或组合物可用于单一疗法和/或组合形式中。在这种与根据本发明的化合物或组合物的组合形式中使用的合适药剂包括抗癌剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、神经病学剂、抗糖尿病剂、抗病毒剂、抗菌剂和/或放射疗法中的一种或多种。
与本发明化合物组合使用的药剂可以靶向与本发明化合物靶向相同或相似的生物路径，或者可以作用于不同或不相关的路径。
在第五方面中，本发明提供根据第一方面的任何实施方案的化合物在制造用于治疗或预防癌症的药物中的用途。适合用这种药物治疗或预防的癌症或肿瘤病况包括例如前列腺癌、结肠癌、乳癌、肺癌、肾癌、CNS癌(例如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤)、骨肉瘤、血液恶性肿瘤(例如白血病、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤)。在某些优选的实施方案中，癌症与p53失调有关。在某些优选的实施方案中，癌症选自血液恶性肿瘤(例如套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤)、前列腺癌、神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤。
在第六方面中，本发明提供治疗或预防肌萎缩、任选恶病质或少肌症的方法，其包括向个体给药根据本发明第一方面的任何实施方案的化合物或根据本发明第二方面的任何实施方案的组合物。肌萎缩、恶病质或少肌症可能与HIV感染/AIDS、心脏衰竭、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、多发性硬化、运动神经元疾病(MND)、帕金森氏病、痴呆或癌症相关或由其诱导。
在第七方面中，本发明提供根据第一方面的任何实施方案的化合物在制造用于治疗或预防肌萎缩、任选恶病质或少肌症的药物中的用途。肌萎缩、恶病质或少肌症可能与HIV感染/AIDS、心脏衰竭、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、多发性硬化、运动神经元疾病(MND)、帕金森氏病、痴呆或癌症相关或由其诱导。
在另一方面中，本发明提供根据第一方面或第二方面的任何实施方案的化合物或组合物，其用于治疗和/或预防帕金森氏病。在另一方面中，本发明提供治疗或预防帕金森氏病的方法，其包括向个体给药有效量的本发明化合物或药物组合物。在另一方面中，本发明提供本发明的化合物在制造用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。
关于涉及本发明的化合物的治疗用途的本发明的方面，所述化合物可以与组合伴侣一起给药。根据要治疗的疾病，多种组合伴侣可以与本发明的化合物共同给药。第二活性成分可以包括(但不限于)：烷化剂，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、美法仑、氯乙基亚硝基脲和苯达莫司汀；铂衍生物，包括顺铂、奥沙利铂、卡铂和沙铂；抗有丝分裂剂，包括长春花生物碱(长春新碱、长春瑞滨和长春碱)、紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、埃坡霉素和有丝分裂激酶抑制剂，包括极光激酶和polo激酶；拓扑异构酶抑制剂，包括蒽环类、表鬼臼毒素、喜树碱和喜树碱类似物；抗代谢物，包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、甲氨蝶呤和培美曲塞；蛋白激酶抑制剂，包括伊马替尼、吉非替尼、索拉非尼、舒尼替尼、厄洛替尼、达沙替尼和拉普替尼；蛋白体抑制剂，包括硼替佐米；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括丙戊酸钠和SAHA；抗血管生成药物，包括贝伐单抗；单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、阿仑珠单抗、托西莫单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗；肌阵挛抗体的缀合物，包括吉妥珠单抗奥唑米星、替伊莫单抗；激素疗法，包括抗雌激素(他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、来曲唑、甲胺磷)、抗雄激素(氟他胺、双谷酰胺)和黄体生成素类似物或拮抗剂。
关于涉及本发明的化合物的治疗用途的本发明的方面，所述化合物可以“有效量”给药给需要治疗的个体。术语“有效量”是指在对个体单次或多次给药时，在疾病治疗中提供治疗效果的化合物的量或剂量。本发明的化合物的治疗有效量可以包括每单剂量约0.1mg/kg至约20mg/kg的量。任何单个患者的治疗有效量可以由保健专业人员通过本领域技术人员理解的方法确定。在任何给定时间点给药的化合物的量可以变化，从而在治疗过程中给药最佳量的化合物，无论是单独使用还是与任何其它治疗剂组合使用。也可以考虑将本发明的化合物或包含这种化合物的药物组合物与任何其它癌症治疗组合作为组合疗法给药。
关于涉及本发明化合物的治疗用途的本发明的方面，在优选实施方案中，待治疗的个体是人类。
当引入本公开或其优选实施方案的要素时，冠词“一(a、an)”、“所述(the)”和“这种(said)”旨在表示存在一个或多个要素。术语“包含(comprising)”、“包括(including)”和“具有(having)”旨在是包括性的，并且意味着除了列出的要素之外，可能还有其它要素。
前面的详细描述是通过解释和说明的方式提供，并不旨在限制所附权利要求书的范围。对本领域的普通技术人员来说，本文所说明的当前优选实施方案中的许多变化将是显而易见的，并且仍然在所附权利要求书和其等效物的范围内。
实施例
现在将结合几个实施例来描述本发明。
按照随后描述的方法来合成以下所示的实施例。IC50值如下文所述确定，并在下表中表示。
表1.所例示化合物对USP19的抑制
对于表1中的代表性实施例，USP19抑制活性分类如下：
实施例124的代表性总体选择性特征显示于图1中，其中对一组24种USP和19种其它DUB显示选择性。
实验部分
缩写和首字母缩略词
aq：水溶液；dba：二亚苄基丙酮；Bn：苄基；Boc：叔丁氧基羰基；br：宽峰；DCM：二氯甲烷；d：双重峰(光谱)；DIPEA：二异丙基乙基胺；DME：二甲氧基乙烷；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；dppf：1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁；EDC：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；equiv.：当量；EtOAc：乙酸乙酯；PE：石油醚40/60；ESI：电喷雾电离；h：小时；HATU：N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物；HBTU：N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐；hept：七重峰(光谱)；HPLC：高压液相色谱法；LC：液相色谱法；LCMS：液相色谱-质谱法；M：摩尔浓度；m/z：质荷比；m-CPBA：3-间氯过氧苯甲酸；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；min：分钟；MS：质谱法；m：多重峰(光谱)；NaHMDS：双(三甲基甲硅烷基)胺化钠；NMR：核磁共振；p：五重峰(pentet)(光谱)；q：四重峰(光谱)；quint：五重峰(quintet)(光谱)；RT：滞留时间；RT：室温；s：单峰(光谱)；SM：起始材料；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；t：三重峰(光谱)；v/v：体积/单位体积；Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽。
一般实验条件
溶剂和试剂
反应中使用的常见有机溶剂(如THF、DMF、DCM和甲醇)是从以Sure/SealTM瓶购得的无水物，并在氮气中适当处理。使用Elga PURELAB Option-Q对水进行去离子化。所使用的所有其它溶剂(即用于后处理程序和纯化)通常为HPLC级，并且是以各种商业来源供应原样使用。除非另有说明，否则所使用的所有起始材料都是从商业供应商处购得，并按供应原样使用。
微波合成
除非在使用由Synergy 1.5软件控制的CEM DiscoverTM/Explorer24TM系统的情况下另有说明，否则微波实验使用Biotage InitiatorTM8系统进行。两台机器在60-250℃范围内的温度和最大20巴的压力下都具有良好的再现性和控制能力。
快速色谱法
使用Biotage Isolera 4系统通过快速色谱法来纯化化合物。除非另有说明，否则Biotage KP-Sil SNAP滤筒柱(10-340g)或Grace GraceResolv滤筒柱(Grace,4-330g)与所述溶剂系统和适当的溶剂梯度(取决于化合物极性)一起使用。在极性和碱性更强的化合物的情形下，使用Biotage KP-NH SNAP滤筒柱(11g)。
NMR光谱学
在环境温度下，使用Bruker Avance(300MHz)、Bruker Avance III(400MHz)或Bruker Ascend(500MHz)光谱仪记录1H NMR光谱。所有化学位移(δ)以ppm表示。使用残余溶剂信号作为内标，且特征溶剂峰被校正为J.Org.Chem.,1997,62，第7512-7515页中概述的参考数据；在其它情形下，NMR溶剂含有四甲基硅烷，其被用作内标。
液相色谱-质谱法(LCMS)
使用以下方法进行液相色谱-质谱法(LCMS)实验，以确定滞留时间(RT)和相关质量离子：
方法A：所述系统由Agilent Technologies 6130四极质谱仪组成，与AgilentTechnologies 1290Infinity LC系统相连，所述LC系统带有UV二极管阵列检测器和自动进样器。所述质谱仪由以正离子和负离子模式操作的电喷雾电离源组成。使用以下条件对提交的每个样品进行LCMS实验：LC柱：Agilent Eclipse Plus C18RRHD,1.8μm,50×2.1mm，保持在40℃。流动相：A)0.1％(v/v)甲酸于水中的溶液；B)0.1％(v/v)甲酸于乙腈中的溶液。
方法B：所述系统由Agilent Technologies 6140单四极质谱仪组成，与AgilentTechnologies 1290Infinity LC系统相连，所述LC系统带有UV二极管阵列检测器和自动进样器。光谱仪由以正离子和负离子模式操作的多模式电离源(电喷雾和大气压化学电离)组成。使用以下条件对提交的每个样品进行LCMS实验：LC柱：Zorbax Eclipse Plus C18RRHD，1.8μm,50×2.1mm，保持在40℃。流动相：A)0.1％(v/v)甲酸于水中；B)0.1％(v/v)甲酸于乙腈中。
制备型高压液相色谱法
所述系统由Agilent Technologies 6120单四极质谱仪组成，与AgilentTechnologies 1200制备型LC系统相连，所述LC系统具有多波长检测器和自动进样器。质谱仪使用以正离子和负离子模式操作的多模式电离源(电喷雾和大气压化学电离)。流分收集是质量触发的(多模式正离子和负离子)。除非另有说明，否则纯化实验在碱性条件下以合适的溶剂梯度进行，所述溶剂梯度通常由使用LCMS方法发现的滞留时间确定。在碱性条件不成功的情形下，采用酸性条件。
碱性条件：LC柱：Waters XBridgeTMPrep C185μm OBDTM 19×50mm柱，室温。流动相：A)0.1％(v/v)氢氧化铵于水中；B)0.1％(v/v)氢氧化铵于95:5乙腈/水中。总实验时间为约10min，且一般方法显示如下：
酸性条件：LC柱：Waters XBridgeTMPrep C185μm OBDTM 19×50mm柱，室温。流动相：A)水，0.1％(v/v)甲酸于水中；B)0.1％(v/v)甲酸于95:5乙腈/水中。总实验时间为约10min，且一般方法显示如下：
除非另有说明，否则将纯流分合并，并使用Genevac EZ-2Elite浓缩。
通过超临界流体色谱法(SFC)手性分离立体异构体
立体异构体混合物的分离使用以下一般程序进行。将立体异构体的混合物溶解于甲醇中至50mg/mL，并在所述条件下通过SFC纯化。使用旋转蒸发器将每种立体异构体的合并流分蒸发至接近干燥，使用DCM将其转移到最终容器中，在40℃的压缩空气流下移除DCM，然后在40℃和5毫巴的真空烘箱中储存16小时。
手性纯度分析
在立体异构体混合物的手性分离后，在所述条件下，使用以下分析型SFC方法进行分析以确定手性纯度。
方法A：
柱细节 Lux A1(4.6mm×250mm,5μm)
柱温 40℃
流速 4mL/min
BPR 125BarG
检测器波长 210-400nm
注射体积 1μL
等度条件 20:80IPA:CO<sub>2</sub>(0.1％v/v NH<sub>3</sub>)
方法B：
柱细节 Lux C4(4.6mm×250mm,5μm)
柱温 40℃
流速 4mL/min
BPR 125BarG
检测器波长 210-400nm
注射体积 1μL
等度条件 35:65MeOH:CO<sub>2</sub>
方法C：
柱细节 AMS(4.6mm×250mm,5μm)
柱温 40℃
流速 4mL/min
检测器波长 210-400nm
注射体积 1.0μL
BPR 125BarG
等度条件 25:75MeOH:CO<sub>2</sub>(0.1％v/v NH<sub>3</sub>)
X射线晶体学
选择合适的晶体，并将其安装在Rigaku AFC11 007-HF衍射仪上的MITIGEN支架硅油上。在数据收集期间，晶体保持在T＝100(2)K。使用Olex2(Dolomanov等人，J.Appl.Cryst.,2009,42，第339-341页)，用ShelXT(Sheldrick,Acta Cryst.,2015,A71，第3-8页)结构解析程序，使用Intrinsic Phasing解析方法来解析结构。使用2016/6版ShelXL(Sheldrick,Acta Cryst.,2015,C71，第3-8页)，使用最小平方最小化来细化模型。
命名
除非另有说明，否则结构的命名是使用ChemBioDraw Ultra 12.0或ChemDrawProfessional 15.1(CambridgeSoft/PerkinElmer)的“将结构转换为名称”功能确定的。在胺7和9、酸4和13以及实施例120、121、122、123、204、205、206、207、208、213、220、221、228、235和236的情形下，手性叔醇的构型是基于对映体纯中间体(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(胺7，步骤2：来自手性超临界流体色谱法的第二洗脱化合物，具有99.4％ee，已知其在用于制备目标化合物时产生更具活性的立体异构体)的X射线晶体学数据来指配。通过分析乙酸乙酯/环己烷扩散生长的单晶的异常X射线散射，确定分子的绝对构型。将异常散射强度的差异与每个对映体的所计算散射强度进行比较，并将测量和计算的强度拟合至Flack参数(Chirality,2008,20，第681-690页；以及其中的参考文献)。如果解析结构的构型正确，Flack参数应该接近0，或者如果外消旋混合物的逆模型正确或接近0.5，Flack参数应该接近1。表2中所示的(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的测量Flack参数以及其它晶体数据和数据收集参数细化至-0.005，标准不确定度为0.004。
表2：(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的晶体数据和数据收集参数。
测量的Flack参数-0.005(4)被分类为强/对映体纯区分，并在很大程度上证实了S构型。因此，下面显示的模型的绝对构型是正确的。位于叔醇上的手性中心已经被证实是S构型。
对于实施例124、125、152、153、160、164、165、166和167，其中化合物不是直接从此中间体合成的，而是含有相同的gem-二甲基哌啶醇，叔醇的构型是从所述中间体的X射线晶体学数据推断的。在手性叔醇上，活性最高的非对映异构体被指配为S构型，且活性较低的非对映异构体(通常活性低至50-500分之一)被指配为R构型。对于胺10、11和12以及实施例209、210、211、212、214、215、216、217、218、219、222、223、224、225、226、227、230、231、232、233、239、240、247、248、249、250、251、252和253，其中化合物不是从此中间体合成的，而是含有相似的螺环戊基哌啶醇，叔醇的构型也是从gem-二甲基哌啶醇中间体的X射线晶体学数据推断的。活性最高的立体异构体被指配为S构型，且活性较低的立体异构体(通常活性低至5000-8000分之一)被指配为R构型。然而，应该注意的是，对于上面列出的每个实施例，可能是由于在确定X射线晶体学数据时出现无法预料的误差，它们在叔醇位置被指配了不正确的构型，或者对于以这种方式指配的一些或所有实施例，从其它化合物推断立体化学的策略可能是不正确的。因此，对于这些实施例中的每一个，还主张保护在这个位置具有相反构型的化合物。
一般程序
一般程序1：用亲核试剂打开环氧化物
将合适的亲核试剂(1当量)、环氧化物(1-3当量)和碱Cs2CO3(1-3当量)或DIPEA(1.5当量)悬浮在DMF中，并将混合物在80℃下加热10-24小时，或如所示。将反应冷却至室温。加入饱和氯化铵水溶液或水，并将混合物用DCM或EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Biotage相分离器或MgSO4)，浓缩，并通过快速色谱法(Biotage KP-Sil和/或KP-NH，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-30％MeOH)对残余物进行纯化，得到产物。
一般程序2：酰氯偶联
将合适的胺(1当量)溶解在DCM中，并加入DIPEA(2当量)，接着加入所需的酰氯(1.1当量)。将混合物搅拌30分钟，然后通过加入水猝灭。将所得混合物用DCM萃取，并使用Biotage相分离器分离各相。浓缩有机层，并通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的0-90％EtOAc)对残余物进行纯化，得到产物。
一般程序3：HATU偶联
将合适的胺(1当量)、羧酸(1.5当量)和HATU(1.5当量)溶解在DCM或DMF中，并加入DIPEA(4当量)。将反应搅拌1-24小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(×3)萃取。浓缩合并的有机萃取物，并通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-30％MeOH)对残余物进行纯化，得到产物。
一般程序4：Suzuki偶联
向反应小瓶中加入合适的卤化物(1当量)、有机硼试剂(1-3当量)、Pd催化剂(0.05-0.1当量)和无机碱(2-5当量)在水和1,4-二噁烷或DME的混合物中的混合物。通过抽空并再次填充N2三次或通过向其中鼓泡N2 5分钟使混合物脱气，然后密封反应管。将反应在指定条件下加热指定时间，然后冷却至室温。加入水或饱和氯化铵水溶液，并用DCM(×3)萃取混合物。将合并的有机萃取物干燥(Biotage相分离器)，浓缩，并通过快速色谱法(Biotage KP-Sil和/或KP-NH，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-30％MeOH)对残余物进行纯化，得到产物。
一般程序5：HBTU偶联
在室温下，将胺中间体(1当量)溶解在DCM中，并加入相关羧酸(1.1当量)，接着加入DIPEA(1-5当量)。加入HBTU(1.1当量)，并在观察到溶解性差的情况下，加入DMF(0.2mL)。将混合物在该温度下搅拌2-67小时，直到通过LCMS监测反应完成。加入水或2M氢氧化钠水溶液(1-2.5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌5-15分钟。然后通过Biotage相分离器过滤两相混合物，并浓缩有机层。通过快速色谱法(Biotage KP-NH，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-30％MeOH，除非另有说明)对残余物进行纯化，得到产物。
一般程序6：Wittig烯化
将合适的三苯基鏻盐(1.4当量)溶解在无水THF(10mL)中，并将溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂(2.5M，在己烷中，1.5当量)。将所得溶液在该温度下搅拌5分钟，然后升温至室温，并再搅拌20-30分钟。将混合物冷却至-78℃，并历时10分钟加入酮(1.0当量)在THF(5mL)中的溶液。将所得悬浮液升温至室温，并搅拌19-22小时。加入水(5mL)，并将混合物用Et2O(×3)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并浓缩。通过快速色谱法对残余物进行纯化，得到产物。
一般程序7：Boc脱保护至游离碱
将合适的Boc保护胺(1当量)溶解在DCM(1-4mL)中，并加入2,2,2-三氟乙酸(0.2-1.0mL)。将混合物在室温下搅拌1-3.5小时，然后浓缩。将残余物溶解在MeOH和DCM的混合物中，并加载至SCX-2滤筒上。将柱用DCM和MeOH的混合物洗脱，然后用DCM:在MeOH中的2M NH3的3:2混合物洗脱。浓缩含氨馏分，得到所需产物。
一般程序8：环氧化
在0℃下，将m-CPBA(1.2当量)在DCM(2.5-5mL)中的溶液滴加至烯烃(1当量)在DCM(5-10mL)中的溶液中。将反应升温至室温，并搅拌2-2.5小时。用DCM(10mL)稀释反应混合物。将混合物用氢氧化钠水溶液(1M)、水和饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后通过Biotage相分离器过滤，并在减压下浓缩，得到所需的环氧化物，其未经进一步纯化即使用。
一般程序9：Boc脱保护至盐酸盐
将Boc保护的胺溶解在DCM(5mL)中，并加入HCl(4M，在1,4-二噁烷中，1-15当量)。将反应混合物在室温下搅拌1-24小时。浓缩混合物，或通过过滤收集不溶性产物。在任一情况下，将粗产物用过量的Et2O洗涤，并在真空中干燥。
一般程序10：杂芳基氯化物水解
将合适的氯化杂环悬浮在水(1-3.5mL)中，并加入乙酸(4-10mL)。将反应在回流下加热2-5天。浓缩混合物，并将残余物吸收在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中。将混合物用DCM(3×10mL)萃取，并将合并的有机萃取物浓缩，得到产物，其未经进一步纯化即使用。
一般程序11：Corey-Chaykovsky环氧化
将三甲基碘化锍(2.5当量)在N2气氛下悬浮在DMSO(1-5mL)中。分批加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，2.5当量)。将混合物升温至室温，并搅拌2小时，然后缓慢加入酮(1当量)在DMSO(0.5-2.5mL)中的溶液。将混合物加热至50℃，并搅拌16小时，然后冷却至室温，并通过加入H2O来猝灭反应。用Et2O萃取混合物。将有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到粗环氧化物。
一般程序12：BioShake HATU偶联
将合适的羧酸(1当量)溶解在DMF(0.3mL)中，并加入作为在DMF(0.3mL)中的溶液的DIPEA(2当量)和HATU(1-1.5当量)。将合适的胺(1当量)作为在DMF(0.3mL)中的溶液加入，并将反应混合物在室温下使用BioShake IQ搅动2小时。粗反应混合物通过使用通用方法的制备型HPLC进行纯化。
一般程序13：EDC酰胺偶联库
将相关的羧酸(0.035mmol,1.2当量)加入4mL小瓶中，然后向每个小瓶中加入EDC(11.23mg,0.059mmol,2当量)、DIPEA(0.01mL,0.059mmol,2当量)、DMAP(0.35mg,0.003mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将所得悬浮液在室温下搅拌10分钟(加热振荡器)。向每个小瓶中加入胺8(12mg,0.029mmol,1当量)在DCM(0.2mL)中的溶液，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。在三阶段过程中使用96孔相分离器进行平行处理：饱和碳酸氢钠洗涤，2NHCl洗涤，接着第二次饱和碳酸氢钠洗涤。将所得DCM滤液用DCM(0.5mL)稀释，转移至配衡小瓶中，并浓缩。将残余物溶解在甲醇(1mL)中，通过LCMS进行分析，并在真空中浓缩(Genevac)。
胺1：6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
步骤1：4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用6-氯嘧啶-4(3H)-酮(3.18g,24.4mmol)、1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(5.2g,24.4mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(6.39mL,36.6mmol)在DMF(32mL)中制备。将粗产物与环己烷和EtOAc的混合物一起研磨，得到标题化合物(3.70g,44％)。LCMS(方法B)：RT＝1.01min，m/z＝244[M+H-Boc]+。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ8.08(s,1H),6.57(s,1H),4.0(br d,4H),3.15(br t,2H),2.78(s,1H),1.69-1.59(m,1H),1.54-1.49(m,1H),1.46(m,11H)。
步骤2：4-((4-(2-氟苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,2.91mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.61g,4.36mmol)、碳酸钠(0.617g,5.82mmol)、1,4-二噁烷(12mL)、水(4.8mL)和Pd(Ph3P)4(0.168g,0.145mmol)制备。将反应在微波中于150℃下加热15分钟。将粗产物与乙醚一起研磨，得到标题化合物(1.71g,73％)。LCMS(方法B)：RT＝1.22min，m/z＝304[M-Boc+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.19(s,1H),8.05(td,1H),7.44(qd,1H),7.29(d,1H),7.17(dd,1H),7.11(s,1H),4.0(br d,4H),3.56(s,1H),3.22-3.07(m,2H),1.56-1.67(m,4H),1.46(s,9H)。
步骤3：6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐：按照一般程序9，使用4-((4-(2-氟苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.37g,8.35mmol)和氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，30.6mL,122mmol)在DCM(33.4mL)中制备，得到标题化合物(3.29g，定量)。LCMS(方法B)：RT＝0.58min，m/z＝304[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.62(s,1H),8.05(td,1H),7.57(br qd,1H),7.39(d,1H),7.31(dd,1H),7.00(s,1H),4.19(s,2H),3.34-3.27(m,4H),2.03-1.90(m,2H),1.80(d,2H)。
胺2：(R,S)-3-(1-(4-羟基哌啶-4-基)乙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐
步骤1：4-亚乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序6，使用乙基三苯基碘化鏻(1.47g,3.51mmol)、正丁基锂(2.5M，在己烷中，1.51mL,3.76mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,2.51mmol)在无水THF(15mL)中，历经19小时的反应时间制备。通过快速色谱法(GraceResolv 24g，100％环己烷，然后在环己烷中的等度50％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.51g,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.28(q,1H),3.38(t,4H),2.20(t,br,2H),2.12(t,br,2H),1.60(d,3H),1.47(s,9H)。
步骤2：(R,S)-2-甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯：按照一般程序8，使用在DCM(15mL)中的m-CPBA(0.56g,2.50mmol)、4-亚乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.44g,2.09mmol)，历经2小时的反应时间制备，得到标题化合物(0.46g,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.80-3.62(br m,2H),3.45-3.33(m,2H),2.93(q,1H),1.82-1.70(br m 2H),1.56-1.36(m,11H),1.31(d.3H)。
步骤3：(R,S)-4-羟基-4-(1-(6-氧代-4-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用2-甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(0.39g,1.73mmol)、6-苯基嘧啶-4(3H)-酮(0.248g,1.44mmol)和碳酸铯(1.41g,4.33mmol)，在DMF(20mL)中，在120℃下历经96小时制备，并通过快速色谱法(GraceResolv 24g，在环己烷中的10-50％EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(0.28g,49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.50(s,1H),8.12-8.05(m,2H),7.54-7.47(m,3H),6.98(s,1H),5.16(s,1H),4.99-4.86(m,1H),3.85-3.7(br m,1H),3.65(br d,1H),3.17-2.81(br m,2H),1.66(d,1H),1.56-1.21(m,14H),1.13-1.04(m,br,1H)。
步骤4：(R,S)-3-(1-(4-羟基哌啶-4-基)乙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐：按照一般程序9，使用在DCM(5mL)中的4-羟基-4-(1-(6-氧代-4-苯基嘧啶-1(6H)-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.63mmol)和在1,4-二噁烷中的氯化氢(4M,2.29mL,9.16mmol)制备，得到标题化合物(0.20g,97％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝0.61min，m/z＝300[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.75(br s,1H),8.04-7.98(m,2H),7.59-7.52(m,3H),6.99(s,1H),5.18(s,1H),3.44-3.13(m,4H),2.08(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.58(d,3H),1.55-1.47(m,1H)。
胺3：(R,S)-1-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧 代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R,S)-4-((4-氯-5-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物3(197mg,0.818mmol)、4-氯-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(170mg,0.743mmol)、Cs2CO3(363mg,1.12mmol)和DMF(3mL)制备。通过快速色谱法(GraceResolv24g，在环己烷中的0-100％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.217g,62％)。LCMS(方法B)：RT＝1.25min，m/z＝414[M+H-tBu]+。
步骤2：(R,S)-4-羟基-4-((5-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用4-((4-氯-5-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(217mg,0.46mmol)、苯基硼酸(84mg,0.693mmol)、碳酸钠(122mg,1.15mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(39.1mg,0.046mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.67mL)制备。将反应在微波中于150℃下加热15分钟，得到标题化合物(205mg,87％)。LCMS(方法B)：RT＝1.37min，m/z＝456[M+H-tBu]+。
步骤3：(R,S)-1-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序7，使用4-羟基-4-((5-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(204mg,0.40mmol)、DCM(3mL)和TFA(1mL,13.0mmol)制备，得到标题化合物(151mg,92％)。LCMS(方法B)：RT＝0.76min，m/z＝412[M+H]+。
胺4：4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1, 6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：4,6-二氯-N-异丙基-N-甲基烟酰胺：按照一般程序5，使用4,6-二氯烟酸(5.04g,26.3mmol)、HBTU(11.0g,28.9mmol)、DCM(100mL)和DIPEA(9.17mL,52.5mmol)制备。通过快速色谱法(GraceResolv 120g，在环己烷中的10-33％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(5.77g,89％)。LCMS(方法B)：RT＝1.02min，m/z＝247,249[M+H]+。
步骤2：4-氯-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：将4,6-二氯-N-异丙基-N-甲基烟酰胺(2.5g,10.1mmol)和乙酸钠(4.15g,50.6mmol)溶解在乙酸(40mL,700mmol)中，并将混合物在回流下加热7天。浓缩混合物，并将残余物用水稀释，用固体碳酸钾碱化。用DCM萃取混合物。将有机层干燥(相分离器)，浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的50-100％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(600mg,26％)。LCMS(方法B)：RT＝0.64min，m/z＝229/231[M+H]+。
步骤3：4-((4-氯-5-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用环氧化物1(233mg,1.09mmol)、4-氯-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(250mg,1.09mmol)、碳酸铯(534mg,1.64mmol)和DMF(5mL)制备。将混合物在90℃下加热16小时。通过快速色谱法(GraceResolv12g，在环己烷中的20-80％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(389mg,81％)。LCMS(方法B)：RT＝1.06min，m/z＝342[M+H-Boc]+。
步骤4：4-((4-(2-氟苯基)-5-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用4-((4-氯-5-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.23mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、(2-氟苯基)硼酸(47.5mg,0.34mmol)、碳酸钠(2M水溶液，0.226mL,0.45mmol)、Pd(dppf)Cl2.CHCl2(9.31mg,0.011mmol)和水(0.3mL)制备。将混合物在微波中于120℃下加热30分钟。对粗产物进行色谱处理(GraceResolv，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-25％MeOH)，得到标题化合物(91mg,80％)。LCMS(方法B)：RT＝1.19min，m/z＝402[M+H-Boc]+。
步骤5：4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序7，使用4-((4-(2-氟苯基)-5-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg,0.379mmol)、TFA(2mL)和DCM(2mL)制备，得到标题化合物(152mg，定量)。LCMS(方法B)：RT＝0.68min，m/z＝402[M+H]+。
胺5：(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4 (3H)-酮
步骤1：(R,S)-4-((4-(2-氟苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮(1.5g,7.89mmol)、环氧化物3(2.72g,7.89mmol)和碳酸铯(3.08g,9.47mmol)在DMF(20mL)中制备。将粗材料悬浮在乙醚中，并通过过滤收集所得固体，得到标题化合物(1.8g,53％)。LCMS(方法B)：RT＝1.39min，m/z＝432[M+H]+。
步骤2：(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序7，使用4-((4-(2-氟苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g,3.24mmol)、DCM(10mL)和TFA(3mL,39mmol)制备，得到标题化合物(920mg,86％)。LCMS(方法B)：RT＝0.65min，m/z＝332[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)8.44(s,1H),8.07-8.00(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.40-7.34(m,2H),6.80(s,1H),4.64(s,1H),4.45(d,1H),3.67(d,1H),2.76-2.63(m,3H),2.26(d,1H),1.61-1.50(brm,1H),1.13-1.04(m,4H),0.93(s,3H)。
胺6：1-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1, 6-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序1，使用6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(中间体1，步骤2)(1.77g,7.28mmol)、环氧化物3(1.93g,8.00mmol)和碳酸铯(3.56g,10.9mmol)在DMF(30mL)中，加热至80℃，保持24小时而制备，得到标题化合物(2.15g,61％)。LCMS(方法A)：RT＝1.75min，m/z＝485[M+H]+。
步骤2：1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：向1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g,2.06mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的已搅拌溶液中加入4M氢氧化钠(aq)(2.58mL,10.3mmol)。将反应混合物加热至60℃，并在该温度下搅拌过夜。将溶液冷却至室温，并在真空中减少溶剂体积。将混合物用2MHCl(aq)酸化，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得标题化合物(937mg,99％)。LCMS(方法B)：RT＝1.25min，m/z＝401[M+H]+。
步骤3：4-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序5，使用1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(480mg,1.05mmol)、DIPEA(0.220mL,1.26mmol)、HBTU(439mg,1.16mmol)和二甲胺(2M，在THF中，0.790mL,1.58mmol)在DCM(6mL)中，在室温下历经16小时而制备，得到标题化合物(500mg,98％)。LCMS(方法A)：RT＝1.20min，m/z＝484[M+H]+。
步骤4：1-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐：按照一般程序9，使用4-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.03mmol)和在二噁烷中的4M HCl(3.1mL,12.4mmol)在DCM(8mL)中制备，得到标题化合物(434mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝0.60min，m/z＝384[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.82(s,1H),7.47-7.42(m,3H),7.41-7.36(m,2H),6.47(s,1H),4.48(d,1H),3.81(d,1H),3.10(br d,1H),3.00-2.88(m,2H),2.83-2.72(m,4H),2.63(s,3H),1.96-1.83(m,1H),1.43-1.34(m,1H),1.33-1.23(m,1H),1.19(s,3H),1.03(s,3H)。
胺7：(S)-1-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯 基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：将4,6-二氯烟酸乙酯(25g,114mmol)和乙酸钠(46.6g,568mmol)在乙酸(325mL,5.68mol)中的混合物在回流下加热3天。将反应混合物冷却至室温，用水(650mL)稀释，并通过过滤来分离所得沉淀。将沉淀用水(6×100mL)洗涤，并在50℃的真空烘箱中干燥，得到作为浅米色固体的标题化合物(18.7g,81％)。LCMS(方法A)：RT＝0.73min，m/z＝202,204[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ12.40(br.s,1H),8.11(s,1H),6.55(s,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：将4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(4.00g,19.8mmol)、环氧化物3(6.22g,25.8mmol)和碳酸铯(8.40g,25.8mmol)(在120℃的高真空下干燥5小时)在DMF(66mL)中的悬浮液在90℃下加热19小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl(aq)(200mL)稀释，并将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相通过Biotage相分离器，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(Biotage KP-Sil 100g滤筒，在环己烷中的0-60％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(3.31g,37％)。LCMS(方法A)：RT＝1.54min，m/z＝443,445[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.44(s,1H),6.64(s,1H),4.84(s,1H),4.49(d,J＝13.4Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.74-3.60(m,2H),3.30-2.85(m,3H),1.62-1.48(m,1H),1.38(s,9H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.08-0.99(m,1H),0.97(s,3H),0.92(s,3H)。
在等度溶剂条件：20:80IPA/CO2(0.1％v/v NH3)下，通过使用AmyC(20mm×250mm,5μm)柱的手性超临界流体色谱法，将1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(9.89g)解析成单一立体异构体。第一洗脱材料获得作为橙色固体的(R)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(4.55g，46％回收率)。手性纯度(方法A)：RT＝1.85min，100％ee。第二洗脱材料获得作为橙色固体的(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(4.36g，44％回收率)。手性纯度(方法A)：RT＝2.18min，99.4％ee。
步骤3：(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序4，使用(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(200mg,0.452mmol)、苯基硼酸(82.5mg,0.677mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(19mg,22.6μmol)、碳酸钠(96mg,0.903mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)制备。将反应在微波照射下于120℃下加热30分钟，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(220mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝1.68min，m/z＝485[M+H]+。
步骤4：(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(220mg,0.454mmol)在1MNaOH(aq)(0.910mL,0.910mmol)和1,4-二噁烷(2.2mL)中的溶液在50℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。通过加入1M HCl(aq)将pH调节至pH 3，并将混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，得到作为无色泡沫的标题化合物(193mg,93％)。LCMS(方法A)：RT＝1.31min，m/z＝457[M+H]+。
步骤5：(S)-4-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(193mg,0.423mmol)、二甲胺(2M，在THF中，0.254mL,0.507mmol)、DIPEA(0.295mL,1.69mmol)、HATU(193mg,0.507mmol)和DCM(8.5mL)制备，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(241mg,>100％)。该材料未经进一步纯化即使用。LCMS(方法A)：RT＝1.29min，m/z＝484[M+H]+。
步骤6：(S)-1-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序7，使用(S)-4-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(204mg,0.422mmol)、TFA(1mL)和DCM(2mL)制备，得到作为无色固体的标题化合物(157mg,97％)。LCMS(方法A)：RT＝0.46min，m/z＝384[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.79(s,1H),7.50-7.40(m,3H),7.40-7.32(m,2H),6.43(s,1H),4.59(s,1H),4.46(d,J＝13.3Hz,1H),3.72(d,J＝13.3Hz,1H),3.17(s,1H),2.74(s,3H),2.71-2.64(m,3H),2.62(s,3H),2.20(d,J＝12.5Hz,1H),1.59-1.46(m,1H),1.13-0.97(m,1H),1.05(s,3H),0.89(s,3H)。
胺8：1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基- 1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：10-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1.06g,5.24mmol)、环氧化物6(1.75g,5.24mmol)和碳酸铯(2.56g,7.85mmol)在DMF(20mL)中制备。将反应在80℃下搅拌16小时，得到标题化合物(1.02g,41％)。LCMS(方法A)：RT＝1.66min，m/z＝413,415[M-丁烯+H]+。
步骤2：10-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用10-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(1.02g,2.18mmol)、苯基硼酸(0.40g,3.26mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(186mg,0.218mmol)、碳酸钠(0.58g,5.44mmol)、1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热15分钟，得到标题化合物(1.02g,91％)。LCMS(方法A)：RT＝1.77min，m/z＝511[M+H]+。
步骤3：1-((7-(叔丁氧基羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：向10-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(1.24g,2.43mmol)在乙醇(9mL)中的溶液中加入2M NaOH(aq)(9mL)。将所得混合物在55℃下搅拌3小时。将反应在真空中浓缩，并将残余物吸收在水中。将水相用乙醚洗涤，并向水相中加入2M HCl(aq)，直至pH<4。通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(900mg，76％)。LCMS(方法A)：RT＝1.42min，m/z＝483[M+H]+。
步骤4：10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-((7-(叔丁氧基羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(1.00g,2.07mmol)、二甲胺(2M，在THF中，1.55mL,3.11mmol)、HATU(0.87g,2.28mmol)和DIPEA(1.09mL,6.22mmol)在DCM(20mL)中制备，得到标题化合物(1.00g,94％)。LCMS(方法A)：RT＝1.39min，m/z＝510[M+H]+。
步骤5：1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序7，使用10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(1.00g,1.95mmol)、DCM(20mL)和TFA(10mL)制备，得到标题化合物(0.56g,70％)。LCMS(方法A)：RT＝0.49min，m/z＝410[M+H]+。
胺9：(S)-4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6- 二氢吡啶-3-甲酸乙酯
步骤1：(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序4，使用(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(胺7，步骤2)(100mg,0.226mmol)、(2-氟苯基)硼酸(47mg,0.339mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(9.6mg,11.3μmol)、碳酸钠(48mg,0.452mmol)、1,4-二噁烷(0.75mL)和水(0.25mL)制备。将反应在微波照射下于120℃下加热30分钟，得到作为玻璃状固体的标题化合物(96mg,84％)。LCMS(方法A)：RT＝1.67min，m/z＝503[M+H]+。
步骤2：(S)-4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序7，使用(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(96mg,0.191mmol)、TFA(0.5mL)和DCM(1mL)制备，得到作为无色固体的标题化合物(67mg,87％)。LCMS(方法A)：RT＝0.81min，m/z＝403[M+H]+。
胺10：(S)-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二 氢吡啶-3-甲酸乙酯
步骤1：10-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：将4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(377mg,1.87mmol)、环氧化物6(500mg,1.87mmol)和DIPEA(1.63mL,9.35mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的溶液在110℃下加热48小时。将反应冷却至室温，用饱和NaHCO3(aq)(30mL)稀释，并将混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅40g滤筒，在环己烷中的0-50％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色泡沫的标题化合物(338mg,38％)。LCMS(方法A)：RT＝1.67min，m/z＝469,471[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.48(s,1H),6.64(s,1H),4.86(s,1H),4.64(d,J＝13.4Hz,1H),4.27(qd,J＝7.1,2.1Hz,2H),3.61(d,J＝13.4Hz,1H),3.57-3.47(m,1H),3.27-3.11(m,3H),1.93-1.83(m,1H),1.68-1.49(m,5H),1.68-1.49(m,1H),1.38(s,9H),1.32-1.23(m,4H),1.13(dq,J＝12.6,6.8,6.4Hz,2H)。
在等度溶剂条件：35:65MeOH/CO2下，通过使用Lux C4(21.2mm×250mm,5μm)柱的手性超临界流体色谱法，将10-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(9.9g)解析成单一立体异构体。第一洗脱材料获得作为白色固体的(S)-10-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(4.61g，46％回收率)。手性纯度(方法B)：RT＝1.59min，100％ee。第二洗脱材料获得作为白色固体的(R)-10-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(4.65g，47％回收率)。手性纯度(方法B)：RT＝2.29min，99.6％ee。
步骤2：(S)-10-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用(S)-10-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(250mg,0.533mmol)、苯基硼酸(97.5mg,0.800mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(22.5mg,26.7μmol)、碳酸钠(113mg,1.07mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.66mL)制备。将反应在微波照射下于120℃下加热30分钟，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(274mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝1.79min，m/z＝511[M+H]+。
步骤3：(S)-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序7，使用(S)-10-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(272mg,0.533mmol)、TFA(1.5mL)和DCM(3mL)制备，得到作为无色固体的标题化合物(206mg,94％)。LCMS(方法B)：RT＝0.82min，m/z＝411[M+H]+。
胺11：(S)-4-(2-氟苯基)-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代- 1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
步骤1：(S)-10-((5-(乙氧基羰基)-4-(2-氟苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用(S)-10-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(胺10，步骤1)(250mg,0.533mmol)、(2-氟苯基)硼酸(112mg,0.800mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(43.5mg,53.3μmol)、碳酸钠(141mg,1.33mmol)、1,4-二噁烷(2.1mL)和水(0.7mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热15分钟，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(280mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝1.78min，m/z＝529[M+H]+；473[M-丁烯+H]+。
步骤2：(S)-4-(2-氟苯基)-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序7，使用(S)-10-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(280mg,0.530mmol)、HCl(4M，在1,4-二噁烷中，5mL)和DCM(5mL)的溶液制备，得到作为无色固体的标题化合物(200mg,88％)。LCMS(方法A)：RT＝0.85min，m/z＝429[M+H]+。
胺12：(S)-4-环丙基-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6- 二氢吡啶-3-甲酸乙酯
步骤1：(S)-10-((4-环丙基-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用(S)-10-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(250mg,0.533mmol)、环丙基硼酸(183mg,2.13mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(21.8mg,26.7μmol)、碳酸钠(339mg,3.20mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)制备。将反应在微波照射下于120℃下加热1小时，得到作为米色泡沫的标题化合物(182mg,71％)。LCMS(方法A)：RT＝1.72min，m/z＝475[M+H]+。
步骤2：(S)-4-环丙基-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序7，使用(S)-10-((4-环丙基-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(180mg,0.379mmol)、TFA(2mL)和DCM(5mL)的溶液制备，得到作为米色泡沫的标题化合物(140mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝0.78min，m/z＝375[M+H]+。
中间体1：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基- 1,6-二氢吡啶-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯
步骤1：6-氯-4-苯基烟酸乙酯：将5-溴-2-氯-4-苯基吡啶(0.5g,1.86mmol)溶解在无水THF(15mL)中，并将混合物在N2中冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，0.894mL，2.23mmol)，并将混合物搅拌15分钟。加入氯甲酸乙酯(0.197mL,2.05mmol)，并将混合物在-60℃下搅拌1小时，然后升温至室温。将反应通过加入水猝灭，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的0-5％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(279mg,57％)。LCMS(方法B)：RT＝1.44min，m/z＝262[M+H]+。
步骤2：6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序10，使用6-氯-4-苯基烟酸乙酯(100mg,0.382mmol)在乙酸(4mL,69.9mmol)和水(1mL)中制备，得到标题化合物(90mg,97％)。LCMS(方法B)：RT＝0.91min，m/z＝244[M+H]+。
步骤3：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：将6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1.45g,5.96mmol)和环氧化物2(1.55g,5.96mmol)溶解在DMF(30mL)中，并加入吡啶(0.723mL,8.94mmol)。将反应加热至80℃，并搅拌18小时。将溶液冷却至室温，用水稀释，然后用EtOAc萃取混合物。将有机层用水(×3)洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的0-70％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(883mg,30％)。LCMS(方法B)：RT＝1.29min，m/z＝503[M+H]+。
步骤4：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(884mg,1.76mmol)溶解在THF(2mL)中，并加入氢氧化钠(2M水溶液，4.4mL,8.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入另外的氢氧化钠水溶液(2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。浓缩溶液以移除THF。将残余物用水稀释，用乙醚(×3)萃取，并丢弃有机层。将水层酸化至约pH 4，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物(738mg,88％)。LCMS(方法B)：RT＝1.04min，m/z 475[M+H]+。
步骤5：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯：将(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(450mg,0.95mmol)和1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(142mg,1.23mmol)溶解在DMF(6mL)中，并加入EDC(273mg,1.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。将溶液用EtOAc稀释，并用水(×3)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的0-100％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(532mg,98％)。LCMS(方法B)：RT＝1.19min，m/z＝572[M+H]+。
中间体2：(R)-5-溴-4-氯-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)吡啶- 2(1H)-酮
步骤1：5-溴-4-氯吡啶-2(1H)-酮：将水(2.2mL)和浓硫酸(0.31mL,5.78mmol)的混合物冷却至0℃，并一次性加入5-溴-4-氯吡啶-2-胺(500mg,2.41mmol)。滴加亚硝酸钠(183mg,2.65mmol)在水(0.2mL)中的溶液，以使内部温度不超过5℃。将反应在0℃下搅拌3小时。通过加入浓氨水将悬浮液调节至pH 7，并通过过滤收集沉淀，得到作为淡黄色固体的标题化合物(440mg,88％)。LCMS(方法B)：RT＝0.70min，m/z＝209[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.94(s,1H),6.75(s,1H)。
步骤2：(R)-5-溴-4-氯-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮：将5-溴-4-氯吡啶-2(1H)-酮(200mg,0.960mmol)、环氧化物2(299mg,1.15mmol)和吡啶(0.2mL,2.88mmol)在DMF(5mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却，并在EtOAc和50％饱和盐水之间分配。有机层用4×50％饱和盐水洗涤，并且水层用3×EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv 12g，在环己烷中的5-80％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(248mg,55％)。LCMS(方法B)：RT＝1.17min，m/z＝469[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.98-7.93(m,1H),7.34-7.15(m,5H),6.79(s,1H),4.24-4.10(m,2H),4.06-3.77(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.28-3.12(m,2H),3.05-2.86(m,1H),2.82-2.69(m,1H),2.62-2.45(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.47-1.26(m,5H),0.90-0.81(m,1H)。
中间体3：6-氯-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶- 4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用6-氯嘧啶-4(3H)-酮(600mg,4.60mmol)、环氧化物3(1.22g,5.06mmol)和叔丁醇钾(0.57g,5.06mmol)在DMSO(6mL)中，加热至70℃，保持64小时而制备，得到标题化合物(0.55g,32％)。LCMS(方法A)：RT＝1.36min，m/z＝316,318[M-丁烯+H]+。
步骤2：6-氯-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐：按照一般程序9，使用4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg,1.48mmol)和HCl(4M，在1,4-二噁烷中，8mL,32.0mmol)，在45℃下搅拌1小时而制备，得到标题化合物(0.42g,92％)。LCMS(方法A)：RT＝0.32min，m/z＝272[M+H]+。
步骤3：6-氯-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序3，使用6-氯-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(420mg,1.36mmol)、(R)-3-环己基-2-甲基丙酸(酸1)(255mg,1.50mmol)、HATU(622mg,1.64mmol)和DIPEA(0.952mL,5.45mmol)在DCM(15mL)中制备，得到标题化合物(450mg,77％)。LCMS(方法A)：RT＝1.62min，m/z＝424[M+H]+。
酸1：(R)-3-环己基-2-甲基丙酸
步骤1：3-环己基丙酰氯：将3-环己基丙酸(2.19mL,12.8mmol)溶解在无水DCM(40mL)中，并将混合物冷却至0℃.加入亚硫酰氯(1.88mL,25.6mmol)。将无色溶液加热至回流，保持1.75小时，然后将反应冷却至室温，并再搅拌67.5小时。浓缩混合物，并通过与甲苯(2×10mL)共沸蒸馏来干燥黄色油状物，得到粗标题化合物(2.3g，定量)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ2.90(t,2H),1.76-1.47(m,7H),1.33-1.07(m,4H),0.96-0.84(m,2H)。
步骤2：(R)-4-苄基-3-(3-环己基丙酰基)噁唑烷-2-酮：将(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(2.33g,13.2mmol)溶解在无水DCM(40mL)中，并将混合物冷却至-78℃。滴加正丁基锂(2.5M，在己烷中，5.27mL，13.2mmol)，形成无色溶液，将其在-78℃下搅拌1.5小时。滴加作为在无水THF(20mL)中的溶液的3-环己基丙酰氯(2.3g,13.2mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温，再搅拌18小时。加入饱和氯化铵水溶液(14mL)，并浓缩混合物。将残余物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。用EtOAc(3×20mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物用盐水(1×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。粗产物用冰冷的环己烷洗涤，得到标题化合物(3.84g,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.38-7.18(m,5H),4.72-4.63(m,1H),4.24-4.13(m,2H),3.30(dd,1H),3.04-2.87(m,2H),2.77(dd,1H),1.80-1.52(m,7H),1.37-1.08(m,4H),1.00-0.87(m,2H)。
步骤3：(R)-4-苄基-3-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮：将(R)-4-苄基-3-(3-环己基丙酰基)噁唑烷-2-酮(2.50g,7.93mmol)溶解在无水THF(40mL)中，并冷却至-78℃。滴加NaHMDS(1M，在THF中，8.72mL,8.72mmol)，并将黄色溶液在-78℃下搅拌40分钟。滴加碘甲烷(2.48mL,39.6mmol)，并将反应混合物搅拌21小时。滴加盐水(10mL)，并使混合物返回室温。移除挥发物，然后将残余物在DCM和水之间分配。分离DCM，并用DCM(×3)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后通过Biotage相分离器过滤，并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv 40g，在PE中的0-10％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(1.66g,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.39-7.17(m,5H),4.71-4.64(m,1H),4.24-4.14(m,2H),3.84(m,1H),3.27(dd,1H),2.76(dd,1H),1.78-1.58(br m,6H),1.32-1.08(br m,8H),0.96-0.82(br m,2H)。
步骤4：(R)-3-环己基-2-甲基丙酸：在0℃下，将氢氧化锂(0.143g,5.99mmol)在水(3mL)中的溶液加入30％w/w过氧化氢(3.06mL,29.9mmol)中，并将溶液在该温度下搅拌10分钟。将所得混合物在0℃下滴加至(R)-4-苄基-3-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(0.99g,2.99mmol)在水(10mL)和THF(40.0mL)的混合物中的溶液中，并历时2小时使溶液升温至室温，然后在室温下搅拌14小时。在0℃下滴加饱和硫代硫酸钠水溶液(35mL)，并将反应混合物搅拌30分钟。将溶液在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配，并分离各层。水层用DCM(3×20mL)萃取，并丢弃有机层。将水层用HCl(aq)(2M)酸化，直至pH 2。所得溶液用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(0.51g,95％)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.99(s,1H),2.44-2.35(m,1H),1.75-1.55(br m,5H),1.53-1.43(m,1H),1.30-1.07(m,5H),1.04(d,3H),0.91-0.77(m,2H)。
酸2：(R)-2-(环己基甲基)戊-4-烯酸
类似于酸1制备，不同之处如下：
步骤3：(R)-4-苄基-3-((R)-2-(环己基甲基)戊-4-烯酰基)噁唑烷-2-酮：如下制备：使用(R)-4-苄基-3-(3-环己基丙酰基)噁唑烷-2-酮(0.20g,0.63mmol)、NaHMDS(1M，在THF中，0.70mL,0.70mmol)和3-溴丙-1-烯(0.27mL,3.17mmol)，在THF(3.5mL)中，搅拌1小时。然后将反应混合物历时21.5小时升温至室温，并使用快速色谱法(GraceResolv 12g，在PE中的0-10％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.18g,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.36-7.20(m,5H),5.89-5.77(m,1H),5.13-5.01(m,2H),4.69(m,1H),4.21-4.09(m,2H),4.08-4.00(m,1H),3.31(dd,1H),2.65(dd,1H),2.47-2.27(m,2H),1.75-1.78(m,6H),1.38-1.29(m,1H),1.28-1.05(m,4H),0.97-0.79(m,2H)。
步骤4：(R)-2-(环己基甲基)戊-4-烯酸：将(R)-4-苄基-3-((R)-2-(环己基甲基)戊-4-烯酰基)噁唑烷-2-酮(173mg,0.487mmol)和氢氧化锂(23.3mg,0.973mmol)的混合物溶解在水(0.5mL)中。在0℃下加入30％w/w过氧化氢(0.50mL,4.87mmol)在水(1mL)和THF(4.00mL)的混合物中的溶液，并将混合物在该温度下搅拌1.5小时。使混合物升温至室温并搅拌20小时，得到标题化合物(79.8mg,84％)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.08(s,1H),5.77-5.65(m,1H),5.06-4.94(m,2H),2.43-2.33(m,1H),2.25-2.06(m,2H),1.73(br d,1H),1.68-1.52(br m,4H),1.48-1.36(br m,1H),1.29-1.02(brm,5H),0.91-0.73(br m,2H)。
酸3：1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲 基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1：4-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-鎓氯化物：将1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(胺6，步骤1)(485mg,1.00mmol)加入在1,4-二噁烷中的4M HCl(5.0mL)中，并在室温下搅拌所得混合物。30分钟后，在真空中移除溶剂，得到作为灰白色固体的粗标题化合物(535mg,>100％)，其未经纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.86min，m/z＝385[M-tBu+H]+。
步骤2：1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：在室温下，将DIPEA(0.35mL,2.00mmol)加入4-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-鎓氯化物(421mg,1.00mmol)、(R)-3-环己基-2-甲基丙酸(酸1)(170mg,1.00mmol)和HATU(456mg,1.2mmol)在DCM(10mL)中的已搅拌溶液中。1小时后，将反应混合物在DCM和饱和碳酸氢钠(aq)溶液之间分配。将所得两相混合物分离，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(环己烷，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)对剩余残余物进行纯化，得到作为淡黄色油状物的粗标题化合物(粗841mg，>100％)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝1.86min，m/z＝537[M+H]+。
