CN1230186A - 吡唑并吡啶化合物及其药学的用途 - Google Patents

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CN1230186A
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赤羽厚
黑田聪
井谷弘道
清水康代
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

式(Ⅰ)所示的吡唑并吡啶化合物或其盐,其中R1为芳基、而R2为包含1或2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元杂单环基取代的低级烷基,并且它也可以有1个或多个取代基;式(Ⅰ)的基团,其中R3为氢、低级烷基、芳香(低级)烷基或酰基,R4为氢或羟基,A为低级亚烷基,m为0或1的整数,n为1或2的整数;式(2)的基团,其中R5和R6各自为低级烷基或奎宁环基。本发明中的吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)和其盐是腺体拮抗剂并用于预防和/或治疗抑郁症、痴呆症(例如Alzheimer氏病、脑血管性痴呆症、帕金森氏病等)、焦虑症、疼痛、脑血管疾病(例如中风等)、心脏衰竭等。

Description

吡唑并吡啶化合物及其药学的用途
本发明领域
本发明涉及用作药物的新的吡唑并吡啶化合物及其盐。
技术背景
已知一些吡唑并吡啶化合物用作精神兴奋剂、肾衰竭治疗剂等(例如EP 0299209、EP 0379979等)。
本发明公开
本发明涉及用作药物的新的吡唑并吡啶化合物及其盐；所述吡唑并吡啶化合物和其盐的制备方法；包括所述吡唑并吡啶化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药用组合物；所述吡唑并吡啶化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途；所述吡唑并吡啶化合物或其药学上可接受的盐用于治疗目的的方法，其包括对人类或动物给予所述吡唑并吡啶化合物或其药学上可接受的盐。
所述吡唑并吡啶化合物及其盐是腺苷拮抗剂(尤其是A1受体拮抗剂)并且具有各种药理作用，例如认识增强作用、止痛作用、运动增强作用、抗抑郁作用、利尿作用、心脏保护作用、强心作用、血管舒张作用(例如大脑血管舒张作用等)、增加肾血流量作用、肾脏保持作用、肾功能改善作用、增加脂肪分解作用、过敏性支气管狭窄抑制作用、促过胰岛素释放作用、过敏性支气管狭窄抑制作用、促进胰岛素释放作用、提高红细胞生成素生成作用、阻止血小板聚集作用等。
它们用作识别增强剂、抗痴呆药、精神兴奋剂、止痛剂、心脏保护剂、抗抑郁药、大脑循环改善剂、安定剂、治疗心力衰竭药、强心剂、降压剂、治疗肾衰竭(肾功能不全)药、肾解毒药、肾脏保护剂、肾功能改善剂、利尿药、消水肿药、减肥药、抗哮喘药、支气管扩张药、窒息阻止药、抗痛风药、治疗高尿酸血药、治疗婴儿猝死综合征药(SIDS)、腺苷免疫抑制作用改善剂、抗糖尿病药、抗溃疡药、胰腺炎治疗药、梅尼埃尔综合征治疗药、抗贫血药；治疗血栓形成药、心肌梗塞治疗药、抗阻塞药、消除动脉硬化药、血栓性静脉炎治疗药、脑梗塞治疗药、瞬时局部缺血突发(transientischemic attack)治疗药、心绞痛治疗药等；
还用于以下疾病的预防和/或治疗：抑郁症、痴呆症(例如早老性痴呆(Alzheimer氏病)、脑血管阻塞性痴呆和帕金森氏病等)、焦虑症、疼痛、脑血管疾病(如中风等)、心力衰竭；高血压(如特发性高血压、肾原性高血压等)；例如由局部缺血/再灌注损伤(如心肌局部缺血/再灌注损伤、大脑局部缺/再灌注损伤、外周局部缺血/再灌注损伤等)、休克(如内毒素性休克、出血性休克等)、外科手术操作或诸如此类原因引起的循环系统功能不全(急性循环系统功能不全)；复苏后心博停止；缓慢心律失常；电-机械分离(electro-mechanical dissociation)；血液动力衰弱(hemodynamic collapse)；SIRS(全身炎症性反应综合征)；多器官衰竭；肾衰竭(肾功能不全)(如急性肾衰竭等)、肾中毒[如由药物例如顺铂、庆大霉素、FR-900506(在EP 0184162中公开的)、环孢多肽(如环孢多肽A)或诸如此类；甘油等]引起的肾毒性、肾病、肾炎、水肿(如心脏水肿、肾脏水肿、肝脏水肿、自发性水肿、药物性水肿、急性血管神经水肿、遗传性血管神经水肿、癌症腹水、妊娠水肿等)；肥胖症、支气管哮喘、痛风、高尿酸血症、婴儿猝死综合征、免疫抑制、糖尿病、溃疡例如消化道溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡等)、胰腺炎、梅尼埃尔氏综合征、贫血、透析导致的低血压、便秘、局部缺血性肠病、肠梗阻(如机械性肠梗阻、无力性肠梗阻等)；心肌梗塞、血栓形成(如动脉血栓形成、大脑血栓形成等)、阻塞、动脉硬化性管腔闭合、血栓性静脉炎、大脑梗塞、瞬时突发局部缺血、心绞痛或诸如此类。