步骤3：1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：在室温下，将1M NaOH(aq)溶液(2.0mL,2.00mmol)加入1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(假定537mg,1.00mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的已搅拌溶液中。16小时后，使温度升高至50℃。再2小时后，将反应混合物冷却，并通过加入2M HCl(aq)溶液将pH调节至pH 2-3，并使用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机相使用饱和碳酸氢钠(aq)溶液洗涤。分离后，由于不完全萃取，碱性水相的pH被调节至约pH6，并进一步使用EtOAc(×3)萃取。在真空中浓缩含有产物的合并有机相，得到作为淡黄色固体的粗标题化合物(539mg,>100％)，其未经进一步纯化即进行后续步骤。LCMS(方法A)：RT＝1.52min，m/z＝509[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.01(s,1H),7.61-7.03(m,5H),6.17-6.12(m,1H),5.25(br s,1H),4.46-4.28(m,1H),4.13-3.58(m,3H),3.29-2.78(m,3H，重叠溶剂峰),1.85-1.37(m,7H),1.33-0.62(m,18H)。
酸4：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基) 甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1：(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：在10mL小瓶中，将PdCl2(dppf).DCM(18.4mg,0.0226mmol)加入(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(胺7，步骤2)(200mg,0.452mmol)、苯基硼酸(82.6mg,0.677mmol)和碳酸钠(95.7mg,0.903mmol)在1,4-二噁烷(0.75mL)/水(0.25mL)中的预脱气溶液中。将容器密封，并在微波照射(CEM)下于120℃下搅拌加热30分钟。由于反应不完全，在相同条件下重新进行反应。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配，分离，萃取(EtOAc×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)对剩余残余物进行纯化，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(227mg,>100％)。LCMS(方法A)：RT＝1.67min，m/z＝485[M+H]+。
步骤2：(S)-4-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-鎓氯化物：将在1,4-二噁烷中的4M HCl(2.2mL,63.4mmol)加入(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯中，并在室温下搅拌所得混合物。1小时后，在真空中移除溶剂，得到作为淡黄色固体的粗标题化合物(229mg,>100％)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.82min，m/z＝419[M-H]-。
步骤3：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：在室温下，将DIPEA(0.24mL,1.35mmol)加入(S)-4-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-鎓氯化物(190mg,0.452mmol)、(R)-3-环己基-2-甲基丙酸(酸1)(76.9mg,0.452mmol)和HATU(206mg,0.542mmol)在DCM(5.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物在另外的DCM和饱和碳酸氢钠(aq)溶液之间分配。将所得两相混合物分离，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(在环己烷中的0-50％EtOAc)对剩余残余物进行纯化，得到作为无色胶状物的标题化合物(153mg,63％)。LCMS(方法A)：RT＝1.86min，m/z＝537[M+H]+。
步骤4：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：在室温下，将1M氢氧化钠(aq)溶液(0.57mL,0.571mmol)加入1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(153mg,0.285mmol)在1,4-二噁烷(1.4mL)中的已搅拌溶液中。使温度升高至50℃。2小时后，将反应混合物冷却，并通过加入1M HCl(aq)溶液(约0.75mL)将pH调节至pH 4-5，并使用EtOAc(×3)萃取。干燥合并的有机相，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(101mg,70％)。LCMS(方法A)：RT＝1.53min，m/z＝509[M+H]+。
酸5：(R)-3-环丁基-2-甲基丙酸
步骤1：(R)-4-苄基-3-(3-环丁基丙酰基)噁唑烷-2-酮：在-20℃下，将新戊酰氯(1.2mL,9.75mmol)，然后三乙胺(1.41mL,10.1mmol)加入3-环丁基丙酸(500mg,3.90mmol)、(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(760mg,4.29mmol)和氯化锂(331mg,7.80mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中。30分钟后，使反应缓慢升温至室温，然后通过加入饱和NaHCO3(aq)(60mL)猝灭。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×30mL)萃取，将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅80g滤筒，在环己烷中的0-30％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色粘稠油状物的标题化合物(966mg,86％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.37-7.31(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.24-7.16(m,2H),4.67(ddt,J＝10.5,6.9,3.2Hz,1H),4.22-4.14(m,2H),3.30(dd,J＝13.4,3.4Hz,1H),2.91-2.73(m,3H),2.34(hept,J＝7.8Hz,1H),2.12-2.03(m,2H),1.92-1.72(m,4H),1.69-1.60(m,2H)。
步骤2：(R)-4-苄基-3-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮：在-78℃下，将NaHMDS(1M，在THF中，1.91mL,1.91mmol)滴加至(R)-4-苄基-3-(3-环丁基丙酰基)噁唑烷-2-酮(500mg,1.74mmol)在THF(8.7mL)中的溶液中，并在90分钟后，滴加碘甲烷(0.542mL,8.70mmol)。将反应在-78℃下搅拌过夜，然后缓慢升温至室温。通过加入饱和NH4Cl(aq)(60mL)猝灭反应，并将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅80g滤筒，在环己烷中的0-30％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色粘稠油状物的标题化合物(360mg,68％)。LCMS(方法A)：RT＝1.91min，m/z＝302[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36-7.24(m,3H),7.23-7.17(m,2H),4.65(ddt,J＝10.3,7.0,3.1Hz,1H),4.23-4.13(m,2H),3.69(h,J＝6.9Hz,1H),3.27(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),2.76(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),2.33(hept,J＝7.9Hz,1H),2.01(dddt,J＝19.0,11.7,7.7,3.9Hz,2H),1.89-1.73(m,3H),1.63(tt,J＝18.3,9.0Hz,2H),1.56-1.49(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：(R)-3-环丁基-2-甲基丙酸：在0℃下，将30％过氧化氢水溶液(0.453mL,4.43mmol)加入(R)-4-苄基-3-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(334mg,1.11mmol)在THF(5.5mL)和水(5.5mL)中的溶液中。5分钟后，加入氢氧化锂(53mg,2.22mmol)，并将混合物搅拌2小时，然后通过加入饱和硫代硫酸钠(aq)(2mL)来猝灭反应。将反应混合物升温至室温，在真空中浓缩以移除THF，并将所得两相混合物用DCM(3×10mL)萃取。通过加入2M HCl(aq)将水相的pH调节至pH 2，并将混合物用Et2O(3×10mL)萃取。将合并的含醚萃取物通过Biotage相分离器，在45℃下(非真空)小心浓缩，并将残余物在300毫巴下(未加热)干燥5分钟，得到作为含有15％w/w Et2O的非常淡黄色油状物的标题化合物(172mg,92％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ2.45-2.30(m,2H),2.05(dtt,J＝19.1,7.9,3.9Hz,2H),1.91-1.74(m,3H),1.67-1.48(m,3H),1.18-1.10(m,3H)。
酸6：(R)-3-环丙基-2-甲基丙酸
步骤1：(R)-4-苄基-3-(3-环丙基丙酰基)噁唑烷-2-酮：在-20℃下，将新戊酰氯(1.36mL,11.0mmol)，然后三乙胺(1.60mL,11.5mmol)加入3-环丙基丙酸(504mg,4.42mmol)、(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(861mg,4.86mmol)和氯化锂(374mg,8.83mmol)在THF(11mL)中的悬浮液中。30分钟后，使反应缓慢升温至室温，然后通过加入饱和NaHCO3(aq)(60mL)猝灭。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×30mL)萃取，将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅80g滤筒，在环己烷中的0-30％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色粘稠油状物的标题化合物(1.16g,96％)。LCMS(方法A)：RT＝1.65min，m/z＝274[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.38-7.30(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.24-7.17(m,2H),4.68(ddt,J＝10.4,6.9,3.1Hz,1H),4.23-4.14(m,2H),3.31(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),3.05(qt,J＝16.8,7.4Hz,2H),2.77(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),1.60(q,J＝7.3Hz,2H),0.79(dtdd,J＝15.0,7.3,6.2,4.9,2.4Hz,1H),0.51-0.41(m,2H),0.14-0.04(m,2H)。
步骤2：(R)-4-苄基-3-((R)-3-环丙基-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮：在-78℃下，将NaHMDS(1M，在THF中，2.29mL,2.29mmol)滴加至(R)-4-苄基-3-(3-环丙基丙酰基)噁唑烷-2-酮(500mg,1.83mmol)在THF(9mL)中的溶液中，并在90分钟后，滴加碘甲烷(0.569mL,9.15mmol)。将反应在-78℃下搅拌18.5小时，并通过加入饱和NH4Cl(aq)(60mL)猝灭。在升温至室温后，将混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×30mL)萃取，将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅80g滤筒，在环己烷中的0-20％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色粘稠油状物的标题化合物(441mg,83％)。LCMS(方法A)：RT＝1.78min，m/z＝288[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36-7.30(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.24-7.19(m,2H),4.67(ddt,J＝10.1,6.8,3.3Hz,1H),4.22-4.14(m,2H),3.88(h,J＝6.9Hz,1H),3.28(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),2.78(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),1.58(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),1.43(dt,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H),0.73(ddt,J＝10.2,7.4,3.7Hz,1H),0.41(dtt,J＝21.1,8.3,4.2Hz,2H),0.07(ddt,J＝14.8,8.6,4.2Hz,2H)。
步骤4：(R)-3-环丙基-2-甲基丙酸：在0℃下，将30％过氧化氢水溶液(0.606mL,5.93mmol)加入(R)-4-苄基-3-((R)-3-环丙基-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(426mg,1.48mmol)在THF(7.4mL)和水(7.4mL)中的溶液中。5分钟后，加入氢氧化锂(71mg,2.97mmol)，并将混合物搅拌30分钟，然后通过加入饱和硫代硫酸钠(aq)(2mL)来猝灭反应。将反应混合物升温至室温，在真空中浓缩以移除THF，并将所得两相混合物用DCM(3×10mL)萃取。通过加入2M HCl(aq)将水相的pH调节至pH 2，并将混合物用Et2O(3×10mL)萃取。将合并的含醚萃取物通过Biotage相分离器，在45℃下(非真空)小心浓缩，并将残余物在300毫巴下(无加热)干燥5分钟，得到作为含有13％w/w Et2O的非常淡黄色油状物的标题化合物(211mg,96％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ2.60(h,J＝7.0Hz,1H),1.59(dt,J＝14.1,7.2Hz,1H),1.39(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H),0.74(dqd,J＝12.4,7.5,4.9Hz,1H),0.54-0.37(m,2H),0.14-0.00(m,2H)。
酸7：(S)-3-(苄氧基)-2-(环己基甲基)丙酸
步骤1：(R)-4-苄基-3-((S)-3-(苄氧基)-2-(环己基甲基)丙酰基)噁唑烷-2-酮：在N2中，向(R)-4-苄基-3-(3-环己基丙酰基)噁唑烷-2-酮(酸1，步骤2)(200mg,0.634mmol)在DCM(4mL)中的冰冷溶液中加入TiCl4(76μL,0.698mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(97μL,0.698mmol)。将反应在该温度下搅拌45分钟，然后加入苄基氯甲基醚(0.106mL,0.761mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后用饱和NH4Cl(aq)(50mL)猝灭。将混合物用DCM(3×50mL)萃取，并将合并的有机相用饱和NH4Cl(aq)(50mL)洗涤。将有机相用盐水(50mL)洗涤，通过Biotage相分离器，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在环己烷中的0-50％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为非常淡黄色油状物的标题化合物(223mg,80％)。LCMS(方法A)：RT＝2.21min，m/z＝436[M+H]+。
步骤2：(S)-3-(苄氧基)-2-(环己基甲基)丙酸：在0℃下，将30％过氧化氢水溶液(0.209mL,2.05mmol)加入(R)-4-苄基-3-((S)-3-(苄氧基)-2-(环己基甲基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(223mg,0.512mmol)在THF(2.5mL)和水(2.5mL)中的溶液中，并在5分钟后加入氢氧化锂(24.5mg,1.02mmol)。2小时后，使反应升温至室温，并再搅拌16小时，然后通过加入饱和硫代硫酸钠(aq)(2mL)来猝灭反应。在真空中，在不加热下浓缩反应混合物以移除THF。将所得两相混合物用水(2mL)稀释，并用DCM(3×5mL)萃取。将水相通过加入2M HCl(aq)酸化至约pH 2，并使用Biotage相分离器用DCM(3×5mL)萃取。将碱性和酸性条件下的DCM萃取物合并，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在环己烷中的0-60％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色胶状物的标题化合物(73mg,51％)。LCMS(方法A)：RT＝1.71min，m/z＝275[M-H]-。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.46-7.07(m,5H),4.55(s,1H),3.63(t,J＝8.7Hz,1H),3.56(dd,J＝9.3,4.9Hz,1H),2.83(tt,J＝8.7,5.3Hz,1H),1.77(d,J＝12.8Hz,1H),1.73-1.50(m,5H),1.39-1.03(m,6H),0.97-0.78(m,2H)。
酸8：(S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酸
步骤1：(R)-4-苄基-3-((S)-3-环己基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙酰基)噁唑烷-2-酮：在0℃下，将DIPEA(0.210mL,1.20mmol)加入(R)-4-苄基-3-(3-环己基丙酰基)噁唑烷-2-酮(酸1，步骤2)(315mg,1.00mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并在搅拌5分钟后，滴加四氯化钛(0.121mL,1.10mmol)，并将所得紫色混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入2-(氯甲氧基乙基)三甲基硅烷(0.263mL,1.50mmol)。70分钟后，通过加入饱和NH4Cl(aq)(20mL)和水(20mL)来猝灭反应。在升温至室温后，将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅80g滤筒，在环己烷中的0-15％EtOAc；然后GraceResolv二氧化硅40g滤筒，在环己烷中的0-15％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(184mg,41％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.40-7.16(m,5H),4.72(ddt,J＝12.8,6.9,3.1Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),4.22-4.12(m,2H),3.65(t,J＝8.5Hz,1H),3.60-3.46(m,3H),3.28(dd,J＝13.5,3.2Hz,1H),2.75(dd,J＝13.4,9.5Hz,1H),1.78-1.58(m,6H),1.35(dt,J＝13.5,6.6Hz,1H),1.29-1.07(m,4H),0.97-0.82(m,4H),0.00(s,9H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ175.80,153.26,135.66,129.67,129.05,127.40,71.93,68.58,65.94,55.53,41.12,37.97,36.79,35.75,33.68,33.52,26.62,26.42,26.37,18.26,-1.21。
步骤2：(R)-4-苄基-3-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)噁唑烷-2-酮：向(R)-4-苄基-3-((S)-3-环己基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(176mg,0.390mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入三氟化硼乙醚合物(0.150mL,1.18mmol)，并在90分钟后，通过加入饱和NaHCO3(aq)(30mL)来猝灭反应。将所得混合物用DCM(3×15mL)萃取，将合并的有机相通过Biotage相分离器，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在环己烷中的0-40％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(126mg,92％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.38-7.14(m,5H),4.70(ddt,J＝10.0,6.6,3.1Hz,1H),4.26-4.15(m,2H),4.09(qd,J＝7.3,4.2Hz,1H),3.88(dt,J＝10.9,4.3Hz,1H),3.78(dt,J＝10.8,8.1Hz,1H),3.31(dd,J＝13.6,3.4Hz,1H),2.81(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),2.21(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),1.79-1.58(m,6H),1.40(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.33-1.07(m,4H),0.90(pd,J＝14.1,13.4,3.7Hz,2H)。
步骤3：(S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酸：在0℃下，将30％过氧化氢水溶液(0.137mL,1.34mmol)加入(R)-4-苄基-3-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(116mg,0.340mmol)在THF(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中。5分钟后，加入氢氧化锂(16mg,0.670mmol)，并将混合物搅拌45分钟，然后通过加入饱和硫代硫酸钠(aq)(0.5mL)来猝灭反应。使反应混合物升温至室温，然后在真空中，在不加热下浓缩以移除THF。将所得两相混合物用水(5mL)稀释，并用DCM(3×5mL)萃取以移除噁唑烷酮。将水相通过加入2MHCl(aq)酸化至约pH 2，并用DCM(3×5mL)萃取。将来自酸性萃取的合并有机层通过Biotage相分离器并在真空中浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物(81mg,>100％)。该材料未经进一步纯化即使用。
酸9：(S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环己基甲基)丁酸
步骤1：(S)-4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(环己基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯：在-78℃下，将NaHMDS(1M，在THF中，3.75mL,3.75mmol)缓慢加入(R)-4-苄基-3-(3-环己基丙酰基)噁唑烷-2-酮(946mg,3.00mmol)在THF(15mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌90分钟后，滴加溴乙酸叔丁酯(1.33mL,9.00mmol)。将反应在-78℃下搅拌18小时，然后通过加入饱和NH4Cl(aq)(30mL)猝灭。使所得混合物升温至室温，然后用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机相通过Biotage相分离器，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(Biotage KP-Sil 100g滤筒，在环己烷中的0-20％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(1.11g,86％)。LCMS(方法A)：RT＝2.10min，m/z＝374[M-丁烯+H]+。
步骤2：(S)-4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(环己基甲基)-4-氧代丁酸：将(S)-4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(环己基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯(1.10g,2.56mmol)在TFA(3mL)和DCM(12mL)中的溶液搅拌40分钟，然后将反应混合物在真空中浓缩，将残余物与甲苯(2×5mL)共沸，并在50℃的真空烘箱中干燥，得到作为无色玻璃状固体的标题化合物(990mg,>100％)。该材料未经进一步纯化即使用。LCMS(方法A)：RT＝1.58min，m/z＝374[M+H]+。
步骤3：(R)-4-苄基-3-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)噁唑烷-2-酮：将硼烷二甲硫醚络合物(2M，在THF中，1.70mL,17.9mmol)滴加至(S)-4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-(环己基甲基)-4-氧代丁酸(956mg,2.56mmol)在THF(6.4mL)中的溶液中，并在90分钟后，将反应冷却至0℃，并缓慢加入MeOH(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩，并向残余物中加入饱和NaHCO3(aq)(60mL)。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×30mL)萃取，将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅80g滤筒，在环己烷中的0-30％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(331mg,36％)。LCMS(方法A)：RT＝1.65min，m/z＝360[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36-7.30(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.25-7.21(m,2H),4.68(ddt,J＝9.8,5.8,3.8Hz,1H),4.23-4.15(m,2H),4.01(tt,J＝8.6,5.3Hz,1H),3.69(t,J＝5.9Hz,2H),3.36(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),2.72(dd,J＝13.3,10.1Hz,1H),2.11(t,J＝5.5Hz,1H),2.00-1.92(m,1H),1.82(ddt,J＝14.1,6.8,5.2Hz,1H),1.72(ddt,J＝23.5,10.4,4.7Hz,5H),1.65-1.59(m,1H),1.35(ddd,J＝13.5,7.6,5.7Hz,1H),1.17(dqd,J＝24.8,12.6,11.8,4.9Hz,4H),0.90(dtd,J＝20.7,11.7,11.3,5.6Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ177.36,153.86,135.51,129.56,129.14,127.52,66.39,60.80,56.11,40.27,37.99,37.44,36.46,35.87,33.60,33.44,26.60,26.43,26.36。
步骤4：(R)-4-苄基-3-((S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环己基甲基)丁酰基)噁唑烷-2-酮：在室温下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(195mg,1.29mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液滴加至(R)-4-苄基-3-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)噁唑烷-2-酮(310mg,0.860mmol)和咪唑(117mg,1.72mmol)在DCM(4.5mL)中的悬浮液中。50分钟后，将所得悬浮液用饱和NaHCO3(aq)(60mL)稀释，并使用Biotage相分离器用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅40g滤筒，在环己烷中的0-15％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(408mg,99％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.37-7.30(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,2H),4.70-4.63(m,1H),4.20-4.10(m,2H),4.02-3.94(m,1H),3.73-3.61(m,2H),3.35(dd,J＝13.3,3.3Hz,1H),2.68(dd,J＝13.3,10.1Hz,1H),1.96(dtd,J＝13.2,7.5,5.7Hz,1H),1.78-1.58(m,7H),1.36(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.30-1.07(m,4H),1.03-0.75(m,2H),0.90(s,9H),0.05(s,3H),0.05(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ177.03,153.05,135.65,129.54,129.11,127.46,66.06,61.28,55.77,39.74,38.23,37.49,35.70,35.24,33.73,33.26,26.65,26.49,26.38,26.10,18.47,-5.12,-5.16。
步骤5：(S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环己基甲基)丁酸：在0℃下，将30％过氧化氢水溶液(0.345mL,3.38mmol)加入(R)-4-苄基-3-((S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环己基甲基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(400mg,0.840mmol)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中。5分钟后，加入氢氧化锂(40mg,1.69mmol)，并将混合物搅拌1小时40分钟，然后加入THF(2mL)。将混合物搅拌4小时，然后通过加入饱和硫代硫酸钠(aq)(2mL)猝灭。将所得混合物用水(10mL)稀释，并使用Biotage相分离器用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅24g滤筒，在环己烷中的0-20％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(262mg,98％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ10.65(br.s,1H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.65(tdd,J＝8.8,5.8,4.4Hz,1H),1.91-1.82(m,1H),1.79(d,J＝13.2Hz,1H),1.72-1.56(m,6H),1.35-1.09(m,5H),0.89(s,2H),0.89(s,9H),0.05(s,3H),0.05(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ181.07,61.29,39.97,39.52,35.51,35.11,33.58,33.17,26.69,26.35,26.10,26.04,18.43,-5.29,-5.32。
酸10：(S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酸
步骤1：(R)-4-苄基-3-((S)-3-环丁基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙酰基)噁唑烷-2-酮：在0℃下，将DIPEA(0.328mL,1.88mmol)加入(R)-4-苄基-3-(3-环丁基丙酰基)噁唑烷-2-酮(酸5，步骤1)(449mg,1.56mmol)在DCM(8mL)中的已搅拌溶液中。5分钟后，滴加四氯化钛(0.189mL,1.72mmol)，并将所得紫色混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入2-(氯甲氧基乙基)三甲基硅烷(0.411mL,2.34mmol)。1小时后，通过加入饱和NH4Cl(aq)(20mL)和水(20mL)来猝灭反应。在升温至室温后，将混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅40g滤筒，在环己烷中的0-30％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(275mg,42％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.39-7.18(m,5H),4.70(ddt,J＝9.3,7.6,3.2Hz,1H),4.22-4.08(m,3H),3.68(t,J＝8.7Hz,1H),3.51(tdd,J＝9.9,6.2,2.2Hz,3H),3.25(dd,J＝13.5,3.3Hz,1H),2.78(dd,J＝13.5,9.3Hz,1H),2.32(hept,J＝7.8Hz,1H),2.02(dqd,J＝19.0,7.9,4.0Hz,2H),1.88-1.72(m,3H),1.62(ddd,J＝17.7,13.4,6.7Hz,3H),0.97-0.85(m,2H),-0.01(s,9H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ175.55,153.23,135.59,129.70,129.04,127.42,71.48,68.56,65.88,55.49,42.17,37.97,36.48,34.26,29.03,28.57,18.52,18.27,-1.21。
步骤2：(R)-4-苄基-3-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)噁唑烷-2-酮：将三氟化硼乙醚合物(0.250mL,1.98mmol)加入(R)-4-苄基-3-((S)-3-环丁基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(275mg,0.660mmol)在DCM(6.5mL)中的溶液中，并在90分钟后，通过加入饱和NaHCO3(aq)(30mL)来猝灭反应。将所得混合物用DCM(3×15mL)萃取，将合并的有机相通过Biotage相分离器，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在环己烷中的0-40％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(208mg,99％)。LCMS(方法A)：RT＝1.41min，m/z＝318[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.36-7.30(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,2H),4.68(ddt,J＝9.6,7.2,3.1Hz,1H),4.24-4.15(m,2H),3.93(qd,J＝7.1,4.1Hz,1H),3.88-3.75(m,2H),3.29(dd,J＝13.5,3.5Hz,1H),2.81(dd,J＝13.5,9.4Hz,1H),2.34(hept,J＝7.9Hz,1H),2.21(br.s,1H),2.08-1.96(m,2H),1.89-1.73(m,3H),1.72-1.59(m,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ176.24,153.61,135.33,129.62,129.10,127.52,66.28,63.96,55.77,44.13,38.01,35.72,34.13,28.97,28.28,18.49。
步骤3：(S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酸：在0℃下，将30％过氧化氢水溶液(0.348mL,3.40mmol)加入(R)-4-苄基-3-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(270mg,0.850mmol)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中。5分钟后，加入氢氧化锂(41mg,1.70mmol)，并将混合物搅拌50分钟，然后通过加入饱和硫代硫酸钠(aq)(0.5mL)来猝灭反应。使反应混合物升温至室温，然后在真空中浓缩以移除THF。将所得两相混合物用水(2mL)稀释，并用DCM(3×2mL)萃取以移除噁唑烷酮。将水相用水(2×2mL)稀释，通过加入2MHCl(aq)酸化至约pH 2，并使用Biotage相分离器用DCM(3×5mL)萃取。产物包含在碱性和酸性DCM萃取物中，因此将它们合并，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在环己烷中的0-100％EtOAc；将混合流分通过GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在环己烷中的0-100％EtOAc再纯化)进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(121mg,89％)。该材料仍然含有噁唑烷酮，并且未经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.73(d,J＝6.0Hz,2H),2.58-2.50(m,1H),2.35(dp,J＝14.6,7.5,7.1Hz,1H),2.12-2.00(m,2H),1.91-1.71(m,3H),1.67-1.51(m,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ180.46,63.08,45.95,35.49,34.03,28.64,28.45,18.44。
酸11：(R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸
步骤1：(R)-4-苄基-3-(4,4,4-三氟丁酰基)噁唑烷-2-酮：在-20℃下，将新戊酰氯(6.50mL,52.8mmol)，然后三乙胺(7.65mL,54.9mmol)加入4,4,4-三氟丁酸(3.00g,21.1mmol)、(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(3.74g,21.1mmol)和氯化锂(1.79g,42.2mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中。30分钟后，使反应缓慢升温至室温，然后通过加入饱和NaHCO3(aq)(60mL)猝灭。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×30mL)萃取，将合并的有机相在真空中浓缩，将残余物溶解在DCM(75mL)中，并用约15％NH3(aq)洗涤。将有机相通过Biotage相分离器，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(Biotage KP-Sil 100g滤筒，在环己烷中的0-15％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色粘稠油状物的标题化合物(2.04g,32％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.37-7.32(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.23-7.18(m,2H),4.69(ddt,J＝9.5,7.3,3.2Hz,1H),4.28-4.18(m,2H),3.34-3.15(m,3H),2.78(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),2.64-2.47(m,2H)。
步骤2：(R)-4-苄基-3-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)噁唑烷-2-酮：在-78℃下，将NaHMDS(1M，在THF中，3.07mL,3.07mmol)滴加至(R)-4-苄基-3-(4,4,4-三氟丁酰基)噁唑烷-2-酮(0.740g,2.46mmol)在THF(12mL)中的溶液中，并在90分钟后，滴加碘甲烷(0.765mL,12.3mmol)。使反应缓慢升温至-20℃，并在-20℃下搅拌过夜。在-20℃下，通过加入饱和NH4Cl(aq)(50mL)和水(50mL)来猝灭反应。在升温至室温后，将混合物用DCM(3×50mL)萃取，将合并的有机相通过Biotage相分离器，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅80g滤筒，在环己烷中的0-20％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色粘稠油状物的标题化合物(473mg,61％)。LCMS(方法A)：RT＝1.59min，m/z＝316[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.38-7.31(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.23-7.18(m,2H),4.73-4.67(m,1H),4.28-4.18(m,2H),4.16-4.07(m,1H),3.25(dd,J＝13.4,3.4Hz,1H),2.89-2.76(m,2H),2.19(dqd,J＝15.5,10.8,4.8Hz,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ174.82,152.97,135.08,129.57,129.13,127.62,126.45(q,J＝276.9Hz),66.47,55.44,37.99,36.62(q,J＝28.7Hz),32.52(q,J＝2.6Hz),18.56。
步骤3：(R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酸：在0℃下，将30％过氧化氢水溶液(0.613mL,6.00mmol)加入(R)-4-苄基-3-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)噁唑烷-2-酮(473mg,1.50mmol)在THF(4mL)和水(4mL)中的溶液中。5分钟后，加入氢氧化锂(72mg,3.00mmol)，并将混合物搅拌70分钟，然后通过加入饱和硫代硫酸钠(aq)(2mL)来猝灭反应。将反应混合物升温至室温，在真空中浓缩以移除THF，并将所得两相混合物用DCM(3×10mL)萃取。通过加入2M HCl(aq)将水相的pH调节至pH 2，并将混合物用DCM(3×10mL)萃取。将合并的酸性DCM萃取物通过Biotage相分离器，在50℃下(非真空)小心浓缩，并将残余物在50毫巴下(未加热)干燥5分钟，得到作为含有8％w/w DCM的非常淡黄色油状物的标题化合物(250mg，定量)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ10.96(s,1H),2.84(h,J＝7.0Hz,1H),2.69(dqd,J＝15.1,10.9,7.0Hz,1H),2.18(dqd,J＝15.1,10.6,6.3Hz,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H)。
酸12：4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酸锂
步骤1：4,4,4-三氟-2-(三苯基-λ5-亚膦基)丁酸甲酯：在-5℃下，历时1小时40分钟，将双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(1M，在THF中，167mL，167mmol)滴加至三苯基(3,3,3-三氟丙基)碘化鏻(40.7g,83.6mmol)在THF(167mL)中的悬浮液中。将反应冷却至-78℃，并历时15分钟滴加氯甲酸甲酯(13.0mL,167mmol)。将反应在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢升温至室温，保持过夜，加入盐水(300mL)，并在搅拌30分钟后，分离各层。将有机层用盐水(40mL)洗涤，并将合并的水相用DCM(2×40mL)萃取。将合并的有机相通过Biotage相分离器，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(Biotage KP-Sil 340g滤筒，在环己烷中的50％EtOAc)进行纯化。在真空中浓缩后，使用Et2O(50mL)将所得深棕色/橙色材料制浆。通过过滤收集沉淀，用Et2O(50mL)洗涤，并在高真空下干燥，得到作为米色固体的标题化合物(16.5g,47％)。LCMS(方法A)：RT＝0.86min，m/z＝417[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.68-7.43(m,15H),3.60(s,1.3H(旋转异构体)),3.11(s,1.7H(旋转异构体)),2.83-2.63(m,2H)。
步骤2：4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁-2-烯酸甲酯：在锥形瓶中，将2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇(2.00mL,25.7mmol)加入碳酸氢钠(300mg,3.57mmol)中；观察到一些泡腾。向其中加入硫酸镁(1.2g,9.97mmol)和叔丁基甲基醚(6mL)，并将混合物置于10℃的水浴中。10分钟后，将悬浮液通过槽纹滤纸进入装有4,4,4-三氟-2-(三苯基-λ5-亚膦基)丁酸甲酯(4.00g,9.61mmol)和硫酸镁(1.2g,9.97mmol)的反应管中，滤纸中的固体用叔丁基甲基醚(2×5mL)洗涤。将反应管密封，并在70℃下加热19小时。将反应冷却至室温，通过过滤，固体用Et2O(2×10mL)洗涤。将滤液在60℃下(非真空)浓缩，并通过Kugelrohr蒸馏(高真空，高达120℃)对残余物进行纯化，得到作为无色液体的标题化合物(689mg,30％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ6.96(q,J＝8.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.50(q,J＝10.3,9.8Hz,2H)。
步骤3：4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酸甲酯：将4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁-2-烯酸甲酯(689mg,2.92mmol)、甲酸铵(1.84g,29.2mmol)和10％钯碳(311mg,0.290mmol)的悬浮液在回流下加热70分钟。将反应混合物冷却至室温，用DCM(5mL)稀释，所得悬浮液通过过滤。固体用DCM(3×5mL)洗涤，滤液在50℃下(非真空，然后700毫巴)浓缩，得到无色液体。将该材料用水(70mL)稀释，并将所得混合物用Et2O(4×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，通过Biotage相分离器，并在50℃下(非真空)浓缩，得到作为无色液体的标题化合物(947mg,54％)。该材料是在Et2O中的40％w/w溶液。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.77(s,3H),3.03(tt,J＝8.2,5.3Hz,1H),2.65(dqd,J＝15.2,10.4,8.2Hz,2H),2.38(dqd,J＝15.4,10.3,5.3Hz,2H)。
步骤4：4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酸锂：将4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酸甲酯(40％w/w在Et2O中，947mg,1.59mmol)和氢氧化锂(46mg,1.91mmol)在THF(7.5mL)和水(1.5mL)中的溶液在50℃下加热17小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物在50℃的真空烘箱中干燥，得到作为无色固体的标题化合物(275mg,75％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ2.77(dqd,J＝14.0,11.8,6.0Hz,2H),2.38-2.20(m,3H)。
酸13：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
步骤1：(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：在10mL小瓶中，将PdCl2(dppf).DCM(18.4mg,0.0226mmol)加入(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(胺7，步骤2)(200mg,0.452mmol)、环丙基硼酸(58.2mg,0.677mmol)和碳酸钠(95.7mg,0.903mmol)的预脱气溶液中。将容器密封，并在微波照射(CEM)下于120℃下搅拌加热30分钟。加入另外的环丙基硼酸(58.2mg,0.677mmol)和PdCl2(dppf).DCM(18.4mg,0.0226mmol)，并在相同条件下重新进行反应。由于转化不完全，在相同条件下重新进行反应。加入另外的环丙基硼酸(77.6mg,0.903mmol)和PdCl2(dppf).DCM(18.4mg,0.0226mmol)，并将反应在120℃下重新进行1小时。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配，分离，萃取(EtOAc×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(在环己烷中的0-40％EtOAc)对剩余残余物进行纯化，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(143mg,71％)。LCMS(方法A)：RT＝1.59min，m/z＝449[M+H]+。
步骤2：(S)-4-((4-环丙基-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-鎓氯化物：将在1,4-二噁烷中的4M HCl(1.5mL,43.2mmol)加入(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(143mg,0.320mmol)中，并在室温下搅拌所得混合物。30分钟后，在真空中移除溶剂，得到作为淡黄色固体的粗标题化合物(153mg,>100％)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.71min，m/z＝385[M+H]+。
步骤3：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：在室温下，将DIPEA(0.17mL,0.959mmol)加入(S)-4-((4-环丙基-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-鎓氯化物(123mg,0.320mmol)、(R)-3-环己基-2-甲基丙酸(酸1)(54.4mg,0.320mmol)和HATU(146mg,0.383mmol)在DCM(5.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物在另外的DCM和饱和碳酸氢钠(aq)溶液之间分配。将所得两相混合物分离，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过使用KP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)对剩余残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(125mg,78％)。LCMS(方法A)：RT＝1.81min，m/z＝501[M+H]+。
步骤4：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：在室温下，将1M氢氧化钠(aq)溶液(0.5mL,0.499mmol)加入1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(125mg,0.249mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的已搅拌溶液中。使温度升高至50℃。2小时后，将反应混合物冷却，通过加入1M HCl(aq)溶液将pH调节至pH 4-5，并使用EtOAc(×3)萃取。由于产物保留在水相中，将pH再使用1M HCl(aq)溶液调节至约pH 2-3，接着使用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机相干燥(相分离器)，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(67.6mg,57％)。LCMS(方法A)：RT＝1.44min，m/z＝473[M+H]+。
酸14：(S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酸
步骤1：(R)-4-苄基-3-((S)-4,4,4-三氟-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丁酰基)噁唑烷-2-酮：在0℃下，将DIPEA(0.696mL,3.98mmol)滴加至(R)-4-苄基-3-(4,4,4-三氟丁酰基)噁唑烷-2-酮(1g,3.32mmol)和四氯化钛(0.400mL,3.65mmol)在DCM(16.5mL)中的溶液中。将所得紫色混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入2-(氯甲氧基乙基)三甲基硅烷(0.699mL,3.98mmol)。1小时后，通过加入饱和NH4Cl(aq)(20mL)和水(20mL)来猝灭反应。在升温至室温后，将混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅80g滤筒，在环己烷中的0-60％EtOAc；然后GraceResolv二氧化硅40g滤筒，在环己烷中的0-40％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(373mg,26％)。LCMS(方法A)：RT＝2.04min，m/z＝404[M-2Me+3H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.37-7.30(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.25-7.18(m,2H),4.73(ddt,J＝9.4,7.9,3.2Hz,1H),4.44-4.36(m,1H),4.24(ddd,J＝8.6,7.9,0.7Hz,1H),4.19(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),3.72-3.61(m,2H),3.61-3.49(m,2H),3.25(dd,J＝13.5,3.4Hz,1H),2.90-2.73(m,2H),2.44(dqd,J＝15.2,11.1,4.1Hz,1H),0.96-0.88(m,2H),0.01(s,9H)。
步骤2：(R)-4-苄基-3-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)噁唑烷-2-酮：向(R)-4-苄基-3-((S)-4,4,4-三氟-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(363mg,0.841mmol)在DCM(8.4mL)中的溶液中加入三氟化硼乙醚合物(0.320mL,2.52mmol)。2小时15分钟后，通过加入饱和NaHCO3(aq)(40mL)猝灭反应，并将混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相通过Biotage相分离器，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在环己烷中的0-50％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色胶状物的标题化合物(276mg,99％)，其在搅动下凝固。LCMS(方法A)：RT＝1.30min，m/z＝332[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.38-7.31(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.25-7.20(m,2H),4.73(dddd,J＝9.3,7.6,3.6,2.7Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.22(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),3.93-3.83(m,2H),3.28(dd,J＝13.6,3.6Hz,1H),2.88-2.75(m,2H),2.38(dqd,J＝15.0,10.9,4.1Hz,1H),2.04(dd,J＝7.5,5.3Hz,1H)。
步骤3：(S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酸：在0℃下，将30％过氧化氢水溶液(91μL,0.894mmol)加入(R)-4-苄基-3-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(74mg,0.223mmol)在THF(1.1mL)和水(1.1mL)中的溶液中。5分钟后，加入LiOH(10.7mg,0.447mmol)，并将反应搅拌2小时，然后通过加入饱和硫代硫酸钠(aq)(0.5mL)来猝灭。将反应混合物用DCM(3×5mL)萃取，并通过加入1M HCl(aq)将水相的pH调节至pH 2。将混合物用EtOAc(5×5mL)萃取，将合并的EtOAc萃取物通过Biotage相分离器，并在真空中浓缩，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(40mg，定量)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.98(dd,J＝11.1,4.3Hz,1H),3.88(dd,J＝11.1,5.9Hz,1H),2.94(qd,J＝6.3,4.3Hz,1H),2.70(dqd,J＝15.3,11.0,6.6Hz,1H),2.48(dqd,J＝15.3,10.7,6.4Hz,1H)。
酸15：(R)-4,4-二氟-3-苯基丁酸
步骤1：4,4-二氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯：将氢化钠(在矿物油中的60％分散液，1.54g，38.4mmol)在无水THF(100mL)中的悬浮液冷却至0℃，然后滴加膦酰基乙酸三乙酯(7.05mL,35.2mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，滴加2,2-二氟-1-苯乙酮(5.0g,32.0mmol)，并将混合物在0℃下再搅拌60分钟。将反应混合物通过加入水(100mL)猝灭，并萃取至EtOAc(3×50mL)中。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并通过快速色谱法(GraceResolvTM二氧化硅120g滤筒，环己烷:乙酸乙酯，95:5至60:40梯度洗脱)进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(3.38g,47％)。
步骤2：4,4-二氟-3-苯基丁酸乙酯：将4,4-二氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(1.00g,4.42mmol)在甲醇(88mL)中的溶液通过(10％Pd/C滤筒，60巴H2，60℃，1mL/min)氢化。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并通过快速色谱法(GraceResolvTM二氧化硅80g滤筒，环己烷:乙酸乙酯，100:0至80:20梯度洗脱)进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(975mg,97％)。LCMS(方法A)：RT＝1.55min，m/z＝229[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.23-7.39(m,5H),5.94(td,1H),3.98-4.15(m,2H),3.51-3.74(m,1H),2.96(dd,1H),2.78(dd,1H),1.15(t,3H)。
步骤3：4,4-二氟-3-苯基丁酸：向4,4-二氟-3-苯基丁酸乙酯(975mg,4.27mmol)在1,4-二噁烷(8.5mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠溶液(8.5mL,8.54mmol)，并将反应在室温下搅拌60分钟。将反应混合物通过加入2M HCl(aq)酸化至pH 4，接着萃取至EtOAc(3×30mL)中。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并在环己烷(20mL)中制浆，得到作为无色固体的标题化合物(682mg,80％)。LCMS(方法A)：RT＝1.10min，m/z＝199[M-H]-。1H NMR(300MHz,CDCl3)：7.20-7.40(m,5H),5.92(td,1H),3.48-3.72(m,1H),3.02(dd,1H),2.83(dd,1H)。
步骤4：(S)-4-苄基-3-((R)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基)噁唑烷-2-酮：将4,4-二氟-3-苯基丁酸(2.00g,10.0mmol)、(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(1.95g,11.0mmol)和氯化锂(850mg,20.0mmol)在无水THF(25mL)中的溶液冷却至-20℃，接着滴加新戊酰氯(3.07mL,25.0mmol)，然后滴加三乙胺(3.62mL,26.0mmol)。将所得混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后升温至室温，用饱和氯化铵溶液(30mL)稀释，并萃取至EtOAc(3×20mL)中。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并通过快速色谱法(GraceResolvTM二氧化硅330g滤筒，环己烷:乙酸乙酯，95:5至60:40梯度洗脱)进行纯化。第二洗脱非对映异构体得到作为无色固体的标题化合物(1.42g,40％)。LCMS(方法A)：RT＝1.67min，m/z＝360[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ7.19-7.43(m,8H),6.96-7.06(m,2H),5.99(td,1H),4.59-4.69(m,1H),4.20(ddd,1H),4.14(dd,1H),3.76-3.90(m,1H),3.69(dd,1H),3.44(dd,1H),3.02(dd,1H),2.62(dd,1H)。
步骤5：(R)-4,4-二氟-3-苯基丁酸：将(S)-4-苄基-3-((R)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基)噁唑烷-2-酮(1.42g,3.95mmol)在THF(28mL)和水(5.6mL)的混合物中的溶液冷却至0℃，然后滴加30％过氧化氢水溶液(1.01mL,9.88mmol)，然后滴加氢氧化锂(237mg,9.88mmol)在水(5.6mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟，然后通过加入2M硫代硫酸钠(aq)(19.8mL,39.5mmol)猝灭，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)洗涤。将有机相萃取至饱和碳酸氢钠溶液(3×20mL)中，并将水相与来自上面的水相合并。将合并的水相通过加入2M HCl溶液调节至约pH 4，接着萃取至EtOAc(3×20mL)中。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干燥，并在环己烷(15mL)中制浆，得到作为无色固体的标题化合物(683mg,86％)。LCMS(方法A)：RT＝1.11min，m/z＝199[M-H]-。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.23-7.40(m,5H),5.92(td,1H),3.49-3.70(m,1H),3.02(dd,1H),2.82(dd,1H)。
酸16：(R)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸
步骤1：(E)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酸：在室温下，将LiOH(132mg,5.5mmol)加入(E)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酸乙酯(J.Fluorine Chem.,2013,152，第56页)(1.22g,5mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中的溶液中。1小时后，通过加入1M HCl(aq)将反应混合物的pH调节至pH 4，并将混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相浓缩，并在真空中干燥产物，得到作为无色固体的标题化合物(1.06g,98％)。LCMS(方法A)：RT＝1.27min，m/z＝215[M-H]-。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ13.22(br s,1H),7.54-7.38(m,3H),7.36-7.22(m,2H),6.84(s,1H)。
步骤2：(R)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸：将双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(3.46mg,9.25μmol)和Walphos SL-W008-2(8.7mg,9.25μmol)在MeOH(6mL)中的悬浮液用N2脱气。30分钟后，获得溶液，并加入(E)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酸(200mg,0.925mmol)。然后，将反应在振荡器设备中在3.5-4巴H2下振荡22小时。由于没有转化，进一步加入双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(3.5mg,9.25μmol)和Walphos SL-W008-2(8.7mg,9.25μmol)，并将反应在振荡器设备中在5巴H2下振荡24小时。浓缩混合物，并通过快速色谱法(10g Biotage KP-Sil，在DCM中的0-20％MeOH)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(100mg,49％)。LCMS(方法A)：RT＝1.24min，m/z＝217[M-H]-。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ10.67(br s,1H),7.49-7.21(m,5H),3.89(m,1H),3.20-2.82(m,2H)。
环氧化物1：1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
根据文献程序(J.Med.Chem.,2008,51，第2170页)的变化形式来制备：在N2中，将三甲基碘化亚砜(22.5g,102mmol)悬浮在DME(100mL)中，并加入叔丁醇钾(12.5g,111mmol)。30分钟后，将混合物冷却至0℃，并历时45分钟滴加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g,100mmol)在DME(20mL)中的溶液。将反应升温至室温，保持16小时，然后通过加入水(150mL)猝灭。将混合物用Et2O(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏来干燥残余物，得到标题化合物(16.5g,83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ3.81-3.58(m,2H),3.40(ddd,2H),2.67(s,2H),1.78(ddd,2H),1.56-1.30(m,2H),1.45(s,9H)。
环氧化物2：(R)-3-苯基-1-(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丁-1-酮
步骤1：(R)-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-酮：将哌啶-4-酮盐酸盐(1.70g,12.6mmol)悬浮在DCM(15mL)中。加入EDC(2.89g,15.1mmol)和DMAP(153mg,1.26mmol)，接着加入DIPEA(11mL,62.7mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后加入(R)-3-苯基丁酸(2.47g,15.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将混合物搅拌20小时，然后加入另一份EDC(2.89g,15.1mmol)。将反应再搅拌4小时，然后通过加入饱和碳酸氢铵(150mL)猝灭。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。通过快速色谱法(Biotage 50g KP-Sil，在石油醚中的0-60％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(2.93g,95％)。LCMS(方法B)：RT＝1.07min，m/z＝246[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.44-7.13(m,5H),4.30-4.03(m,1H),3.77-3.58(m,1H),3.46(tdd,2H),3.11-2.93(m,2H),2.82-2.61(m,4H),1.86(m,1H),1.77-1.62(m,1H),1.54-1.33(m,2H)。
步骤2：(R)-3-苯基-1-(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丁-1-酮：按照一般程序11，使用三甲基碘化锍(6.09g,29.9mmol)、氢化钠(在矿物油中的60％分散液，1.19g,29.9mmol)和(R)-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-酮(2.93g,11.9mmol)在DMSO(15mL)中制备，得到标题化合物(2.68g,87％)。LCMS(方法B)：RT＝1.02min，m/z＝260[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.43-7.14(m,5H),4.30-3.95(m,1H),3.69-3.18(m,4H),2.84-2.47(m,4H),1.87-1.66(m,2H),1.51-1.31(m,2H),1.37(d,3H)。
环氧化物3：(R,S)-4,4-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
按照一般程序11，使用三甲基碘化锍(0.561g,2.75mmol)、氢化钠(在矿物油中的60％分散液，0.110g,2.75mmol)和3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g,1.100mmol)在DMSO(2.6mL)中制备，得到标题化合物(0.290g,>100％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝1.47min，m/z＝142[M+H-Boc]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.84-3.74(m,1H),3.41-3.33(m,2H),3.13(d,1H),2.84(d,1H),2.47(d,1H),1.98-1.87(m,1H),1.47(s,9H),1.38(d,1H),0.97(s,3H),0.83(s,3H)。
环氧化物4：(R,S)-1-氧杂-9-氮杂二螺[2.0.34.43]十一烷-9-甲酸叔丁酯
步骤1：6-苄基-6-氮杂螺[3.5]壬-9-酮：将1-环丁基乙酮(1.08mL,9.9mmol)溶解在乙醇(5mL)中，并加入浓HCl水溶液(0.81mL,9.8mmol)。将混合物加热至回流。加入苄胺(1.02mL,9.33mmol)和37％甲醛水溶液(1.56mL,21mmol)在乙醇(5mL)中的混合物，并将混合物在回流下加热16小时。加入三乙胺(1.43mL,10.3mmol)，接着加入甲醛水溶液(0.21mL,2.80mmol)，并将反应再在回流下加热24小时。将混合物冷却至5℃，并加入氢氧化钾(0.55g,9.8mmol)在水(1mL)中的溶液。浓缩混合物，将残余物吸收在水中，并用Et2O(×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv 40g，在DCM中的0-1％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(600mg,28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.27-7.40(m,5H),3.60(s,2H),2.67-2.71(m,4H),2.44(t,2H),2.32-2.40(m,2H),1.75-1.89(m,4H)。
步骤2：6-氮杂螺[3.5]壬-9-酮盐酸盐：将6-苄基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-9-酮(150mg,0.65mmol)溶解在DCM(2mL)中，并冷却至0℃。加入氯甲酸α-氯乙酯(0.071mL,0.65mmol)，并将反应在0℃下搅拌20分钟。浓缩混合物，并将残余物溶解在MeOH中。将所得溶液在回流下加热40分钟。浓缩混合物，并将残余物吸收在氯仿中。加入乙醚，并通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(70mg,61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ3.52-3.40(m,4H),3.35(m,2H),2.59(t,2H),2.28(m,2H),2.04-1.88(m,3H),1.77-1.56(m,1H)。
步骤3：9-氧代-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯：将6-氮杂螺[3.5]壬-9-酮盐酸盐(70mg,0.40mmol)悬浮在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.25mL)的混合物中。加入DIPEA(0.17mL,1.00mmol)，接着加入二碳酸二叔丁酯(0.14mL,0.60mmol)。将反应在室温下搅拌64小时。浓缩混合物，并将残余物吸收在水和DCM中。将有机层干燥(Biotage相分离器)并浓缩，得到标题化合物(86mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.61-3.76(m,4H),2.41(t,2H),2.30-2.41(m,2H),1.92-2.08(m,1H),1.75-1.92(m,3H),1.50(s,9H)。
步骤4：(R,S)-1-氧杂-9-氮杂二螺[2.0.34.43]十一烷-9-甲酸叔丁酯：按照一般程序11，使用9-氧代-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯(0.30g,1.25mmol)、三甲基碘化锍(0.640g,3.13mmol)和氢化钠(在矿物油中的60％分散液，0.125g,3.13mmol)在DMSO(6.3mL)中制备。通过快速色谱法(GraceResolv 11g，在环己烷中的0-40％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(200mg,63％)。LCMS(方法B)：RT＝1.48min，m/z＝154[M+H-Boc]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.02-3.72(m,2H),3.23-3.06(m,2H),2.74(br dd,1H),2.60(d,1H),1.98-1.68(m,6H),1.49(s,9H),1.45-1.35(m,2H)。
环氧化物5：(1R,5S,8r)-3-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-8,2'-环氧乙烷]-3-甲酸叔 丁酯
按照一般程序11，使用在DMSO(2.2mL)中的(1R,5S)-8-氧代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(0.150g,0.67mmol)、三甲基碘化锍(0.34g,1.66mmol)和氢化钠(在矿物油中的60％分散液，0.067g,1.67mmol)制备，得到标题化合物(160mg，定量)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝1.26min，m/z＝140[M+H-Boc]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.00(d,1H),3.84(d,1H),3.30(d,1H),3.20(d,1H),2.86(s,2H),1.90-1.80(m,2H),1.75-1.55(m,4H),1.47(s,9H)。
环氧化物6：1-氧杂-10-氮杂二螺[2.0.44.43]十二烷-10-甲酸叔丁酯
步骤1：10-氧代-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：在室温下，在N2中，在装配有回流冷凝器的三颈1L RBF中，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g,100mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中分批加入叔丁醇钾(24.8g,221mmol)。1小时后，历时15分钟滴加1,4-二溴丁烷(12.0mL,100mmol)，并将反应在回流下加热2小时。将反应冷却至室温，用1:1饱和NH4Cl(aq)/水(200mL)稀释，并用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(Biotage KP-Sil 340g滤筒，在环己烷中的0-10％EtOAc；将混合流分通过Biotage KP-Sil 100g滤筒，在环己烷中的0-15％EtOAc再纯化)对粗产物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(8.26g,32％)。LCMS(方法A)：RT＝1.52min，m/z＝198[M-丁烯+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.70(t,J＝6.6Hz,2H),3.45(s,2H),2.48(t,J＝6.4Hz,2H),1.97-1.88(m,2H),1.72-1.62(m,4H),1.52-1.43(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤2：1-氧杂-10-氮杂二螺[2.0.44.43]十二烷-10-甲酸叔丁酯：在0℃下，在N2中，历时15分钟向三甲基碘化锍(18.8g,92.1mmol)在DMF(200mL)中的悬浮液中分批加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，3.68g,92.1mmol)。搅拌30分钟后，使混合物升温至室温，并再搅拌1小时，然后历时30分钟，使用压力平衡滴液漏斗滴加10-氧代-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(15.6g,61.4mmol)在DMF(100mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2天，并通过加入水(20mL)缓慢猝灭。在真空中浓缩所得混合物，加入水(600mL)，并用EtOAc(3×200mL)萃取混合物。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(100g Biotage KP-Sil，在环己烷中的0-20％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到作为无色液体的标题化合物(14.0g,85％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ3.57(s,2H),3.35-3.16(m,2H),2.75(d,J＝4.5Hz,1H),2.53(d,J＝4.5Hz,1H),1.47(s,9H),1.78-1.21(m,10H(信号与HDO重叠))。
环氧化物7：1-氧杂-11-氮杂二螺[2.0.54.43]十三烷-11-甲酸叔丁酯
步骤1：5-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯：在室温下，在N2中，在装配有回流冷凝器的三颈50mL RBF中，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,2.51mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中分批加入叔丁醇钾(0.62g,5.52mmol)。1小时后，历时10分钟滴加1,5-二溴戊烷(0.342mL,2.51mmol)，并将反应在回流下加热3小时。将反应冷却至室温，用1:1饱和NH4Cl(aq)/水稀释，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，通过Biotage相分离器，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(Biotage KP-Sil50g滤筒，在环己烷中的0-5％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.18g,26％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.77-3.61(bs,2H),3.60-3.46(bs,2H),2.48(t,J＝6.5Hz,2H),1.77-1.29(m,10H(与HDO信号重叠)),1.50(s,9H)。
步骤2：1-氧杂-11-氮杂二螺[2.0.54.43]十三烷-11-甲酸叔丁酯：在0℃下，在N2中，历时15分钟向三甲基碘化锍(206mg,1.01mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中分批加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，40.4mg,1.01mmol)。搅拌30分钟后，使混合物升温至室温，并再搅拌30分钟，然后历时10分钟滴加5-氧代-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(180mg,0.673mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并通过加入水缓慢猝灭。在真空中浓缩所得混合物，加入水，并用EtOAc(×3)萃取混合物。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(50g Biotage KP-Sil，在环己烷中的0-20％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到作为无色液体的标题化合物(120mg,63％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ3.73-3.51(m,2H),3.51-3.29(m,2H),2.92(d,J＝4.4Hz,1H),2.42(d,J＝4.4Hz,1H),1.48(s,9H),1.72-1.33(m,9H(信号与HDO重叠)),1.23-1.02(m,3H)。
实施例1：(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡 啶-2(1H)-酮
步骤1：5-溴-4-苯基吡啶-2(1H)-酮：将5-溴-2-氯-4-苯基吡啶(1.13g,4.21mmol)(如Eur.J.Org.Chem.,2013，第2316-2324页中所述制备)溶解在DMSO(14mL)中，并加入氢氧化钠(1.18g,29.5mmol)在水(14.0mL)中的溶液。将混合物在微波中于130℃下加热30分钟。将混合物使用2M HCl酸化，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用1:1的水/盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物吸收在少量DCM中，并通过经烧结漏斗过滤来收集固体沉淀。粗产物用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(0.60g,57％)。LCMS(方法B)：RT＝0.91min，m/z＝250,252[M+H]+。
步骤2：(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮：将5-溴-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(640mg,2.56mmol)、环氧化物2(796mg,3.07mmol)和吡啶(0.62mL,7.68mmol)在DMF(10mL)中的混合物在密封管中于80℃下加热64小时。浓缩混合物，并通过快速色谱法(Biotage KP-Sil，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(368mg,28％)。LCMS(方法B)：RT＝1.27min，m/z＝509,511[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体)：δ7.96(m,1H),7.48(m,5H),7.30(m,5H),6.55(s,1H),4.26-3.87(m,3H),3.70(m,1H),3.22(m,2H),3.01(m,1H),2.77(m,1H),2.54(m,1H),1.61(m,1H),1.51-1.29(m,6.4H),0.93(m,0.6H，仅一种构象异构体)。
实施例2：6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4 (3H)-酮
按照一般程序2，使用胺1(45mg,0.132mmol)、3-苯基丙酰氯(27.5mg,0.163mmol)、DIPEA(52μL,0.297mmol)和DCM(3mL)制备，得到标题化合物(48.4mg,84％)。LCMS(方法B)：RT＝1.10min，m/z＝436[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.12(s,1H),8.08-8.03(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.32-7.15(m,7H),7.10(s,1H),4.47-4.40(m,1H),4.05-3.92(m,2H),3.87(s,1H),3.65-3.58(m,1H),3.40-3.31(m,1H),3.04-2.96(m,3H),2.66-2.61(m,2H),1.51-1.23(m,4H)。
实施例3：3-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧 啶-4(3H)-酮
将胺1(30mg,0.088mmol)、3-环丁基丙酸(12.7mg,0.099mmol)和三乙胺(17μL,0.119mmol)溶解在DMF中，并加入EDC(20.9mg,0.109mmol)。将混合物搅拌过夜，然后在DCM和盐水与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物之间分配。水层用DCM萃取，并且合并的有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv 4g，在环己烷中的10-90％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(24.1mg,66％)。LCMS(方法B)：RT＝1.13min，m/z＝414[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.17(m,1H),8.08-8.03(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.12(s,1H),4.45-4.38(m,1H),4.18-4.12(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.81(s,1H),3.73-3.65(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.31-2.19(m,3H),2.09-2.00(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.74-1.60(m,6H),1.58-1.53(m,2H)。
实施例4：3-((1-(3-环戊基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧 啶-4(3H)-酮
按照一般程序2，使用胺1(40mg,0.118mmol)、3-环戊基丙酰氯(23.3mg,0.145mmol)、DIPEA(46μL,0.264mmol)和DCM(2mL)制备，得到标题化合物(49.4mg,98％)。LCMS(方法B)：RT＝1.21min，m/z＝428[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.17(s,1H),8.08-8.04(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.12(s,1H),4.47-4.38(m,1H),4.19-3.92(m,2H),3.81-3.78(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.38-2.30(m,2H),1.83-1.72(m,3H),1.69-1.45(m,10H),1.16-1.05(m,2H)。
实施例5：(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(2-甲基-3-苯基丙酰基)哌啶-4- 基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序3，使用胺1(40mg,0.118mmol)、(R,S)-2-甲基-3-苯基丙酸(21.7mg,0.132mmol)、DIPEA(46μL,0.264mmol)、HATU(105mg,0.277mmol)和DMF(2mL)制备，得到标题化合物(14.2mg,27％)。LCMS(方法B)：RT＝1.15min，m/z＝450[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.39-8.31(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.34-7.17(m,6H),7.17-7.11(m,1H),6.94-6.91(m,1H),4.62-4.57(s,1H),4.29-4.23(m,1H),4.09-3.96(m,1H),3.90-3.67(m,2H),3.67-3.60(m,1H),3.26-3.14(m,2H),3.07-2.98(m,1H),2.89-2.80(m,2H),2.73-2.61(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.48-1.22(m,3H),0.51-0.41(m,1H)。
实施例6：(R)-N-(3-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
按照一般程序4，使用(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(50mg,0.098mmol)、(3-乙酰胺基苯基)硼酸(26.3mg,0.147mmol)、碳酸钠(20.8mg,0.196mmol)、Pd(PPh3)4(5.7mg,0.005mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和水(0.4mL)制备。将混合物在微波中于150℃下加热15分钟，得到标题化合物(38mg,69％)。LCMS(方法B)：RT＝1.37min，m/z＝564[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.72-7.61(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.33-7.22(m,7H),7.20-7.10(m,4H),6.77-6.72(m,1H),7.59(s,1H),4.62(s,2H),4.30-4.06(m,2.5H),3.95-3.88(m,0.5H),3.75-3.63(m,1H),3.37-3.13(m,2H),3.08-2.91(m,1H),2.85-2.71(m,1H),2.64-2.46(m,1H),2.07(s,2H),1.71-1.39(m,4H),1.35-1.32(m,3H),0.96-0.85(m,1H)。
实施例7：(R)-3-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)6-氧代-4-苯 基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
按照一般程序4，使用(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(50mg,0.098mmol)、(3-氨基甲酰基苯基)硼酸(24.3mg,0.147mmol)、碳酸钠(20.8mg,0.196mmol)、Pd(PPh3)4(5.7mg,0.005mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和水(0.4mL)制备。将混合物在微波中于150℃下加热15分钟，得到标题化合物(37.5mg,69％)。LCMS(方法B)：RT＝1.27min，m/z＝550[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.76-7.67(m,3H),7.33-7.23(m,8H),7.21-7.10(m,4H),6.61(s,1H),4.30-3.90(m,4H),3.76-3.64(m,1H),3.27-3.12(m,2H),3.08-2.92(m,1H),2.84-2.71(m,1H),2.65-2.47(m,1H),1.72-1.37(m,4H),1.35-1.32(m,3H),1.00-0.83(m,2H)。
实施例8：(R)-5-(呋喃-2-基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)- 4-苯基吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序4，使用(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(20mg,0.039mmol)、呋喃-2-基硼酸(4.4mg,0.039mmol)、碳酸钠(8.3mg,0.079mmol)、Pd(PPh3)4(2.3mg,0.002mmol)、1,4-二噁烷(0.7mL)和水(0.3mL)制备。将混合物在微波中于150℃下加热15分钟，得到标题化合物(4.9mg,25％)。LCMS(方法B)：RT＝1.33min，m/z＝497[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.00-7.93(m,1H),7.45-7.15(m,11H),6.49(s,1H),6.30-6.27(m,1H),5.66-5.64(m,1H),4.61(br s,1H),4.30-4.12(m,2H),4.10-3.90(m,2H),3.74-3.63(m,1H),3.07-2.91(m,1H),2.84-2.71(m,1H),2.64-2.47(m,1H),1.69-1.41(m,4H),1.36-1.32(m,3H),0.97-0.87(m,1H)。
实施例9：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-5-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序4，使用(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(20mg,0.039mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(4.9mg,0.039mmol)、碳酸钠(8.3mg,0.079mmol)、Pd(PPh3)4(2.3mg,0.002mmol)、1,4-二噁烷(0.7mL)和水(0.3mL)制备。将混合物在微波中于150℃下加热15分钟，得到标题化合物(3.7mg,18％)。LCMS(方法B)：RT＝1.13min，m/z＝511[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.77-7.69(m,1H),7.40-7.16(m,11H),6.66(s,1H),6.30(t,1H),4.51(s,1H),4.19-3.77(m,3H),3.66-3.50(m,1H),3.27-3.06(m,5H),3.01-2.81(m,1H),2.77-2.59(m,1H),2.56-2.36(m,1H),1.63-0.97(m,6H),0.89-0.71(s,1H)。
实施例10：(R)-4-氯-1-((4-羟基-1(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基吡 啶-2(1H)-酮
按照一般程序4，使用中间体2(41mg,0.083mmol)、苯基硼酸(9mg,0.075mmol)、碳酸钠(11mg,0.183mmol)、Pd(PPh3)4(1.1mg,0.004mmol)、1,4-二噁烷(0.7mL)和水(0.3mL)制备。将混合物在微波中于80℃下加热1小时。通过制备型HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(4.7mg,12％)。LCMS(方法B)：RT＝1.30min，m/z＝465[M+H]+。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ7.71-7.58(m,1H),7.50-7.12(m,10H),6.79-6.72(s,1H),4.29-3.80(m,4H),3.74-3.60(m,1H),3.25-3.13(m,1H),3.09-2.68(m,2H),2.67-2.43(m,1H),1.70-1.36(m,4H),1.35-1.29(m,3H),0.94-0.81(m,1H)。
实施例11：(R)-4-(二甲基氨基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲 基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
将实施例10(46mg,0.10mmol)和二甲胺(2M，在THF中，1.1mL,2.2mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物回流加热72小时。将混合物冷却，并在EtOAc和50％饱和盐水之间分配。有机物用50％饱和盐水(×4)洗涤，并且水层用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的5-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-20％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(6.4mg,13％)。LCMS(方法B)：RT＝1.25min，m/z＝474[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.46-7.38(m,4H),7.37-7.21(m,6H),7.19-7.09(m,1H),5.84(s,1H),4.62(br s,1H),4.28-4.11(m,2H),3.98-3.71(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.05-2.89(m,1H),2.83-2.69(m,1H),2.66-2.62(m,6H),2.62-2.46(m,1H),1.63-1.36(m,4H),1.34-1.30(m,3H),0.92-0.79(m,1H)。
实施例12：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基-4-(丙- 1-烯-2-基)吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序4，使用实施例10(46.5mg,0.100mmol)、丙-1-烯-2-基硼酸(10.6μL,0.110mmol)、碳酸钠(13.2mg,0.220mmol)、Pd(PPh3)4(2.6mg,0.010mmol)、1,4-二噁烷(0.7mL)和水(0.3mL)制备。将混合物在微波中于150℃下加热15分钟。通过制备型HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(14.7mg,31％)。LCMS(方法B)：RT＝1.36min，m/z＝471[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.57-7.47(m,1H),7.44-7.22(m,9H),7.19-7.13(m,1H),6.47(s,1H),5.17-5.14(m,1H),5.12-5.10(m,1H),4.28-4.13(m,2H),4.06-3.85(m,2H),3.74-3.62(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.06-2.89(m,1H),2.89-2.70(m,1H),2.63-2.46(m,1H),1.68-1.55(m,4H),1.53-1.27(m,6H),0.94-0.85(m,1H)。
实施例13：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯 基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
按照一般程序1，使用环氧化物2(273mg,1.05mmol)、6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(256mg,1.05mmol)和在DMF(2mL)中的DIPEA(0.28mL,1.58mmol)制备。将反应在80℃下搅拌64小时。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的5-100％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(230mg,44％)。LCMS(方法B)：RT＝1.29min，m/z＝503[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ8.41(s,0.4H，构象异构体A),8.36(s,0.6H，构象异构体B),7.46-7.16(m,10H),6.42(s,1H),4.30-3.89(m,5H),3.76-3.62(m,1H),3.30-3.17(m,2H),3.10-2.46(m,3H),1.71-1.28(m,6H),1.03(t,3H),0.97-0.83(m,1H)。
实施例14：(R,S)-4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-1-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-羰 基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg,0.05mmol)、DCM(2mL)、DIPEA(0.026mL,0.149mmol)、(R,S)-2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸(11.4mg,0.060mmol)和HATU(24.6mg,0.065mmol)制备。对粗产物进行色谱处理(GraceResolv 4g，在环己烷中的10-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)，得到标题化合物(27mg,94％)。LCMS(方法B)：RT＝1.30min，m/z＝574[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.77(s,1H),7.46(m,1H),7.35(m,1H),7.28(m,2H),7.05(m,4H),6.45(s,1H),5.00(s,1H),4.43(br s,1H),4.01(m,4H),3.20(m,3H),2.75(m,1H),2.67(m,3H),2.58(m,1H),2.11(m,1H),1.82(m,1H),1.49(m,4H),1.26(m,4H),0.94(br s,6H)。
实施例15：(R,S)-1-((1-(3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4- 苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序1，使用6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1g,4.11mmol)、环氧化物1(1.05g,4.93mmol)、DMF(20mL)和吡啶(0.83mL,10.3mmol)制备。将混合物在90℃下搅拌16小时。通过快速色谱法(GraceResolv 40g，在环己烷中的10-100％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(640mg,34％)。LCMS(方法B)：RT＝1.38min，m/z＝357[M+H-Boc]+。
步骤2：1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(120mg,0.26mmol)溶解在乙醇(1mL)中，并加入氢氧化钠溶液(2M水溶液，1mL,2.00mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。浓缩溶液，并加入2M HCl水溶液，直到pH约为4。混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(91mg,81％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝1.12min，m/z＝329[M+H-Boc]+。
步骤3和4：1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序3，使用1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(70mg,0.16mmol)、哌啶(0.021mL,0.21mmol)、DIPEA(0.086mL,0.49mmol)、HATU(68mg,0.18mmol)和DMF(1.5mL)制备，得到4-羟基-4-((2-氧代-4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将粗产物溶解在DCM(1mL)和TFA(1mL)中，并在室温下搅拌1小时。浓缩溶液，并将残余物溶解在MeOH中，并加入2g SCX-2滤筒中。将柱用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，并浓缩含氨流分，得到标题化合物(61mg,94％)。LCMS(方法B)：RT＝0.74min，m/z＝396[M+H]+。
步骤5：(R,S)-1-((1-(3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序3，使用1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮(17mg,0.043mmol)、DCM(0.5mL)、DIPEA(0.019mL,0.107mmol)、(R,S)-3-环丁基-2-甲基丙酸(可商购)(7.3mg,0.052mmol)和HATU(21.2mg,0.056mmol)制备。通过快速色谱法(GraceResolv 4g，在环己烷中的10-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(9mg,40％)。LCMS(方法B)：RT＝1.32min，m/z＝520[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.73(m,1H),7.40(m,5H),6.45(s,1H),4.99(s,1H),4.02(m,3H),3.71(m,1H),3.45(m,1H),3.28(m,1H),3.10(m,1H),2.96(m,2H),2.70(m,1H),2.46(m,1H),2.18(m,1H),1.95(m,2H),1.76(m,3H),1.24-1.64(m,12H),0.94(m,3H),0.63(m,1H)。
实施例16：(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1-甲基-1H- 吲唑-7-基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序1，使用6-氯嘧啶-4(3H)-酮(0.34g,2.60mmol)、环氧化物2(0.676g,2.60mmol)、DMF(7mL)和DIPEA(0.682mL,3.91mmol)制备。将反应在80℃下加热21小时。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的0-100％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.372g,37％)。LCMS(方法B)：RT＝0.99min，m/z＝390[M+H]+。
步骤2：(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序4，使用(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(40mg,0.10mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硼酸(18mg,0.10mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、水(0.3mL)、碳酸钠(21.8mg,0.21mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.4mg,10.3μmol)制备。将混合物在微波中于140℃下加热15分钟。通过快速色谱法(Biotage 11g KP-NH，在环己烷中的10-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(21mg,42％)。LCMS(方法B)：RT 1.05min，m/z＝486[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.43(d,1H),8.17(s,1H),7.88(d,1H),7.43(d,1H),7.22(m,6H),6.70(m,1H),5.04(m,1H),4.00(m,2H),3.90(m,4H),3.69(m,1H),3.19(m,2H),2.90(m,1H),2.60(m,2H),1.40(m,3H),1.21(m,4H)。
实施例17：(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-甲氧基苯 基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(50mg,0.13mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(29mg,0.19mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、水(0.5mL)、碳酸钠(27mg,0.26mmol)和Pd(PPh3)4(7.4mg,6.4μmol)制备。将混合物在微波中于140℃下加热15分钟。通过快速色谱法(Biotage KP-NH，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(14mg,0.030mmol)。LCMS(方法B)：RT＝1.15min，m/z＝462[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.35(d,1H),7.96(d,1H),7.45(t,1H),7.25(m,4H),7.17(d,2H),7.06(t,1H),7.01(s,1H),4.99(m,1H),3.80-4.05(m,6H),3.72(m,1H),3.23(m,2H),2.92(m,1H),2.59(m,2H),1.25-1.55(m,4H),1.20(d,3H)。
实施例18：(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-6-苯基 嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序1，使用环氧化物2(75mg,0.29mmol)、DMF(2mL)、碳酸铯(188mg,0.58mmol)和2-甲基-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮(53.9mg,0.29mmol)制备。将混合物在80℃下加热16小时，得到标题化合物(65mg,50％)。LCMS(方法B)：RT＝1.41，m/z＝446[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.08(m,2H),7.49(m,3H),7.25(m,4H),7.14(m,1H),6.85(m,1H),5.05(m,1H),4.05(m,3H),3.66(m,1H),3.17(m,2H),2.82(m,1H),2.73(m,3H),2.57(m,2H),1.44(m,4H),1.20(d,3H)。
实施例19：(R)-2-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5,6-二苯基哒 嗪-3(2H)-酮
按照一般程序1，使用环氧化物2(50mg,0.19mmol)、DMF(1mL)、5,6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮(47.9mg,0.19mmol)和DIPEA(0.051mL,0.29mmol)制备。将混合物在80℃下加热16小时，得到标题化合物(22mg,22％)。LCMS(方法B)：RT＝1.39，m/z＝508[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.29(m,10H),7.17(m,5H),6.99(m,1H),4.87(d,1H),4.16(m,3H),3.71(m,1H),3.18(m,2H),2.83(m,1H),2.57(m,2H),1.53(m,1H),1.48(m,2H),1.19(m,4H)。
实施例20：(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(萘-1-基)嘧 啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(35mg,0.09mmol)、萘-1-基硼酸(23mg,0.13mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、水(0.3mL)、碳酸钠(19mg,0.18mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)甲苯络合物(7.4mg,9.0μmol)制备。将混合物在微波中于140℃下加热30分钟，得到标题化合物(13mg,30％)。LCMS(方法B)：RT 1.24min，m/z＝482[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.44(d,1H),8.17(d,1H),8.04(m,2H),7.58(m,4H),7.28(m,4H),7.17(m,1H),6.64(s,1H),5.05(d,1H),4.00(m,3H),3.70(m,1H),3.20(m,2H),2.94(m,1H),2.62(m,2H),1.45(m,3H),1.23(m,4H)。
实施例21：(R)-6-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰 基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用碳酸钠(21.8mg,0.21mmol)、(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(40mg,0.10mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、水(0.5mL)、2-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(33.9mg,0.15mmol)和Pd(PPh3)4(5.9mg,5.1μmol)制备。将混合物在微波中于140℃下加热15分钟，得到标题化合物(17mg,33％)。LCMS(方法B)：RT＝1.26min，m/z＝504[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.40(d,1H),8.15(s,1H),8.08(d,1H),7.54(m,2H),7.26(m,4H),7.17(m,1H),7.00(m,1H),5.81(s,1H),4.99(d,1H),4.07(m,6H),3.64(m,1H),3.18(m,2H),2.87(m,1H),2.59(m,1H),2.52(m,2H),1.38(m,3H),1.21(m,4H)。
实施例22：(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(噻吩-3-基) 嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用碳酸钠(21.8mg,0.21mmol)、(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(40mg,0.10mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、水(0.5mL)、噻吩-3-基硼酸(19.7mg,0.15mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)甲苯络合物(8.4mg,10.3μmol)制备。将混合物在微波中于140℃下加热15分钟，得到标题化合物(24mg,54％)。LCMS(方法B)：RT＝1.08min，m/z＝438[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.32(d,1H),8.28(d,1H),7.71(d,1H),7.68(d,1H),7.25(m,4H),7.17(m,1H),6.88(m,1H),4.99(m,1H),3.85-4.04(m,3H),3.86(m,1H),3.16(m,2H),2.88(m,1H),2.59(m,2H),1.40(m,3H),1.20(m,4H)。
实施例23：4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-1-(1-甲基环戊烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲 基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺4(20mg,0.050mmol)、DCM(2mL)、DIPEA(0.026mL,0.15mmol)、HATU(24.6mg,0.065mmol)和1-甲基环戊烷甲酸(7.7mg,0.060mmol)制备，得到标题化合物(25mg,98％)。LCMS(方法B)：RT＝1.16min，m/z＝512[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.76(s,1H),7.47(m,1H),7.36(m,1H),7.26(m,2H),6.44(s,1H),4.98(s,1H),4.43-3.62(m,3H),3.91(br s,2H),3.16(m,2H),2.60(m,2H),2.06(m,2H),1.50(m,9H),1.20(m,2H),1.16(s,3H),0.94(m,6H)。
实施例24：3-((1-(1-乙基环己烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯 基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序3，使用6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(40mg,0.12mmol)、DCM(2mL)、DIPEA(0.062mL,0.35mmol)、1-乙基环己烷甲酸(22.0mg,0.14mmol)和HATU(58.2mg,0.15mmol)制备，得到标题化合物(11mg,21％)。LCMS(方法B)：RT＝1.30min，m/z＝442[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.44(s,1H),8.02(t,1H),7.55(m,1H),7.36(m,2H),6.81(s,1H),5.05(s,1H),3.99(m,4H),3.19(m,2H),2.05(m,2H),1.19-1.56(m,14H),0.73(m,3H)。
实施例25：3-((1-(2-(环己基甲基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用(R,S)-2-(环己基甲基)-3-甲基丁酸(8.9mg,0.045mmol)、HATU(19mg,0.050mmol)、DIPEA(16μL,0.091mmol)和胺5(15mg,0.045mmol)在DMF(0.6mL)中制备，得到标题化合物(4.2mg,18％)。LCMS(方法B)：RT＝2.14min，m/z＝512[M+H]+。
实施例26：(R)-6-(呋喃-2-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基) 嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用碳酸钠(22.8mg,0.21mmol)、(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(40mg,0.10mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、水(0.3mL)、呋喃-2-基硼酸(17.2mg,0.15mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)甲苯络合物(8.44mg,10.3μmol)制备。将混合物在微波中于140℃下加热15分钟，得到标题化合物(23mg,53％)。LCMS(方法B)：RT＝1.01min，m/z＝422[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.31(d,1H),7.93(d,1H),7.26(m,4H),7.19(m,2H),6.70(d,1H),6.57(d,1H),4.98(m,1H),3.85-4.04(m,3H),3.64(m,1H),3.17(m,2H),2.88(m,1H),2.59(m,2H),1.30(m,3H),1.20(m,4H)。
实施例27：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2 (1H)-酮
按照一般程序1，使用环氧化物2(60mg,0.23mmol)、DMF(2mL)、碳酸铯(151mg,0.46mmol)和4-苯基吡啶-2(1H)-酮(39.6mg,0.23mmol)制备。将反应在80℃下加热24小时，得到标题化合物(18mg,18％)。LCMS(方法B)：RT＝1.32，m/z＝431[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.72(m,3H),7.50(m,3H),7.25(m,4H),7.17(m,1H),6.70(m,1H),6.62(m,1H),5.03(m,1H),3.92(m,3H),3.65(m,1H),3.15(m,2H),2.90(m,1H),2.60(m,2H),1.40(m,4H),1.20(d,3H)。
实施例28：(R)-6-(环己-1-烯-1-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基) 甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用碳酸钠(28mg,0.27mmol)、(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(35mg,0.090mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、水(0.3mL)、环己-1-烯-1-基硼酸(28.0mg,0.24mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)甲苯络合物(12mg,13.5μmol)制备。将混合物在微波中于140℃下加热30分钟，得到标题化合物(13mg,33％)。LCMS(方法B)：RT＝1.22min，m/z＝436[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.20(d,1H),7.25(m,4H),7.17(m,1H),7.07(m,1H),6.24(s,1H),4.93(m,1H),4.02(m,1H),3.86(m,1H),3.81(m,1H),3.64(m,1H),3.17(m,3H),2.98(m,1H),2.58(m,1H),2.24(m,4H),1.69(m,2H),1.59(m,2H),1.27(m,3H),1.19(m,4H)。
实施例29：(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(丙-1-烯-2- 基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4(3H)-酮：将4-((4-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(见胺1的制备)(100mg,0.29mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(73mg,0.44mmol)溶解在1,4-二噁烷(2mL)中，并加入碳酸钠(62mg,0.58mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物用N2冲洗，并加入Pd(PPh3)4(16.8mg,0.015mmol)。将混合物在微波中于150℃下加热15分钟，然后冷却，并用水稀释。混合物用乙酸乙酯(×2)萃取，并且合并的有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩。将残余物与乙醚一起研磨，得到灰白色固体。将其溶解在DCM(1mL)和TFA(1mL)中，并搅拌15分钟，然后浓缩。将残余物溶解在MeOH中，并加载到2g BiotageSCX-2滤筒上。将柱用MeOH冲洗，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物(61mg,84％)。LCMS(方法B)：RT＝1.21min，m/z＝250[M+H]+。
步骤2：(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4(3H)-酮：将3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(60mg,0.24mmol)和(R)-3-苯基丁酸(39.5mg,0.24mmol)溶解在DCM(2mL)中，并加入DIPEA(0.05mL,0.29mmol)，接着加入HATU(101mg,0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌90分钟，然后通过快速色谱法(GraceResolv 12g，在环己烷中的25-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)进行纯化，得到标题化合物(69mg,73％)。LCMS(方法B)：RT＝1.19min，m/z＝396[M+H]+。NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.24(d,1H),7.25(m,4H),7.17(m,1H),6.41(s,1H),6.17(s,1H),5.42(s,1H),4.95(s,1H),4.00(m,1H),3.89(d,1H),3.82(m,1H),3.63(m,1H),3.15(m,2H),2.87(m,1H),2.60(m,2H),2.02(s,3H),1.25-1.55(m,4H),1.20(d,3H)。
实施例30：(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-(三氟甲 氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用碳酸钠(22mg,0.21mmol)、(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(40mg,0.10mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、水(0.3mL)、(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(32mg,0.15mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)甲苯络合物(8.4mg,10.3μmol)制备。将混合物在微波中于140℃下加热30分钟，得到标题化合物(25mg,47％)。LCMS(方法B)：RT＝1.24min，m/z＝516[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.41(d,1H),7.88(d,1H),7.62(m,1H),7.52(m,2H),7.27(m,4H),7.18(m,1H),6.70(m,1H),5.01(m,1H),3.96(m,3H),3.67(m,1H),3.20(m,2H),2.88(m,1H),2.56(m,2H),1.32(m,3H),1.19(m,4H)。
实施例31：3-(((1R,5S)-3-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-8-羟基-3-氮杂二环 [3.2.1]辛-8-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(1R,5S)-8-((4-(2-氟苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮(0.116g,0.608mmol)、环氧化物5(0.16g,0.67mmol)和DIPEA(0.159mL,0.912mmol)在DMF(0.9mL)中制备，得到标题化合物(0.15g,58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(br s,1H),8.06(td,1H),7.49-7.41(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.18(ddd,1H),7.13(s,1H),4.51(s,1H),4.18-4.03(m,2H),3.75(br dd,1H),3.60(br dd,1H),3.41(dd,2H),1.89-1.67(m,5H),1.62(s,1H),1.46(s,9H)。
步骤2：6-(2-氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐：按照一般程序9，使用(1R,5S)-8-((4-(2-氟苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(0.150g,0.349mmol)和氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，1.2mL,4.8mmol)在DCM(1.7mL)中制备，得到标题化合物(0.12g,94％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝0.70min，m/z＝330[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.66(br s,1H),8.04(td,1H),7.62-7.54(m,1H),7.38(dd,1H),7.36-7.27(m,1H),7.00(s,1H),4.25(s,2H),3.63(d,2H),3.04(dd,2H),2.46-2.35(m,2H),2.12(br s,2H),1.92-1.83(m,2H)。
步骤3：3-(((1R,5S)-3-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序5，使用6-(2-氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(0.030g,0.082mmol)、(R)-3-环己基-2-甲基丙酸(酸1)(0.021g,0.12mmol)、HBTU(0.047g,0.12mmol)和DIPEA(0.057mL,0.328mmol)在DCM(0.8mL)中制备，得到标题化合物(34mg,61％)。LCMS(方法B)：RT＝1.57min，m/z＝482[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，这种化合物表现为两种构象异构体，比率为1:1)：δ8.16-8.12(m,1H),8.07(br td,1H),7.50-7.43(m,1H),7.29(br dd,1H),7.22-7.17(m,1H),7.16(s,1H),4.77(s,0.5H),4.70(s,0.5H),4.29-4.18(m,1H),4.15(qd,2H),3.75(dd,1H),3.54(br td,1H),3.27(br dd,1H),2.84(q,1H),1.94-1.77(m,4H),1.77-1.60(m,7H),1.29-1.15(m,6H),1.14(d,1.5H),1.04(d,1.5H),0.93-0.79(m,2H)。
实施例32：(R)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基) 嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：4-(2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶：将4,6-二氯嘧啶(5g,33.6mmol)和(2-氟苯基)硼酸(4.70g,33.6mmol)悬浮在甲苯(100mL)和MeOH(50mL)的混合物中。加入碳酸钾(4.64,33.6mmol)，并通过向其中鼓泡N2使混合物脱气。加入Pd(PPh3)4(0.97g,0.84mmol)，并将混合物在90℃下加热3小时。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用水稀释，并萃取(EtOAc×2)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。对残余物进行色谱处理(GraceResolv 80g，在环己烷中的0-20％EtOAc)，得到标题化合物(约5.5g)，其杂有4-氯-6-(2-氟苯基)嘧啶(约0.5g)和4,6-双(2-氟苯基)嘧啶(约1.5g)。产物未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝1.26min，m/z＝209[M+H]+。
步骤2：6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮：将如上所述获得的4-(2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶粗样品(总质量为7.5g)悬浮在稀盐酸(2M水溶液，30mL,60mmol)和1,4-二噁烷(10mL)中。将反应在110℃下加热5小时。将混合物冷却，并用氢氧化钠水溶液碱化。将混合物用Et2O(×2)萃取，并丢弃有机萃取物。将水层用HCl水溶液酸化，并通过过滤收集所得白色沉淀，得到标题化合物(3.99g，两步产率为62％)。LCMS(方法B)：RT＝0.70min，m/z＝191[M+H]+。
步骤3：(R)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮：将6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮(50mg,0.26mmol)溶解在DMF(0.5mL)中，并加入环氧化物2(68mg,0.26mmol)。加入碳酸铯(128mg,0.39mmol)，并将混合物在80℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液稀释，然后用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv 12g，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(58mg,49％)。LCMS(方法B)：RT＝1.31min，m/z＝450[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3，分别地，这种化合物表现为两种构象异构体A和B，比率为2:3)：δ8.26(s,0.4H，构象异构体A),8.18(s,0.6H，构象异构体B),8.04(m,1H),7.44(m,1H),7.15-7.40(m,7H),7.06(s,1H),3.80-4.35(m,3H),3.60(m,1H),3.26(m,2H),2.95-3.15(m,1H),2.65(m,1H),2.50(m,1H),1.25-1.70(m,7.4H),0.81(m,0.6H，仅构象异构体B)。
实施例33：(R)-5-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基嘧啶-4 (3H)-酮
步骤1：4-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(259mg,1.16mmol)、4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(PCTInt.Appl.,2013027001，2013年2月28日)(450mg,1.39mmol)、Pd(PPh3)4(67mg,0.058mmol)、碳酸钠(2M水溶液，1.16mL,2.32mmol)和DME(5.8mL)制备。将混合物在80℃下加热24小时，得到标题化合物(334mg,85％)。LCMS(方法B)：RT＝1.80min，m/z＝340,342[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.10(s,1H),6.07(s,1H),4.04(s,3H),3.52(t,2H),3.42(t,2H),2.37(t,2H),2.32(t,2H),1.48(s,9H)。
步骤2和3：(R)-1-(4-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)亚甲基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮：向4-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(334mg,0.983mmol)在DCM(5mL)中的已搅拌溶液中加入TFA(4.5mL,59.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩反应，并在高真空下干燥粗产物。用N2冲洗TFA盐，然后加入DCM(9.8mL)和DIPEA(1.72mL,9.84mmol)。20分钟后，加入在DCM(0.3mL)中的(R)-3-苯基丁酸(194mg,1.18mmol)、EDC(245mg,1.28mmol)和DMAP(12mg,0.098mmol)。将所得溶液在室温下搅拌24小时，然后用DCM(25mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。使用Biotage相分离器分离相，并浓缩有机层。通过快速色谱法(Biotage KP-Sil 25g，在PE中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-20％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(195mg,51％)。LCMS(方法B)：RT＝1.67min，m/z＝386,387[M+H]+。
步骤4：(R)-1-(4-((4-甲氧基-2-苯基嘧啶-5-基)亚甲基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮：按照一般程序4，使用(R)-1-(4-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)亚甲基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮(195mg,0.505mmol)、苯基硼酸(74mg,0.606mmol)、Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)、碳酸钠(2M水溶液，0.505mL,1.011mmol)和DME(2.5mL)制备。将混合物在75℃下加热24小时，得到标题化合物(143mg,66％)。LCMS(方法B)：RT＝1.98min，m/z＝428[M+H]+。
步骤5：(3R)-1-(2-(4-甲氧基-2-苯基嘧啶-5-基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-3-苯基丁-1-酮：将(R)-1-(4-((4-甲氧基-2-苯基嘧啶-5-基)亚甲基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮(136mg,0.318mmol)溶解在DCM(3mL)中，并加入m-CPBA(50-55％纯度，165mg,0.477mmol)。将反应搅拌1.5小时，然后通过加入饱和硫代硫酸钠(10mL)猝灭。将混合物使用Biotage相分离器用DCM(2×10mL)萃取，并将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。浓缩有机层，并通过快速色谱法(Biotage 25g KP-Sil，在PE中的0-100％EtOAc)对粗材料进行纯化，得到标题化合物(69mg,49％)。LCMS(方法B)：RT＝1.86min，m/z＝444[M+H]+。
步骤6：(R)-1-(4-羟基-4-((4-甲氧基-2-苯基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮：将(3R)-1-(2-(4-甲氧基-2-苯基嘧啶-5-基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-3-苯基丁-1-酮(130mg,0.293mmol)在MeOH(20mL)中的溶液在(Pd/C1mLmin-1,20℃，50巴H2，然后40℃，全H2，然后40℃，50巴H2)中氢化。浓缩所得溶液，并通过快速色谱法(Biotage 10g KP-Sil，在PE中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-30％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(69mg,52％)。LCMS(方法B)：RT＝1.62min，m/z＝446[M+H]+。
步骤7：(R)-5-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基嘧啶-4(3H)-酮：向(R)-1-(4-羟基-4-((4-甲氧基-2-苯基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮(69mg,0.155mmol)和碘化钠(139mg,0.929mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入三甲基氯硅烷(119μL,0.929mmol)。将混合物在80℃下加热15小时，然后冷却至室温并浓缩。将残余物溶解在饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中，并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和硫代硫酸钠水溶液(25mL)、饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(50mL)洗涤。有机萃取物用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱法(Biotage KP-Sil，在DCM中的0-10％MeOH)对残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(60mg,90％)。LCMS(方法B)：RT＝1.15min，m/z＝432[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3，这种化合物表现为两种构象异构体A和B，比率为2:3)：δ13.03(br s,1H),8.11-7.99(m,2H),7.91(d,1H),7.54-7.39(m,3H),7.28-7.04(m,5H),4.54(br s,1H),4.29(t,1H),3.53-3.36(m,1H),3.35-3.09(m,2H),2.99-2.81(m,1H),2.70-2.35(m,4H),1.58-1.20(m,6.4H),0.67(td,0.6H，构象异构体B)。
实施例34：3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-6-苯基嘧 啶-4(3H)-酮
步骤1和2：1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-酮：将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g,25.1mmol)溶解在DCM(25mL)中，并加入TFA(9.67mL,125mmol)。将反应在室温下搅拌24小时，然后浓缩。将残余物在高真空下干燥，得到胺三氟乙酸盐。将其在N2下悬浮在无水DCM(125mL)中，并历时5min滴加DIPEA(13.2mL,75.0mmol)。加入3-苯基丙酸(4.52g,30.1mmol)，接着加入EDC(6.26g,32.6mmol)和DMAP(0.307g,2.510mmol)。将反应在室温下搅拌18小时。将混合物用DCM(150mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)洗涤。分离各相，并用DCM(75mL)萃取水层。合并的有机萃取物用3％HCl水溶液(150mL)然后盐水(150mL)洗涤，并浓缩。通过快速色谱法(Biotage KP-Sil 100g，在PE中的0-100％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(2.38g,41％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.51-6.98(m,5H),3.89(t,2H),3.66(t,2H),3.04(t,2H),2.73(t,2H),2.44(t,2H),2.26(t,2H)。
步骤3：3-苯基-1-(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丙-1-酮：按照一般程序11，使用三甲基碘化锍(4.59g,22.5mmol)、无水DMSO(20mL)、氢化钠(在矿物油中的60％分散液，0.899g,22.5mmol)和1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-酮(2.08g,8.99mmol)在无水DMSO(10mL)中的溶液制备。通过快速色谱法(Biotage 50g KP-Sil，在PE中的0-60％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(1.41g,64％)。LCMS(方法B)：RT＝1.07min，m/z＝246[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.44-7.13(m,5H),4.30-4.03(m,1H),3.77-3.58(m,1H),3.46(tdd,2H),3.11-2.93(m,2H),2.82-2.61(m,4H),1.86(m,1H),1.77-1.62(m,1H),1.54-1.33(m,2H)。
步骤4：3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮：将2-甲基-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮(40mg,0.22mmol)溶解在DMF(0.43mL)中，并加入3-苯基-1-(1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丙-1-酮(53mg,0.22mmol)，接着加入碳酸铯(210mg,0.64mmol)。将反应在80℃下加热过夜，然后冷却至室温，并用饱和氯化铵水溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机萃取物用MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。通过快速色谱法(Biotage 10g KP-Sil，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(58mg,63％)。LCMS(方法B)：RT＝1.36，m/z＝432[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ7.96(m,2H),7.47(m,3H),7.16-7.30(m,5H),6.81(s,1H),4.82(s,1H),4.49(d,1H),4.01-4.22(m,2H),3.60(d,1H),3.34(d,1H),2.95(m,3H),2.63(m,5H),1.05-1.60(m,4H)。
实施例35：(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(异丁基氨 基)嘧啶-4(3H)-酮
将(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(25mg,0.064mmol)悬浮在1,4-二噁烷(0.5mL)中。加入2-甲基丙-1-胺(0.064mL,0.64mmol)，并将混合物在微波中于150℃下加热15分钟。将混合物冷却并用盐水稀释，然后用DCM萃取。将有机层干燥(Biotage相分离器)，浓缩，并通过快速色谱法(Biotage 10g KP-Sil，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(20mg,73％)。LCMS(方法B)：RT＝1.17min，m/z＝427[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3，分别地，这种化合物表现为两种构象异构体A和B，比率为2:3)：δ7.72(s,0.4H，构象异构体A),7.61(s,0.6H，构象异构体B),7.22-7.32(m,5H),5.40-5.11(m,2H),5.10-4.20(m,1H),4.35-4.46(m,1H),3.47-4.03(m,3H),2.80-3.45(m,4H),2.67(m,1H),2.52(m,1H),2.08(s,1H),1.88(m,1H),1.18-1.55(m,7H),0.97(m,6.4H),0.55(m,0.6H，构象异构体B)。
实施例36：(R)-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-苯 基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序5，使用1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮(40mg,0.101mmol)、(R)-3-环己基-2-甲基丙酸(酸1)(25.8mg,0.15mmol)、DIPEA(0.071mL,0.405mmol)和HBTU(57.5mg,0.152mmol)在DCM(2.0mL)中制备，得到标题化合物(33.9mg,61％)。LCMS(方法B)：RT＝1.45min，m/z＝548[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.73(s,1H),7.49-7.38(m,5H),6.45(s,1H),5.00(br d,1H),4.15-3.91(m,3H),3.81-3.69(br m,1H),3.52-3.20(br m,1H),3.17(s,1H),3.16-2.81(br m,4H),1.69-1.02(br m,21H),0.95(dd,3H),0.89-0.74(m,br,2H),0.73-0.51(br m,1H)。
实施例37：(R)-2-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基哒嗪-3 (2H)-酮
步骤1：(R)-5-氯-2-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮：将5-氯哒嗪-3(2H)-酮(100mg,0.766mmol)(可商购)和环氧化物1(199mg,0.766mmol)溶解在DMF(1mL)中，并加入DIPEA(0.201mL,1.15mmol)。将溶液加热至80℃，保持16小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(50mg,17％)。LCMS(方法B)：RT＝1.03min，m/z＝390[M+H]+。
步骤2：(R)-2-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮：按照一般程序4，使用(R)-5-氯-2-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(50mg,0.128mmol)、苯基硼酸(23.5mg,0.192mmol)、碳酸钠(27.2mg,0.256mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(7.41mg,6.41μmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.2mL)中制备。将反应在微波中于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(44.8mg,81％)。LCMS(方法B)：RT＝1.19min，m/z＝432[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，分别地，这种化合物表现为两种构象异构体A和B，比率为3:2)：δ8.36(1H,d),7.78(2H,ddt),7.60-7.53(3H,m),7.30-7.23(4H,m),7.21-7.13(2H,m),4.34-4.05(3H,m),3.76-3.62(1H,m,br),3.31-3.14(2H,m),3.04-2.88(1H,m),2.82(0.6H,dd，构象异构体A),2.74(0.4H,dd，构象异构体B),2.61(0.4H,dd，构象异构体B),2.50(0.6H,dd，构象异构体A),1.72-1.49(2H,m),1.47-1.23(5H,m),0.91(ddd,1H)。
实施例38：(R)-4-(2-氰基苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲 基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将(2-氰基苯基)硼酸(22.6mg,0.154mmol)和(R)-4-氯-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(50mg,0.102mmol)溶解在1,4-二噁烷(1.0mL)中，并加入磷酸钾(54.4mg,0.256mmol)。通过向其中鼓泡N25分钟使混合物脱气。加入二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1)(4.3mg,5.1μmol)，并将混合物在微波中于130℃下加热30分钟。浓缩混合物，将残余物用水稀释，并用DCM萃取。将有机萃取物干燥(Biotage相分离器)，浓缩，并通过制备型HPLC对残余物进行纯化，得到标题化合物(11.4mg，20％)。LCMS(方法B)：RT＝1.14min，m/z＝555[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ7.83-7.59(m,3H),7.58-7.46(m,1H),7.37(d,1H),7.27-7.02(m,5H),6.54(s,1H),4.47-4.31(m,0.6H),4.17-3.78(m,3H),3.67-3.48(m,1.4H),3.15-2.35(m,9H),1.62-0.68(m,13H)。
实施例39：(R)-3-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6- (2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺1(40mg,0.118mmol)、酸1(34mg,0.20mmol)、DIPEA(0.092mL,0.53mmol)和HBTU(75mg,0.20mmol)在DCM(2.5mL)中制备，得到标题化合物(34.6mg,65％)。LCMS(方法B)：RT＝1.40min，m/z＝456[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.45(d,1H),8.03(t,1H),7.60-7.52(m,1H),7.41-7.32(m,2H),6.81(s,1H),5.07(d,1H),4.14-3.89(m,3H),3.82-3.69(m,1H),3.06-2.92(m,1H),2.85(q,1H),1.70-1.01(br m,16H),1.00-0.90(m,3H),0.89-0.75(br m,2H)。