本发明的新吡唑并吡啶化合物可以用下式(Ⅰ)表示。其中R1为芳基，R2为含有1或2个硫原子和1至3个氮原子的3至8元不饱和杂单环基取代的低级烃基，可以有1个或多个取代基；下式的基团：
Figure A9719781900162
[其中R3为氢、低级烃基、芳(低级)烷基或酰基，R4为氢或羟基，A为低级亚烷基，m为0或1的整数，n为1或2的整数]；下式的基团：
Figure A9719781900163
[其中R5和R6各自为低级级烷基]；或奎宁环基或其盐。
本发明的目标化合物和其盐可以通过下面反应过程制备。方法1
Figure A9719781900171
方法2方法3
Figure A9719781900191
方法4方法5方法6
Figure A9719781900202
方法7其中R1和R2各自如前所定义，R3a为酰基，R2b为下式所示的基团：其中A、m、n、R3a和R4各自如上所定义；R2c为下式所示的基团：
Figure A9719781900221
其中A、m、n、和R4各自如上所定义和R3b为氢；R2d为下式所示的基团：其中A、m、n、和R4各自如上所定义和R3c为低级的烷基；R2c为下式所示的基团：其中A、m、n、R3c和R4各自如前所定义或为下式所示的基团：
Figure A9719781900224
其中R5和R6各自如前所定义；X为离去基团。
除了上面提到的方法之外，所述目标化合物(Ⅰ)和其盐可以依照下述方法制备，例如按照在本说明书实施例中所说明的方法或与其类似的步骤制备。
例如按照在本说明书制备中所说明的方法或与其类似的步骤可以制备所述原料化合物。
所述目标化合物(Ⅰ)和其盐可以按照在制备中或在实施例中说明的方法或与其类似的方法制备。
需要说明的是所述目标化合物(Ⅰ)包括由于双键存在形成的几何异构体和/或由于不对称碳原子存在形成的立体异构体。关于这一点，按照在本技术领域中通常的方法，一种异构体可以转变成另一种异构体。
还需要说明的是所述化合物(Ⅰ)的溶剂化形式(如水化物等)和所述化合物(Ⅰ)的任何结晶形式都包括在本发明的范围之内。
所述目标化合物(Ⅰ)的合适的盐通常是药学上可接受的盐和包括金属盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和一些碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基1,2-乙二胺盐等)、有机酸盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、与氨基酸成的盐(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)等。
本发明包括的范围和在本说明书上下文描述中出现的合适的实施例和对各种定义的说明都在下文中详细阐明。
术语“低级”除非特别指明外一般是指1至6个碳原子。
合适的“低级烷基”可以包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选(C1-C4)烷基且更优选甲基。
合适的“包含1或2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元杂单环基”，它可以有1至3个取代基(如低级烷基等)，可以包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等，其中优选的是5或6元杂单环基，而更优选噻唑基。
合适的“酰基”可以包括低级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、己酰基等)，羰基，保护的羧基，羟磺酰基等。