实施例40：3-((1-(2-(环己基甲基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯 基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺1(40mg,0.118mmol)、2-(环己基甲基)丁酸(36.4mg,0.20mmol)、DIPEA(0.092mL,0.53mmol)和HBTU(75mg,0.20mmol)在DCM(2.5mL)中制备，得到标题化合物(36mg,66％)。LCMS(方法B)：RT＝1.44min，m/z＝470[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.45(d,1H),8.03(tt,1H),7.59-7.52(m,1H),7.41-7.33(m,2H),6.81(s,1H),5.09(d,1H),4.16-3.99(m,2H),3.93(d,1H),3.88-3.76(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.84-2.74(m,1H),1.72-1.22(br m,13H),1.21-0.99(br m,5H),0.91-0.73(br m,5H)。
实施例41：外消旋-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(顺式-2-苯基环丙烷羰基)哌 啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺1(30mg,0.088mmol)、顺式-2-苯基环丙烷甲酸(24mg,0.15mmol)、DIPEA(0.069mL,0.39mmol)和HBTU(56mg,0.15mmol)在DCM(1.5mL)中制备，得到标题化合物(26.3mg,67％)。LCMS(方法B)：RT＝1.10min，m/z＝448[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，这种化合物表现为构象异构体A:B的混合物，比率为2:3)：δ8.39(s,0.4H，构象异构体A),8.32(s,0.6H，构象异构体B),8.07-7.97(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.26-7.16(m,2H),7.15-7.06(m,3H),6.79(s,1H),4.91(s,1H),4.03-3.74(m,3H),3.62(s,1H),3.25(t,0.6H，构象异构体B),3.07(t,0.4H，构象异构体A),2.81-2.70(td,br,1H),2.48(m,1H),2.38-2.26(m,1H),1.63-1.33(m,2H),1.31-1.11(m,3H),0.71(dq,1H)。
实施例42：6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基) 嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺1(40mg,0.12mmol)、DCM(2.5mL)、1-甲基-1-环己烷甲酸(28.1mg,0.198mmol)、DIPEA(0.092mL,0.53mmol)和HBTU(75mg,0.20mmol)制备，得到标题化合物(22mg,45％)。LCMS(方法B)：RT＝1.23min，m/z＝428[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.44(s,1H),8.02(td,1H),7.59-7.52(m,1H),7.40-7.33(m,2H),6.81(s,1H),5.04(s,1H),4.03-3.92(m,4H),3.23-3.11(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.57-1.34(br m,9H),1.33-1.20(br m,3H),1.16(s,3H)。
实施例43：3-((S)-1-(1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)丙 基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮和3-((R)-1-(1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶- 4-基)丙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：4-亚丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序6，使用在THF(10.0mL)中的三苯基(丙基)溴化鏻(0.53g,1.37mmol)、正丁基锂(2.5M，在己烷中，0.59mL,1.47mmol)、在THF(5.0mL)中的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.195g,0.98mmol)制备。通过快速色谱法(GraceResolv 12g，在环己烷中的0-100％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(181mg,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.21(br t,1H),3.38(q,4H),2.19(t,br,2H),2.12(br t,2H),2.01(quint.,2H),1.47(s,9H),0.95(t,3H)。
步骤2：(R,S)-2-乙基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯：按照一般程序8，使用4-亚丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.180g,0.799mmol)、DCM(5mL)和在DCM(2.5mL)中的m-CPBA(0.22g,0.96mmol)制备，得到标题化合物(0.179g,93％)。粗产物未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.80-3.64(br m,2H),3.45-3.33(m,2H),2.76(t,1H),1.83-1.72(br m,2H),1.66-1.37(m,13H),1.04(t,3H)。
步骤3：(R,S)-4-羟基-4-(1-(6-氧代-4-苯基嘧啶-1(6H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用6-苯基嘧啶-4(3H)-酮(0.106g,0.62mmol)、(R,S)-2-乙基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(0.179mg,0.741mmol)、碳酸铯(0.604g,1.85mmol)和DMF(10mL)，在80℃下搅拌72小时，在120℃下再搅拌24小时，然后在130℃下搅拌48小时制备。粗材料通过与甲苯(1×10mL)共沸蒸馏进行干燥，并通过快速色谱法(GraceResolv 12g，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)进行纯化，得到标题化合物(96.5mg,38％)。LCMS(方法B)：RT＝1.34min，m/z＝414[M+H]+。
步骤4：(R,S)-3-(1-(4-羟基哌啶-4-基)丙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐：按照一般程序9，使用(R,S)-4-羟基-4-(1-(6-氧代-4-苯基嘧啶-1(6H)-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(96mg,0.23mmol)和在1,4-二噁烷中的HCl(4M,0.85mL,3.40mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(0.132g,81％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝0.61min，m/z＝314[M+H]+。
步骤5：3-((S)-1-(1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)丙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮和3-((R)-1-(1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)丙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序5，使用(R,S)-3-(1-(4-羟基哌啶-4-基)丙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(43mg,0.123mmol)、DIPEA(0.086mL,0.49mmol)、(R)-3-环己基-2-甲基丙酸(酸1)(31.4mg,0.184mmol)、HBTU(70mg,0.184mmol)在DCM(2.0mL)和DMF(0.2mL)中制备，得到标题化合物的混合物(21.4mg,37％)。LCMS(方法B)：RT＝1.52min，m/z＝466[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.52(s,1H),8.14-8.07(m,2H),7.55-7.47(m,3H),7.04-6.99(m,1H),5.22(s,1H),4.80-4.71(m,1H),4.29-4.03(m,1H),3.89-3.67(m,1H),3.20(br t,1H),2.94-2.75(m,2H),2.05-1.70(br m,4H),1.69-1.41(br m,7H),1.29-1.01(br m,6H),1.00-0.89(m,3H),0.88-0.75(m,2H),0.71(t,3H)。
实施例44：(R,S)-3-((1-(3-环己基-2-羟基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6- (2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺1(40mg,0.12mmol)、(R,S)-3-环己基-2-羟基丙酸(34mg,0.20mmol)、DIPEA(0.092mL,0.53mmol)和HBTU(75mg,0.20mmol)在无水DCM(2.5mL)中制备，得到标题化合物(14.3mg,27％)。LCMS(方法B)：RT＝1.20min，m/z＝458[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.44(s,1H),8.03(td,1H),7.59-7.53(m,1H),7.39-7.34(m,2H),6.82(s,1H),5.08(d,1H),4.69-4.66(m,1H),4.35(m,1H),4.08-3.92(m,3H),3.68(br d,1H),3.22-3.34(br m,1H),3.08-2.93(m,1H),1.81(br d,1H),1.70-1.52(br m,5H),1.51-1.38(br m,4H),1.36-1.30(br m,2H),1.27-1.04(br m,3H),0.99-0.77(br m,2H)。
实施例45：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯 基-1,6-二氢吡啶-3-甲醛
步骤1：6-氯-4-苯基烟醛：将5-溴-2-氯-4-苯基吡啶(按照Eur.J.Org.Chem.,2013,12，第2316-2324页制备)(1g,3.72mmol)溶解在THF(15mL)中，并将溶液在N2下冷却至-78℃。加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，1.79mL，4.48mmol)，并将混合物搅拌15分钟。加入DMF(0.32mL,4.10mmol)，并将混合物升温至-60℃，搅拌1小时，然后使其升温至室温。通过加入水猝灭反应。混合物用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，并浓缩。对残余物进行色谱处理(GraceResolv 24g，在环己烷中的0-20％EtOAc)，得到标题化合物(0.33g,41％)。LCMS(方法B)：RT＝1.28min，m/z＝218[M+H]+。
步骤2：6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲醛：按照一般程序10，使用6-氯-4-苯基烟醛(255mg,1.17mmol)制备，得到标题化合物(210mg,90％)，其未经进一步纯化即使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ13.37(br s,1H),9.70(s,1H),8.27(s,1H),7.54-7.45(m,3H),7.42-7.38(m,2H),6.55(s,1H)。
步骤3：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲醛：按照一般程序1，使用环氧化物2(0.091g,0.351mmol)、6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲醛(0.058g,0.29mmol)和吡啶(0.071mL,0.876mmol)在DMF(2.2mL)中制备。通过快速色谱法(GraceResolv 12g，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-5％MeOH，接着GraceResolv 4g，在环己烷中的50-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(7mg,5％)。LCMS(方法B)：RT＝1.28min，m/z＝459[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.60(s,1H),8.49(d,1H),7.59-7.48(m,5H),7.38-7.29(m,3H),7.27-7.20(m,1H),6.41(d,1H),5.09(d,1H),4.22-3.98(m,3H),3.79-3.67(br m,1H),3.36-3.18(m,3H),3.00-2.91(br m,1H),2.75-2.61(m,1H),1.65-1.29(m,5H),1.27(dd,3H)。
实施例46：(R)-5-((二甲基氨基)甲基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4- 基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
将(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲醛(见实施例45)(46mg,0.10mmol)在N2正压下溶解在无水DCM(1.0mL)和甲醇(0.25mL)中。加入二甲胺(2M，在THF中，0.055mL，0.11mmol)，并将混合物搅拌1.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg,0.30mmol)，并将混合物再搅拌16.5小时。加入冰醋酸(2滴)，并将混合物再搅拌26小时。将混合物用1M氢氧化钠(4.8mL)稀释，并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1×5mL)洗涤，干燥(Biotage相分离器)，然后浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv 4g，等度100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-50％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(7.0mg,14％)。LCMS(方法B)：RT＝0.79min，m/z＝488[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.61(d,1H),7.54-7.40(m,5H),7.32-7.24(m,4H),7.21-7.14(m,1H),6.27(d,1H),5.04(d,1H),4.09-3.87(m,3H),3.72-3.61(m,1H),3.37-3.12(m,2H),3.00(s,2H),2.97-2.86(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.07(s,6H),1.61-1.17(m,8H)。
实施例47：3-((R)-1-(4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)乙基)-6-苯基 嘧啶-4(3H)-酮和3-((S)-1-(4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)乙基)-6-苯基嘧 啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺2(40mg,0.119mmol)、(R)-3-苯基丁酸(0.027mL,0.179mmol)、DIPEA(0.083mL,0.476mmol)和HBTU(67.8mg,0.18mmol)在DCM(2.25mL)中制备，得到标题化合物的混合物(24.5mg,46％)。LCMS(方法B)：RT＝1.21min，m/z＝446[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.53-8.46(m,1H),8.12-8.05(m,2H),7.54-7.46(m,3H),7.34-7.13(m,5H),6.98(s,1H),5.18(m,1H),4.96-4.74(m,1H),4.23-4.01(m,br,1H),3.80-3.61(m,br,1H),3.26-2.75(m,2H),2.74-2.37(m,2H),1.74-1.47(m,1H),1.46-1.29(br m,4H),1.28-1.16(br m,4H),1.15-0.94(br m,2H)。
实施例48：(R)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶- 4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺1(40mg,0.118mmol)，使用(R)-4,4,4-三氟-3-苯基丁酸(酸16)(43mg,0.20mmol)、DIPEA(0.092mL,0.525mmol)和HBTU(75mg,0.198mmol)在DCM(2.5mL)中制备，得到标题化合物(29mg,50％)。LCMS(方法B)：RT＝1.25min，m/z＝504[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.17-8.02(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.41-7.24(m,6H),7.18(ddd,1H),7.11(d,1H),4.38-4.29(m,1H),4.21-4.03(m,1H),4.00-3.80(m,3H),3.76-3.60(m,1H),3.47-3.33(m,1H),3.05-2.85(m,3H),1.70-0.81(m,4H)。
实施例49：(R,S)-3-((1-(3-环己基-2-氟丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6- (2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺1(40mg,0.12mmol)、(R,S)-3-环己基-2-氟丙酸(34.5mg,0.20mmol)、DIPEA(0.092mL,0.525mmol)和HBTU(75mg,0.20mmol)在DCM(2.5mL)中制备，得到标题化合物(30mg,56％)。LCMS(方法B)：RT＝1.44min，m/z＝460[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.16(br d,1H),8.07(td,1H),7.49-7.42(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.18(ddd,1H),7.13(s,1H),5.21(dtd,1H),4.40(br t,1H),4.17-3.74(m,4H),3.53-3.40(m,2H),3.13(br q,1H),1.95-1.79(br m,2H),1.78-1.47(m,7H),1.35-1.10(m,4H),1.07-0.87(m,3H)。
实施例50：3-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶- 4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮和3-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基- 3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(R,S)-4-羟基-3,3-二甲基-4-((6-氧代-4-苯基嘧啶-1(6H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用6-苯基嘧啶-4(3H)-酮(0.172g,1.00mmol)、环氧化物3(0.242g,1.00mmol)和DIPEA(0.262mL,1.50mmol)在DMF(1.43mL)中制备。在80℃下16小时后，加入碳酸铯(0.163g,0.499mmol)，并将混合物在120℃下再加热4小时。将粗产物与EtOAc一起研磨，得到标题化合物(0.215g,52％)。LCMS(方法B)：RT＝1.34min，m/z＝414[M+H]+。
步骤2：(R,S)-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐：按照一般程序9，使用(R,S)-4-羟基-3,3-二甲基-4-((6-氧代-4-苯基嘧啶-1(6H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.215g,0.520mmol)、DCM(2.60mL)和氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，1.820mL,7.28mmol)制备，得到标题化合物(0.200g，定量)。LCMS(方法B)：RT＝0.59min，m/z＝314[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.17(br d,1H),8.47(s,1H),8.47-8.39(m,1H),8.13-8.05(m,2H),7.54-7.46(m,3H),7.02(s,1H),5.3(br s,1H),4.45(d,1H),3.77(d,1H),3.05(br d,1H),3.00-2.75(m,3H),1.85(br td,1H),1.35(br d,1H),1.21(s,3H),1.04(s,3H)。
步骤3：3-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮和3-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序5，使用(R,S)-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(0.05g,0.143mmol)、(R)-3-环己基-2-甲基丙酸(酸1)(0.036g,0.214mmol)、HBTU(0.081g,0.214mmol)、DCM(1.5mL)和DIPEA(0.103mL,0.572mmol)制备，得到标题化合物的混合物(36mg,54％)。LCMS(方法B)：RT＝1.53min，m/z＝466[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，非对映异构体和构象异构体的混合物)：δ8.44(s,1H),8.13-8.05(m,2H),7.54-7.46(m,3H),7.01(d,1H),4.91(br s,1H),4.50-4.36(m,1H),4.13-3.97(m,0.5H),3.80-3.62(m,2H),3.32-3.16(m,1.5H),3.03-2.83(m,2H),1.73-1.55(m,6H),1.55-1.43(m,1H),1.26-1.06(m,6H),1.03(br d,1H),1.02-0.95(m,6H),0.91(d,2H),0.87-0.76(m,2H)。
实施例51：3-(((R)-6-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-9-羟基-6-氮杂螺[3.5] 壬-9-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮和3-(((S)-6-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰 基)-9-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬-9-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(R,S)-9-((4-(2-氟苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-9-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮(0.136g,0.72mmol)、环氧化物4(0.2g,0.789mmol)和DIPEA(0.193mL,1.077mmol)在DMF(1.4mL)中，在80℃下16小时，然后在120℃下2天来制备。粗产物通过从水中沉淀进行纯化，并与DCM和环己烷一起研磨，得到标题化合物(110mg,35％)。LCMS(方法B)：RT＝1.50min，m/z＝388[M+2H-tBu]+。
步骤2：(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((9-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬-9-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐：按照一般程序9，使用(R,S)-9-((4-(2-氟苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-9-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯(0.110g,0.25mmol)和氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，0.87mL,3.47mmol)在DCM(1.2mL)中制备，得到粗标题化合物(100mg,>100％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝0.70min，m/z＝344[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.94-8.83(m,1H),8.71-8.59(m,1H),8.54(s,1H),8.04(td,1H),7.60-7.52(m,1H),7.42-7.34(m,2H),6.83(s,1H),4.64(d,1H),4.45(br s,1H),3.72(d,1H),3.42-3.33(m,1H),3.29-3.16(m,2H),3.03-2.92(m,1H),2.47-2.24(m,2H),2.04-1.87(m,1H),1.83-1.66(m,3H),1.50-1.33(m,2H)。
步骤3：3-(((R)-6-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-9-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬-9-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮和3-(((S)-6-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-9-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬-9-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序5，使用(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((9-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬-9-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(0.025g,0.066mmol)、(R)-3-环己基-2-甲基丙酸(酸1)(0.017g,0.099mmol)、HBTU(0.037g,0.099mmol)和DIPEA(0.047mL,0.26mmol)在DCM(0.7mL)中制备。通过快速色谱法(Biotage KP-NH 11g，在环己烷中的0-50％EtOAc，然后GraceResolv 4g，在环己烷中的10-70％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物的混合物(4.5mg,13.8％)。LCMS(方法B)：RT＝1.58min，m/z＝496[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ8.27(br d,0.6H，仅构象异构体B),8.22(s,0.4H，仅构象异构体A),8.07(td,1H),7.49-7.41(m,1H),7.31-7.27(d,1H),7.18(br dd,1H),7.12-7.07(m,1H),4.50-4.35(m,1H),4.26-3.96(m,2H),3.86-3.57(m,3H),3.54-3.40(m,1H),3.00-2.82(m,1H),2.44-2.33(m,0.4H，仅构象异构体A),2.29-2.08(m,2.6H),2.04-1.82(m,1H),1.75-1.59(m,7H),1.50-1.33(m,2H),1.31-1.16(m,5H),1.16-1.11(m,2H),1.11-1.05(m,2H),0.96-0.80(m,2H)。
实施例52：(R)-5-(3-(氨基甲基)苯基)-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟 基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-溴-4-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮：如对于5-溴-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(见实施例1)所述，使用(5-溴-2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶(3.1g,10.8mmol)(按照EurJ.Org.Chem.,2013，第2316-2324页制备)和氢氧化钠(3.03g,76mmol)在1,4-二噁烷(36mL)和水(36mL)中制备，得到标题化合物(2.50g,86％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝1.18min，m/z＝268,270[M+H]+。
步骤2：4-((5-溴-4-(2-氟苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用5-溴-4-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(1g,3.73mmol)、环氧化物1(0.796g,3.73mmol)和DIPEA(0.98mL,5.60mmol)在DMF(5.0mL)中制备，得到标题化合物(0.28g,16％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝0.98min，m/z＝423,425[M+H]+。
步骤3：5-溴-4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐：按照一般程序9，使用4-((5-溴-4-(2-氟苯基)-2-氧代吡啶-(2H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g,0.208mmol)和氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，0.76mL,3.03mmol)在DCM(0.83mL)中制备，得到标题化合物(0.080g,92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.91-8.83(m,1H),8.60-8.49(m,1H),8.05(s,1H),7.58-7.50(m,1H),7.39-7.30(m,3H),6.50(s,1H),4.04(s,2H),3.20-3.11(m,2H),3.09-2.95(m,2H),1.79(br td,2H),1.60(br d,2H)。
步骤4：(R)-5-溴-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序5，使用5-溴-4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.08g,0.192mmol)、酸1(0.049g,0.287mmol)、HBTU(0.109g,0.287mmol)和DIPEA(0.13mL,0.77mmol)在DMF(0.5mL)中制备，得到标题化合物(97mg,95％)。LCMS(方法B)：RT＝1.58min，m/z＝533/535[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.56(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.26-7.22(m,2H),7.18(br t,1H),6.66(s,1H),4.53-4.42(m,2H),4.20-4.09(m,2H),3.97(d,1H),3.82(br d,1H),3.49(br t,1H),3.07(br t,1H),2.84(q,1H),1.78-1.62(m,8H),1.61-1.49(m,1H),1.30-1.15(m,6H),1.09(t,3H),0.96-0.81(m,2H)。
步骤5：(R)-3-(1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用(R)-5-溴-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.097g,0.182mmol)、(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(0.068g,0.273mmol)、碳酸钠(0.039g,0.364mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)、水(0.6mL)和Pd(Ph3P)4(10.51mg,9.09μmol)制备。将反应在微波中于150℃下加热20分钟。将粗产物加载到2gSCX-2滤筒上，并用在DCM中的0-30％MeOH洗脱。移除挥发物，并通过快速色谱法(BiotageKP-NH 11g，在环己烷中的0-100％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(29mg,24％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝1.71min，m/z＝604[M+H]+。
步骤6：(R)-5-(3-(氨基甲基)苯基)-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序7，使用(R)-3-(1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.029g,0.044mmol)、2,2,2-三氟乙酸(0.230mL,2.99mmol)和DCM(0.15mL)制备，得到标题化合物(19mg,77％)。LCMS(方法B)：RT＝1.02min，m/z＝560[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26-7.36(m,2H),7.21-7.09(m,4H),6.98-6.83(m,3H),6.73(s,1H),5.40-4.80(br s,2H),4.50(br d,1H),4.28(br dd,1H),4.01(br dd,1H),3.81(br d,1H),3.74(s,2H),3.56-3.45(m,2H),3.05(br td,1H),2.85(q,1H),1.80-1.50(m,8H),1.29-1.09(m,6H),1.08(d,3H),0.95-0.78(m,2H)。
实施例53：3-(((S)-4-羟基-3,3-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲 基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮和3-(((R)-4-羟基-3,3-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶- 4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用(R,S)-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(见实施例50)(50mg,0.14mmol)、(R)-3-苯基丁酸(35mg,0.21mmol)、HBTU(81mg,0.21mmol)和DIPEA(0.10mL,0.57mmol)在DCM(1.4mL)中制备，得到标题化合物的混合物(32mg,49％)。LCMS(方法B)：RT＝1.31min，m/z＝460[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，非对映异构体和构象异构体的混合物)：δ8.41(d,1H),8.08(m,2H),7.50(m,3H),7.27(m,4H),7.17(m,1H),7.00(s,1H),4.86(br s,1H),4.42(m,0.4H),4.36(m,0.6H),4.03(m,0.6H),3.70(m,2.4H),3.33-3.09(m,2H),2.86(t,1H),2.77-2.56(m,2H),1.68-1.45(m,1H),1.22-0.81(m,10H)。
实施例54：(R)-6-(4-氟苯氧基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲 基)嘧啶-4(3H)-酮
将(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(40mg,0.10mmol)和4-氟苯酚(17mg,0.15mmol)溶解在THF(0.5mL)和甲苯(1.5mL)的混合物中。加入2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(4.9mg,10.3μmol)，并将混合物用N2吹扫。加入Pd2(dba)3(4.7mg,5.1μmol)，密封试管，并将混合物在110℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，然后用DCM萃取。将有机层干燥(Biotage相分离器)，浓缩，并通过快速色谱法(Biotage KP-NH 11g，在环己烷中的10-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(14mg,29％)。LCMS(方法B)：RT 1.14，m/z＝466[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.22(d,1H),7.26(m,9H),5.56(m,1H),4.94(m,1H),4.01(m,1H),3.95(m,1H),3.81(m,1H),3.62(m,1H),3.16(m,2H),2.88(m,1H),2.56(m,2H),1.21(m,3H),1.10(m,4H)。
实施例55：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯 烷-1-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-(6-氯-4-苯基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮：将5-溴-2-氯-4-苯基吡啶(0.50g,1.86mmol)(如Eur.J.Org.Chem.,2013，第2316-2324页中所述制备)、吡咯烷-2-酮(0.170mL,2.23mmol)、碳酸铯(0.849g,2.61mmol)和XantPhos(0.108g,0.186mmol)悬浮在无水1,4-二噁烷(15mL)中。将悬浮液用N2(×3)吹扫并填充，然后加入Pd2(dba)3(0.085g,0.093mmol)。将混合物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温，并用水(20mL)稀释。将混合物通过垫过滤，并用EtOAc萃取。将有机层在减压下浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv 11g，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(74mg,14％)。LCMS(方法B)：RT＝1.42min，m/z＝273[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.37(s,1H),7.44-7.49(m,3H),7.34-7.38(m,3H),3.24(t,2H),2.46(t,2H),1.96(m,2H)。
步骤2：5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮：将1-(6-氯-4-苯基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(0.075g,0.28mmol)在水(1.0mL)和乙酸(3.1mL,53.6mmol)中的溶液在微波中于180℃下加热9小时。浓缩混合物，并将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用DCM萃取。将有机层干燥(Biotage相分离器)并浓缩，得到标题化合物(61mg,87％)，其未经任何进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝0.75min，m/z＝255[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.42(m,3H),7.39(s,1H),7.38-7.33(m,2H),6.59(s,1H),3.09(t,2H),2.39(t,2H),1.84(m,2H)。
步骤3：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序1，使用5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(0.061g,0.240mmol)、环氧化物2(0.068g,0.264mmol)和DIPEA(0.063mL,0.360mmol)在DMF(0.7mL)中制备。将反应加热至80℃，保持64小时。通过快速色谱法(Biotage KP-NH，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-5％MeOH)，然后在碱性条件下的制备型HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(15mg,12％)。LCMS(方法B)：RT＝1.08min，m/z＝514[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，这种化合物表现为两种构象异构体)：δ7.46-7.42(m,3H),7.34-7.17(m,8H),6.64(d,1H),4.80(s,0.6H),4.68(s,0.4H),4.51-4.38(m,1H),4.14(d,1H,0.4H),3.94(br dd,1H),3.82(d,0.6H),3.65-3.55(m,1H),3.45-3.20(m,2H),3.15-3.01(m,2H),2.95(br ddd,1H),2.70-2.62(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.42(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.59-1.44(m,2H),1.43(br dd,1H),1.35(dd,2.4H),1.28(br td,1H),0.73(td,0.6H)。
实施例56：6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基-4-亚甲基环己烷羰基)哌啶-4- 基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-甲基-4-亚甲基环己烷甲酸乙酯：将叔丁醇钾(0.183g,1.63mmol)加入甲基三苯基溴化鏻(0.620g,1.74mmol)在THF(1.6mL)中的冰冷溶液中，并将溶液在0℃下搅拌40分钟。在0℃下滴加1-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(0.2g,1.086mmol)在THF(2.0mL)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌24小时。将混合物升温至室温，通过加入H2O猝灭，并用Et2O萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv 11g，在环己烷中的0-10％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(140mg,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.62(s,2H),2.24-2.06(m,9H),1.51(d,1H),1.37-1.29(m,3H),1.18(s,3H)。
步骤2：1-甲基-4-亚甲基环己烷甲酸：将氢氧化钾(0.215g,3.84mmol)在H2O(0.55mL)中的溶液加入1-甲基-4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(0.14g,0.77mmol)在EtOH(0.55mL)中的溶液中，并将混合物在微波中于120℃下加热20分钟。将混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，并丢弃有机层。将水层用1M HCl酸化至pH 2，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(100mg,84％)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.64(s,2H),2.26-2.12(m,6H),2.11(s,1H),1.75-1.50(m,1H),1.41-1.32(m,2H),1.28-1.24(m,3H)。
步骤3：6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基-4-亚甲基环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序5，使用6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(0.073g,0.216mmol)、1-甲基-4-亚甲基环己烷甲酸(0.050g,0.324mmol)、HBTU(0.123g,0.324mmol)和DIPEA(0.151mL,0.865mmol)在DCM(3.6mL)中制备，得到标题化合物(4.8mg,5％)。LCMS(方法B)：RT＝1.26min，m/z＝440[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.18(br s,1H),8.07(td,1H),7.49-7.42(m,1H),7.29(br dd,1H),7.17(m,1H),7.12(s,1H),4.60(s,2H),4.23(br d,2H),4.07(s,2H),3.75(s,1H),3.31(br td,2H),2.30-2.13(m,6H),1.68-1.57(m,4H),1.49-1.40(m,2H),1.28(s,3H)。
实施例57：(R,S)-3-((1-(3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6- (2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(R,S)-3-环丁基-2-甲基丙酸：在0℃下，将正丁基锂(2.5M，在己烷中，0.687mL,1.72mmol)滴加至二异丙基胺(0.234mL,1.64mmol)在THF(1.3mL)中的溶液中。将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后加入3-环丁基丙酸(0.1g,0.78mmol)，并将混合物在45℃下加热1小时。将混合物冷却至0℃，并加入碘甲烷(0.097mL,1.56mmol)。将混合物在45℃下加热3小时。将反应冷却至室温，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用EtOAc萃取。丢弃有机层，并将水层通过加入1M HCl酸化至pH 2，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.10g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ11.0(br s,1H),2.45-2.29(m,2H),2.11-1.98(m,2H),1.91-1.76(m,3H),1.68-1.47(m,3H),1.15(d,3H)。
步骤2：(R,S)-3-((1-(3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序5，使用胺1(0.080g,0.235mmol)、(R,S)-3-环丁基-2-甲基丙酸(可商购)(0.063g,0.353mmol)、HBTU(0.134g,0.353mmol)和DIPEA(0.16mL,0.942mmol)在DCM(4.1mL)中制备。通过在碱性条件下的制备型HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(6.2mg,6％)。LCMS(方法B)：RT＝1.22min，m/z＝428[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.18(d,1H),8.06(br t,1H),7.49-7.42(m,1H),7.29(br dd,1H),7.18(br ddd,1H),7.12(s,1H),4.49-4.39(m,1H),4.17(dd,1H),3.98(t,1H),3.83-3.72(m,2H),3.45(brt,1H),3.13-3.03(m,1H),2.65(p,1H),2.32-2.19(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.88-1.73(m,3H),1.70-1.53(m,5H),1.51-1.41(m,1H),1.33-1.23(m,1H),1.08(t,3H)。
实施例58：(R,S)-3-((1-(3-环庚基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6- (2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺1(0.061g,0.181mmol)、(R,S)-3-环庚基-2-甲基丙酸(0.05g,0.271mmol)(可商购)、HBTU(0.103g,0.271mmol)和DIPEA(0.13mL,0.724mmol)在DCM(3.0mL)中制备，得到标题化合物(39.5mg,46％)。LCMS(方法B)：RT＝1.49min，m/z＝470[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.18(br s,1H),8.06(td,1H),7.49-7.42(m,1H),7.29(brdd,1H),7.18(br ddd,1H),7.02(s,1H),4.44(br d,1H),4.17(dd,1H),3.98(dd,1H),3.85-3.76(m,2H),3.47(br d,1H),3.09(br t,1H),2.83-2.75(m,1H),1.71-1.52(m,9H),1.51-1.34(m,6H),1.32-1.11(m,4H),1.08(t,3H)。
实施例59：3-((1-(3-环丁基-2,2-二甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6- (2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺1(0.080g,0.235mmol)、3-环丁基-2,2-二甲基丙酸(0.074g,0.353mmol)、HBTU(0.134g,0.353mmol)和DIPEA(0.16mL,0.94mmol)在DCM(4.0mL)中制备，得到标题化合物(33mg,32％)。LCMS(方法B)：RT＝1.35min，m/z＝442[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.11(br s,1H),7.99(td,1H),7.42-7.35(m,1H),7.22(br dd,1H),7.11(br ddd,1H),7.05(s,1H),4.14(br d,2H),4.05(q,1H),4.00(s,1H),3.66(s,1H),3.21(brt,2H),3.28(m,1H),1.98(s,1H),1.97-1.90(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.64(d,3H),1.21-1.16(m,4H),1.15(s,6H)。
实施例60：6-(2-氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-羟基-3-((R)-3-苯基丁酰基)-3-氮杂 二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用6-(2-氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(0.030g,0.082mmol)、(R)-3-苯基丁酸(0.020g,0.12mmol)、HBTU(0.047g,0.12mmol)和DIPEA(0.057mL,0.328mmol)在DCM(0.8mL)中制备，得到标题化合物(22mg,56％)。LCMS(方法B)：RT＝1.37min，m/z＝476[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，这种化合物表现为两种构象异构体，比率为1:1)：δ8.10(dd,1H),8.06(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.32-7.23(m,5H),7.22-7.16(m,2H),7.14(s,1H),4.71(s,0.5H),4.62(s,0.5H),4.23-4.01(m,3H),3.69(d,0.5H),3.53(d,0.5H),3.45-3.29(m,2H),3.23(dd,1H),2.69(dd,0.5H),2.65-2.53(m,1H),2.46(dd,0.5H),1.91-1.46(m,5H),1.34-1.10(m,4H)。
实施例61：3-(((R)-4-羟基-2,2-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲 基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮和3-(((S)-4-羟基-2,2-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶- 4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(R,S)-5,5-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯：按照一般程序11，使用2,2-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,2.20mmol)、三甲基碘化锍(1.12g,5.50mmol)和氢化钠(60％油分散液，0.220g,5.50mmol)在DMSO(4.89mL+2.44mL)中制备。通过快速色谱法(GraceResolv 24g，在环己烷中的0-40％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(390mg,74％)。LCMS(方法B)：RT＝1.39min，m/z＝142[M+H-Boc]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.72-3.59(m,2H),2.68(q,2H),2.00-1.92(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.76(d,2H),1.49(s,3H),1.48(s,9H),1,45(s,3H)。
步骤2：(R,S)-4-羟基-2,2-二甲基-4-((6-氧代-4-苯基嘧啶-1(6H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用6-苯基嘧啶-4(3H)-酮(0.162g,0.94mmol)、(R,S)-5,5-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(0.25g,1.04mmol)和碳酸铯(0.368g,1.13mmol)在DMF(1.4mL)中制备。将混合物在120℃下加热3小时，得到标题化合物(0.32g,81％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝1.35min，m/z＝314[M+H-Boc]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.20(s,1H),8.00-7.95(m,2H),7.52-7.46(m,3H),6.93(s,1H),4.03(q,2H),3.81-3.74(m,1H),3.53(s,1H),3.47-3.39(m,1H),2.01(s,1H),1.78-1.66(m,3H),1.51(s,3H),1.47(s,9H),1.45(s,3H)。
步骤3：(R,S)-3-((4-羟基-2,2-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐：按照一般程序9，使用(R,S)-4-羟基-2,2-二甲基-4-((6-氧代-4-苯基嘧啶-1(6H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.315g,0.762mmol)和氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，2.7mL,10.8mmol)在DCM(3.7mL)中制备，得到标题化合物(0.285g，定量)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝0.63min，m/z＝314[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.00(br d,1H),8.60(br s,1H),8.45(s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.53-7.47(m,3H),7.01(s,1H),3.96(d,1H),3.95(d,1H),3.16-3.06(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.70-1.54(m,3H),1.43(s,3H),1.30(s,3H)。
步骤4：3-(((R)-4-羟基-2,2-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮和3-(((S)-4-羟基-2,2-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序5，使用3-((4-羟基-2,2-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(0.050g,0.143mmol)、(R)-3-苯基丁酸(0.035g,0.214mmol)、HBTU(0.081g,0.214mmol)和DIPEA(0.103mL,0.572mmol)在DCM(1.4mL)中制备，得到标题化合物的混合物(22mg,33％)。LCMS(方法B)：RT＝1.32min，m/z＝460[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.41(s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.53-7.47(m,3H),7.29-7.23(m,4H),7.19-7.12(m,1H),7.00(s,1H),4.93(d,1H),4.06(dd,1H),3.82(d,1H),3.48-3.39(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.49-2.42(m,1H),1.75-1.63(m,2H),1.51-1.41(m,2H),1.40(d,3H),1.35(d,3H),1.22-1.17(m,3H),0.90-0.85(m,1H)。
实施例62：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(4-羟基哌 啶-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
将中间体1(15mg,0.026mmol)和4-羟基哌啶(3.1mg,0.031mmol)在室温下使用BioShake IQ在DMF(0.3mL)中振荡18小时。浓缩混合物，并通过制备型HPLC对残余物进行纯化，得到标题化合物(10.1mg,70％)。LCMS(方法B)：RT＝1.02min，m/z＝558[M+H]+。
实施例63：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(吡 咯烷-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
将中间体1(15mg,0.026mmol)和吡咯烷(2.2mg,0.031mmol)在室温下使用BioShake IQ在DMF(0.3mL)中振荡18小时。浓缩混合物，并通过制备型HPLC对残余物进行纯化，得到标题化合物(11.5mg,84％)。LCMS(方法B)：RT＝1.23min，m/z＝528[M+H]+。
实施例64：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(1, 4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)吡啶-2(1H)-酮
将中间体1(15mg,0.026mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(4.4mg,0.031mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液在室温下使用BioShake IQ搅动2小时。浓缩反应混合物。将残余物用DCM(0.3mL)和水(0.5mL)稀释。将有机层干燥(Biotage相分离器)并浓缩，得到标题化合物(13mg,83％)。LCMS(方法B)：RT＝1.23min，m/z＝600[M+H]+。
实施例65：(R)-N-环己基-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧 代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将中间体1(15mg,0.026mmol)和环己胺(3.1mg,0.031mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液在室温下使用BioShake IQ搅动2小时。浓缩混合物，并将残余物用DCM(0.3mL)和水(0.5mL)稀释。将有机层干燥(Biotage相分离器)并浓缩，得到标题化合物(12mg,83％)。LCMS(方法B)：RT＝1.46min，m/z＝556[M+H]+。
实施例66：6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(顺式-2-苯基环丙烷-1-羰 基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用外消旋-顺式-2-苯基环丙烷-1-甲酸(7.0mg,0.043mmol)、HATU(20.6mg,0.054mmol)、DIPEA(15.2μL,0.087mmol)和(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(12mg,0.036mmol)制备，得到标题化合物(10mg,59％)。LCMS(方法B)：RT＝1.37,1.46min，m/z＝476[M+H]+。
实施例67：(R,S)-3-((1-(3-环己基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶- 4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用3-环己基-1H-吡唑-4-甲酸(8.3mg,0.043mmol)、HATU(20.6mg,0.054mmol)、DIPEA(15μL,0.087mmol)和(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(12mg,0.036mmol)在DMF(0.6mL)中制备，得到标题化合物(4.4mg,24％)。LCMS(方法B)：RT＝1.28min，m/z＝508[M+H]+。
实施例68：(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(3-苯基丙酰基)哌 啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用3-苯基丙酸(8.1mg,0.054mmol)、HATU(20.6mg,0.054mmol)、DIPEA(15.8μL,0.091mmol)和(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(15mg,0.045mmol)在DMF(0.6mL)中制备，得到标题化合物(4.4mg,21％)。LCMS(方法B)：RT＝1.57min，m/z＝464[M+H]+。
实施例69：(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-异丁基环丙烷-1-羰基)-3,3- 二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用1-异丁基环丙烷-1-甲酸(7.6mg,0.054mmol)、HATU(20.6mg,0.054mmol)、DIPEA(15.8μL,0.091mmol)和(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(15mg,0.045mmol)在DMF(0.6mL)中制备，得到标题化合物(6.2mg,30％)。LCMS(方法B)：RT＝1.57min，m/z＝456[M+H]+。
实施例70：(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(3-甲基-3-苯基丁 酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用3-甲基-3-苯基丁酸(9.6mg,0.054mmol)、HATU(20.6mg,0.054mmol)、DIPEA(15.8μL,0.091mmol)和(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(15mg,0.045mmol)制备，得到标题化合物(7.2mg,33％)。LCMS(方法B)：RT＝1.71min，m/z＝492[M+H]+。
实施例71：(S)-1-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异 丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序12，使用(S)-4,4-二氟-3-苯基丁酸(Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52，第14191-14195页)(6.2mg,0.031mmol)、HATU(12.9mg,0.034mmol)、DIPEA(9.1μL,0.052mmol)和1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(10mg,0.026mmol)制备，得到标题化合物(6.0mg,41％)。LCMS(方法B)：RT＝1.80min，m/z＝566[M+H]+。
实施例72：1-((4-羟基-1-(1-(噻吩-2-基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-N- 异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序12，使用1-(噻吩-2-基)环丙烷-1-甲酸(5.2mg,0.031mmol)、HATU(12.9mg,0.034mmol)、DIPEA(9.11μL,0.052mmol)和1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(10mg,0.026mmol)制备，得到标题化合物(7.0mg,51％)。LCMS(方法B)：RT＝1.17min，m/z＝534[M+H]+。
实施例73：1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶- 4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和1-(((S)-1- ((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基- 6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序5，使用胺3(30mg,0.073mmol)、酸1(18.6mg,0.11mmol)、DIPEA(0.051mL,0.29mmol)、HBTU(41.5mg,0.109mmol)和DCM(1mL)在室温下历经48小时制备，得到标题化合物的混合物(26.2mg,64％)。LCMS(方法B)：RT＝1.53min，m/z 564[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3，非对映异构体和构象异构体的混合物)：δ7.50-7.33(m,6H),6.68(d,1H),5.17-4.45(m,3H),4.09-3.18(m,4H),3.03-2.78(m,2H),2.69(d,1.5H),2.27(d,1.5H),1.84-1.58(br m,8H),1.58-0.60(br m,20H),0.30-0.19(m,2H)。
实施例74：(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-(羟基甲 基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
将碳酸钠(27.2mg,0.26mmol)和(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(50mg,0.13mmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)的混合物中。加入(2-(羟基甲基)苯基)硼酸(29.2mg,0.19mmol)，并将混合物用N2吹扫。加入Pd(PPh3)4(7.4mg,6.41μmol)，并将混合物在微波中于140℃下加热15分钟。将混合物冷却并用水稀释，然后用DCM萃取。将有机层干燥(Biotage相分离器)，浓缩，并通过快速色谱法(Biotage 11g KP-NH，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(10mg,17％)。LCMS(方法B)：RT＝1.00min，m/z＝462[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.36(d,1H),7.58(d,1H),7.48(m,2H),7.38(d,1H),7.27(m,4H),7.17(m,1H),6.61(m,1H),5.25(t,1H),5.00(d,1H),4.59(d,2H),4.00(m,3H),3.70(m,1H),3.20(m,2H),2.90(m,1H),2.60(m,2H),1.25-1.60(m,4H),1.21(m,3H)。
实施例75：(R)-N,N-二乙基-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6- 氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：将6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1.45g,5.96mmol)和环氧化物2(1.55g,5.96mmol)溶解在DMF(30mL)中，并加入吡啶(0.723mL,8.94mmol)。将反应在80℃下搅拌21小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc(×2)萃取。将合并的有机萃取物用水(×3)和盐水(×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的0-100％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(883mg,29％)。LCMS(方法B)：RT＝1.29min，m/z＝503[M+H]+。
步骤2：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(884mg,1.76mmol)溶解在THF(2mL)中，并加入氢氧化钠(2M水溶液，4.40mL,8.80mmol)。将混合物在室温下搅拌21小时，然后加入另外一部分2M氢氧化钠(2mL)，并将混合物再搅拌48小时。浓缩溶液，并用水稀释残余物。将所得溶液用Et2O(×3)萃取，并丢弃有机萃取物。将水层用2M HCl(aq)酸化至约pH 4，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物(738mg,88％)。LCMS(方法B)：RT＝1.11min，m/z＝475[M+H]+。
步骤3：(R)-N,N-二乙基-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：将(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(40mg,0.084mmol)和DIPEA(0.044mL,0.253mmol)溶解在DMF(1mL)中，并加入HATU(35.3mg,0.093mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入二乙胺(9.59μL,0.093mmol)，并将反应在室温下搅拌18小时。浓缩混合物，并将残余物在DCM和H2O之间分配。将有机层使用Biotage相分离器分离，浓缩，并通过快速色谱法(Biotage KP-NH，在环己烷中的0-100％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(17.8mg,40％)。LCMS(方法B)：RT＝1.17min，m/z＝530[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.70(d,1H),7.47-7.38(m,5H),7.32-7.24(m,4H),7.21-7.13(m,1H),6.44(d,1H),4.93(d,1H),4.08-3.87(br m,3H),3.72-3.60(br m,1H),3.31-3.13(m,3H),3.08-2.91(m,3H),2.65-2.54(m,2H),1.57-1.19(br m,8H),0.89-0.80(m,6H)。
实施例76：3-((1-(3-环己基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6- (2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用(R,S)-3-环己基丁酸(7.7mg,0.045mmol)、HATU(19mg,0.050mmol)、DIPEA(16μL,0.091mmol)、胺5(15mg,0.045mmol)和DMF(0.6mL)制备，得到作为非对映异构体的混合物的标题化合物(4.6mg,21％)。LCMS(方法B)：RT＝1.96min，m/z＝484[M+H]+。
实施例77：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰 基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
将(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(15mg,0.026mmol)溶解在DMF(0.3mL)中，并加入作为在DMF(0.3mL)中的溶液的吗啉(2.7mg,0.031mmol)，接着加入HATU(1.1当量)。将反应混合物在室温下使用BioShake IQ搅动18小时。通过制备型HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(7.1mg,48％)。LCMS(方法B)：RT＝1.16min，m/z＝544[M+H]+。
实施例78：(R,S)-3-((1-(3-环己基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲 基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用3-环己基丙酸(7.0mg,0.045mmol)、HATU(19mg,0.050mmol)、DIPEA(16μL,0.091mmol)和胺5(15mg,0.045mmol)在DMF(0.6mL)中制备，得到标题化合物(5.7mg,27％)。LCMS(方法B)：RT＝1.87min，m/z＝470[M+H]+。
实施例79：(R,S)-1-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲 基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序5，使用胺3(30mg,0.073mmol)、3-环丁基丙酸(14.0mg,0.109mmol)、DIPEA(0.051mL,0.292mmol)、HBTU(41.5mg,0.109mmol)和DCM(1mL)制备，得到标题化合物(34.7mg,91％)。LCMS(方法B)：RT＝1.32min，m/z＝522[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为构象异构体的混合物，比率为1:1)：δ7.73-7.66(br m,1H),7.40-7.32(m,5H),6.52(s,0.5H),6.49(s,0.5H),4.58-4.07(br m,2H),3.98-3.77(br m,1H),3.77-3.50(br m,2H),3.38-3.22(m,1H),3.18-2.93(br m,1H),2.61(s,1.5H),2.37(s,1.5H),2.31-2.10(m,3H),2.04-1.91(m,2H),1.88-1.67(m,3H),1.64-1.47(m,4H),1.31-1.11(br m,2H)1.06-0.68(br m,11H),0.32(dd,1H)。
实施例80：(R,S)-1-((1-(2-乙基己酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N- 甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序12，使用(R,S)-2-乙基己酸(4.3mg,0.026mmol)、HATU(13mg,0.034mmol)、DIPEA(10μL,0.052mmol)和1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(10mg,0.026mmol)在DMF(0.6mL)中制备，得到标题化合物(7.3mg,55％)。LCMS(方法B)：RT＝1.30min，m/z＝510[M+H]+。
实施例81：(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(1-甲基环己烷-1- 羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用1-甲基环己烷-1-甲酸(7.7mg,0.045mmol)、HATU(22.5mg,0.059mmol)、DIPEA(17μL,0.099mmol)和胺5(15mg,0.049mmol)在DMF(0.6mL)中制备，得到标题化合物(2.0mg,24％)。LCMS(方法B)：RT＝1.79min，m/z＝456[M+H]+。
实施例82：6-(2-氟苯基)-3-((1-(3-(4-氟苯基)丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲 基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用3-(4-氟苯基)丙酸(8.2mg,0.049mmol)、HATU(22.5mg,0.059mmol)、DIPEA(17μL,0.099mmol)和胺1(15mg,0.049mmol)在DMF(0.6mL)中制备，得到标题化合物(9.2mg,42％)。LCMS(方法B)：RT＝1.39min，m/z＝454[M+H]+。
实施例83：(R,S)-3-((1-(3-环丙基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲 基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用3-环丙基丙酸(5.1mg,0.045mmol)、HATU(19mg,0.050mmol)、DIPEA(16μL,0.091mmol)和胺5(15mg,0.045mmol)在DMF(0.6mL)中制备，得到标题化合物(5.0mg,26％)。LCMS(方法B)：RT＝1.51min，m/z＝428[M+H]+。
实施例84：1-((1-(2,2-二甲基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲 基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序12，使用2,2-二甲基丁酸(3.5mg,0.026mmol)、HATU(13mg,0.034mmol)、DIPEA(10μL,0.052mmol)和1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(10mg,0.026mmol)在DMF(0.6mL)中制备，得到标题化合物(8.4mg,67％)。LCMS(方法B)：RT＝1.15min，m/z＝482[M+H]+。
实施例85：(R)-N-(2-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代- 1,6-二氢嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺
步骤1：(R)-6-(2-氨基苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序4，使用(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(30mg,0.077mmol)、(2-氨基苯基)硼酸盐酸盐(20.01mg,0.115mmol)、碳酸钠(20.4mg,0.192mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(6.6mg,7.69μmol)、1,4-二噁烷(0.75mL)和水(0.25mL)，在微波中于150℃下加热15分钟来制备，得到标题化合物(30mg,87％)。LCMS(方法B)：RT＝1.17min，m/z＝447[M+H]+。
步骤2：(R)-N-(2-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺：按照一般程序5，使用(R)-6-(2-氨基苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(30mg,0.067mmol)、乙酸(4.62μL,0.081mmol)、DIPEA(0.023mL,0.134mmol)、HBTU(38.2mg,0.101mmol)和DCM(1mL)制备，得到标题化合物(12.6mg,38％)。LCMS(方法B)：RT＝1.17min，m/z＝489[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.68(s,1H),8.52(d,1H),8.07(br d,1H),7.73(dd,1H),7.50(td,1H),7.38-7.19(m,6H),6.77(d,1H),5.05(d,1H),4.14-3.94(br m,3H),3.79-3.68(br m,1H),3.37-3.18(br m,2H),3.03-2.92(br td,1H),2.71-2.59(m,2H),2.10(s,3H),1.65-1.23(br m,7H)。
实施例86：(R)-5-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4- 基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：(R)-4-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(30mg,0.059mmol)、4-(N-Boc-氨基甲基)苯基硼酸(22.2mg,0.088mmol)、碳酸钠(8.3mg,0.079mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)、水(0.2mL)和Pd(Ph3P)4(3.4mg,2.9μmol)制备。将混合物在微波中于150℃下加热20分钟。通过快速色谱法(Biotage KP-Sil，在环己烷中的20-100％EtOAc，然后在EtOAc中的5％MeOH)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(11mg,29％)。LCMS(方法B)：RT＝1.42min，m/z＝636[M+H]+。
步骤2：(R)-5-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序7，使用(R)-4-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(11mg,0.017mmol)在DCM(2mL)和TFA(1mL)中制备，得到标题化合物(6mg,65％)。LCMS(方法B)：RT＝0.93min，m/z＝536[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ7.59(s,0.4H，构象异构体A),7.52(s,0.6H，构象异构体B),7.25-6.90(m,14H),6.48(s,1H),4.20-3.78(m,3H),3.80(s,2H),3.66-3.54(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.99-2.80(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.55-2.35(m,1H),1.62-1.10(m,6H),0.90-0.75(m,1H)。
实施例87：(R)-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异 丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：4-羟基-4-((5-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用4-((4-氯-5-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(820mg,1.86mmol)、1,4-二噁烷(12mL)、苯基硼酸(339mg,2.78mmol)、碳酸钠(2M水溶液，1.86mL,3.71mmol)、水(2.4mL)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(76mg,0.093mmol)制备。将反应在微波中于120℃下加热45分钟，得到标题化合物(730mg,81％)。LCMS(方法B)：RT＝1.18min，m/z＝428[M+H-tBu]+。
步骤2：1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序7，使用4-羟基-4-((5-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(730mg,1.51mmol)、DCM(6mL)和TFA(2mL,26.0mmol)制备，得到标题化合物(448mg,77％)。LCMS(方法B)：RT＝0.67min，m/z＝384[M+H]+。
步骤3：(R)-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序5，使用(R)-3-环己基-2-甲基丙酸(酸1)(26.6mg,0.156mmol)、1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(40mg,0.104mmol)、HBTU(59.3mg,0.156mmol)和DIPEA(0.055mL,0.313mmol)在DCM(2mL)中制备。通过制备型HPLC对残余物进行纯化，得到标题化合物(38mg,68％)。LCMS(方法B)：RT＝1.38min，m/z＝536[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体，比率为1:1)：δ7.80(d,1H),7.48(m,5H),6.61(d,1H),4.65(m,0.5H),4.33-4.05(m,3H),3.92(m,1H),3.71(m,0.5H),3.51(m,1H),3.19(m,1H),3.01(m,1H),2.73(s,1.5H),2.49(s,1.5H),1.81-1.53(m,10H),1.37-0.80(m,15H),0.44(m,1H)。
实施例88：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌 啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序3，使用(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(40mg,0.084mmol)、HATU(35.3mg,0.093mmol)、DIPEA(0.044mL,0.253mmol)和哌啶(9.2μL,0.093mmol)在DMF(1mL)中制备，得到标题化合物(32mg,70％)。LCMS(方法B)：RT＝1.20min，m/z＝542[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A和B，比率为2:3)：δ7.77(s,0.4H，构象异构体A),7.72(s,0.6H，构象异构体B),7.54-7.41(m,5H),7.39-7.14(m,5H),6.60(s,1H),4.32-3.84(m,3H),3.77-3.63(m,1H),3.61-3.48(m,1H),3.46-3.39(m,1H),3.28-2.86(m,5H),2.86-2.71(m,1H),2.67-2.48(m,1H),1.73-1.19(m,11H),1.03-0.86(m,1H),0.68(s,1H)。
实施例89：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-4- (2-甲氧基苯基)-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序4，使用(2-甲氧基苯基)硼酸(23.4mg,0.154mmol)、(R)-4-氯-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(50mg,0.102mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)、2M碳酸钠(0.113mL,0.225mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4.3mg,5.1μmol)制备。将混合物在90℃下加热过夜。通过制备型HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(4mg,7％)。LCMS(方法B)：RT＝1.16min，m/z＝560[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.65(m,1H),7.39-6.95(m,9H),6.30(m,1H),4.98(br s,1H),4.38(m,1H),4.12-3.83(m,3H),3.74-3.60(m,4H),3.29-3.13(m,3H),2.96(m,1H),2.71-2.54(m,4H),1.59-1.10(m,7H),1.05-0.76(m,5H),0.61-0.48(m,1H)。
实施例90：(R)-4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)- N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
除了使用(2-氟苯基)硼酸(21.5mg,0.154mmol)和(R)-4-氯-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(50mg,0.102mmol)，按照实施例89的步骤制备，得到标题化合物(7.5mg,13％)。LCMS(方法B)：RT＝1.18min，m/z＝548[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，这种化合物表现为两种构象异构体，比率为1:1)：δ7.74(m,1H),7.45(m,1H),7.38-7.16(m,8H),6.44(d,1H),4.96(br s,1H),4.42(br s,0.5H),4.12-3.81(m,3.5H),3.68(m,1H),3.34-3.15(m,2H),2.91(m,1H),2.70-2.55(m,5H),1.55-1.17(m,7H),1.11-0.72(m,6H)。
实施例91：(R)-1'-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4'-苯基-[2, 3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮
步骤1：(6-氯-4-苯基吡啶-3-基)硼酸：将5-溴-2-氯-4-苯基吡啶(0.5g,1.86mmol)溶解在无水THF(15mL)中，并冷却至-78℃。加入正丁基锂(0.89mL,2.23mmol)，并将反应在-78℃下搅拌20分钟。然后快速加入硼酸三异丙酯(0.87mL,3.72mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应用水猝灭，使其升温至室温，然后浓缩。用水稀释残余物，使用5％氢氧化钠水溶液将pH调节至pH 10，并用乙醚洗涤溶液。然后使用48％HBr将pH调节至pH4。将沉淀的固体收集在烧结漏斗上，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.23g,52％)。LCMS(方法B)：RT＝0.92min，m/z＝234[M+H]+。
步骤2：6'-氯-4'-苯基-2,3'-联吡啶：将2-溴吡啶(0.041mL,0.43mmol)、(6-氯-4-苯基吡啶-3-基)硼酸(50mg,0.214mmol)和碳酸钠(45.4mg,0.43mmol)溶解在1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.2mL)中。通过向其中鼓泡N25分钟使混合物脱气，然后加入Pd(Ph3P)4(12.4mg,10.7μmol)。将反应在微波中于100℃下加热20分钟。将混合物用水稀释，并用DCM萃取。将有机层干燥(Biotage相分离器)，浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的0-50％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(48mg,84％)。LCMS(方法B)：RT＝1.24min，m/z＝267[M+H]+。
步骤3：4'-苯基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮：将6'-氯-4'-苯基-2,3'-联吡啶(50mg,0.187mmol)和DMSO(0.5mL)加入氢氧化钠(52.5mg,1.31mmol)在水(0.5mL)中的溶液中。将混合物在微波中于130℃下加热30分钟。将混合物用水稀释，并用DCM萃取，并将有机层干燥(Biotage相分离器)，浓缩，得到标题化合物(45mg,97％)。LCMS(方法B)：RT＝0.66min，m/z＝249[M+H]+。
步骤4：(R)-1'-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4'-苯基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮：按照一般程序1，使用4'-苯基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮(45mg,0.181mmol)、环氧化物2(51.7mg,0.199mmol)和碳酸铯(118mg,0.362mmol)在DMF(1mL)中制备，得到标题化合物(11.5mg,13％)。LCMS(方法B)：RT＝1.10min，m/z＝508[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ8.51(tdd,1H),7.95(s,0.4H，构象异构体A),7.89(s,0.6H，构象异构体B),7.62(td,1H),7.39-7.11(m,11H),7.02-6.97(m,1H),6.62(s,1H),4.33-3.92(m,3H),3.78-3.63(m,1H),3.30-3.16(m,2H),3.11-2.90(m,1H),2.88-2.71(m,1H),2.69-2.47(m,1H),1.77-1.19(m,6H),1.02-0.87(m,1H)。
实施例92：1-((1-(3-环己基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲 基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用3-环己基丙酸(24.4mg,0.156mmol)、1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(40mg,0.104mmol)、HATU(35.2mg,0.093mmol)和DIPEA(0.059mL,0.337mmol)在DCM(2mL)中制备。通过制备型HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(29mg,53％)。LCMS(方法B)：RT＝1.33min，m/z＝522[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体，比率为1:1)：δ7.80(m,1H),7.48(m,5H),6.61(d,1H),4.62(m,0.5H),4.30-4.04(m,3H),3.76-3.58(m,1.5H),3.49(m,1H),3.14(m,1H),2.72(s,1.5H),2.50(s,1.5H),2.47(m,2H),1.83-1.48(m,11H),1.39-1.17(m,5H),1.15-0.79(m,6H),0.44(m,1H)。
实施例93：(R)-4-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4- 苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照一般程序3，使用(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(40mg,0.084mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17.3mg,0.093mmol)、DIPEA(0.04mL,0.253mmol)和HBTU(35mg,0.093mmol)在DMF(1mL)中制备。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的40-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(35mg,65％)。LCMS(方法B)：RT＝1.28min，m/z＝643[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ7.70(s,0.4H，构象异构体A),7.65(s,0.6H，构象异构体B),7.45-7.33(m,5H),7.27-7.03(m,5H),6.49(s,1H),4.18-3.72(m,3H),3.65-3.30(m,4H),3.12-2.74(m,6H),2.75-2.59(m,1H),2.55-2.36(m,1H),2.17(s,1H),1.60-1.12(m,16H),0.94-0.74(m,1H)。
实施例94：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌 嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序7，使用(R)-4-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.047mmol)和TFA(0.5mL)在DCM(2mL)中制备。通过快速色谱法(Biotage KP-NH，在环己烷中的20-100％EtOAc，然后在EtOAc中的5％MeOH)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(10mg,40％)。LCMS(方法B)：RT＝0.71min，m/z＝543[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为1:1)：δ7.73(s,0.5H，构象异构体A),7.70(s,0.5H，构象异构体B),7.52-7.34(m,5H),7.33-7.23(m,4H),7.21-7.12(m,1H),6.44(d,1H),4.94(d,1H),4.17-3.82(m,3H),3.73-3.60(m,1H),3.29-2.71(m,8H),2.66-2.53(m,3H),2.44-2.20(m,2H),1.87-1.69(m,1H),1.58-1.10(m,7H)。
实施例95：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6- 氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(40mg,0.084mmol)溶解在DMF(1mL)中，并加入HATU(35.3mg,0.093mmol)，接着加入DIPEA(0.044mL,0.253mmol)。将反应在室温下搅拌10分钟，然后加入二甲胺(2M，在THF中，0.046mL,0.093mmol)。然后，将反应在室温下搅拌16小时。再加入1mL二甲胺溶液，并将混合物再搅拌2小时。浓缩混合物，并将残余物吸收在水中。将混合物用DCM萃取，并将有机层干燥(Biotage相分离器)，浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv，用在环己烷中的50-100％EtOAc，然后在EtOAc中的5％MeOH洗脱)对粗残余物进行纯化，得到标题化合物(10mg,24％)。LCMS(方法B)：RT＝1.04min，m/z＝502[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ7.69(s,0.4H，构象异构体A),7.63(s,0.6H，构象异构体B),7.42-7.29(m,5H),7.27-7.03(m,5H),6.49(s,1H),4.18-3.76(m,3H),3.66-3.52(m,1H),3.12-2.80(m,3H),2.77-2.58(m,4H),2.55-2.32(m,4H),1.61-1.11(m,6H),0.90-0.72(m,1H)。
实施例96：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲 基-6-氧代-4-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序4，使用对甲苯基硼酸(16.7mg,0.123mmol)、(R)-4-氯-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(40mg,0.082mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)、碳酸钠(2M水溶液，0.082mL,0.164mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.5mg,4.10μmol)制备。将反应在微波中于130℃下加热30分钟。通过制备型HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(5mg,11％)。LCMS(方法B)：RT＝1.27min，m/z＝544[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为构象异构体的混合物)：δ7.72(m,1H),7.41-7.16(m,9H),6.59(m,1H),3.82-4.29(m,3H),3.68(m,2H),3.30-3.19(m,2H),3.11-2.90(m,1H),2.86-2.48(m,5H),2.40(s,3H),1.71-0.74(m,12H),0.44(m,1H)。
实施例97：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲氧基-N-甲 基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序5，使用(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(40mg,0.084mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(10.7mg,0.110mmol)、DIPEA(0.06mL,0.337mmol)和HBTU(35mg,0.093mmol)在DMF(1mL)中制备，得到标题化合物(22mg,50％)。LCMS(方法B)：RT＝1.23min，m/z＝518[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，这种化合物表现为构象异构体的混合物)：δ7.85(d,1H),7.49-7.32(m,5H),7.32-7.20(m,4H),7.20-7.11(m,1H),6.43(d,1H),4.96(d,1H),4.09-3.87(m,3H),3.73-3.58(m,1H),3.43(d,3H),3.31-3.11(m,2H),3.00(s,3H),2.96-2.85(m,1H),2.66-2.53(m,2H),1.59-1.12(m,7H)。
实施例98：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4,5-二苯基吡 啶-2(1H)-酮
按照一般程序4，使用(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(25mg,0.049mmol)、苯基硼酸(8.98mg,0.074mmol)、碳酸钠(10.4mg,0.098mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)、水(0.200mL)和Pd(Ph3P)4(2.8mg,2.45μmol)制备。将混合物在微波中于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(14.5mg,58％)。LCMS(方法B)：RT＝1.39min，m/z＝507[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体，比率为约1:1)：δ7.71(s,0.5H),7.64(s,0.5H),7.09-7.36(m,15H),6.61(s,1H),4.29-3.72(m,4H),3.27-2.73(m,4H),2.65-2.50(m,1H),1.74-1.23(m,6H),0.95(s,1H)。
实施例99：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-[3,3'- 联吡啶]-6(1H)-酮
按照一般程序4，使用(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(20mg,0.039mmol)、吡啶-3-基硼酸(7.2mg,0.059mmol)、碳酸钠(8.3mg,0.078mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)、水(0.200mL)和Pd(Ph3P)4(2.3mg,1.95μmol)制备。将混合物在微波中于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(4mg,20％)。LCMS(方法B)：RT＝0.98min，m/z＝508[M+H]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ8.40(d,1H),8.28(s,1H),7.80(s,0.4H，构象异构体A),7.74(s,0.6H，构象异构体B),7.57-7.47(m,1H),7.41-7.10(m,11H),6.64(s,1H),4.33-3.92(m,3H),3.80-3.63(m,1H),3.29-3.17(m,2H),3.12-2.93(m,1H),2.89-2.71(m,1H),2.68-2.48(m,1H),1.75-1.20(m,6H),1.06-0.84(m,1H)。
实施例100：(R)-5-(3-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4- 基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序4，使用(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(30mg,0.059mmol)、3-(氨基甲基)苯硼酸盐酸盐(16.6mg,0.088mmol)、碳酸钠(19.2mg,0.18mmol)、水(0.2mL)、1,4-二噁烷(0.5mL)和Pd(Ph3P)4(1.5mg,2.9μmol)制备。将混合物在微波中于150℃下加热20分钟，得到标题化合物(12mg,38％)。LCMS(方法B)：RT＝1.01min，m/z＝536[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ7.73(s,0.4H，构象异构体A),7.67(s,0.6H，构象异构体B),7.36-7.07(m,13H),7.00-6.92(m,1H),6.62(s,1H),4.33-3.89(m,3H),3.81-3.60(m,3H),3.30-3.17(m,2H),3.13-2.90(m,1H),2.87-2.69(m,1H),2.67-2.46(m,1H),1.74-1.26(m,6H),1.05-0.86(m,1H)。
实施例101：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N- 甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(40mg,0.084mmol)、N-甲基丙-2-胺(0.012mL,0.118mmol)、DIPEA(0.06mL,0.337mmol)和HBTU(38mg,0.093mmol)在DMF(1mL)中制备，得到标题化合物(22mg,46％)。LCMS(方法B)：RT＝1.19min，m/z＝530[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为构象异构体的混合物，比率为1:1)：δ7.62(dd,1H),7.44-7.29(m,5H),7.27-7.02(m,5H),6.49(d,1H),4.51(h,0.5H)4.19-3.71(m,3H),3.64-3.49(m,1.5H),3.19-3.02(m,2H),3.00-2.79(m,1H),2.74-2.55(m,2.5H),2.54-2.29(m,2.5H),1.60-1.13(m,7H),1.04-0.46(m,4.5H),0.39-0.23(m,1.5H)。
实施例102：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N- 甲基-6-氧代-4-(间甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R)-4-氯-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：将环氧化物2(410mg,1.58mmol)、4-氯-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(329mg,1.44mmol)和DIPEA(0.377mL,2.16mmol)在DMF(6mL)中的溶液在70℃下加热2天。加入碳酸铯(703mg,2.16mmol)，并将反应在70℃下再加热2天。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的15-100％EtOAc)对残余物进行纯化，得到标题化合物(314mg,45％)。LCMS(方法B)：RT＝1.06min，m/z＝488[M+H]+。
步骤2：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-(间甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序4，使用间甲苯基硼酸(16.7mg,0.123mmol)、(R)-4-氯-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(40mg,0.082mmol)、碳酸钠(2M水溶液，0.082mL,0.164mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.5mg,4.10μmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)中制备。将混合物在微波中于130℃下加热30分钟，得到标题化合物(9mg,20％)。LCMS(方法B)：RT＝1.28min，m/z＝544[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为构象异构体的混合物)：δ7.76(d,0.4H),7.70(d,0.6H),7.40-7.15(m,9H),6.60(d,1H),4.71-4.57(m,0.6H),4.31-3.83(m,3H),3.77-3.61(m,1.4H),3.29-3.14(m,2H，重叠溶剂峰),3.13-2.92(m,1H),2.87-2.43(m,5H),2.40(s,3H),1.73-1.25(m,7H),1.15-0.70(m,4.6H),0.45(s,1.4H)。
实施例103：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(嘧 啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序4，使用(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(25mg,0.049mmol)、嘧啶-5-基硼酸(9.1mg,0.074mmol)、碳酸钠(10.4mg,0.098mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)、水(0.2mL)和Pd(Ph3P)4(2.9mg,2.5μmol)制备。将混合物在微波中于150℃下加热10分钟。通过制备型HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(4mg,16％)。LCMS(方法B)：RT＝1.06min，m/z＝509[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ9.00(s,1H),8.48(s,2H),7.87(s,0.4H，构象异构体A),7.82(s,0.6H，构象异构体B),7.45-7.14(m,10H),6.65(s,1H),4.32-3.94(m,3H),3.79-3.67(m,1H),3.30-3.17(m,2H),3.14-2.94(m,1H),2.88-2.73(m,1H),2.70-2.48(m,1H),1.76-1.28(m,6H),1.09-0.95(m,1H)。
实施例104：(R)-N-(环丙基甲基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲 基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序5，使用(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(40mg,0.084mmol)、(氨基甲基)环丙烷盐酸盐(11.8mg,0.11mmol)、DIPEA(0.06mL,0.337mmol)和HBTU(35mg,0.093mmol)在DMF(1mL)中制备，得到标题化合物(25mg,56％)。LCMS(方法B)：RT＝1.34min，m/z＝528[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，这种化合物表现为构象异构体的混合物)：δ8.03(t,1H),7.75(d,1H),7.37-7.25(m,5H),7.24-7.13(m,4H),7.12-7.03(m,1H),6.27(d,1H),4.91(d,1H),4.00-3.75(m,3H),3.64-3.48(m,1H),3.19-3.00(m,2H),2.90-2.73(m,3H),2.53-2.46(m,2H),1.50-1.04(m,7H),0.80-0.67(m,1H),0.32-0.22(m,2H),0.04-0.06(m,2H)。
实施例105：(R)-N-苄基-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲 基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序5，使用(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(40mg,0.084mmol)、N-甲基苄基胺(0.014mL,0.11mmol)、DIPEA(0.06mL,0.337mmol)和HBTU(35mg,0.093mmol)在DMF(1mL)中制备，得到标题化合物(41mg,84％)。LCMS(方法B)：RT＝1.46min，m/z＝578[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.80(m,1H),7.55-7.12(m,13H),7.10-6.97(m,2H),6.44(m,1H),4.97(m,1H),4.45(m,1H),4.10-3.85(m,3H),3.60(m,1H),3.20(m,3H),2.91(m,1H),2.56(m,5H),1.59-1.16(m,7H)。
实施例106：(R)-2-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4- 苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苄腈
步骤1：2-(6-氯-4-苯基吡啶-3-基)苄腈：按照一般程序4，使用2-溴苄腈(78mg,0.428mmol)、6-氯-4-苯基吡啶-3-基)硼酸(50mg,0.214mmol)、碳酸钠(45.4mg,0.428mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)、水(0.2mL)和Pd(Ph3P)4(12.4mg,10.7μmol)制备。将混合物在微波中于100℃下加热20分钟，得到标题化合物(50mg,80％)。LCMS(方法B)：RT＝1.42min，m/z＝291[M+H]+。
步骤2：2-(6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苄腈：将2-(6-氯-4-苯基吡啶-3-基)苄腈(50mg,0.172mmol)在乙酸(2mL,34.9mmol)和水(0.5mL)中的溶液回流加热64小时。浓缩混合物，并将残余物吸收在饱和碳酸氢钠水溶液中，用DCM萃取。将有机层浓缩，得到标题化合物(46mg,98％)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法B)：RT＝0.95min，m/z＝273[M+H]+。
步骤3：(R)-2-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苄腈：将环氧化物2(46mg,0.177mmol)、2-(6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苄腈(48.3mg,0.177mmol)和DIPEA(0.046mL,0.27mmol)在DMF(2mL)中的溶液在80℃下加热16小时。然后加入碳酸铯(116mg,0.355mmol)，并将混合物在80℃下加热4小时。将混合物用水稀释，并用DCM(×2)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Biotage相分离器)，浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的20-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)，接着制备型HPLC对残余物进行纯化，得到标题化合物(5mg,5％)。LCMS(方法B)：RT＝1.30min，m/z＝532[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ7.82(s,0.4H，构象异构体A),7.74(s,0.6H，构象异构体B),7.70-7.56(m,2H),7.52-7.36(m,2H),7.36-7.07(m,10H),6.67(s,1H),4.33-3.87(m,3H),3.79-3.65(m,1H),3.29-3.16(m,2H),3.12-2.93(m,1H),2.88-2.71(m,1H),2.68-2.46(m,1H),1.77-1.23(m,6H),1.06-0.89(m,1H)。
实施例107：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基-6-氧 代-N,4-二苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序5，使用(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(40mg,0.084mmol)、HBTU(35.2mg,0.093mmol)、DIPEA(0.059mL,0.337mmol)和N-甲基苯胺(0.012mL,0.110mmol)在DMF(1mL)中制备。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的40-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(10mg,21％)。LCMS(方法B)：RT＝1.36min，m/z＝564[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，这种化合物表现为构象异构体的混合物)：δ7.92(d,1H),7.60-7.94(m,13H),6.55-6.33(m,2H),6.26(s,1H),5.02(d,1H),4.12-3.85(m,3H),3.75-3.59(m,1H),3.30-3.14(m,2H),3.10(s,3H),3.00-2.85(m,1H),2.66-2.54(m,2H),1.53-1.11(m,7H)。
实施例108：3-(1-(1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)乙基)- 6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺2(40mg,0.12mmol)、酸1(30.4mg,0.18mmol)、DIPEA(0.083mL,0.48mmol)和HBTU(68mg,0.18mmol)在DCM(2.3mL)中制备。将反应混合物搅拌3.5小时，然后加入水(2.2mL)。通过快速色谱法(Biotage 11g KP-NH柱，在环己烷中的20-100％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(22.0mg,41％)。LCMS(方法B)：RT＝1.43min，m/z＝452[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.52(s,1H),8.06-8.12(m,2H),7.55-7.47(m,3H),7.02-6.96(m,1H),5.22(s,1H),4.98-4.87(m,1H),4.29-4.04(m,1H),3.87-3.69(m,1H),3.37-3.12(m,1H),2.97-2.71(m,2H),1.79-1.29(m,11H),1.28-1.01(brm,7H),1.00-0.89(m,3H),0.88-0.72(m,2H)。
实施例109：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序4，使用(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(20mg,0.039mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(12.3mg,0.059mmol)、碳酸钠(8.3mg,0.078mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)、水(0.200mL)和Pd(Ph3P)4(2.3mg,1.95μmol)制备。将混合物在微波中于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(4mg,20％)。LCMS(方法B)：RT＝1.09min，m/z＝511[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ7.63(s,0.4H，构象异构体A),7.57(s,0.6H，构象异构体B),7.34-7.04(m,11H),6.93(d,1H),6.42(s,1H),4.19-3.75(m,3H),3.70-3.52(m,4H),3.18-3.05(m,2H),2.99-2.81(m,1H),2.74-2.59(m,1H),2.54-2.36(m,1H),1.62-0.80(m,7H)。
实施例110：(R)-3-((1-(2-(环己基甲基)戊-4-烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲 基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用胺1(40mg,0.12mmol)、酸2(39mg,0.20mmol)、DIPEA(0.092mL,0.525mmol)和HBTU(75mg,0.20mmol)在DCM(2.5mL)中制备，得到标题化合物(15.1mg,27％)。LCMS(方法B)：RT＝1.46min，m/z＝482[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.17(s,1H),8.07(td,1H),7.49-7.42(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.18(ddd,1H),7.13(s,1H),5.81-5.66(m,1H),5.10-4.94(m,2H),4.47(t.br,1H),4.15(d,1H),3.98(dd,1H),3.88-3.75(m,br,2H),3.52-3.42(m,1H),3.16-3.04(m,1H),2.91-2.80(m,br,1H),2.42-2.29(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.77-1.47(m,br,8H),1.35-1.05(br m,6H),0.96-0.78(brm,3H)。
实施例111：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲基-4-苯 基吡啶-2(1H)-酮
将(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(25mg,0.049mmol)、三甲基环三硼氧烷(0.014mL,0.098mmol)和碳酸钾(20.4mg,0.147mmol)悬浮在1,4-二噁烷(0.5mL)中，并将混合物脱气。加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.0mg,2.45μmol)，并将混合物密封，在85℃下搅拌16小时。将混合物冷却，并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将溶液用DCM(×3)萃取，并将合并的有机萃取物干燥(Biotage相分离器)，浓缩。通过快速色谱法(GraceResolv，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物(13.8mg,63％)。LCMS(方法B)：RT＝1.23min，m/z＝445[M+H]+。
实施例112：(R)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基) 哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用(R)-6-氯-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(20mg,0.051mmol)、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(17.1mg,0.077mmol)、碳酸钠(10.9mg,0.103mmol)和Pd(PPh3)4(3.0mg,2.56μmol)在1,4-二噁烷(500μL)和水(200μL)中制备。将反应在微波中于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(11.4mg,49％)。LCMS(方法B)：RT＝0.93min，m/z＝450[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4，这种化合物表现为两种构象异构体A:B，比率为2:3)：δ8.34(s,0.4H，构象异构体A),8.30(s,0.6H，构象异构体B),7.40-7.16(m,5H),6.59(s,1H),4.30-3.82(m,5H),3.94(s,3H),3.75-3.62(m,1H),3.30-3.17(m,2H),3.10-2.92(m,1H),2.85-2.72(m,1H),2.63(s,3H),2.55-2.47(m,1H),1.71-1.28(m,6H),0.97-0.83(m,1H)。
实施例113：3-(((1R,5S)-3-(3-环己基丙酰基)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛- 8-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序5，使用6-(2-氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(0.030g,0.082mmol)、3-环己基丙酸(0.019g,0.123mmol)、DIPEA(0.057mL,0.328mmol)和HBTU(0.047g,0.123mmol)在DCM(0.8mL)中制备，得到标题化合物(21mg,55％)。LCMS(方法B)：RT＝1.53min，m/z＝468[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.14(d,1H),8.07(td,1H),7.49-7.43(m,1H),7.29(dd,1H),7.21-7.17(m,1H),7.15(s,1H),4.71(s,1H),4.20(dd,1H),4.13(q,2H),3.74(d,1H),3.40(br dd,1H),3.27(d,1H),2.41-2.25(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.75-1.60(m,6H),1.56-1.49(m,2H),1.29-1.10(m,5H),0.95-0.84(m,2H)。
实施例114：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯 基-1,6-二氢吡啶-3-甲腈
向反应管中加入(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(25mg,49.1μmol)、氰化锌(11.5mg,98.1μmol)和DMF(0.5mL)，然后通过向混合物中鼓泡N25分钟脱气。加入Pd(PPh3)4(6.8mg,5.89μmol)，并将反应在95℃下加热20小时。再加入氰化锌(11.5mg,98.1μmol)和Pd(PPh3)4(6.8mg,5.89μmol)，并将反应混合物在95℃下再加热3天。向混合物中加入额外的Pd(PPh3)4(6.8mg,5.89μmol)，并将反应在95℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，并通过加入NH4OH(aq)(20mL)猝灭。将所得混合物用EtOAc(20mL)萃取，将有机层用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅4g滤筒，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后GraceResolv二氧化硅4g滤筒，在环己烷中的0-50％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(6.3mg,28％)。LCMS(方法B)：RT＝1.19min，m/z＝456[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.39-8.25(m,1H),7.73-7.39(m,5H),7.39-7.14(m,5H),6.59(s,1H),4.28-4.03(m,2H),4.03-3.86(m,1H),3.73-3.60(m,1H),3.28-3.15(m,2H),3.08-2.89(m,1H),2.86-2.70(m,1H),2.65-2.46(m,1H),1.68-1.24(m,6H),0.98-0.82(m,1H)。
实施例115：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-(2-羟基乙 基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序5，使用(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(40mg,0.084mmol)、2-羟基乙基胺(6.7mg,0.110mmol)、DIPEA(0.06mL,0.337mmol)和HBTU(35mg,0.093mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(14mg,32％)。LCMS(方法B)：RT＝0.96min，m/z＝518[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.06(dt,1H),7.85(d,1H),7.44-7.34(m,5H),7.32-7.24(m,4H),7.21-7.14(m,1H),6.35(d,1H),5.01(d,1H),4.66(t,1H),4.10-3.84(m,3H),3.73-3.62(m,1H),3.40-3.24(m,2H),3.24-3.07(m,4H),2.96-2.83(m,1H),2.66-2.53(m,2H),1.59-1.11(m,7H)。
实施例116：1-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-((S)-2-甲 基吡咯烷-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
将中间体1(15mg,0.026mmol)和(S)-2-甲基吡咯烷(2.64mg,0.031mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液在室温下使用BioShake IQ搅动2小时。浓缩反应混合物。将残余物用DCM(0.3mL)和水(0.5mL)稀释。将有机层干燥(Biotage相分离器)并浓缩，得到标题化合物(11mg,78％)。LCMS(方法A)：RT＝1.33min，m/z＝542[M+H]+。
实施例117：(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(4-(羟基甲 基)哌啶-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
将中间体1(15mg,0.026mmol)和哌啶-4-基甲醇(3.6mg,0.031mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液在室温下使用BioShake IQ搅动2小时。浓缩反应混合物。将残余物用DCM(0.3mL)和水(0.5mL)稀释。将有机层干燥(Biotage相分离器)并浓缩，得到标题化合物(10mg,68％)。LCMS(方法A)：RT＝1.05min，m/z＝572[M+H]+。
实施例118：3-((1-(2-(环己基甲基)丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲 基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序12，使用2-(环己基甲基)丁酸(8.3mg,0.043mmol)、HATU(20.6mg,0.054mmol)、DIPEA(15μL,0.087mmol)和6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(12mg,0.036mmol)在DMF(0.6mL)中制备，得到标题化合物(6mg,33％)。LCMS(方法A)：RT＝2.01min，m/z＝498[M+H]+。
实施例119：3-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：10-((4-(2-氟苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮(65.2mg,0.343mmol)、1-氧杂-10-氮杂二螺[2.0.44.43]十二烷-10-甲酸叔丁酯(环氧化物6)(110mg,0.411mmol)和碳酸铯(145mg,0.446mmol)在DMF(2mL)中在90℃下历经16小时制备。通过1:1EtOAc/环己烷浆料对残余物进行纯化，得到标题化合物(90mg,57％)。LCMS(方法B)：RT＝1.47min，m/z＝402[M-丁烯+H]+。
步骤2：6-(2-氟苯基)-3-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐：按照一般程序9，使用10-((4-(2-氟苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(90mg,0.20mmol)和氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，0.69mL,2.75mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(75mg,97％)，其未经进一步纯化即使用。
步骤3：3-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序5，使用6-(2-氟苯基)-3-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(25mg,0.063mmol)、酸1(17mg,0.095mmol)、HBTU(0.036g,0.095mmol)和DIPEA(0.033mL,0.19mmol)在DCM(1mL)中制备。通过快速色谱法(GraceResolv 4g，在环己烷中的20-100％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到标题化合物(22mg,68％)。LCMS(方法B)：RT＝1.62min，m/z＝510[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.49(s,1H),8.04(t,1H),7.56(q,1H),7.40-7.32(m,2H),6.82(s,1H),4.96-4.86(m,1H),4.68-4.53(m,1H),4.10(q,1H),3.75-3.58(m,2H),3.57-3.21(m,2H),2.97-2.79(m,1H),2.05-1.83(m,1H),1.78-1.02(m,20H),1.00-0.91(m,3H),0.90-0.76(m,2H)。
实施例120：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序5，使用酸4(20mg,39.3μmol)、N-甲基丙-2-胺(8μL,78.6μmol)、HBTU(22.4mg,59.0μmol)和DIPEA(10μL,59.0μmol)在DCM(0.7mL)中在室温下历经3天制备，得到作为白色固体的标题化合物(9.0mg,40％)。LCMS(方法B)：RT＝1.54min，m/z＝564[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.51-7.32(m,6H),6.71-6.64(m,1H),5.10-5.06(m,0.25H),4.84-4.44(m,2.75H),4.08-3.17(m,4H),3.04-2.77(m,2H),2.71-2.67(m,1.5H),2.27(br d,1.5H),1.86-1.60(m,6H),1.54-1.30(m,1H),1.30-0.60(m,21.5H),0.29-0.20(m,1.5H)。
实施例121：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下，将DIPEA(0.052mL,0.295mmol)加入酸4(50.0mg,0.0983mmol)、二甲胺(2M，在THF中)(0.098mL,0.197mmol)和HATU(44.9mg,0.118mmol)在DCM(2.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物在另外的DCM和饱和碳酸氢钠(aq)溶液之间分配。将所得两相混合物分离，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过使用KP-NH 11g柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(42.5mg,80％)。LCMS(方法A)：RT＝1.52min，m/z＝536[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.81(d,1H),7.47-7.34(m,5H),6.45(d,1H),4.93(d,1H),4.42(dd,1H),4.15-3.35(m,2H),3.26(表观t，1H，重叠溶剂峰),3.05-2.80(m,2H),2.75(s,3H),2.62(s,3H，重叠溶剂峰),1.79-1.40(m,7H),1.30-0.71(m,18H)。
实施例122：1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
除了使用来自1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(胺7，步骤2)的手性分离的第一洗脱化合物以及按照酸4的步骤来制备类似的非对映异构体1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸，接着进行与对于实施例121中的非对映异构体化合物所述类似的偶联反应，以与实施例121相同的方式来制备标题化合物，获得作为白色固体的标题化合物。LCMS(方法A)：RT＝1.51min，m/z＝536[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.81(s,1H),7.47-7.20(m,5H),6.45(d,1H),4.92(d,1H),4.44(dd,1H),4.06-3.66(m,2H),3.31-3.16(m,1H,重叠溶剂峰),3.04-2.83(m,2H),2.75(s,3H),2.62(s,3H,重叠溶剂峰),1.80-1.37(m,7H),1.30-0.75(m,18H)。
实施例123：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序5，使用酸4(20mg,39.3μmol)、吡咯烷(6.5μL,78.6μmol)、HBTU(22.4mg,59.0μmol)和DIPEA(10μL,59.0μmol)在DCM(0.7mL)中在室温下历经3天制备，得到作为白色固体的标题化合物(5.2mg,23％)。LCMS(方法B)：RT＝1.46min，m/z＝562[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ7.51-7.39(m,6H),6.70-6.68(m,1H),4.99-4.90(m,0.5H),4.73(brd,0.5H),4.66-4.56(m,1H),4.51(br d,0.5H),4.02(br d,0.5H),3.78(br d,1H),3.62(brd,0.5H),3.50-3.26(m,3H),3.23(br d,0.5H),3.03-2.65(m,3H),1.85-1.60(m，假定8H，重叠溶剂峰),1.51-1.34(m,3H),1.30-1.00(m,16H),0.93-0.78(m,2H)。
实施例124：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：在室温下，将DIPEA(0.26mL,1.47mmol)加入酸3(250mg,0.492mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(91.5mg,0.492mmol)和HATU(224mg,0.589mmol)在DCM(5.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液和另外的DCM，并将所得两相混合物分离，使用DCM(×2)萃取，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(环己烷；在DCM中的0-10％MeOH)对剩余残余物进行纯化，得到作为淡黄色油状物的粗标题化合物(451mg,>100％)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝1.78min，m/z＝677[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：在室温下，将TFA(2.0mL,26.0mmol)加入4-(1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(假定333mg，0.492mmol)在DCM(2.0mL)中的已搅拌溶液中。1小时后，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物加载至MeOH溶液中的预平衡SCX-2滤筒上，使用MeOH洗涤，并使用在MeOH中的7N氨溶液洗脱。在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过快速色谱法(环己烷，然后在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮(180mg，白色固体)。通过手性超临界流体色谱法，使用Chiralpak AS-H(20mm×250mm,5μm)柱，在等度溶剂条件：25:75MeOH/CO2(0.1％v/v NH3)下分离非对映异构体混合物。将第一洗脱的样品冷冻干燥，获得作为白色固体的标题化合物(54.8mg,19％)。LCMS(方法A)：RT＝1.03min，m/z＝577[M+H]+。手性纯度(方法C)：RT＝2.29min，99.8％ee。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.80(br s,1H),7.51-7.34(m,5H),6.49-6.40(m,1H),5.06-4.74(m,1H),4.54-4.28(m,1H),4.17-3.35(m,3H),3.31-2.23(m，10H，重叠溶剂峰),1.95-1.39(m,8H),1.31-0.71(m,18H)。
实施例125：1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
标题化合物作为第二洗脱化合物从实施例124步骤2中所述的1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮的手性色谱法分离得到。将材料冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(54.1mg,19％)。LCMS(方法A)：RT＝1.00min，m/z＝577[M+H]+。手性纯度(方法C)：RT＝2.87min，99.6％ee。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.80(br s,1H),7.51-7.34(m,5H),6.49-6.39(m,1H),5.07-4.73(m,1H),4.50-4.35(m,1H),4.08-3.35(m,3H),3.31-2.20(m，10H，重叠溶剂峰),2.04-1.37(m,8H),1.33-0.61(m,18H)。
实施例126：3-((1-(2-(环己氧基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲 基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序3，使用胺5(25mg,75.4μmol)、2-(环己氧基)丙酸(14.3mg,83.0μmol)、HATU(34.4mg,90.5μmol)和DIPEA(40μL,0.226mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(23mg,62％)。LCMS(方法A)：RT＝1.53min，m/z＝486[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.45(s,1H),8.06-8.00(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.39-7.32(m,2H),6.81(s,1H),4.90(s,1H),4.59-4.34(m,2H),4.14-3.86(m,1H),3.78-3.57(m,2H),3.41-2.74(m,3H(信号与HDO重叠)),1.90-1.41(m,6H),1.36-0.90(m,15H)。
实施例127：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-((7-(叔丁氧基羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：在室温下，在氮气中，将碳酸铯(183mg,0.56mmol)加入6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(68.7mg,0.45mmol)(可商购)和1-氧杂-10-氮杂二螺[2.0.44.43]十二烷-10-甲酸叔丁酯(环氧化物6)(100mg,0.37mmol)在DMF(1.0mL)中的已搅拌溶液中。将温度升高至80℃。50小时后，由于反应不完全，将温度升高至100℃。再过24小时后，用1:1的盐水/水和乙醚稀释反应混合物，分离所得两相混合物。水层使用2M HCl(aq)溶液酸化，导致从溶液中析出白色沉淀。加入EtOAc，振荡混合物并沉降。将所得两相混合物分离，使用另外的EtOAc萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠(aq)溶液洗涤。将水相小心地酸化至pH 1-2，并使用EtOAc(×3)萃取，干燥(相分离器)，并在真空中移除溶剂，得到标题化合物(90.8mg,60％)。LCMS(方法A)：RT＝1.26min，m/z＝407[M+H]+。
步骤2：10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：在室温下，将DIPEA(0.12mL,0.67mmol)加入1-((7-(叔丁氧基羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(90.8mg,0.22mmol)、在THF中的2M二甲胺(0.17mL,0.34mmol)和HATU(84.9mg,0.22mmol)在DCM(5.0mL)中的已搅拌溶液中。18小时后，将反应混合物在另外的DCM和饱和碳酸氢钠(aq)溶液之间分配。将所得两相混合物分离，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过使用24g Grace柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在DCM中的0-5％MeOH)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(76.9mg,79％)。LCMS(方法A)：RT＝1.22min，m/z＝434[M+H]+。
步骤3：1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：在室温下，将TFA(0.5mL,6.49mmol)加入10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(76.9mg,0.18mmol)在DCM(2.0mL)中的已搅拌溶液中。30分钟后，将反应混合物加载至预平衡SCX-2滤筒上，使用MeOH洗涤，并使用在MeOH中的7N氨洗脱。将洗脱的溶液在真空中浓缩，得到粗标题化合物(62.5mg,>100％)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.40min，m/z＝334[M+H]+。
步骤4：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：在室温下，在氮气中，将DIPEA(0.021mL,0.12mmol)加入1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20.0mg,0.060mmol)、酸1(10.2mg,0.060mmol)和HATU(27.4mg,0.072mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠(aq)溶液稀释，并萃取至DCM(×3)中。将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(25.7mg,88％)。LCMS(方法A)：RT＝1.46min，m/z＝486[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.98-7.93(m,1H),7.56-7.51(m,1H),6.45-6.39(m,1H),4.91-4.80(m,1H),4.74-4.52(m 1H),3.90-2.78(m，11H，重叠溶剂峰),2.00-1.80(m,1H),1.77-0.75(m,26H)。
实施例128：1-((1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺6(20mg,47.6μmol)、酸5(9.6mg,57.2μmol)、HATU(22mg,57.2μmol)、DIPEA(33μL,0.191mmol)和DCM(1mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(15.2mg,62％)。LCMS(方法A)：RT＝1.41min，m/z＝508[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.85-7.78(m,1H),7.57-7.27(m,5H),6.48-6.42(m,1H),4.97-4.87(m,1H),4.48-4.37(m,1H),4.10-4.01(m,0.6H),3.86-3.63(m,2.4H),3.28-3.19(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.85-2.66(m,1H),2.75(s,3H),2.62(s,3H),2.26-2.13(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.84-1.47(m,6H),1.39-1.10(m,3H),1.06-0.87(m,8H)。
实施例129：1-((1-((R)-3-环丙基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺6(20mg,47.6μmol)、酸6(8.4mg,57.2μmol)、HATU(22mg,57.2μmol)、DIPEA(33μL,0.191mmol)和DCM(1mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(15.1mg,63％)。LCMS(方法A)：RT＝1.38min，m/z＝494[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84-7.79(m,1H),7.54-7.29(m,5H),6.48-6.43(m,1H),4.96-4.88(m,1H),4.49-4.37(m,1H),4.12-4.05(m,0.6H),3.85-3.65(m,2.4H),3.39-3.22(m,1H(信号与HDO重叠)),3.03-2.87(m,2H),2.75(s,3H),2.62(s,3H),1.77-1.54(m,2H),1.54-1.38(m,1H),1.24-0.93(m,10H),0.68-0.57(m,1H),0.42-0.29(m,2H),0.08-0.06(m,2H)。
实施例130：1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-[4,5'-联嘧啶]-6(1H)-酮
按照一般程序4，使用中间体3(30mg,70.8μmol)、嘧啶-5-基硼酸(13.2mg,0.106mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.09mg,3.50μmol)、碳酸钠(15.0mg,0.142mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.2mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(21mg,62％)。LCMS(方法A)：RT＝1.40min，m/z＝468[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.42(s,2H),9.30(s,1H),8.50(s,1H),7.29-7.23(m,1H),4.90-4.85(m,1H),4.51-4.38(m,2H),3.81-3.62(m,2H),3.35-3.13(m,1H(信号与HDO重叠)),3.03-2.76(m,2H),1.76-1.36(m,7H),1.27-0.73(m,17H)。
实施例131：3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用中间体3(30mg,70.8μmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(22.1mg,0.106mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.09mg,3.50μmol)、碳酸钠(15.0mg,0.142mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.2mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(10mg,33％)。LCMS(方法A)：RT＝1.52min，m/z＝470[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.43(s,1H),7.49(s,1H),6.87(s,1H),6.82-6.78(m,1H),4.89-4.84(bs,1H),4.48-4.34(m,1H),4.13(s,3H),3.80-3.62(m,2H),3.29-3.15(m,1H(信号与HDO重叠)),3.02-2.76(m,2H),1.75-1.39(m,7H),1.28-0.75(m,18H)。
实施例132：3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用中间体3(30mg,70.8μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(20.6mg,0.106mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.09mg,3.50μmol)、碳酸钠(15.0mg,0.142mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.2mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热15分钟，得到标题化合物(19mg,58％)。LCMS(方法A)：RT＝1.32min，m/z＝456[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.20(s,1H),8.45-7.94(bs,2H),8.31(s,1H),6.73-6.68(m,1H),4.91-4.84(bs,1H),4.46-4.31(m,1H),3.79-3.58(m,2H),3.30-3.14(m,2H(信号与HDO重叠)),3.02-2.76(m,2H),1.76-1.38(m,7H),1.25-0.74(m,17H)。
实施例133：3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用中间体3(30mg,70.8μmol)、(1H-吡唑-5-基)硼酸(11.9mg,0.106mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.09mg,3.50μmol)、碳酸钠(15.0mg,0.142mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.2mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热15分钟，得到标题化合物(8mg,24％)。LCMS(方法A)：RT＝1.36min，m/z＝456[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ13.70-13.13(bs,1H),8.38(s,1H),7.93-7.53(bs,1H),6.98-6.74(bs,2H),4.91-4.85(bs,1H),4.53-4.33(m,1H),3.80-3.58(m,2H),3.34-3.13(m,2H(信号与HDO重叠)),3.03-2.75(m,2H),1.75-1.38(m,7H),1.28-0.73(m,17H)。
实施例134：3-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：10-羟基-10-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：按照一般程序1，使用嘧啶-4(3H)-酮(30mg,0.312mmol)、环氧化物6(100mg,0.375mmol)和碳酸铯(52.6mg,0.468mmol)在DMF(1.8mL)中，加热至80℃，保持24小时制备，得到标题化合物(37mg,32％)。LCMS(方法A)：RT＝1.22min，m/z＝308[M-丁烯+H]+。
步骤2：3-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序7，使用10-羟基-10-((6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(35mg,96.3μmol)、DCM(2mL)和TFA(1mL)，在室温下搅拌10分钟制备，得到标题化合物(25mg,98％)。LCMS(方法A)：RT＝0.32min，m/z＝264[M+H]+。
步骤3：3-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮：按照一般程序3，使用3-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(25mg,94.9μmol)、酸1(17.8mg,0.105mmol)、HATU(43.3mg,0.114mmol)和DIPEA(50μL,0.285mmol)在DCM(1.5mL)中制备，得到标题化合物(24mg,60％)。LCMS(方法A)：RT＝1.47min，m/z＝416[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.36(s,1H),7.90(d,J＝7Hz,1H),6.43-6.37(m,1H),4.89-4.80(m,1H),4.65-4.49(m,1H),3.72-3.07(m,5H(信号与HDO重叠)),2.95-2.78(m,1H),2.01-1.80(m,1H),1.79-0.75(m,25H)。
实施例135：3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-6-(噻吩-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用中间体3(30mg,70.8μmol)、噻吩-3-基硼酸(13.6mg,0.106mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(4.09mg,3.50μmol)、碳酸钠(15.0mg,0.142mmol)、1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.2mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(19mg,56％)。LCMS(方法A)：RT＝1.74min，m/z＝472[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.74-7.69(m,1H),7.68-7.64(m,1H),6.90-6.85(m,1H),4.90-4.85(bs,1H),4.47-4.33(m,1H),3.84-3.58(m,2H),3.33-3.14(m,2H(信号与HDO重叠)),3.03-2.74(m,2H),1.75-1.37(m,7H),1.27-0.68(m,17H)。
实施例136：1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-5-(噁唑-2-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-((5-氨基甲酰基-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：将1-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(胺6，步骤2)(50mg,0.110mmol)和1,1′-羰基二咪唑(27mg,0.164mmol)的悬浮液在室温下搅拌15分钟，然后将温度升高至60℃。45分钟后，没有观察到咪唑阴离子(imidazolide)，因此加入1,1′-羰基二咪唑(151mg,0.931mmol)，并将反应在60℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，并加入氢氧化铵(0.213mL,5.48mmol)。70分钟后，用饱和NaHCO3(aq)(15mL)稀释反应，并将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-15％MeOH)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(27.5mg,55％)。LCMS(方法A)：RT＝1.21min，m/z＝456[M+H]+。
步骤2：4-羟基-3,3-二甲基-4-((5-(噁唑-2-基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将4-((5-氨基甲酰基-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(27.5mg,60.4μmol)在溴乙醛缩二乙醇(0.5mL,3.32mmol)中的悬浮液在微波照射下于100℃下加热15分钟，然后在120℃下加热1小时，然后通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在环己烷中的0-100％EtOAc)对反应混合物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(12mg,41％)。LCMS(方法A)：RT＝1.48min，m/z＝480[M+H]+。
步骤3：1-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮：将4-羟基-3,3-二甲基-4-((5-(噁唑-2-基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12mg,25.0μmol)在TFA(0.5mL)和DCM(1mL)中的溶液搅拌5分钟，然后使用Biotage SCX-2 2g滤筒(用1:1DCM/MeOH预平衡，然后使用1:1DCM/MeOH洗涤，然后用1:1DCM/在MeOH中的7M NH3洗脱)对反应混合物进行纯化。将碱性洗脱液在真空中浓缩，得到作为无色固体的标题化合物(7.5mg,78％)。LCMS(方法A)：RT＝0.62min，m/z＝380[M+H]+。
步骤4：1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序3，使用1-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(7.5mg,19.8μmol)、酸1(4mg,23.7μmol)、HATU(9mg,23.7μmol)、DIPEA(14μL,79.1μmol)和DCM(0.4mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(9.5mg,86％)。LCMS(方法A)：RT＝1.68,1.69min(两种非对映异构体)，m/z＝532[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.29(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.46-7.27(m,3H),7.28-7.02(m,3H),6.43(d,J＝4.7Hz,1H),4.96(d,J＝3.5Hz,1H),4.65-4.51(m,1H),4.06(dd,J＝38.6,11.7Hz,0.6H),3.83-3.59(m,2.4H),3.27-3.16(m,1H),3.03-2.79(m,2H),1.83-1.38(m,7H),1.36-0.61(m,17H)。
实施例137：3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-6-(2-(羟基甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用中间体3(45mg,0.106mmol)、(2-(羟基甲基)苯基)硼酸(24.2mg,0.160mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.13mg,5.30μmol)、碳酸钠(22.5mg,0.212mmol)、1,4-二噁烷(0.75mL)和水(0.3mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(28mg,53％)。LCMS(方法A)：RT＝1.46min，m/z＝496[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.40(s,1H),7.66-7.41(m,3H),7.40-7.31(m,1H),6.61(s,1H),5.26-5.17(m,1H),4.93-4.84(bs,1H),4.63-4.54(m,2H),4.50-4.35(m,1H),3.83-3.60(m,2H),3.35-3.16(m,2H(信号与HDO重叠)),3.05-2.79(m,2H),1.76-1.40(m,7H),1.30-0.74(m,17H)。
实施例138：3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-6-(3-(羟基甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用中间体3(45mg,0.106mmol)、(3-(羟基甲基)苯基)硼酸(24.2mg,0.160mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.13mg,5.30μmol)、碳酸钠(22.5mg,0.212mmol)、1,4-二噁烷(0.75mL)和水(0.3mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(30mg,56％)。LCMS(方法A)：RT＝1.41min，m/z＝496[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.44(s,1H),8.04(s,1H),7.96-7.88(m,1H),7.48-7.38(m,2H),6.98-6.89(m,1H),5.30-5.22(m,1H),4.89(s,1H),4.61-4.51(m,2H),4.49-4.35(m,1H),3.80-3.60(m,2H),3.29-3.13(m,2H(信号与HDO重叠)),3.04-2.76(m,2H),1.76-1.40(m,7H),1.26-0.73(m,17H)。
实施例139：3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-6-(4-(羟基甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序4，使用中间体3(40mg,94.3μmol)、(4-(羟基甲基)苯基)硼酸(21.5mg,0.142mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(5.45mg,4.70μmol)、碳酸钠(20.0mg,0.189mmol)、1,4-二噁烷(0.75mL)和水(0.3mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(31mg,66％)。LCMS(方法A)：RT＝1.39min，m/z＝496[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.42(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),6.98-6.91(m,1H),5.31-5.23(m,1H),4.91-4.83(bs,1H),4.60-4.50(m,2H),4.49-4.34(m,1H),3.80-3.59(m,2H),3.29-3.13(m,2H(信号与HDO重叠)),3.03-2.76(m,2H),1.76-1.39(m,7H),1.28-0.73(m,17H)。
实施例140：6-(4-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟 基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(4-(1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用中间体3(50mg,0.118mmol)、(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(44.4mg,0.177mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.81mg,5.9μmol)、碳酸钠(25.0mg,0.236mmol)、1,4-二噁烷(0.75mL)和水(0.3mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(52mg,74％)。LCMS(方法A)：RT＝1.75min，m/z＝595[M+H]+。
步骤2：6-(4-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮：将(4-(1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,84.1μmol)在DCM(1mL)和HCl(4M，在1,4-二噁烷中，0.5mL,2.00mmol)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用NaHCO3(aq)猝灭，并将水相使用Biotage相分离器用DCM(×3)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物(17mg,40％)。LCMS(方法A)：RT＝0.91min，m/z＝495[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.42(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.48-7.32(m,2H),6.98-6.90(m,1H),4.92-4.82(bs,1H),4.49-4.34(m,1H),3.83-3.57(m,4H),3.33-3.14(m,2H(信号与HDO重叠)),3.03-2.76(m,2H),2.46-2.16(bs,2H(信号与DMSO重叠)),1.76-1.40(m,7H),1.26-0.72(m,17H)。
实施例141：6-(2-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟 基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(2-(1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用中间体3(50mg,0.118mmol)、(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(44.4mg,0.177mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.81mg,5.9μmol)、碳酸钠(25.0mg,0.236mmol)、1,4-二噁烷(0.75mL)和水(0.3mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(53mg,75％)。LCMS(方法A)：RT＝1.79min，m/z＝595[M+H]+。
步骤2：6-(2-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮：将(2-(1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,84.1μmol)在DCM(1mL)和HCl(4M，在1,4-二噁烷中，0.5mL,2.00mmol)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(aq)猝灭，并将水相使用Biotage相分离器用DCM(×3)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物(26mg,62％)。LCMS(方法A)：RT＝0.93min，m/z＝495[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.40(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.35-7.27(m,1H),6.63-6.56(bs,1H),4.94-4.86(bs,1H),4.50-4.28(m,1H),3.83-3.60(m,4H),3.35-3.17(m,2H(信号与HDO重叠)),3.05-2.79(m,2H),2.02-1.76(bs,2H),1.75-1.40(m,7H),1.29-0.74(m,17H)。
实施例142：6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(2,4,4-三甲基戊酰基)哌 啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序3，使用胺5(25mg,75.4μmol)、2,4,4-三甲基戊酸(12.0mg,83.0μmol)、HATU(34.4mg,90.8μmol)和DIPEA(40μL,0.226mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(13mg,37％)。LCMS(方法A)：RT＝1.55min，m/z＝458[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.46(s,1H),8.07-7.97(m,1H),7.59-7.48(m,1H),7.40-7.28(m,2H),6.81(s,1H),4.88(s,1H),4.48-4.34(m,1H),3.91-3.64(m,2H),3.41-3.18(m,2H(信号与HDO重叠)),2.98-2.76(m,2H),2.06-1.80(m,1H),1.76-1.49(m,1H),1.30-0.68(m,20H)。
实施例143：6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(4,4,4-三氟-2-甲基丁酰 基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序3，使用胺5(25mg,75.4μmol)、4,4,4-三氟-2-甲基丁酸(13.0mg,83.0μmol)、HATU(34.4mg,90.8μmol)和DIPEA(40μL,0.226mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(17mg,47％)。LCMS(方法A)：RT＝1.33min，m/z＝470[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.45(s,1H),8.06-7.98(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.40-7.28(m,2H),6.81(s,1H),4.95-4.84(m,1H),4.50-4.31(m,1H),3.83-3.63(m,2H),3.37-3.06(m,2H(信号与HDO重叠)),3.00-2.56(m,2H(信号与DMSO卫星重叠)),2.32-2.14(m,1H),1.76-1.41(m,1H),1.30-0.79(m,11H)。
实施例144：4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺 [4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-((7-(叔丁氧基羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-氧杂-10-氮杂二螺[2.0.44.43]十二烷-10-甲酸叔丁酯(1.68g,5.03mmol)、4-氯-6-氧代-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(1.01g,5.03mmol)和碳酸铯(2.46g,7.54mmol)在DMF(20mL)中的已搅拌悬浮液在100℃下加热。16小时后，将反应混合物在1:1盐水/水和EtOAc之间分配。分离所得两相混合物。将水层使用2M HCl(aq)酸化至约pH 2-3，并使用EtOAc(×3)萃取，干燥(相分离器)，并在真空中移除溶剂，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(664mg,30％)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝1.28min，m/z＝441[M+H]+。
步骤2：10-((4-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：在室温下，将DIPEA(0.79mL,4.51mmol)加入1-((7-(叔丁氧基羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(664mg,1.50mmol)、在THF中的2M二甲胺(1.13mL,2.26mmol)和HATU(572mg,1.50mmol)在DCM(15mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液，并将所得两相混合物分离，萃取(DCM×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)对剩余残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(423mg,60％)。LCMS(方法A)：RT＝1.25min，m/z＝468[M+H]+。此外，分离得到作为黄色油状物的副产物10-((4-(二甲基氨基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(43.2mg,6％)。LCMS(方法A)：RT＝1.12min，m/z＝477[M+H]+。
步骤3：4-氯-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐：将在1,4-二噁烷中的4M HCl(0.5mL,14.4mmol)加入10-((4-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(30.0mg,0.0641mmol)中，并将所得混合物在室温下搅拌。2小时后，在真空中移除溶剂，得到作为淡黄色油状物的粗标题化合物(28.0mg,>100％)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.29min，m/z＝402[M-H]-。
步骤4：4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：在室温下，将DIPEA(0.022mL,0.128mmol)加入4-氯-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(25.9mg,0.0641mmol)、酸1(10.9mg,0.064mmol)和HATU(29.2mg,0.0769mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。1小时后，将反应混合物直接加载至柱上，并通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到通过1H NMR分析显示含有杂质的材料。将材料溶解在DCM中，并加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液。将所得两相混合物分离，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过使用11g KP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(12.7mg,36％)。LCMS(方法A)：RT＝1.48min，m/z＝520[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.82(s,1H),6.68-6.55(m,1H),4.83-4.69(m,1H),4.68-4.47(m,1H),3.89-3.33(m,3H),3.28-3.05(m,1H，重叠溶剂峰),3.02-2.75(m,7H),1.98-1.79(m,1H),1.74-0.70(m,26H)。
实施例145：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-4-(二甲基氨基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：4-(二甲基氨基)-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：在室温下，将TFA(1.0mL)加入10-((4-(二甲基氨基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(实施例144，步骤2的副产物)(38.3mg,0.0804mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。30分钟后，将反应混合物加载至预平衡2g SCX-2滤筒上，用MeOH洗涤，并用在MeOH中的7N氨洗脱。在真空中移除溶剂，得到作为淡黄色固体的标题化合物(20.5mg,68％)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.23min，m/z＝377[M+H]+。
步骤2：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(二甲基氨基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：在室温下，在氮气中，将DIPEA(0.019mL,0.109mmol)加入4-(二甲基氨基)-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20.5mg,0.0545mmol)、酸1(9.3mg,0.0545mmol)和HATU(24.8mg,0.0653mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠(aq)溶液稀释，并萃取至DCM(×3)中。将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过使用11g KP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到标题化合物(10.6mg,36％)。LCMS(方法A)：RT＝1.34min，m/z＝529[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.54(s,1H),5.63-5.09(m,2H),4.47-4.06(m,1H),3.98-3.55(m,2H),3.53-3.33(m,1H),3.27-3.04(m,1H，重叠溶剂峰),3.02-2.70(m,13H),1.96-1.77(m,1H),1.75-0.66(m,26H)。
实施例146：1-((1-((S)-3-(苄氧基)-2-(环己基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲 基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺6(65mg,0.155mmol)、酸7(43mg,0.155mmol)、HATU(65mg,0.170mmol)、DIPEA(0.108mL,0.619mmol)和DCM(3mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(57mg,56％)。LCMS(方法A)：RT＝1.73,1.76min(两种非对映异构体)，m/z＝642[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.87-7.69(m,1H),7.61-7.08(m,10H),6.51-6.39(m,1H),4.95-4.84(m,1H),4.53-4.30(m,3H),4.20-3.99(m,1H),3.93-3.63(m,3H),3.59-3.38(m,2H),3.25-3.12(m,1H),3.06-2.81(m,1H),2.75(s,3H),2.62(s,3H),1.77-1.48(m,6H),1.49-1.33(m,1H),1.23-1.06(m,7H),1.00-0.74(m,7H)。
实施例147：1-((10-羟基-7-异丁酰基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲 基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(25mg,61.0μmol)、异丁酸(6.45mg,73.3μmol)、HATU(30.2mg,79.4μmol)和DIPEA(32μL,0.183mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(20mg,68％)。LCMS(方法A)：RT＝1.06min，m/z＝480[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,1H),7.48-7.30(m,5H),6.48-6.40(m,1H),4.97(s,0.3H),4.91(s,0.7H),4.67-4.55(m,1H),3.82-3.61(m,2H),3.51-3.18(m,3H(信号与HDO重叠)),2.93-2.81(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H(信号与DMSO卫星重叠)),1.99-1.83(m,1H),1.76-0.88(m,15H)。
实施例148：1-((10-羟基-7-((R)-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲 基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(25mg,61.0μmol)、(R)-2-甲基丁酸(7.48mg,73.3μmol)、HATU(30.2mg,79.4μmol)和DIPEA(32μL,0.183mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(24mg,79％)。LCMS(方法A)：RT＝1.16min，m/z＝494[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,1H),7.50-7.32(m,5H),6.49-6.42(m,1H),4.97(s,0.3H),4.91(s,0.7H),4.69-4.55(m,1H),3.87-3.61(m,2H),3.58-3.35(m,2H),2.80-2.67(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H(信号与DMSO卫星重叠)),1.99-1.84(m,1H),1.78-1.06(m,12H),1.02-0.89(m,3H),0.87-0.70(m,3H)。
实施例149：1-((7-((R)-3-环丙基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(25mg,61.0μmol)、酸6(9.39mg,73.3μmol)、HATU(30.2mg,79.4μmol)和DIPEA(32μL,0.183mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(25mg,78％)。LCMS(方法A)：RT＝1.28min，m/z＝520[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.87-7.81(m,1H),7.48-7.32(m,5H),6.49-6.42(m,1H),4.97(s,0.35H),4.91(s,0.65H),4.70-4.55(m,1H),3.90-3.62(m,2H),3.53-3.19(m,3H(信号与HDO重叠)),2.95-2.82(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H(信号与DMSO卫星重叠)),1.96-1.84(m,1H),1.79-0.89(m,14H),0.68-0.56(m,1H),0.43-0.28(m,2H),0.08--0.70(m,2H)。
实施例150：6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1- 基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
在室温下，将DIPEA(0.032mL,0.181mmol)加入胺5(30.0mg,0.091mmol)、2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(14.0mg,0.091mmol)和HATU(41.3mg,0.109mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌悬浮液中。2小时后，将反应混合物用DCM稀释，并加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液。将所得两相混合物分离，萃取(DCM×2)，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过使用KP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc，在EtOAc中的0-10％MeOH)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(16.7mg,39％)。LCMS(方法A)：RT＝1.08min，m/z＝468[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.47-8.33(m,1H),8.07-7.92(m,1H),7.67-7.48(m,2H),7.46-7.22(m,3H),6.84-6.70(m,1H),6.24-6.06(m,1H),4.92-4.75(m,1H),4.46-4.18(m,2H),4.12-3.93(m,1H),3.75-3.55(m,2H),3.53-3.36(m,1H),3.26-3.00(m,1H，重叠溶剂峰),2.92-2.75(m,1H),1.72-1.39(m,1H),1.30-0.60(m,11H)。
实施例151：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-4-(2-(羟基甲基)苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-4-(2-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：在10mL小瓶中，将PdCl2(dppf).DCM(2.6mg,0.0032mmol)加入10-((4-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(实施例144，步骤2)(30.0mg,0.0641mmol)、(2-(羟基甲基)苯基)硼酸(14.6mg,0.0962mmol)和碳酸钠(13.6mg,0.128mmol)在1,4-二噁烷(0.75mL)/水(0.25mL)中的预脱气溶液中。将容器密封，并在微波照射(CEM)下于120℃下搅拌加热30分钟。在真空中移除溶剂，并将剩余残余物在EtOAc和水之间分配，分离，萃取(EtOAc×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)对剩余残余物进行纯化，得到作为无色胶状物的标题化合物(16.2mg,47％)。LCMS(方法A)：RT＝1.23min，m/z＝540[M+H]+。
步骤2：10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-4-(2-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-7-鎓氯化物：将在1,4-二噁烷中的4M HCl(0.5mL,14.4mmol)加入10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-4-(2-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(16.2mg,0.030mmol)中，并将所得混合物在室温下搅拌。2小时后，在真空中移除溶剂，得到作为淡黄色油状物的粗标题化合物(17.3mg,>100％)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.36min，m/z＝440[M+H]+。
步骤3：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-(羟基甲基)苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：在室温下，将DIPEA(0.012mL,0.0668mmol)加入10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-4-(2-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-7-鎓氯化物(假定15.9mg，0.0334mmol)、酸1(5.7mg,0.0334mmol)和HATU(15.2mg,0.0401mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物用DCM稀释，并加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液。将所得两相混合物分离，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过使用11g KP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(8.7mg,43％)。LCMS(方法A)：RT＝1.45min，m/z＝592[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83(s,1H),7.53(d,1H),7.38(t,1H),7.26(t,1H),7.07(d,1H),6.36-6.25(m,1H),5.14(t,1H),5.03-4.85(m,1H),4.73-4.52(m,1H),4.42(d,2H),3.94-3.37(m,3H),3.24-3.12(m,1H，重叠溶剂峰),2.96-2.58(m,7H),2.02-1.82(m,1H),1.79-0.70(m,26H)。
实施例152和实施例153：1-(((S)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟 基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和 1-(((R)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)- N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺6(128mg,0.333mmol)、酸8(62mg,0.333mmol)、HATU(129mg,0.366mmol)、DIPEA(0.233mL,1.33mmol)和DCM(6.7mL)制备，得到非对映异构体的混合物，通过在碱性条件下的制备型HPLC对其进行纯化，在冻干后得到均作为无色固体的第二洗脱化合物1-(((S)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(26mg,14％)和第一洗脱化合物1-(((R)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(39mg,21％)。1-(((S)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：LCMS(方法A)：RT＝1.22min，m/z＝552[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84-7.78(m,1H),7.49-7.30(m,5H),6.49-6.40(m,1H),4.97-4.84(m,1H),4.64-4.45(m,2H),4.39-4.32(m,0.5H),4.20-4.13(m,0.5H),3.90-3.79(m,1H),3.76-3.62(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.35-3.19(m,2H(信号与HDO重叠)),3.06-2.96(m,1.5H),2.85-2.78(m,0.5H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),1.78-1.46(m,6H),1.45-1.32(m,1H),1.27-1.06(m,6H),1.05-0.91(m,6H),0.88-0.75(m,2H)。1-(((R)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：LCMS(方法A)：RT＝1.20min，m/z＝552[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83-7.77(m,1H),7.47-7.33(m,5H),6.48-6.41(m,1H),4.97-4.83(m,1H),4.58-4.43(m,2H),4.03-3.94(m,0.4H),3.88-3.67(m,2.6H),3.54-3.39(m,1H),3.34-3.20(m,2H(信号与HDO重叠)),3.11-2.88(m,2H),2.75(s,3H),2.62(s,3H),1.76-1.49(m,6H),1.45-1.32(m,1H),1.27-1.06(m,6H),1.05-0.91(m,6H),0.90-0.76(m,2H)。
实施例154：1'-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-4'-(2-氟苯基)-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮
步骤1：4-((5-溴-4-(2-氟苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：将5-溴-4-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(200mg,0.746mmol)、环氧化物3(360mg,1.49mmol)和碳酸铯(267mg,0.821mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液在90℃下加热16小时。将反应冷却至室温，用饱和NH4Cl(aq)(15mL)稀释，并将混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅40g滤筒，在环己烷中的0-70％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(174mg,45％)。LCMS(方法A)：RT＝1.66min，m/z＝509,511[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.06(s,1H),7.56-7.46(m,1H),7.41-7.23(m,3H),6.47(s,1H),4.89(s,1H),4.45(d,J＝13.4Hz,1H),3.80-3.62(m,2H),3.25-3.25(m,1H),3.12-2.91(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.39(s,9H),1.15-1.04(m,1H),0.99(s,3H),0.94(s,3H)。
步骤2：4-((4-(2-氟苯基)-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：将4-((5-溴-4-(2-氟苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(169mg,0.332mmol)、双(频哪醇基)二硼(126mg,0.498mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(28mg,33.2μmol)、dppf(18mg,33.2μmol)和乙酸钾(98mg,0.995mmol)在1,4-二噁烷(3.3mL)中的悬浮液通过向混合物中鼓泡N220分钟而脱气，然后将反应在90℃下加热15小时。将反应混合物冷却至室温，用NaHCO3(aq)(30mL)稀释，并将混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在环己烷中的0-70％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为灰白色泡沫的标题化合物(65mg,35％)。LCMS(方法A)：RT＝1.87min，m/z＝557[M+H]+。
步骤3：4-((4'-(2-氟苯基)-6'-氧代-[2,3'-联吡啶]-1'(6'H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用4-((4-(2-氟苯基)-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg,0.117mmol)、2-溴吡啶(23μL,0.234mmol)、Pd(PPh3)4(14mg,11.7μmol)、Na2CO3(37mg,0.350mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)，在微波照射下于140℃下历经2小时制备，得到作为黄色胶状物的标题化合物(8mg,13％)。LCMS(方法A)：RT＝1.36min，m/z＝508[M+H]+。
步骤4：4'-(2-氟苯基)-1'-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮：将4-((4'-(2-氟苯基)-6'-氧代-[2,3'-联吡啶]-1'(6'H)-基)甲基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(8mg,15.8μmol)在TFA(0.5mL)和DCM(1mL)中的溶液搅拌5分钟，然后使用SCX-2 2g滤筒(用1:1DCM/MeOH预平衡，然后使用1:1DCM/MeOH洗涤，然后用1:1DCM/在MeOH中的7M NH3洗脱)对反应混合物进行纯化。将碱性洗脱液在真空中浓缩，得到作为无色固体的标题化合物(6mg,93％)。LCMS(方法A)：RT＝0.39min，m/z＝408[M+H]+。
步骤5：1'-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4'-(2-氟苯基)-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮：按照一般程序3，使用4'-(2-氟苯基)-1'-((4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮(6mg,14.7μmol)、酸1(2.8mg,16.2μmol)、HATU(6mg,16.2μmol)、DIPEA(10μL,58.9μmol)和DCM(0.5mL)制备，在碱性条件下的制备型HPLC后，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(5.5mg,66％)。LCMS(方法A)：RT＝1.59,1.60min(两种非对映异构体)，m/z＝560[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.56-8.46(m,1H),7.75-7.66(m,1H),7.65-7.52(m,2H),7.52-7.45(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.35-7.19(m,2H),6.13(s,1H),6.04-5.93(m,1H),5.06-4.90(m,1H),4.42-4.19(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.90-3.64(m,2H),3.61-3.48(m,1H),3.28-3.18(m,2H),3.05-2.80(m,2H),1.72-0.75(m,22H)。
实施例155：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-(噻吩-3-基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-(噻吩-3-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：在10mL小瓶中，将PdCl2(dppf).DCM(2.6mg,0.0032mmol)加入10-((4-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(30.0mg,0.0641mmol)、噻吩-3-基硼酸(12.3mg,0.0962mmol)和碳酸钠(13.6mg,0.128mmol)在1,4-二噁烷(0.75mL)/水(0.25mL)中的预脱气溶液中。将容器密封，并在微波照射(CEM)下于120℃下搅拌加热30分钟。在真空中移除溶剂，并将剩余残余物在EtOAc和水之间分配，分离，萃取(EtOAc×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)对剩余残余物进行纯化，得到作为无色胶状物的标题化合物(19.0mg,57％)。LCMS(方法A)：RT＝1.35min，m/z＝516[M+H]+。
步骤2：10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-(噻吩-3-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-7-鎓氯化物：将在1,4-二噁烷中的4M HCl(0.61mL,17.7mmol)加入10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-(噻吩-3-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(19.0mg,0.0368mmol)中，并将所得混合物在室温下搅拌。1小时后，在真空中移除溶剂，得到作为淡黄色油状物的粗标题化合物(20.2mg,>100％)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.48min，m/z＝416[M+H]+。
步骤3：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-(噻吩-3-基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：
在室温下，将DIPEA(0.0129mL,0.0736mmol)加入10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-(噻吩-3-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-7-鎓氯化物(假定16.6mg,0.0368mmol)、酸1(6.3mg,0.0368mmol)和HATU(16.8mg,0.0368mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠(aq)溶液和另外的DCM之间分配，分离，萃取(2×DCM)，将有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(16.2mg,77％)。LCMS(方法A)：RT＝1.56min，m/z＝568[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.80-7.75(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.62-6.57(m,1H),5.01-4.88(m,1H),4.70-4.49(m,1H),3.92-3.37(m,3H),3.28-3.16(m,1H，重叠溶剂峰),2.95-2.78(m,4H),2.66(s,3H),2.00-1.80(m,1H),1.79-0.70(m,26H)。
实施例156：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：在10mL小瓶中，将PdCl2(dppf).DCM(2.6mg,0.0032mmol)加入10-((4-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(30.0mg,0.0641mmol)、(3-(羟基甲基)苯基)硼酸(14.6mg,0.962mmol)和碳酸钠(13.6mg,0.128mmol)在1,4-二噁烷(0.75mL)/水(0.25mL)中的预脱气溶液中。将容器密封，并在微波照射(CEM)下于120℃下搅拌加热30分钟。在真空中移除溶剂，并将剩余残余物在EtOAc和水之间分配，分离，萃取(EtOAc×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)对剩余残余物进行纯化。浓缩纯流分，得到作为无色胶状物的标题化合物(16.1mg,47％)。LCMS(方法A)：RT＝1.17min，m/z＝540[M+H]+。
步骤2：10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-7-鎓氯化物：将在1,4-二噁烷中的4M HCl(0.5mL,14.3mmol)加入10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(16.1mg,0.0298mmol)中，并将所得混合物在室温下搅拌。1小时后，在真空中移除溶剂，得到作为淡黄色油状物的粗标题化合物(18.1mg,>100％)，其未经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS(方法A)：RT＝0.34min，m/z＝440[M+H]+。
步骤3：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：在室温下，将DIPEA(0.010mL,0.0596mmol)加入10-((5-(二甲基氨基甲酰基)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-7-鎓氯化物(假定14.2mg,0.0298mmol)、酸1(5.1mg,0.0298mmol)和HATU(13.6mg,0.0358mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠(aq)溶液和另外的DCM之间分配，分离，萃取(2×DCM)，将有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(11.7mg,65％)。LCMS(方法A)：RT＝1.38min，m/z＝592[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.86-7.81(m,1H),7.41-7.32(m,3H),7.27-7.20(m,1H),6.47-6.41(m,1H),5.25(t,1H),5.00-4.88(m,1H),4.72-4.59(m,1H),4.52(d,2H),3.93-3.37(m,3H),3.26-3.10(m,1H，重叠溶剂峰),2.94-2.80(m,1H),2.76(s,3H),2.64(s,3H),2.02-1.81(m,1H),1.79-0.73(m,26H)。
实施例157：1-((7-(3-环己基-2-羟基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10- 基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(25mg,61.0μmol)、3-环己基-2-羟基丙酸(11.6mg,67.2μmol)、HATU(27.8mg,73.3μmol)和DIPEA(32μL,0.183mmol)在DCM(1mL)中制备，得到1-((7-(3-环己基-2-羟基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(8mg,22％)。LCMS(方法A)：RT＝1.39min，m/z＝564[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.86-7.81(m,1H),7.47-7.35(m,5H),6.47-6.43(m,1H),5.02-4.90(m,1H),4.79-4.53(m,1H),4.43-4.26(m,1H),3.78-3.56(m,2H),3.47-3.26(m,3H(信号与HDO重叠)),2.75(s,3H),2.63(s,3H(信号与DMSO卫星重叠)),2.01-0.76(m,24H)。
实施例158：1-((10-羟基-7-(2-甲基-3-(哌啶-1-基)丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下，将DIPEA(0.038mL,0.220mmol)加入胺8(30.0mg,0.0733mmol)、2-甲基-3-(哌啶-1-基)丙酸盐酸盐(15.2mg,0.0733mmol)和HATU(33.4mg,0.0879mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物用DCM稀释，并加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液。将所得两相混合物分离，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过使用11g KP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(37.6mg,91％)。LCMS(方法A)：RT＝0.66min，m/z＝563[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.86-7.80(m,1H),7.47-7.33(m,5H),6.48-6.42(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.75-4.52(m,1H),3.95-3.38(m,4H),3.28-2.93(m,2H，重叠溶剂峰),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.46-2.38(m,1H，重叠溶剂峰),2.29(br s,4H),2.13-2.04(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.75-1.07(m,15H),0.98-0.87(m,3H)。
实施例159：6-(3-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟 基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(3-(1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用中间体3(50mg,0.118mmol)、(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸(44.4mg,0.177mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.81mg,5.90μmol)、碳酸钠(25.0mg,0.236mmol)、1,4-二噁烷(0.75mL)和水(0.3mL)制备。将反应在微波照射下于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(52mg,74％)。LCMS(方法A)：RT＝1.77min，m/z＝595[M+H]+。
步骤2：6-(3-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮：将(3-(1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(52mg,87.4μmol)在DCM(1mL)和HCl(4M，在1,4-二噁烷中，0.5mL,2.00mmol)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3(aq)猝灭，并将水相使用Biotage相分离器用DCM(×3)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物(34mg,77％)。LCMS(方法A)：RT＝1.53min，m/z＝495[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.43(s,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),6.98(d,J＝5.6Hz 1H),4.90(s,1H),4.50-4.34(m,1H),3.81-3.58(m,4H),3.40-3.14(m,2H(信号与HDO重叠)),3.04-2.76(m,2H),2.19-1.86(bs,2H),1.76-1.37(m,7H),1.27-0.72(m,17H)。
实施例160：1-(((S)-1-((S)-3-环己基-2-(甲氧基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二 甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将氢化钠(在矿物油中的60％分散液，2.4mg,58.9μmol)加入1-(((S)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(13mg,23.6μmol)在THF(0.24mL)中的溶液中，并在1小时后，加入碘甲烷(0.2M，在THF中，0.177mL,35.3μmol)。将反应搅拌过夜，然后用水(5mL)稀释，并使用Biotage相分离器用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在DCM中的0-5％MeOH)和在碱性条件下的制备型HPLC对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(4.2mg,31％)。LCMS(方法A)：RT＝1.45min，m/z＝566[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83-7.79(m,1H),7.48-7.33(m,5H),6.48-6.41(m,1H),4.92(s,1H),4.55-4.44(m,1H),4.55-4.44(m,0.5H),4.17-4.11(m,0.5H),3.88-3.63(m,3H),3.40-3.12(m,6H(信号与HDO重叠)),3.02-2.98(m,0.5H),2.87-2.79(m,0.5H),2.75(s,3H),2.62(s,3H),1.76-1.50(m,6H),1.44-1.33(m,1H),1.22-1.05(m,6H),1.04-0.91(m,6H),0.87-0.76(m,2H)。
实施例161：4-(2-(氨基甲基)苯基)-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10- 羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(2-(1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯：在10mL小瓶中，将PdCl2(dppf).DCM(2.6mg,0.0032mmol)加入4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例144)(30.0mg,0.0641mmol)、(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(32.0mg,0.0962mmol)和碳酸钠(13.6mg,0.128mmol)的预脱气溶液中。将容器密封，并在微波照射(CEM)下于120℃下搅拌加热30分钟。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离，萃取(EtOAc×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)对剩余残余物进行纯化，得到作为无色胶状物的标题化合物(17.2mg,39％)。LCMS(方法A)：RT＝1.77min，m/z＝691[M+H]+。
步骤2：4-(2-(氨基甲基)苯基)-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：在室温下，将TFA(1.0mL,13.0mmol)加入(2-(1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(17.2mg,0.0249mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。1小时后，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物加载至MeOH溶液中的预平衡SCX-2滤筒上，使用MeOH洗涤，并使用在MeOH中的7M氨溶液洗脱。在真空中移除溶剂，并通过使用11g KP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc，在EtOAc中的0-10％MeOH)对剩余残余物进行纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(11.3mg,74％)。LCMS(方法A)：RT＝1.05min，m/z＝591[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.88-7.75(m,1H),7.54(d,1H),7.35(t,1H),7.21(t,1H),7.09-6.95(m,1H),6.40-6.22(m,1H),5.13-4.47(m,2H),4.15-3.38(m,6H),3.24-3.08(m,1H，重叠溶剂峰),2.97-2.59(m,7H),2.03-1.82(m,1H),1.80-0.67(m,25H)。[注：2H不可见]。
实施例162：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-4-(4-(羟基甲基)苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
在10mL小瓶中，将Pd(dppf)Cl2.DCM(2.4mg,0.0029mmol)加入4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例144)(30.0mg,0.0577mmol)、(4-(羟基甲基)苯基)硼酸(13.2mg,0.0865mmol)和碳酸钠(12.2mg,0.115mmol)的预脱气溶液中。将容器密封，并在微波照射(CEM)下于120℃下搅拌加热30分钟。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离，萃取(EtOAc×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(环己烷；在DCM中的0-10％MeOH)对剩余残余物进行纯化，得到的材料需要通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-10％MeOH)进一步纯化，得到作为白色固体的标题化合物(11.5mg,32％)。LCMS(方法A)：RT＝1.37min，m/z＝592[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.86-7.77(m,1H),7.41-7.29(m,4H),6.47-6.40(m,1H),5.27(t,1H),5.02-4.87(m,1H),4.72-4.47(m,3H),3.93-3.10(m,4H，重叠溶剂峰),2.95-2.80(m,1H),2.76(s,3H),2.65(s,3H),2.03-1.82(m,1H),1.79-0.74(m,26H)。
实施例163：1-((10-羟基-7-(2-甲基-3-吗啉代丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10- 基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下，将DIPEA(0.026mL,0.147mmol)加入胺8(30.0mg,0.0733mmol)、2-甲基-3-吗啉代丙酸(14.0mg,0.0806mmol)和HATU(33.4mg,0.0879mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物用另外的DCM稀释，并加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液。将所得两相混合物分离，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过使用KP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc，在EtOAc中的0-10％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(23.6mg,57％)。LCMS(方法A)：RT＝0.71min，m/z＝565[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.88-7.78(m,1H),7.47-7.30(m,5H),6.49-6.39(m,1H),5.02-4.82(m,1H),4.77-4.50(m,1H),3.97-3.35(m,7H，重叠溶剂峰),3.31-2.97(m,2H，重叠溶剂峰),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.55-2.07(m,6H，重叠溶剂峰),2.03-0.77(m,14H)。
实施例164和实施例165：1-(((S)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟 基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和 1-(((R)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)- N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-((1-((S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环己基甲基)丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用胺6(55mg,0.143mmol)、酸9(50mg,0.158mmol)、HATU(60mg,0.158mmol)、DIPEA(100μL,0.574mmol)和DCM(3mL)制备，得到作为无色泡沫的标题化合物(92mg,94％)。LCMS(方法A)：RT＝2.19和2.21min(两种非对映异构体)，m/z＝680[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和1-(((R)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：在0℃下，将TBAF(1M，在THF中，0.271mL,0.271mmol)加入1-((1-((S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环己基甲基)丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(92mg,0.135mmol)在THF(0.54mL)中的溶液中。1小时后，将反应升温至室温，并在21小时后，直接通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在DCM中的0-20％MeOH)对反应混合物进行纯化，得到作为非对映异构体混合物的粗产物。通过在碱性条件下的制备型HPLC分离非对映异构体，在冻干后得到均作为无色固体的第二洗脱化合物1-(((S)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(15.6mg,20％)和第一洗脱化合物1-(((R)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(15.8mg,20％)。1-(((S)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：LCMS(方法A)：RT＝1.24min，m/z＝566[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83-7.78(m,1H),7.51-7.28(m,5H),6.48-6.42(m,1H),4.99-4.83(m,1H),4.52-4.34(m,2H),4.18-4.11(m,0.4H),3.90-3.70(m,2H),3.68-3.62(m,0.6H),3.42-3.18(m,3H(与HDO信号重叠)),3.05-2.95(m,1.6H),2.87-2.79(m,0.4H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),1.76-1.49(m,7H),1.47-1.36(m,2H),1.27-1.04(m,6H),1.04-0.91(m,6H),0.89-0.73(m,2H)。1-(((R)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：LCMS(方法A)：RT＝1.20min，m/z＝566[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83-7.78(m,1H),7.48-7.34(m,5H),6.48-6.42(m,1H),4.97-4.85(m,1H),4.52-4.35(m,2H),4.05-3.98(m,0.4H),3.86-3.68(m,2.6H),3.40-3.18(m,3H(与HDO信号重叠)),3.05-2.87(m,2H),2.75(s,3H),2.62(s,3H),1.74-1.34(m,9H),1.27-1.07(m,6H),1.07-0.91(m,6H),0.90-0.77(m,2H)。
实施例166和实施例167：1-(((S)-1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟 基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和 1-(((R)-1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)- N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺6(50mg,0.130mmol)、酸10(31mg,0.196mmol)、HATU(74mg,0.196mmol)、DIPEA(91μL,0.522mmol)和DCM(2.6mL)制备，得到非对映异构体的混合物，通过在碱性条件下的制备型HPLC对其进行分离，在冻干后得到均作为无色固体的第二洗脱化合物1-(((S)-1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(9mg,13％)和第一洗脱化合物1-(((R)-1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(8.3mg,12％)。1-(((S)-1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：LCMS(方法A)：RT＝1.06min，m/z＝524[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84-7.78(m,1H),7.56-7.24(m,5H),6.48-6.42(m,1H),4.97-4.85(m,1H),4.59(s,1H),4.52-4.37(m,1.4H),4.11-4.04(m,0.6H),3.87-3.67(m,2.6H),3.49-3.13(m,2H),2.99-2.80(m,2.4H),2.75(s,3H),2.62(s,3H),2.20-2.06(m,1H),2.03-1.87(m,2H),1.81-1.64(m,3H),1.61-1.36(m,4H),1.21-1.15(m,1H),1.09-0.87(m,6H)。1-(((R)-1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：LCMS(方法A)：RT＝1.05min，m/z＝524[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84-7.79(m,1H),7.50-7.30(m,5H),6.48-6.42(m,1H),4.99-4.85(m,1H),4.62-4.37(m,2.4H),4.13-4.03(m,0.6H),3.83-3.74(m,1.4H),3.71-3.65(m,0.6H),3.54-3.49(m,0.4H),3.46-3.40(m,0.6H),3.36-3.21(m,2H(与HDO信号重叠)),3.00-2.88(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.75(s,3H),2.62(s,3H),2.23-2.11(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.82-1.38(m,7H),1.28-1.15(m,1H),1.06-0.88(m,6H)。
实施例168：1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
在室温下，将DIPEA(0.031mL,0.177mmol)加入1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(30.0mg,0.0590mmol)、吗啉(0.0052mL,0.0590mmol)和HATU(26.9mg,0.0708mmol)在DCM(5.0mL)中的已搅拌溶液中。16小时后，加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液，并将所得两相混合物分离，萃取(DCM×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过快速色谱法(环己烷，然后在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(29.8mg,85％)。LCMS(方法A)：RT＝1.49min，m/z＝578[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83(s,1H),7.51-7.36(m,5H),6.48-6.43(m,1H),5.07-4.70(m,1H),4.53-4.33(m,1H),4.15-2.74(m,9H，重叠溶剂峰),2.69(s,4H),1.80-1.39(m,7H),1.32-0.68(m,18H)。
实施例169：5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)- 4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
在室温下，将DIPEA(0.031mL,0.177mmol)加入1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(30.0mg,0.0590mmol)、N-乙酰基哌嗪(7.6mg,0.0590mmol)和HATU(26.9mg,0.0708mmol)在DCM(5.0mL)中的已搅拌溶液中。18小时后，加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液，并将所得两相混合物分离，萃取(DCM×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过快速色谱法(环己烷，然后在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(24.9mg,67％)。LCMS(方法A)：RT＝1.32min，m/z＝619[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,1H),7.52-7.22(m,5H),6.53-6.40(m,1H),5.10-4.67(m,1H),4.56-4.32(m,1H),4.16-2.13(m,13H，重叠溶剂峰),2.03-1.82(m,3H),1.80-1.39(m,7H),1.33-0.73(m,18H)。
实施例170：1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
在室温下，将DIPEA(0.031mL,0.177mmol)加入1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(30.0mg,0.0590mmol)、1-甲基哌嗪(0.0065mL,0.0590mmol)和HATU(26.9mg,0.0708mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。18小时后，加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液，并将所得两相混合物分离，萃取(DCM×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过快速色谱法(环己烷，然后在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-25％MeOH)进一步纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(21.2mg,61％)。LCMS(方法A)：RT＝1.05min，m/z＝591[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.81(br s,1H),7.52-7.33(m,5H),6.49-6.41(m,1H),5.07-4.73(m,1H),4.53-4.31(m,1H),4.15-2.74(m,9H，重叠溶剂峰),2.33-0.74(m,32H)。
根据一般程序13，使用平行合成制备下表实施例。实施例181使用酸15。除了使用来自步骤4的第一洗脱非对映异构体以及按照步骤5中所述的方法，用于实施例180的羧酸可以使用与酸15相同的程序制备，获得(S)-4,4-二氟-3-苯基丁酸。
实施例200：3-((1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照一般程序3，使用胺5(50mg,0.151mmol)、酸10(35.8mg,0.226mmol)、HATU(86.1mg,0.226mmol)和DIPEA(105μL,0.604mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(32mg,44％)。LCMS(方法A)：RT＝1.22min，m/z＝472[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.48-8.42(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.39-7.32(m,2H),6.83-6.78(m,1H),4.93-4.80(m,1H),4.62-4.48(m,1H),4.48-4.37(m,1H),3.83-3.64(m,2H),3.56-3.14(m,3H(信号与HDO重叠)),3.00-2.79(m,2H),2.23-2.06(m,1H),2.04-1.12(m,11H),1.08-0.92(m,6H)。
实施例201：1-((7-(2-环丁氧基乙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲 基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(30mg,73.3μmol)、2-环丁氧基乙酸(14.3mg,0.110mmol)、HATU(41.8mg,0.110mmol)和DIPEA(51μL,0.293mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(11mg,28％)。LCMS(方法A)：RT＝1.12min，m/z＝522[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.85-7.81(m,1H),7.47-7.42(m,3H),7.41-7.36(m,2H),6.47-6.44(m,1H),4.97(s,0.35H),4.92(s,0.65H),4.69-4.57(m,1H),4.05-3.90(m,3H),3.79-3.54(m,2H),3.43-3.13(m,3H(信号与HDO重叠)),2.75(s,3H),2.63(s,3H(信号与DMSO卫星重叠)),2.17-2.08(m,1H),1.99-1.77(m,3H),1.72-0.89(m,12H)。
实施例202：1-((7-(3,3-二氟环戊烷-1-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10- 基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(30mg,73.3μmol)、3,3-二氟环戊烷-1-甲酸(16.5mg,0.110mmol)、HATU(41.8mg,0.110mmol)和DIPEA(51μL,0.293mmol)在DMF(1mL)中制备，得到标题化合物(16mg,40％)。LCMS(方法A)：RT＝1.22min，m/z＝542[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.86-7.80(m,1H),7.48-7.42(m,3H),7.41-7.35(m,2H),6.48-6.44(s,1H),5.00(s,0.25H),4.92(s,0.75H),4.76-4.50(m,1H),3.80-3.12(m,6H(信号与HDO重叠)),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.25-1.08(m,16H)。
实施例203：1-((10-羟基-7-(2-羟基-3-苯基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基) 甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(23mg,56.2μmol)、2-羟基-3-苯基丙酸(14.0mg,84.2μmol)、HATU(32.0mg,84.2μmol)和DIPEA(39μL,0.225mmol)在DMF(1mL)中制备，得到标题化合物(11mg,34％)。LCMS(方法A)：RT＝1.18min，m/z＝558[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.85-7.80(m,1H),7.48-7.41(m,3H),7.41-7.35(m,2H),7.31-7.13(m,5H),6.48-6.43(m,1H),5.20-4.86(m,2H),4.66-4.40(m,2H),3.91-3.59(m,2H),3.55-3.11(m,3H(信号与HDO重叠)),2.98-2.67(m,5H),2.62(s,3H(信号与DMSO卫星重叠)),1.94-1.82(m,1H),1.68-0.96(m,9H)。
实施例204：1-(((S)-4-羟基-3,3-二甲基-1-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)哌 啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺7(20mg,52.2μmol)、酸11(10mg,62.6μmol)、HATU(24mg,62.6μmol)、DIPEA(36μL,0.209mmol)和DCM(1mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(21.7mg,79％)。LCMS(方法A)：RT＝1.16min，m/z＝522[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.81(s,0.5H),7.81(s,0.5H),7.54-7.20(m,5H),6.46(s,0.5H),6.45(s,0.5H),4.97(s,0.5H),4.94(s,0.5H),4.45(d,J＝13.4Hz,0.5H),4.35(d,J＝13.4Hz,0.5H),4.16(d,J＝13.0Hz,0.5H),3.85(d,J＝13.4Hz,0.5H),3.79(d,J＝13.5Hz,1H),3.68(d,J＝12.7Hz,0.5H),3.36-3.12(m,2H),2.96(d,J＝12.8Hz,0.5H),2.86-2.77(m,1H),2.75(s,3H),2.62(s,3H),2.29-2.20(m,1H),1.79-1.72(m,0.5H),1.66-1.60(m,0.5H),1.30-1.14(m,2H),1.12(d,J＝6.9Hz,1.5H),1.04(d,J＝7.0Hz,1.5H),1.00(s,3H),0.95(s,1.5H),0.95(s,1.5H)。
实施例205：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用胺9(67mg,0.167mmol)、酸1(28mg,0.167mmol)、HATU(63mg,0.167mmol)、DIPEA(0.116mL,0.666mmol)和DCM(3.3mL)制备，得到作为无色泡沫的标题化合物(108mg,>100％)。LCMS(方法A)：RT＝1.86min，m/z＝555[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(108mg,0.195mmol)在1M NaOH(aq)(0.389mL,0.389mmol)和1,4-二噁烷(1mL)中的溶液在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过加入1M HCl(aq)将pH调节至约pH 2。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在环己烷中的0-100％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(61mg,59％)。LCMS(方法A)：RT＝1.54min，m/z＝527[M+H]+。
步骤3：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(28mg,53.2μmol)、二甲胺(2M，在THF中，32μL,63.8μmol)、HATU(24mg,63.8μmol)、DIPEA(37μL,0.213mmol)和DCM(1mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(28.6mg,96％)。LCMS(方法A)：RT＝1.53min，m/z＝554[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,0.5H),7.83(s,0.5H),7.46(tdd,J＝7.5,5.2,1.8Hz,1H),7.36(tt,J＝7.7,2.1Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),6.45(s,0.5),6.43(s,0.5H),4.90(s,0.5H),4.88(s.0.5H),4.52(d,J＝13.4Hz,0.5H),4.39(d,J＝13.4Hz,0.5H),4.11(d,J＝12.5Hz,0.5H),3.84(d,J＝13.5Hz,0.5H),3.78-3.69(m,1H),3.60(d,J＝12.6Hz,0.5H),3.31-3.22(m,1.5H),3.02(d,J＝12.8Hz,0.5H),2.96-2.66(m,7.5H),1.77-1.42(m,7H),1.29-0.89(m,15H),0.88-0.74(m,2H)。
实施例206：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例205，步骤2)(33mg,62.7μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14mg,75.2μmol)、HATU(29mg,75.2μmol)、DIPEA(44μL,0.251mmol)和DCM(1.2mL)制备，得到作为无色泡沫的标题化合物(43mg,98％)。LCMS(方法A)：RT＝1.80min，m/z＝695[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：将4-(1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43mg,61.9μmol)在TFA(0.25mL)和DCM(0.5mL)中的溶液搅拌20分钟，然后使用Biotage SCX-2 2g滤筒(用1:1DCM/MeOH预平衡，然后使用1:1DCM/MeOH洗涤，然后用1:1DCM/在MeOH中的7M NH3洗脱)对反应混合物进行纯化。将碱性洗脱液在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在DCM中的0-20％MeOH)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(34.5mg,92％)。LCMS(方法A)：RT＝1.09min，m/z＝595[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.81(s,1H),7.47(dtd,J＝7.6,6.2,5.2,1.8Hz,1H),7.37(ddd,J＝9.4,6.9,1.8Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),6.45(s,0.5H),6.43(s,0.5H),4.87(s,1H),4.51(d,J＝13.4Hz,0.5H),4.39(d,J＝12.9Hz,0.5H),4.11(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.84(d,J＝8.5Hz,0.5H),3.78-3.70(m,1H),3.60(d,J＝12.9Hz,0.5H),3.45-3.09(m,9H(信号与HDO重叠)),3.03(d,J＝12.8Hz,0.5H),2.96-2.80(m,2H),2.41(br.s,1H),1.75-1.43(m,7H),1.29-0.89(m,15H),0.88-0.74(m,2H)。
实施例207：(S)-1-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基) 丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将DIPEA(36μL,0.209mmol)加入胺7(20mg,52.2μmol)、酸12(18mg,78.2μmol)和HATU(30mg,78.2μmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中。30分钟后，通过加入饱和NaHCO3(aq)(15mL)猝灭反应，并将混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(Biotage KP-NH 11g滤筒，在环己烷中的0-100％EtOAc；然后GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在DCM中的0-10％MeOH)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(18.2mg,57％)。LCMS(方法A)：RT＝1.31min，m/z＝590[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.81(s,0.4H),7.81(s,0.6H),7.51-7.41(m,3H),7.41-7.33(m,2H),6.46(s,0.4H),6.45(s,0.6H),4.99(s,0.4H),4.95(s,0.6H),4.47(d,J＝13.4Hz,0.6H),4.40(d,J＝13.4Hz,0.4H),4.14-4.08(m,0.4H),3.92-3.62(m,2.6H),3.47-3.36(m,1H),3.31-3.20(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.87-2.70(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.62-2.53(m,2H),1.77-1.70(m,0.6H),1.63(ddd,J＝14.0,11.6,4.9Hz,0.4H),1.29-1.20(m,1H),1.02(s,1H),0.99(s,1H),0.96(s,2H),0.95(s,2H)。
实施例208：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-5-((S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：(S)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：在室温下，将(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.4mg,0.0295mmol)加入酸4(15.0mg,0.0295mmol)、HATU(13.5mg,0.0354mmol)和DIPEA(0.016mL,0.0885mmol)在DCM(5.0mL)中的已搅拌溶液中。22小时后，加入另外的(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.1mg,0.00983mmol)。再4小时后，加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液和另外的DCM，并将所得两相混合物分离，萃取(×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过使用11g KP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(12.8mg,61％)。LCMS(方法A)：RT＝1.64min，m/z＝707[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮：在室温下，将TFA(0.5mL,6.49mmol)加入(S)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.8mg,0.0181mmol)在DCM(0.5mL)中的已搅拌溶液中。30分钟后，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物加载至MeOH溶液中的预平衡SCX-2滤筒上，使用MeOH洗涤，并使用在MeOH中的7N氨溶液洗脱。在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过快速色谱法(环己烷，然后在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(3.4mg,31％)。LCMS(方法A)：RT＝1.06min，m/z＝607[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.87-7.70(m,1H),7.57-7.27(m,5H),6.49-6.38(m,1H),5.08-3.37(m,8H),3.31-3.19(1H，重叠溶剂峰),3.13-2.57(m,5H，重叠溶剂峰),2.04-1.79(m,1H),1.76-1.42(m,8H),1.30-0.74(m,20H)。
实施例209：1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R)-10-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用(R)-10-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(胺10，步骤1)(200mg,0.427mmol)、苯基硼酸(78mg,0.640mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(18mg,21.3μmol)、Na2CO3(90mg,0.853mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)制备。将反应在微波照射下于120℃下加热30分钟，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(230mg,>100％)。LCMS(方法A)：RT＝1.78min，m/z＝511[M+H]+。
步骤2：(R)-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序7，使用(R)-10-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(230mg,0.450mmol)、TFA(1mL)和DCM(2mL)制备，得到作为无色固体的标题化合物(154mg,83％)。LCMS(方法B)：RT＝0.82min，m/z＝411[M+H]+。
步骤3：1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用(R)-1-((10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(154mg,0.375mmol)、酸1(70mg,0.413mmol)、HATU(157mg,0.413mmol)、DIPEA(0.262mL,1.50mmol)和DCM(7.5mL)制备，得到作为无色泡沫的标题化合物(233mg,>100％)。LCMS(方法A)：RT＝1.95min，m/z＝563[M+H]+。
步骤4：1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(233mg,0.414mmol)在1M NaOH(aq)(0.828mL,0.828mmol)和1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过加入1M HCl(aq)将pH调节至约pH2。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×10mL)萃取，将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅24g滤筒，在环己烷中的0-100％EtOAc)对粗产物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(136mg,61％)。LCMS(方法A)：RT＝1.61min，m/z＝535[M+H]+。
步骤5：1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(67mg,0.125mmol)、二甲胺(2M，在THF中，75μL,0.150mmol)、HATU(57mg,0.150mmol)、DIPEA(88μL,0.501mmol)和DCM(2.5mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(61mg,85％)。LCMS(方法B)：RT＝1.45min，m/z＝562[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,1H),7.56-7.25(m,5H),6.46(s,0.3H),6.45(s,0.7H),4.98(s,0.3H),4.91(s,0.7H),4.70-4.57(m,1H),3.77-3.61(m,2H),3.57-3.35(m,2H),3.29-3.16(m,1H),2.95-2.81(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),1.97-1.84(m,1H),1.79-1.43(m,11.5H),1.37-1.03(m,8.5H),0.97(d,J＝6.6Hz,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,2H),0.89-0.77(m,2H)。
实施例210：1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例209，步骤4)(69mg,0.129mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(29mg,0.155mmol)、HATU(59mg,0.155mmol)、DIPEA(90μL,0.516mmol)和DCM(2.5mL)制备，得到作为无色泡沫的标题化合物(88mg,97％)。LCMS(方法A)：RT＝1.87min，m/z＝703[M+H]+。
步骤2：1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：将4-(1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(88mg,0.125mmol)在TFA(0.3mL)和DCM(0.6mL)中的溶液搅拌20分钟，然后使用Biotage SCX-22g滤筒(用1:1DCM/MeOH预平衡，然后使用1:1DCM/MeOH洗涤，然后用1:1DCM/在MeOH中的7M NH3洗脱)对反应混合物进行纯化。将碱性洗脱液在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在DCM中的0-20％MeOH)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(68.5mg,89％)。LCMS(方法B)：RT＝0.97min，m/z＝603[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83(s,1H),7.65-7.18(m,5H),6.46(s,0.3H),6.45(s,0.7H),5.06-4.79(m,1H),4.69-4.52(m,1H),3.78-3.61(m,2H),3.57-2.21(m,13H(信号与HDO和DMSO重叠)),1.98-1.42(m,13H),1.37-1.03(m,8H),0.97(d,J＝6.6Hz,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,2H),0.89-0.77(m,2H)。
实施例211：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用胺10(140mg,0.342mmol)、酸1(69.8mg,0.410mmol)、HATU(195mg,0.513mmol)和DIPEA(240μL,1.37mmol)在DCM(5mL)中制备，得到标题化合物(170mg,88％)。LCMS(方法A)：RT＝1.96min，m/z＝563[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(170mg,0.302mmol)在乙醇(1.5mL)和2M NaOH(aq)(1.5mL,3.00mmol)中的溶液在60℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物吸收在水中，并用乙醚洗涤。通过加入2M HCl(aq)将水相酸化至pH<4。将所得悬浮液用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，通过Biotage相分离器，并在真空中浓缩，得到标题化合物(150mg,92％)。LCMS(方法A)：RT＝1.63min，m/z＝535[M+H]+。
步骤3：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(60mg,0.112mmol)、二甲胺(2M，在THF中，84μL,0.168mmol)、HATU(51.2mg,0.135mmol)和DIPEA(59μL,0.337mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(49mg,76％)。LCMS(方法B)：RT＝1.46min，m/z＝562[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.86-7.82(m,1H),7.47-7.41(m,3H),7.41-7.35(m,2H),6.47(s,0.35H),6.45(s,0.65H),4.99(s,0.35H),4.92(s,0.65H),4.69(d,J＝13.5Hz,0.65H),4.56(d,J＝13.5Hz,0.35H),3.93-3.59(m,2H),3.53-3.10(m,3H(信号与HDO重叠)),2.96-2.81(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H(信号与DMSO卫星重叠)),2.01-1.82(m,1H),1.75-0.99(m,20H),0.99-0.91(m,3H),0.89-0.74(m,2H)。
实施例212：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例211，步骤2)(85mg,0.159mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44.4mg,0.239mmol)、HATU(72.5mg,0.191mmol)和DIPEA(83μL,0.477mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(111mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝1.88min，m/z＝703[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序7，使用4-(1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125mg,0.178mmol)、DCM(3mL)和TFA(1mL)制备。通过快速色谱法对粗产物进行进一步纯化，得到标题化合物(86mg,78％)。LCMS(方法B)：RT＝0.99min，m/z＝603[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83(s,1H),7.51-7.35(m,5H),6.46(s,0.35H),6.44(s,0.65H),5.09-4.79(m,1H),4.68(d,J＝13.5Hz,0.65H),4.55(d,J＝13.5Hz,0.35H),3.94-3.57(m,2H),3.55-2.80(m,7H(信号与HDO重叠)),2.79-2.24(m,5H(信号与DMSO重叠)),2.02-1.01(m,22H),1.00-0.91(m,3H),0.91-0.74(m,2H)。
实施例213：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-5-((R)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：(R)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯：在室温下，将(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.9mg,0.0295mmol)加入酸4(15.0mg,0.0295mmol)、HATU(13.5mg,0.0354mmol)和DIPEA(0.015mL,0.0885mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液和另外的DCM，并将所得两相混合物分离，萃取(×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(16.1mg,79％)。LCMS(方法A)：RT＝1.86min，m/z＝691[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((R)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮：在室温下，将TFA(0.5mL,6.49mmol)加入(R)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.1mg,0.0233mmol)在DCM(0.5mL)中的已搅拌溶液中。30分钟后，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物加载至MeOH溶液中的预平衡SCX-2滤筒上，使用MeOH洗涤，并使用在MeOH中的7N氨溶液洗脱。在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过快速色谱法(环己烷，然后在DCM中的0-5％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(6.8mg,49％)。LCMS(方法B)：RT＝0.97min，m/z＝591[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.89-7.72(m,1H),7.51-7.25(m,5H),6.44(d,1H),5.04-4.75(m,1H),4.55-4.28(m,1H),4.23-3.44(m,3H),3.31-2.66(m,4H，重叠溶剂峰),2.61-1.80(m,3H，重叠溶剂峰),1.77-1.42(m,8H),1.42-0.57(m,23H)。
实施例214：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用胺10(72mg,0.175mmol)、酸5(30mg,0.211mmol)、DIPEA(0.123mL,0.702mmol)、HATU(80mg,0.211mmol)和DCM(3.5mL)制备，得到作为无色泡沫的标题化合物(81mg,86％)。LCMS(方法B)：RT＝1.59min，m/z＝535[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(81mg,0.152mmol)在1M NaOH(aq)(0.606mL,0.606mmol)和1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液在50℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并通过加入1M HCl(aq)将pH调节至约pH 2。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×5mL)萃取，并将合并的有机相在真空中浓缩，得到作为浅米色泡沫的标题化合物(78mg,定量)。LCMS(方法B)：RT＝1.32min，m/z＝507[M+H]+。
步骤3：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(38mg,75.0μmol)、二甲胺(2M，在THF中，45μL,90.0μmol)、HATU(34mg,90.0μmol)、DIPEA(52μL,0.300mmol)和DCM(1.5mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(33.6mg,82％)。LCMS(方法B)：RT＝1.32min，m/z＝534[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,0.4H)7.84(s,0.6H),7.50-7.28(m,5H),6.46(s,0.4H),6.45(s,0.6H),4.98(s,0.4H),4.91(s,0.6H),4.65(d,J＝13.5Hz,0.6H),4.60(d,J＝13.5Hz,0.4H),3.84-3.62(m,2H),3.46-3.17(m,3H(信号与HDO重叠)),2.81-2.57(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.24-2.13(m,1H),2.02-1.85(m,3H),1.83-1.42(m,10H),1.39-1.07(m,5H),0.99-0.89(m,3H)。
实施例215：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例214，步骤2)(40mg,79.0μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17.6mg,94.7μmol)、HATU(36mg,94.7μmol)、DIPEA(55μL,0.316mmol)和DCM(1.5mL)制备，得到作为无色泡沫的标题化合物(50mg,93％)。LCMS(方法B)：RT＝1.54min，m/z＝619[M-丁烯+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：将4-(1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg,74.1μmol)在TFA(0.3mL)和DCM(0.6mL)中的溶液搅拌20分钟，然后使用Biotage SCX-22g滤筒(用1:1DCM/MeOH预平衡，然后使用1:1DCM/MeOH洗涤，然后用1:1DCM/在MeOH中的7M NH3洗脱)对反应混合物进行纯化。将碱性洗脱液在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在DCM中的0-20％MeOH)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(40mg,91％)。LCMS(方法B)：RT＝0.90min，m/z＝575[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.82(s,1H),7.61-7.28(m,5H),6.46(s,0.4H),6.44(s,0.6H),5.04-4.83(m,1H),4.68-4.55(m,1H),3.84-3.60(m,2H),3.48-2.24(m,13H(信号与HDO和DMSO重叠)),2.24-2.13(m,1H),2.02-1.09(m,18H),1.02-0.86(m,3H)。
实施例216：1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺 [4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用胺10(69mg,0.169mmol)、酸11(31mg,0.202mmol)、HATU(77mg,0.202mmol)、DIPEA(0.117mL,0.672mmol)和DCM(3.3mL)制备，得到作为无色泡沫的标题化合物(82mg,88％)。LCMS(方法B)：RT＝1.44min，m/z＝549[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(82mg,0.149mmol)在1M NaOH(aq)(0.598mL,0.598mmol)和1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液在50℃下搅拌3小时20分钟。将反应混合物冷却至室温，并通过加入1MHCl(aq)将pH调节至约pH 2。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×5mL)萃取，并将合并的有机相在真空中浓缩，得到作为浅米色泡沫的标题化合物(80mg,定量)。LCMS(方法B)：RT＝1.18min，m/z＝521[M+H]+。
步骤3：1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(38mg,73.0μmol)、二甲胺(2M，在THF中，44μL,87.6μmol)、HATU(33mg,87.6μmol)、DIPEA(51μL,0.292mmol)和DCM(1.5mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(33mg,80％)。LCMS(方法B)：RT＝1.18min，m/z＝548[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,0.4H),7.84(s,0.6H),7.61-7.22(m,5H),6.46(s,0.4H),6.45(s,0.6H),5.00(s,0.4H),4.94(s,0.6H),4.63(d,J＝13.4Hz,0.6H),4.51(d,J＝13.5Hz,0.4H),4.03-3.95(m,0.4H),3.80-3.64(m,1.6H),3.53-3.39(m,1.4H),3.37-3.25(m,0.6H(信号与HDO重叠)),3.21-2.98(m,1.4H),2.87-2.64(m,0.6H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.32-2.19(m,1H),2.03-1.96(m,0.4H),1.92-1.85(m,0.6H),1.83-0.91(m,13H)。
实施例217：1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺 [4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例216，步骤2)(42mg,80.7μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18mg,96.8μmol)、HATU(37mg,96.8μmol)、DIPEA(56μL,0.323mmol)和DCM(1.5mL)制备，得到作为无色泡沫的标题化合物(50mg,89％)。LCMS(方法B)：RT＝1.40min，m/z＝633[M-丁烯+H]+。
步骤2：1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：将4-(1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg,72.6μmol)在TFA(0.3mL)和DCM(0.6mL)中的溶液搅拌20分钟，然后使用Biotage SCX-22g滤筒(用1:1DCM/MeOH预平衡，然后使用1:1DCM/MeOH洗涤，然后用1:1DCM/在MeOH中的7M NH3洗脱)对反应混合物进行纯化。将碱性洗脱液在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在DCM中的0-20％MeOH)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(41.8mg,94％)。LCMS(方法B)：RT＝0.81min，m/z＝589[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83(s,1H),7.70-7.05(m,5H),6.46(s,0.4H),6.45(s,0.6H),5.12-4.83(m,1H),4.62(d,J＝13.4Hz,0.6H),4.50(d,J＝13.6Hz,0.4H),4.04-3.93(m,0.4H),3.86-3.60(m,1.6H),3.53-2.19(m,15H(信号与HDO和DMSO重叠)),2.07-0.98(m,13H)。
实施例218：(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7- 氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：将DIPEA(0.111mL,0.633mmol)加入胺10(65mg,0.158mmol)、酸12(73mg,0.317mmol)和HATU(120mg,0.317mmol)在DMF(3.2mL)中的悬浮液中。1小时后，通过加入饱和NaHCO3(aq)(15mL)猝灭反应，并将混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法(Biotage KP-NH 11g滤筒，在环己烷中的0-100％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色泡沫的标题化合物(87mg,89％)。LCMS(方法B)：RT＝1.53min，m/z＝617[M+H]+。
步骤2：(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(87mg,0.141mmol)在1M NaOH(aq)(0.564mL,0.564mmol)和1,4-二噁烷(1.4mL)中的溶液在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并通过加入1MHCl(aq)将pH调节至约pH 2。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×5mL)萃取，并将合并的有机相在真空中浓缩，得到作为米色泡沫的标题化合物(84mg,定量)。LCMS(方法B)：RT＝1.28min，m/z＝589[M+H]+。
步骤3：(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(40mg,68.0μmol)、二甲胺(2M，在THF中，41μL,81.6μmol)、HATU(31mg,0.0816mmol)、DIPEA(48μL,0.272mmol)和DCM(1.4mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(31.8mg,73％)。LCMS(方法B)：RT＝1.29min，m/z＝616[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,1H),7.48-7.33(m,5H),6.46(s,0.3H),6.45(s,0.7H),5.02(s,0.3H),4.94(s,0.7H),4.67-4.56(m,1H),3.89-3.82(m,0.3H),3.79-3.62(m,2H),3.58-3.51(m,0.7H),3.46-3.19(m,2H(信号与HDO重叠)),2.89-2.53(m,4H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.00-1.87(m,1H),1.73-1.10(m,10H)。
实施例219：(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7- 氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：(S)-4-(1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例218，步骤2)(44mg,74.8μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.7mg,89.7μmol)、HATU(34mg,89.7μmol)、DIPEA(52μL,0.299mmol)和DCM(1.5mL)制备，得到作为无色泡沫的标题化合物(52mg,91％)。LCMS(方法B)：RT＝1.49min，m/z＝657[M-Boc+2H]+。
步骤2：(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：将(S)-4-(1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(52mg,68.7μmol)在TFA(0.3mL)和DCM(0.6mL)中的溶液搅拌20分钟，然后使用Biotage SCX-22g滤筒(用1:1DCM/MeOH预平衡，然后使用1:1DCM/MeOH洗涤，然后用1:1DCM/在MeOH中的7M NH3洗脱)对反应混合物进行纯化。将碱性洗脱液在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅12g滤筒，在DCM中的0-20％MeOH)对残余物进行纯化，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(40.2mg,88％)。LCMS(方法B)：RT＝0.88min，m/z＝657[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83(s,1H),7.68-7.18(m,5H),6.46(s,0.4H),6.45(s,0.6H),5.10-4.83(m,1H),4.68-4.52(m,1H),3.88-3.47(m,3H),3.47-2.25(m,15H(信号与DMSO和HDO重叠)),2.03-1.07(m,11H)。
实施例220：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下，将DIPEA(0.022mL,0.127mmol)加入酸13(20.0mg,0.0423mmol)、在THF中的2M二甲胺溶液(0.042mL,0.0846mmol)和HATU(19.3mg,0.0508mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物在另外的DCM和饱和碳酸氢钠(aq)溶液之间分配。将所得两相混合物分离，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过使用11g KP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)对剩余残余物进行纯化。浓缩纯流分并冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(11.9mg,55％)。LCMS(方法A)：RT＝1.37min，m/z＝500[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.62(d,1H),5.90(d,1H),4.95(d,1H),4.27(dd,1H),4.12-3.52(m,2H),3.31-3.17(m,1H，重叠溶剂峰),3.05-2.76(m,8H),1.74-1.42(m,8H),1.30-0.71(m,22H)。
实施例221：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：在室温下，将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.9mg,0.0423mmol)加入酸13(20.0mg,0.0423mmol)、HATU(19.3mg,0.0508mmol)和DIPEA(0.022mL,0.127mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，加入饱和碳酸氢钠(aq)溶液和另外的DCM，并将所得两相混合物分离，萃取(×2)，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过使用11g KP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-100％EtOAc)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(20.6mg,76％)。LCMS(方法A)：RT＝1.68min，m/z＝641[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：在室温下，将TFA(0.5mL,6.49mmol)加入4-(1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.6mg,0.0321mmol)在DCM(0.5mL)中的已搅拌溶液中。30分钟后，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物加载至MeOH溶液中的预平衡SCX-2滤筒上，使用MeOH洗涤，并使用在MeOH中的7M氨溶液洗脱。在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过快速色谱法(环己烷，然后在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(11.7mg,66％)。LCMS(方法A)：RT＝0.95min，m/z＝541[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.67-7.51(m,1H),5.90(d,1H),5.10-4.75(m,1H),4.39-3.41(m,5H),3.31-3.10(m,3H，重叠溶剂峰),3.05-2.55(m,7H，重叠溶剂峰),1.78-1.40(m,8H),1.30-0.55(m,22H)。
实施例222：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用胺11(60mg,0.140mmol)、酸5(23.9mg,0.168mmol)、HATU(79.9mg,0.210mmol)和DIPEA(98μL,0.560mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(70mg,90％)。LCMS(方法A)：RT＝1.79min，m/z＝553[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(70mg,0.127mmol)在乙醇(1.5mL)和2M NaOH(aq)(1.5mL,3.00mmol)中的溶液在40℃下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物吸收在水中，并用乙醚洗涤。通过加入2M HCl(aq)将水相酸化至pH<4。将所得悬浮液用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，通过Biotage相分离器，并在真空中浓缩，得到标题化合物(66mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝1.61min，m/z＝525[M+H]+。
步骤3：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(33mg,62.9μmol)、二甲胺(2M，在THF中，47μL,94.4μmol)、HATU(28.7mg,75.5μmol)和DIPEA(33μL,0.189mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(25mg,70％)。LCMS(方法B)：RT＝1.33min，m/z＝552[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.86(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.29-7.22(m,2H),6.45(s,0.4H),6.43(s,0.6H),4.93(s,0.4H),4.88(s,0.6H),4.68(d,J＝13.5Hz,0.6H),4.63(d,J＝13.5Hz,0.4H),3.85-3.60(m,2H),3.46-3.19(m,3H(信号与HDO重叠)),2.88(s,3H),2.83-2.62(m,4H(与DMSO卫星重叠)),2.25-2.13(m,1H),2.03-1.84(m,3H),1.84-1.48(m,10H),1.48-1.08(m,5H),0.99-0.91(m,3H)。
实施例223：4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰 基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用胺11(70mg,0.163mmol)、酸11(30.6mg,0.196mmol)、HATU(93.2mg,0.245mmol)和DIPEA(114μL,0.653mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(80mg,86％)。LCMS(方法A)：RT＝1.61min，m/z＝567[M+H]+。
步骤2：4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(80mg,0.141mmol)在乙醇(1.5mL)和2M NaOH(aq)(1.5mL,3.00mmol)中的溶液在45℃下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物吸收在水中，并用乙醚洗涤。通过加入2M HCl(aq)将水相酸化至pH<4。将所得悬浮液用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，通过Biotage相分离器，并在真空中浓缩，得到标题化合物(70mg,92％)。LCMS(方法A)：RT＝1.30min，m/z＝539[M+H]+。
步骤3：4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(35mg,65.0μmol)、二甲胺(2M，在THF中，49μL,97.5μmol)、HATU(29.7mg,78.0μmol)和DIPEA(34μL,0.195mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(30mg,78％)。LCMS(方法B)：RT＝1.18min，m/z＝566[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.87-7.85(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.29-7.22(m,2H),6.45(s,0.35H),6.44(s,0.65H),4.95(s,0.35H),4.91(s,0.65H),4.67(d,J＝13.5Hz,0.65H),4.54(d,J＝13.5Hz,0.35H),4.04-3.62(m,2H),3.53-2.99(m,4H(信号与HDO重叠)),2.88(s,3H),2.83-2.65(m,4H),2.32-2.19(m,1H),2.05-1.84(m,1H),1.74-1.20(m,8H),1.20-1.11(m,1H),1.11-1.04(m,3H)。
实施例224：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例222，步骤2)(33mg,62.9μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17.6mg,94.4μmol)、HATU(28.7mg,75.5μmol)和DIPEA(33μL,0.189mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(37mg,84％)。LCMS(方法A)：RT＝1.73min，m/z＝693[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序7，使用4-(1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg,50.5μmol)、DCM(1mL)和TFA(0.5mL)制备。通过快速色谱法对粗产物进行进一步纯化，得到标题化合物(20mg,65％)。LCMS(方法B)：RT＝0.91min，m/z＝593[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.31-7.25(m,2H),6.45(s,0.4H),6.43(s,0.6H),5.01-4.77(m,1H),4.73-4.58(m,1H),3.85-3.58(m,2H),3.47-3.08(m,7H(信号与HDO重叠)),2.79-2.46(m,6H(信号与DMSO重叠)),2.25-2.13(m,1H),2.03-1.85(m,3H),1.85-1.08(m,15H),0.99-0.91(m,3H)。
实施例225：4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰 基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例223，步骤2)(35mg,65.0μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18.2mg,97.5μmol)、HATU(29.7mg,78.0μmol)和DIPEA(34μL,0.195mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(46mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝1.55min，m/z＝707[M+H]+。
步骤2：4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序7，使用4-(4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,84.9μmol)、DCM(1.5mL)和TFA(0.8mL)制备。通过快速色谱法对粗产物进行进一步纯化，得到标题化合物(31mg,59％)。LCMS(方法B)：RT＝0.82min，m/z＝607[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.31-7.25(m,2H),6.45(s,0.4H),6.44(s,0.6H),5.00-4.82(m,1H),4.66(d,J＝13.5Hz,0.6H),4.53(d,J＝13.5Hz,0.4H),4.04-3.61(m,2H),3.52-3.00(m,8H(信号与HDO重叠)),2.84-2.19(m,7H(信号与DMSO重叠)),2.05-1.84(m,1H),1.85-1.20(m,8H),1.19-1.11(m,1H),1.11-1.04(m,3H)。
实施例226：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用胺11(70mg,0.163mmol)、酸1(33.4mg,0.196mmol)、HATU(93.2mg,0.245mmol)和DIPEA(114μL,0.653mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(90mg,94％)。LCMS(方法A)：RT＝1.96min，m/z＝581[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(90mg,0.155mmol)在乙醇(2mL)和2M NaOH(aq)(2mL,4.00mmol)中的溶液在40℃下搅拌45分钟。将反应在真空中浓缩。将残余物吸收在水中，并用乙醚洗涤。通过加入2M HCl(aq)将水相酸化至pH<4。将所得悬浮液用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，通过Biotage相分离器，并在真空中浓缩，得到标题化合物(70mg,81％)。LCMS(方法A)：RT＝1.66min，m/z＝553[M+H]+。
步骤3：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(35mg,63.3μmol)、二甲胺(2M，在THF中，48μL,95.0μmol)、HATU(28.9mg,76.0μmol)和DIPEA(33μL,0.190mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(29mg,76％)。LCMS(方法B)：RT＝1.47min，m/z＝580[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.86(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.29-7.22(m,2H),6.45(s,0.35H),6.43(s,0.65H),4.94(s,0.35H),4.89(s,0.65H),4.72(d,J＝13.5Hz,0.65H),4.58(d,J＝13.5Hz,0.35H),3.93-3.58(m,2H),3.53-3.11(m,2H(信号与HDO重叠)),2.96-2.72(m,7H),2.02-1.81(m,1H),1.72-1.02(m,21H),0.99-0.91(m,3H),0.90-0.75(m,2H)。
实施例227：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例226，步骤2)(35mg,63.3μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17.7mg,95.0μmol)、HATU(28.9mg,76.0μmol)和DIPEA(33μL,0.190mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(35mg,76％)。LCMS(方法A)：RT＝1.89min，m/z＝721[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序7，使用4-(1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg,48.5μmol)、DCM(1.5mL)和TFA(0.5mL)制备。通过快速色谱法对粗产物进行进一步纯化，得到标题化合物(23mg,74％)。LCMS(方法B)：RT＝0.99min，m/z＝621[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.31-7.25(m,2H),6.45(s,0.35H),6.43(s,0.65H),5.01-4.79(m,1H),4.71(d,J＝13.5Hz,0.65H),4.58(d,J＝13.5Hz,0.35H),3.95-3.57(m,2H),3.55-3.03(m,6H(信号与HDO重叠)),2.96-2.80(m,1H),2.73-2.21(m,5H(信号与DMSO重叠)),2.03-1.82(m,1H),1.77-1.01(m,21H),1.00-0.90(m,3H),0.90-0.75(m,2H)。
实施例228：1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
在室温下，将DIPEA(0.012mL,0.0672mmol)加入酸4(11.4mg,0.0224mmol)、4-羟基哌啶(2.3mg,0.0224mmol)和HATU(10.2mg,0.0269mmol)在DCM(1.0mL)中的已搅拌溶液中。2小时后，将反应混合物在另外的DCM和饱和碳酸氢钠(aq)溶液之间分配。将所得两相混合物分离，干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物通过快速色谱法(在DCM中的0-5％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(8.5mg,64％)。LCMS(方法A)：RT＝1.33min，m/z＝592[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.79(s,1H),7.50-7.34(m,5H),6.48-6.42(m,1H),5.06-2.69(m,13H，重叠溶剂峰),1.77-0.28(m,29H)。
实施例229：1-((10-羟基-7-(3-(三氟甲基)环丁烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(20mg,48.8μmol)、3-(三氟甲基)环丁烷甲酸(9.9mg,58.6μmol)、HATU(22.3mg,58.6μmol)、DIPEA(34μL,0.195mmol)和DCM(1mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(25.3mg,90％)。LCMS(方法B)：RT＝1.20,1.23min(两种非对映异构体)，m/z＝560[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.86-7.77(m,1H),7.65-7.19(m,5H),6.50-6.41(m,1H),5.01-4.88(m,1H),4.67-4.53(m,1H),3.86-3.74(m,0.5H),3.74-3.64(m,1H),3.53-3.17(m,4H(信号与HDO重叠)),3.15-2.97(m,1.5H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.46-2.16(m,4H),1.99-1.85(m,1H),1.74-1.49(m,5H),1.48-1.28(m,2H),1.28-1.19(m,1H),1.19-1.08(m,1H)。
实施例230：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用胺12(50mg,0.134mmol)、酸5(22.8mg,0.160mmol)、HATU(76.2mg,0.200mmol)和DIPEA(93μL,0.534mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(48mg,72％)。LCMS(方法A)：RT＝1.74min，m/z＝499[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(48mg,96.3μmol)在乙醇(1.2mL)和2M NaOH(aq)(1.2mL,2.40mmol)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应在真空中浓缩。将残余物吸收在水中，并用乙醚洗涤。通过加入2M HCl(aq)将水相酸化至pH<4。将所得悬浮液用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，通过Biotage相分离器，并在真空中浓缩，得到标题化合物(30mg,66％)。LCMS(方法A)：RT＝1.36min，m/z＝471[M+H]+。
步骤3：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(30mg,63.7μmol)、二甲胺(2M，在THF中，48μL,95.6μmol)、HATU(29.1mg,76.5μmol)和DIPEA(33μL,0.191mmol)在DMF(2mL)中制备，得到标题化合物(28mg,84％)。LCMS(方法B)：RT＝1.22min，m/z＝498[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.67-7.60(m,1H),5.93-5.86(m,1H),5.01(s,0.4H),4.92(s,0.6H),4.55-4.39(m,1H),3.81-3.58(m,2H),3.44-3.13(m,3H(信号与HDO重叠)),3.05-2.87(bs,6H),2.76-2.61(m,1H(与DMSO卫星重叠)),2.55-2.12(m,1H),2.02-1.44(m,14H),1.44-1.06(m,5H),1.03-0.90(m,5H),0.83-0.71(m,2H)。
实施例231：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例230，步骤2)(20mg,42.5μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.9mg,63.7μmol)、HATU(19.4mg,51.0μmol)和DIPEA(22μL,0.128mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(17mg,60％)。LCMS(方法A)：RT＝1.61min，m/z＝639[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序7，使用4-(1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17mg,26.6μmol)、DCM(1mL)和TFA(0.4mL)制备。通过快速色谱法对粗产物进行进一步纯化，得到标题化合物(12mg,81％)。LCMS(方法B)：RT＝0.84min，m/z＝539[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.67-7.57(bs,1H),5.95-5.88(m,1H),5.13-4.79(bs,1H),4.54-4.35(m,1H),3.82-3.14(m,8H(信号与HDO重叠)),2.80-2.45(m,7H(信号与DMSO和卫星重叠)),2.23-2.12(m,1H),2.02-1.45(m,14H),1.42-0.50(m,12H)。
实施例232：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用胺12(50mg,0.134mmol)、酸1(27.3mg,0.160mmol)、HATU(76.2mg,0.200mmol)和DIPEA(93μL,0.534mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(34mg,48％)。LCMS(方法A)：RT＝1.92min，m/z＝527[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(34mg,64.6μmol)在乙醇(1mL)和2M NaOH(aq)(1mL,2.00mmol)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应在真空中浓缩。将残余物吸收在水中，并用乙醚洗涤。通过加入2MHCl(aq)将水相酸化至pH<4。将所得悬浮液用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，通过Biotage相分离器，并在真空中浓缩，得到标题化合物(30mg,93％)。LCMS(方法A)：RT＝1.55min，m/z＝499[M+H]+。
步骤3：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(20mg,40.1μmol)、二甲胺(2M，在THF中，30μL,60.2μmol)、HATU(18.3mg,48.1μmol)和DIPEA(21μL,0.120mmol)在DMF(1mL)中制备，得到标题化合物(11mg,52％)。LCMS(方法B)：RT＝1.38min，m/z＝526[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.67-7.61(m,1H),5.93-5.87(m,1H),5.03(s,0.35H),4.92(s,0.65H),4.54(d,J＝14Hz,0.65H),4.39(d,J＝14Hz,0.35H),3.92-3.56(m,2H),3.49-3.20(m,2H(信号与HDO重叠)),3.19-2.77(m,7H),1.97-1.78(m,1H),1.72-0.70(m,31H)。
实施例233：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例232，步骤2)(30mg,60.2μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.8mg,90.2μmol)、HATU(27.5mg,72.2μmol)和DIPEA(32μL,0.181mmol)在DMF(1mL)中制备，得到标题化合物(40mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝1.79min，m/z＝667[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序7，使用4-(1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg,60.0μmol)、DCM(3mL)和TFA(1mL)制备。通过快速色谱法对粗产物进行进一步纯化，得到标题化合物(26mg,74％)。LCMS(方法B)：RT＝0.97min，m/z＝567[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.67-7.57(m,1H),5.94-5.88(m,1H),5.12-4.79(bs,1H),4.58-4.32(m,1H),3.90-3.06(m,9H(信号与HDO重叠)),2.94-2.55(m,6H(与DMSO卫星重叠)),1.98-1.79(m,1H),1.74-1.42(m,12H),1.41-0.58(m,18H)。
实施例234：1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺 [5.5]十一烷-5-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：5-氧代-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯：在室温下，在N2中，在装配有回流冷凝器的三颈250mL RBF中，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.98g,20.0mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中分批加入叔丁醇钾(4.94g,44.0mmol)。搅拌1小时后，历时5分钟滴加双(2-溴乙基)醚(2.51mL,20.0mmol)，并将反应在回流下加热2小时。将反应冷却至室温，用1:1饱和NH4Cl(aq)/水(40mL)稀释，并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，通过Biotage相分离器，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅120g滤筒，在环己烷中的0-15％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(458mg,8.5％)。LCMS(方法A)：RT＝1.13min，m/z＝214[M-丁烯+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.82-3.65(m,6H),3.57(s,2H),2.49(t,J＝6.4Hz,2H),1.94(dt,J＝13.9,5.1Hz,2H),1.49(s,9H),1.47-1.43(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ211.13,154.71,80.70,63.96,52.48(br.),48.00,43.92(br.),38.13,30.85,28.52。
步骤2：1,7-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.54.43]十三烷-11-甲酸叔丁酯：在室温下，将氢化钠(在矿物油中的60％分散液，98mg,2.45mmol)加入三甲基碘化锍(500mg,2.45mmol)在DMF(4mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌1小时后，滴加5-氧代-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(440mg,1.63mmol)在DMF(4mL)中的溶液。16小时后，将反应用1:1水/饱和NH4Cl(aq)(40mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后通过Biotage相分离器。将所得溶液在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅40g滤筒，在环己烷中的0-30％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色油状物的标题化合物(355mg,76％)。LCMS(方法A)：RT＝1.18min，m/z＝228[M-丁烯+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.86-3.74(m,2H),3.73-3.42(m,6H),2.92(d,J＝4.1Hz,1H),2.46(d,J＝4.2Hz,1H),1.72-1.55(m,4H),1.48(s,9H),1.42-1.36(m,1H),1.32-1.24(m,1H)。
步骤3：5-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯：将4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(245mg,1.22mmol)、1,7-二氧杂-11-氮杂二螺[2.0.54.43]十三烷-11-甲酸叔丁酯(345mg,1.22mmol)和DIPEA(1.06mL,6.09mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2.4mL)中的溶液在120℃下加热88小时。将反应冷却至室温，用饱和NaHCO3(aq)(50mL)稀释，并用DCM(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机相通过Biotage相分离器，在真空中浓缩，并通过快速色谱法(GraceResolv二氧化硅40g滤筒，在环己烷中的0-60％EtOAc)对残余物进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物(223mg,37％)。LCMS(方法A)：RT＝1.38min，m/z＝485[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.45(s,1H),6.63(s,1H),4.95(s,1H),4.65(d,J＝13.4Hz,1H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),3.82-3.58(m,4H),3.58-3.33(m,4H),3.20(ddd,J＝13.2,8.9,4.0Hz,1H),1.91-1.70(m,2H),1.39(s,9H),1.32-1.20(m,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.18-1.08(m,1H)。
步骤4：5-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用5-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(197mg,0.406mmol)、苯基硼酸(74mg,0.609mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(17mg,20.3μmol)、Na2CO3(86mg,0.812mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)，在微波照射下于140℃下历经2小时制备，在加入另外的苯基硼酸(74mg,0.609mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(17mg,20.3μmol)和Na2CO3(86mg,0.812mmol)并将反应在微波照射下于140℃下加热30分钟后，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(108mg,50％)。LCMS(方法A)：RT＝1.52min，m/z＝527[M+H]+。
步骤5：1-((2-(叔丁氧基羰基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将5-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(108mg,0.205mmol)在1M NaOH(aq)(0.410mL,0.410mmol)和1,4-二噁烷(1mL)中的溶液在50℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并通过加入1M HCl(aq)将pH调节至约pH 2。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(3×20mL)萃取，并将合并的有机相在真空中浓缩，得到作为无色泡沫的标题化合物(100mg,97％)。LCMS(方法A)：RT＝1.18min，m/z＝499[M+H]+。
步骤6：5-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-((2-(叔丁氧基羰基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(100mg,0.201mmol)、二甲胺(2M，在THF中，0.120mL,0.241mmol)、HATU(91.5mg,0.241mmol)、DIPEA(0.140mL,0.802mmol)和DCM(4mL)制备，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(99mg,93％)。LCMS(方法A)：RT＝1.15min，m/z＝526[M+H]+。
步骤7：1-((5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：将5-((5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(99mg,0.188mmol)在TFA(0.5mL)和DCM(1mL)中的溶液搅拌15分钟，然后使用Biotage SCX-2 5g滤筒(用1:1DCM/MeOH预平衡，然后使用1:1DCM/MeOH洗涤，然后用1:1DCM/在MeOH中的7M NH3洗脱)对反应混合物进行纯化。将碱性洗脱液在真空中浓缩，得到作为无色固体的标题化合物(79mg,98％)。LCMS(方法A)：RT＝0.38min，m/z＝426[M+H]+。
步骤8：1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-((5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg,47.0μmol)、酸1(8.8mg,51.7μmol)、HATU(20mg,51.7μmol)、DIPEA(33μL,0.188mmol)和DCM(1mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(24mg,87％)。LCMS(方法B)：RT＝1.31,1.33min(两种非对映异构体)，m/z＝578[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83-7.77(m,1H),7.55-7.26(m,5H),6.48-6.42(m,1H),5.13-4.99(m,1H),4.70-4.58(m,1H),4.02-3.37(m,9H),2.96-2.86(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),1.98-1.41(m,9H),1.36-1.03(m,8H),1.00-0.89(m,3H),0.89-0.76(m,2H)。
实施例235：1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用胺9(50mg,0.124mmol)、酸5(21.2mg,0.149mmol)、HATU(70.9mg,0.186mmol)和DIPEA(87μL,0.497mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(54mg,82％)。LCMS(方法B)：RT＝1.55min，m/z＝527[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(54mg,0.103mmol)在乙醇(1.5mL)和2M NaOH(aq)(1.5mL,3.00mmol)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应在真空中浓缩。将残余物吸收在水中，并用乙醚洗涤。通过加入2M HCl(aq)将水相酸化至pH<4。将所得悬浮液用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，通过Biotage相分离器，并在真空中浓缩，得到标题化合物(49mg,95％)。LCMS(方法B)：RT＝1.37min，m/z＝499[M+H]+。
步骤3：1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(24mg,48.1μmol)、二甲胺(2M，在THF中，36μL,72.2μmol)、HATU(22.0mg,57.8μmol)和DIPEA(25μL,0.144mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(15mg,58％)。LCMS(方法B)：RT＝1.27min，m/z＝526[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,1H),7.49-7.42(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.29-7.21(m,2H),6.46-6.41(m,1H),4.91-4.84(m,1H),4.53-4.38(m,1H),3.86-3.61(m,2H),3.32-3.19(m,2H(信号与HDO重叠)),3.01-2.67(m,7H),2.25-2.12(m,1H),2.03-1.88(m,2H),1.84-1.47(m,6H),1.37-1.16(m,3H),1.07-0.88(m,9H)。
实施例236：1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌 啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例235，步骤2)(24mg,48.1μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13.4mg,72.2μmol)、HATU(22.0mg,57.8μmol)和DIPEA(25μL,0.144mmol)在DCM(1mL)中制备，得到标题化合物(32mg，定量)。LCMS(方法B)：RT＝1.50min，m/z＝611[M-丁烯+H]+。
步骤2：1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序7，使用4-(1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(32mg,48.0μmol)、DCM(1mL)和TFA(0.5mL)制备。通过快速色谱法对粗产物进行进一步纯化，得到标题化合物(20mg,71％)。LCMS(方法B)：RT＝0.86min，m/z＝567[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.81(s,1H),7.51-7.43(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.31-7.24(m,2H),6.46-6.41(m,1H),4.92-4.79(bs,1H),4.54-4.35(m,1H),3.89-3.60(m,2H),3.43-3.08(m,6H(信号与HDO重叠)),3.01-2.88(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.66-2.27(m,5H(信号与DMSO和卫星重叠)),2.24-2.13(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.83-1.47(m,6H),1.37-1.16(m,2H),1.09-0.87(m,9H)。
实施例237：1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一 烷-5-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：5-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯：将4-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(86mg,0.427mmol)、环氧化物7(120mg,0.427mmol)和DIPEA(373μL,2.13mmol)在NMP(1mL)中的溶液在110℃下搅拌136小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(aq)稀释，并使用Biotage相分离器用DCM(×3)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法对残余物进行纯化，得到标题化合物(80mg,38％)。LCMS(方法A)：RT＝2.08min，m/z＝427[M-丁烯+H]+。
步骤2：5-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯：按照一般程序4，使用5-((4-氯-5-(乙氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(80mg,0.166mmol)、苯基硼酸(30.3mg,0.248mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(13.5mg,16.6μmol)和碳酸钠(43.9mg,0.414mmol)在1,4-二噁烷(0.7mL)和水(0.2mL)中制备。将反应在微波照射下于150℃下加热10分钟，得到标题化合物(74mg,85％)。LCMS(方法A)：RT＝1.90min，m/z＝525[M+H]+。
步骤3：1-((5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：将5-((5-(乙氧基羰基)-2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(74mg,0.141mmol)在DCM(2mL)和HCl(4M，在1,4-二噁烷中，1mL,4.00mmol)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(aq)猝灭，并将水相使用Biotage相分离器用DCM(×3)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，得到标题化合物(51mg,85％)。LCMS(方法A)：RT＝0.88min，m/z＝425[M+H]+。
步骤4：1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用1-((5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(50mg,0.118mmol)、酸1(24.1mg,0.141mmol)、HATU(67.2mg,0.177mmol)和DIPEA(82μL,0.471mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(67mg,98％)。LCMS(方法A)：RT＝1.82min，m/z＝577[M+H]+。
步骤5：1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：将1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(67mg,0.116mmol)在乙醇(1.5mL)和2M NaOH(aq)(1.5mL,3.00mmol)中的溶液在50℃下搅拌1.5小时。将反应在真空中浓缩。将残余物吸收在水中，并用乙醚洗涤。通过加入2MHCl(aq)将水相酸化至pH<4。将所得悬浮液用EtOAc(×3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，通过Biotage相分离器，并在真空中浓缩，得到标题化合物(63mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝1.72min，m/z＝549[M+H]+。
步骤6：1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(32mg,58.3μmol)、二甲胺(2M，在THF中，44μL,87.5μmol)、HATU(26.6mg,70.0μmol)和DIPEA(31μL,0.175mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(26mg,75％)。LCMS(方法B)：RT＝1.56min，m/z＝576[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.80(s,1H),7.47-7.42(m,3H),7.41-7.35(m,2H),6.48-6.42(m,1H),4.96-4.82(m,1H),4.67-4.52(m,1H),3.91-3.12(m,4H(信号与HDO重叠)),2.96-2.84(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H(与DMSO卫星重叠)),1.73-0.74(m,29H)。
实施例238：1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一 烷-5-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例237，步骤5)(32mg,58.3μmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.3mg,87.5μmol)、HATU(26.6mg,70.0μmol)和DIPEA(31μL,0.175mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(39mg,93％)。LCMS(方法B)：RT＝1.75min，m/z＝661[M-丁烯+H]+。
步骤2：1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：按照一般程序7，使用4-(1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39mg,54.4μmol)、DCM(1.5mL)和TFA(0.5mL)制备。通过快速色谱法对粗产物进行进一步纯化，得到标题化合物(30mg,87％)。LCMS(方法B)：RT＝1.04min，m/z＝617[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.79(s,1H),7.50-7.35(m,5H),6.48-6.42(m,1H),5.03-4.70(bs,1H),4.66-4.49(m,1H),3.92-2.22(m,14H(信号与HDO、DMSO和卫星重叠)),2.01-0.73(m,29H)。
实施例239：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例211，步骤2)(33mg,61.7μmol)、吗啉(8μL,92.6μmol)、HATU(28.2mg,74.1μmol)和DIPEA(33μL,0.185mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(26mg,67％)。LCMS(方法B)：RT＝1.43min，m/z＝604[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.86(s,1H),7.51-7.45(m,3H),7.45-7.38(m,2H),6.49-6.42(m,1H),5.08-4.77(bs,1H),4.69(d,J＝13.5Hz,0.65H),4.56(d,J＝13.5Hz,0.35H),3.79-2.77(m,12H(信号与HDO重叠)),2.02-1.93(m,0.35H),1.93-1.83(m,0.65H),1.73-1.02(m,22H),1.00-0.91(m,3H),0.91-0.74(m,2H)。
实施例240：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序3，使用1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例211，步骤2)(33mg,61.7μmol)、1-甲基哌嗪(10μL,92.6μmol)、HATU(28.2mg,74.1μmol)和DIPEA(33μL,0.185mmol)在DCM(2mL)中制备，得到标题化合物(28mg,72％)。LCMS(方法B)：RT＝1.02min，m/z＝617[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83(s,1H),7.50-7.36(m,5H),6.49-6.43(m,1H),5.06-4.79(bs,1H),4.67(d,J＝13.5Hz,0.65H),4.55(d,J＝13.5Hz,0.35H),3.93-3.61(m,2H),3.57-2.76(m,7H(信号与HDO重叠)),2.34-1.75(m,4H),2.00(s,3H),1.73-1.02(m,22H),1.00-0.90(m,3H),0.90-0.75(m,2H)。
实施例241：1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4- 基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
将酸3通过快速色谱法(在DCM中的0-15％MeOH)进行纯化，并冷冻干燥，得到作为淡黄色固体的标题化合物。LCMS(方法A)：RT＝1.53min，m/z＝509[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ12.49(br s,1H),8.39(s,1H),7.61-7.02(m,5H),6.25-6.20(m,1H),4.96(s,1H),4.65-4.45(m,1H),4.12-3.50(m,2H),3.28-2.80(m,3H，重叠溶剂峰),1.85-1.37(m,7H),1.34-0.63(m,18H)。
实施例242：1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-4-甲氧基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
在4mL小瓶中，将甲醇钠(6.2mg,0.115mmol)加入4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例144)(20.0mg,0.0385mmol)在DMF(1.0mL)中的已搅拌溶液中。将容器密封并加热至60℃。1小时后，在真空中移除溶剂，并将剩余残余物在EtOAc和1:1盐水/水之间分配。将所得两相混合物分离，使用EtOAc(×2)萃取，将合并的有机相干燥(相分离器)，在真空中移除溶剂，并通过快速色谱法(在DCM中的0-15％MeOH)对剩余残余物进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(6.0mg,27％)。LCMS(方法A)：RT＝1.38min，m/z＝516[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.71-7.65(m,1H),5.94-5.84(m,1H),5.02-4.84(m,1H),4.60-4.34(m,1H),3.90-2.68(m,14H，重叠溶剂峰),1.98-0.73(m,27H)。
实施例243：1-((7-(4,4-二氟-2-甲基丁酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10- 基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(10mg,24.4μmol)、4,4-二氟-2-甲基丁酸(3.4mg,24.4μmol)、HATU(9.3mg,24.4μmol)、DIPEA(17μL,97.7μmol)和DCM(0.5mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(11.9mg,89％)。LCMS(方法B)：RT＝1.11min，m/z＝530[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,0.4H),7.84(s,0.6H),7.54-7.29(m,5H),6.46(s,0.4H),6.45(s,0.6H),6.12-5.87(m,1H),4.98(s,0.4H),4.93(s,0.6H),4.73-4.58(m,1H),4.57-4.49(m,0.4H),4.01-3.05(m,3.6H(信号与HDO重叠)),3.05-2.93(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.27-2.12(m,1H),2.04-1.74(m,2H),1.72-1.11(m,10H),1.11-1.01(m,3H)。
实施例244：1-((7-(4,4-二氟-2,2-二甲基丁酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸- 10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(10mg,24.4μmol)、4,4-二氟-2,2-二甲基丁酸(3.7mg,24.4μmol)、HATU(9.3mg,24.4μmol)、DIPEA(17μL,97.7μmol)和DCM(0.5mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(10.3mg,75％)。LCMS(方法B)：RT＝1.19min，m/z＝544[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.84(s,1H),7.48-7.41(m,3H),7.41-7.34(m,2H),6.45(s,1H),6.10(tt,J＝56.7,4.4Hz,1H),4.91(s,1H),4.64(d,J＝13.5Hz,1H),3.87-3.76(m,1H),3.68(d,J＝13.5Hz,1H),3.54-3.41(m,2H),3.38-3.19(m,1H(信号与HDO重叠)),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.12(td,J＝17.8,4.5Hz,2H),1.95-1.86(m,1H),1.69-1.45(m,6H),1.40-1.32(m,1H),1.31-1.20(m,1H),1.26(s,6H),1.19-1.11(m,1H)。
实施例245：1-((10-羟基-7-(4-(三氟甲基)噻唑-2-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10- 基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(10mg,24.4μmol)、4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酸(4.8mg,24.4μmol)、HATU(9.3mg,24.4μmol)、DIPEA(17μL,97.7μmol)和DCM(0.5mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(13mg,88％)。LCMS(方法B)：RT＝1.30min，m/z＝589[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.78(s,0.6H),8.76(s,0.4H),7.85(s,1H),7.52-7.27(m,5H),6.48(s,0.6H),6.46(s,0.4H),5.07(s,0.6H),5.04(s,0.4H),4.72-4.64(m,1H),4.51-4.45(m,0.4H),4.26-4.19(m,0.6H),4.11-4.04(m,0.6H),4.01-3.92(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.67-3.61(m,0.4H),3.60-3.50(m,1H),2.75(s,3H),2.63(s,3H),2.01-1.89(m,1H),1.78-1.35(m,8H),1.28-1.20(m,1H)。
实施例246：1-((10-羟基-7-(2-(三氟甲基)噻唑-4-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10- 基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照一般程序3，使用胺8(10mg,24.4μmol)、2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸(4.8mg,24.4μmol)、HATU(9.3mg,24.4μmol)、DIPEA(17μL,97.7μmol)和DCM(0.5mL)制备，在冻干后得到作为无色固体的标题化合物(12.7mg,85％)。LCMS(方法B)：RT＝1.22min，m/z＝589[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.55(s,0.5H),8.50(s,0.5H),7.84(s,1H),7.55-7.27(m,5H),6.48(s,0.5H),6.43(s,0.5H),5.02(s,0.5H),5.01(s,0.5H),4.72-4.61(m,1H),3.99-3.92(m,0.5H),3.77-3.67(m,1.5H),3.64-3.41(m,3H),2.75(s,3H),2.69-2.57(m,3H),2.01-1.87(m,1H),1.79-1.44(m,6H),1.41-1.17(m,3H)。
实施例247：1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮 杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯：按照一般程序3，使用胺10(66.8mg,0.163mmol)、酸14(28.0mg,0.163mmol)、HATU(74.2mg,0.195mmol)、DIPEA(114μL,0.651mmol)和DCM(2.0mL)制备，得到作为白色固体的标题化合物(69.8mg,76％)。LCMS(方法A)：RT＝1.43min，m/z＝565[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸：
将1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(69.8mg,0.124mmol)在1MNaOH(aq)(0.618mL,0.618mmol)和1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并通过加入1M HCl(aq)将pH调节至约pH 2。将所得混合物使用Biotage相分离器用DCM(×3)萃取，并将合并的有机相在真空中浓缩，得到作为白色固体的粗标题化合物(70.2mg,>100％)。LCMS(方法A)：RT＝1.11min，m/z＝537[M+H]+。
步骤3：1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺：按照一般程序3，使用1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(30.0mg,0.0559mmol)、在THF中的2M二甲胺(55.9μL,0.112mmol)、HATU(25.5mg,0.0671mmol)、DIPEA(39.1μL,0.224mmol)和DCM(1.5mL)制备，在冻干后得到作为白色固体的标题化合物(19.9mg,63％)。LCMS(方法A)：RT＝1.12min，m/z＝564[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.86-7.81(m,1H),7.48-7.35(m,5H),6.48-6.43(m,1H),5.02-4.87(m,2H),4.69-4.44(m,1H),4.10-3.60(m,2H),3.59-2.94(m,5H，重叠溶剂峰),2.81-2.57(m,7H),2.47-2.32(m,1H),2.05-1.06(m,11H)。
实施例248：1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮 杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序3，使用1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(10.0mg,18.6μmol)、吗啉(3.3μL,37.3μmol)、HATU(8.5mg,22.4μmol)、DIPEA(13.0μL,74.6μmol)和DCM(1.0mL)制备，在冻干后得到作为白色固体的标题化合物(8.9mg,79％)。LCMS(方法A)：RT＝1.10min，m/z＝606[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.85(s,1H),7.53-7.35(m,5H),6.49-6.42(m,1H),5.10-4.75(m,2H),4.72-4.42(m,1H),4.10-2.30(m,17H，重叠溶剂峰),2.06-1.06(m,11H)。
实施例249：1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮 杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照一般程序3，使用1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(30.0mg,0.0559mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.4mg,0.0559mmol)、HATU(25.5mg,0.0671mmol)、DIPEA(39.1μL,0.224mmol)和DCM(1.5mL)制备，得到作为白色固体的标题化合物(27.5mg,70％)。LCMS(方法A)：RT＝1.41min，m/z＝705[M+H]+。
步骤2：1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮：将4-(1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27.5mg,0.0390mmol)在TFA(0.5mL)和DCM(1.0mL)中的溶液搅拌1小时，然后使用Biotage SCX-25g滤筒(用1:1DCM/MeOH预平衡，然后使用1:1DCM/MeOH洗涤，然后用1:1DCM/在MeOH中的7M NH3洗脱)对反应混合物进行纯化。将碱性洗脱液在真空中浓缩，并将剩余残余物通过快速色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(17.0mg,72％)。LCMS(方法A)：RT＝0.72min，m/z＝605[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.82(s,1H),7.51-7.33(m,5H),6.48-6.41(m,1H),5.09-4.78(m,2H),4.71-4.43(m,1H),4.10-1.08(m,29H，重叠溶剂峰)。
实施例250：1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺 [4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序3，使用1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例216，步骤2)(29.0mg,55.7μmol)、吗啉(5.4μL,61.3μmol)、HATU(25.4mg,66.9μmol)、DIPEA(29.2μL,167μmol)和DCM(1.5mL)制备，在冻干后得到作为白色固体的标题化合物(25.0mg,76％)。LCMS(方法A)：RT＝1.31min，m/z＝590[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.85(s,1H),7.53-7.35(m,5H),6.50-6.43(m,1H),5.12-4.73(m,1H),4.70-4.46(m,1H),4.04-2.64(m,14H，重叠溶剂峰),2.32-2.19(m,1H),2.06-1.83(m,1H),1.80-0.78(m,13H)。
实施例251：1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺 [4.5]癸-10-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
按照一般程序3，使用1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例216，步骤2)(29.0mg,55.7μmol)、1-甲基哌嗪(6.8μL,61.3μmol)、HATU(25.4mg,66.9μmol)、DIPEA(29.2μL,167μmol)和DCM(1.5mL)制备，在冻干后得到作为白色固体的标题化合物(21.6mg,64％)。LCMS(方法A)：RT＝0.87min，m/z＝603[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ7.83(s,1H),7.51-7.33(m,5H),6.49-6.42(m,1H),5.11-4.77(m,1H),4.70-4.43(m,1H),4.06-2.64(m,10H，重叠溶剂峰),2.34-0.74(m,22H)。
实施例252：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5] 癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(实施例211，步骤1)通过使用11gKP-NH柱的快速色谱法(在环己烷中的0-50％EtOAc)进行纯化，并冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物。LCMS(方法A)：RT＝1.93min，m/z＝563[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.46-8.39(m,1H),7.46-7.35(m,3H),7.32-7.21(m,2H),6.33-6.25(m,1H),5.00-4.89(m,1H),4.83-4.64(m,1H),4.04-3.94(m,2H),3.92-3.59(m,2H),3.52-3.08(m,2H，重叠溶剂峰),2.94-2.80(m,1H),2.05-1.83(m,1H),1.74-0.74(m,29H)。
实施例253：1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
将1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(实施例211，步骤2)通过快速色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，并冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物。LCMS(方法A)：RT＝1.61min，m/z＝535[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ12.47(br s,1H),8.43(s,1H),7.54-7.12(m,5H),6.28-6.20(m,1H),5.03-4.91(m,1H),4.80-4.60(m,1H),4.16-3.96(m,1H),3.92-3.58(m,2H),3.54-3.30(m,1H，重叠溶剂峰),2.94-2.80(m,1H),2.03-1.83(m,1H),1.80-0.65(m,26H)。
USP19活性测定
USP19活性在荧光偏振(FP)均相测定中使用异肽泛素-Lys-TAMRA底物(AlmacSciences Scotland Limited的AUB-101或Boston Biochem的U-558，两者给出相同的结果)进行监测。全长USP19从Boston Biochem购买(E-576)。除非另有说明，否则所有其它试剂都从Sigma购买。酶促反应在黑色平底聚苯乙烯384孔板(Nunc)中进行，总体积为30μL。USP19(2.5nM,10μL)在存在或不存在抑制剂(10μL)的情况下，在测定缓冲液(50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、5mM DTT、0.05％BSA(w/v)、0.05％CHAPS)中孵育。抑制剂作为10mM DMSO原液使用Storage Pod系统储存在惰性环境(低湿度、黑暗、低氧、室温)中，并在测定前即刻在缓冲液中制备系列稀释液(从200μM至2pM，8-18数据点曲线)。在室温下孵育30分钟后，通过分配Ub底物(500nM,10μL)启动酶促反应。使用在530nm激发的Synergy 4板读数器(BioTek)，并在575nm测量平行光和垂直光的量，在90分钟内(在测定的线性范围内)每15分钟测量FP。随后将FP信号标准化为无化合物对照。绘制并拟合数据，使用GraphPad(Prism)，使用非线性回归曲线拟合模型计算导致50％抑制的浓度(IC50)。本发明抑制剂的IC50值汇编在表1中，并且代表至少两次重复实验的平均值。

Claims (26)

1.一种式(I)化合物，
包括其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或N-氧化物衍生物，其中：
R1是任选取代的烷基、烯基、炔基、醚、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R2是H或任选取代的烷基，
R3是H或任选取代的烷基，
R4是H或任选取代的烷基，
R5是H或任选取代的烷基，
R2和R4可以彼此连接以形成包含连接它们的碳的任选取代的环烷基或杂环烷基，
R4和R5可以彼此连接以形成包含连接它们的碳的任选取代的环烷基或杂环烷基；
R6是H或任选取代的烷基；
W是C或N；
X是N或CR8，其中R8是H或任选取代的C1-C6烷基，
Y是N或CR9，
Z是CH或NH，
其中R9是H或任选取代的烷基、酰胺基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、羰基、酯、氨基烷基或氰基；
R7是氢、卤素或任选取代的烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳基或杂环烷基；
或者化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或N-氧化物衍生物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C4-C10烷基环烷基、任选取代的C7-C10芳基烷基、任选取代的C3-C6环烷基或任选取代的C3-C6杂芳基，
其中任选的取代基选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、苯基、C3-C6环烷基、CF3、CHF2、OH或卤素。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是任选取代的环己基烷烃，优选任选取代的环己基乙烷；或任选取代的烷基苯，优选乙基苯；或任选取代的3,3,3-三氟丙烷，
其中可选的取代基选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟甲基、甲氧基甲基、OH或卤素。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1被取代，并且取代基是C1-C6烷基，任选甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R7是任选取代的C6-C10芳基、C1-C12杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、氨基、C1-C3烷氧基或卤素，
其中任选的取代基选自C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、酰胺基、氰基或卤素。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R7是任选取代的苯基、萘基、吲唑基、嘧啶基、噻吩基或吡唑基，
其中任选的取代基选自C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、酰胺基、氰基或卤素。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5独立地选自H和C1-C6烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2和R3是H，并且R4和R5是甲基。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4和R5彼此连接以形成包含连接它们的碳的任选取代的C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，并且R2和R3独立地选自H和C1-C6烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2和R3是H，并且R4和R5彼此连接以形成包含连接它们的碳的C3-C6环烷基，任选地包含连接它们的碳的C4或C5环烷基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是H或C1-C6烷基。
12.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2和R4彼此连接以形成包含连接它们的碳的C5环烷基，并且其中R3、R5和R6独立地为H或C1-C6烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中W是N，并且X是CR8，其中R8是H或甲基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Y是N或CR9，其中R9是H、C1-C6烷基、NR’R”、C(O)NR’R”、氰基、羧基、卤素、C1-C6烷基胺、C3-C6烷基酯、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C6杂芳基，其中一个或多个杂原子选自N和O，并且所述芳基或杂芳基的一个或多个任选取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷基胺、酰胺基和氰基，
其中R’和R”独立地选自H、被OH任选地取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C7杂环烷基、C4-C7烷基环烷基、C3-C7烷基杂环烷基、苄基、苯基和甲氧基，或者其中R’和R”彼此连接以形成包含连接它们的N的C2-C7杂环，其中所述杂环任选地被羟基取代、氧代取代、甲基取代、CH2OH取代或乙酰基取代。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中Y是N或CR9，其中R9是任选地被酰胺基、氰基或甲基胺取代的苯基；吡啶基；噁唑基；吡唑基；羧基；C(O)NR’R”；或NR’R”；
其中R’和R”独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基，其中杂原子是N或O，或者其中R’和R”彼此连接以形成包含连接它们的N的C2-C7杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被羟基取代、氧代取代、甲基取代、CH2OH取代或乙酰基取代。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自任选取代的乙基环己烷、任选取代的乙基苯和任选取代的3,3,3-三氟丙烷，其中任选的取代基是甲基、乙基、丙基、丙烯基、羟甲基和甲氧基甲基中的一个或多个，
R2和R3独立地选自H、甲基，
R4和R5独立地选自H、甲基，或者彼此连接以形成包含连接它们的碳的C3-C6环烷基或杂环烷基，任选为包含连接它们的碳的C4或C5环烷基，
R6是H或甲基，
R7选自任选取代的苯基、吲唑基、噻吩基或吡唑基，其中任选的取代基选自C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、酰胺基、氰基或卤素，
W是N或C，
X是CH或N，
Z是C或NH，
Y是N或CR9，其中R9是任选地被酰胺基、氰基或甲基胺取代的苯基；吡啶基；噁唑基；吡唑基；C(O)NR’R”；或NR’R”；
其中R’和R”独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基，其中杂原子是N或O，或者其中R’和R”彼此连接以形成包含连接它们的N的C2-C7杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被羟基取代、氧代取代、甲基取代、CH2OH取代或乙酰基取代。
17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中Y是CR9，其中R9是C(O)NR’R”，并且其中R’和R”彼此连接以形成包含连接它们的N的任选取代的吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，其中所述哌啶、吡咯烷、哌嗪或吗啉任选地被羟基取代、氧代取代、甲基取代、CH2OH取代或乙酰基取代。
18.根据权利要求1所述的化合物，其为：
(R)-5-溴-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-(3-环戊基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(2-甲基-3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-N-(3-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
(R)-3-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
(R)-5-(呋喃-2-基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-4-氯-1-((4-羟基-1(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-4-(二甲基氨基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
(R,S)-4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-1-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R,S)-1-((1-(3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-2-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5,6-二苯基哒嗪-3(2H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(萘-1-基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-6-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(噻吩-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-1-(1-甲基环戊烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
3-((1-(1-乙基环己烷-1-羰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-(2-(环己基甲基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-6-(呋喃-2-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-6-(环己-1-烯-1-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-(((1R,5S)-3-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-5-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-((4-羟基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(异丁基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-2-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮
(R)-4-(2-氰基苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-3-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-(2-(环己基甲基)丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
外消旋-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(顺式-2-苯基环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((S)-1-(1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)丙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-((R)-1-(1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)丙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环己基-2-羟基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲醛
(R)-5-((二甲基氨基)甲基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
3-((R)-1-(4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)乙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-((S)-1-(4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)乙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(4,4,4-三氟-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环己基-2-氟丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-(((R)-6-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-9-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬-9-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-(((S)-6-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-9-羟基-6-氮杂螺[3.5]壬-9-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-5-(3-(氨基甲基)苯基)-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
3-(((S)-4-羟基-3,3-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-(((R)-4-羟基-3,3-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-6-(4-氟苯氧基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-甲基-4-亚甲基环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环庚基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-(3-环丁基-2,2-二甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-羟基-3-((R)-3-苯基丁酰基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
3-(((R)-4-羟基-2,2-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
3-(((S)-4-羟基-2,2-二甲基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-N-环己基-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(顺式-2-苯基环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环己基-1H-吡唑-4-羰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-1-(1-异丁基环丙烷-1-羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(3-甲基-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(S)-1-((1-(4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((4-羟基-1-(1-(噻吩-2-基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-(2-(羟基甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-N,N-二乙基-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
3-((1-(3-环己基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环己基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-1-((1-(3-环丁基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R,S)-1-((1-(2-乙基己酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R,S)-6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(1-甲基环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((1-(3-(4-氟苯基)丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
(R,S)-3-((1-(3-环丙基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
1-((1-(2,2-二甲基丁酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(2-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺
(R)-5-(4-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((1-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-4-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-4-(2-氟苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1'-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4'-苯基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮
1-((1-(3-环己基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-4-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-(对甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4,5-二苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮
(R)-5-(3-(氨基甲基)苯基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-(间甲苯基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(嘧啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-N-(环丙基甲基)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-苄基-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-2-(1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-基)苄腈
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-甲基-6-氧代-N,4-二苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
3-(1-(1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)乙基)-6-苯基嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-3-((1-(2-(环己基甲基)戊-4-烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-甲基-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
3-(((1R,5S)-3-(3-环己基丙酰基)-8-羟基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲腈
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-(2-羟基乙基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((4-羟基-1-((R)-3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-((S)-2-甲基吡咯烷-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-1-(3-苯基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-5-(4-(羟基甲基)哌啶-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
3-((1-(2-(环己基甲基)丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
3-((1-(2-(环己氧基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((1-((R)-3-环丙基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-[4,5'-联嘧啶]-6(1H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(噻吩-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-(羟基甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(3-(羟基甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(4-(羟基甲基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(4-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(2,4,4-三甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
4-氯-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(二甲基氨基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((1-((S)-3-(苄氧基)-2-(环己基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-异丁酰基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-((R)-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((R)-3-环丙基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-(2-氟苯基)-3-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-(羟基甲基)苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((S)-3-环己基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1’-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4'-(2-氟苯基)-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-(噻吩-3-基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3-环己基-2-羟基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(2-甲基-3-(哌啶-1-基)丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
6-(3-(氨基甲基)苯基)-3-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
1-(((S)-1-((S)-3-环己基-2-(甲氧基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(2-(氨基甲基)苯基)-1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(4-(羟基甲基)苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(2-甲基-3-吗啉基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((S)-2-(环己基甲基)-4-羟基丁酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(3-(四氢呋喃-3-基)丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-((1R,2S)-2-苯基环丙烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(环丙烷羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(1-甲基环己烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3-氟环戊烷-1-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(1-(2,2-二氟乙基)环丙烷-1-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(二环[2.2.1]庚烷-1-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((S)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-((R)-4,4-二氟-3-苯基丁酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3-乙氧基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-((S)-3-苯基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3-(4-氟苯基)丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-((R)-3-苯基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(1-甲基环戊烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(1H-吡唑-3-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(1H-吲唑-3-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3-环己基-1H-吡唑-4-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(1H-吲哚-3-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(二环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(5-苯基噁唑-4-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(5-环丙基噁唑-4-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(2-(环己氧基)乙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(螺[2.2]戊烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(3-(三氟甲基)环戊烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(2,4-二甲基戊酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(1-苄基-1H-吡咯-2-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(2-(环己氧基)丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
3-((1-((S)-3-环丁基-2-(羟基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(2-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
1-((7-(2-环丁氧基乙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(3,3-二氟环戊烷-1-羰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(2-羟基-3-苯基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-4-羟基-3,3-二甲基-1-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(S)-1-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((R)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(S)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
4-(2-氟苯基)-1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((10-羟基-7-(3-(三氟甲基)环丁烷-1-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((2-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-5-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-5-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-((1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
1-((7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-甲氧基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(4,4-二氟-2-甲基丁酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((7-(4,4-二氟-2,2-二甲基丁酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(4-(三氟甲基)噻唑-2-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-((10-羟基-7-(2-(三氟甲基)噻唑-4-羰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-苯基-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((S)-3-环己基-2-(甲氧基甲基)丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-4-羟基-3,3-二甲基-1-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((4-羟基-3,3-二甲基-1-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((R)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
(R)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
(R)-1-((10-羟基-7-(4,4,4-三氟-2-(2,2,2-三氟乙基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-(2-氟苯基)-1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
4-(2-氟苯基)-1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-环丙基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-1-((R)-3-环丁基-2-甲基丙酰基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
1-(((R)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-10-羟基-7-((S)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(吗啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-10-羟基-7-((R)-4,4,4-三氟-2-甲基丁酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-苯基吡啶-2(1H)-酮
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
1-(((R)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢吡啶-3-甲酸，
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或N-氧化物衍生物。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其是USP19的抑制剂，优选人USP19的抑制剂。
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-19中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物，其用于疗法中。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物，其用于治疗或预防癌症的方法中。
23.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物，其用于治疗或预防肌萎缩、任选恶病质或少肌症的方法中。
24.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物，其用于治疗或预防帕金森氏病的方法中。
25.一种治疗癌症或肌萎缩的方法，其包括向个体施用有效量的根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物。
26.一种治疗帕金森氏病的方法，其包括向个体施用有效量的根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或根据权利要求20所述的药物组合物。
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