合适的“保护的羧基”是(1)酯化的羧基，其中具体的例子是例如低级的烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、1-环丙基乙氧羰基等)，该烷氧羰基上可以有取代基，例如低级的链烷酰氧基(低级)烷氧羰基(如乙酰氧基甲氧羰基、丙酰氧基甲氧羰基、丁酰氧基甲氧羰基、戊酰氧基甲氧羰基、新戊酰氧基甲氧羰基、1-乙酰氧基乙氧羰基、1-丙酰氧基乙氧羰基、新戊酰氧基甲氧羰基、2-丙酰氧基乙氧羰基、己酰氧基甲氧羰基等)，低级的烷磺酰基(低级)烷氧羰基(如2-甲磺酰基乙氧羰基等)；单(或二或三)卤(低级)烷氧羰基(如2-碘代乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基等)；低级的链烯基氧基羰基(如乙烯氧基羰基、烯丙基氧基羰基等)；低级链炔基氧基羰基(如乙炔基氧基羰基、丙炔基氧基羰基等)；芳香(低级)烷氧羰基优选单-(或二或三)-苯基(低级)烷氧羰基，它可以带有取代基(如苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基、三苯甲基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、双(甲氧基苯基)甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、4-羟基-3,5-二-叔丁基-苄基氧基羰基等)；可带有取代基的芳香氧基羰基(如苯氧基羰基、4-氯苯氧基羰基、对甲苯氧基羰基、4-叔丁基苯氧基羰基、二甲苯氧基羰基、2,4,6-三甲苯基氧基羰基、异丙苯氧基羰基等)等；(2)酰胺化羧基，其具体例子是氨基甲酰基；
N-(低级)烷基氨基甲酰基(如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等)；
N-(较高级)烷基氨基甲酰基(如N-庚基氨基甲酰基、N-(2-甲基庚基)氨基甲酰基、N-壬基氨基甲酰基、N-癸基氨基甲酰基、N-三环[3,3,1,1]3-1癸基氨基甲酰基、N-十一烷基氨基甲酰基、N-(双环[4,3,2]十一烷基氨基甲酰基、N-十二烷基氨基甲酰基、N-十三烷基氨基甲酰基、N-十四烷基氨基甲酰基、N-十五烷基氨基甲酰基、N-十六烷基氨基甲酰基、N-十七烷基氨基甲酰基、N-十八烷基氨基甲酰基、N-十九烷基氨基甲酰基、N-二十烷基氨基甲酰基等)；
N,N-二(低级)烷基氨基甲酰基(如N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N,N-二丙基氨基甲酰基、N,N-二(叔-丁基)氨基甲酰基、N-戊基-N-己基氨基甲酰基等)；
N-羧基(低级)烷基氨基甲酰基(如N-羧基甲基氨基甲酰基、N-(2-羧基乙基)氨基甲酰基、N-(2-羧基丙基)氨基甲酰基、N-(3-羧基丙基)氨基甲酰基、N-(1-羧基甲基乙基)氨基甲酰基、N-(4-羧基丁基)氨基甲酰基、N-(2-羧基甲基-2-甲基乙基)氨基甲酰基、N-(5-羧基戊基)-氨基甲酰基、N-(3-羧基己基)氨基甲酰基等)；
N-保护的羧基(低级)烷基氨基甲酰基，其中优选的是N-酯化的羧基(低级)烷基氨基甲酰基和更优选的是N-低级烷氧羰基(低级)-烷基氨基甲酰基[如N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(乙氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(2-乙氧基羰基乙基)氨基甲酰基、N-(2-叔丁氧基羰基乙基)氨基甲酰基、N-(3-甲氧基羰基丙基)氨基甲酰基、N-(1-丙氧基羰基丙基)氨基甲酰基、N-(1-异丙氧基羰基甲基乙基)氨基甲酰基、N-(丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-(叔-丁氧羰基甲基)氨基甲酰基、N-(4-异丁氧基羰基丁基)氨基甲酰基、N-(2-叔-丁氧基羰基甲基-2-甲基乙基)氨基甲酰基、N-(3-戊氧基羰基戊基)氨基甲酰基、N-(6-己氧羰基己基)氨基甲酰基、N-[(1-环丙基乙氧基)羰基甲基]氨基甲酰基等]；
N-低级烷基-N-羧基(低级)烷基氨基甲酰基[如N-甲基-N-(羧基甲基)氨基甲酰基、N-甲基-N-(2-羧基乙基)氨基甲酰基、N-乙基-N-(2-羧基丙基)氨基甲酰基、N-丙基-N-(3-羧基丙基)氨基甲酰基、N-异丙基-N-(1-羧基甲基乙基)氨基甲酰基、N-丁基-N-(4-羧基丁基)氨基甲酰基、N-叔-丁基-N-(2-羧基甲基-2-甲基乙基)氨基甲酰基、N-戊基-N-(5-羧基戊基)氨基甲酰基、N-己基-N-(3-羧基己基)氨基甲酰基等]；
N-低级烷基-N-保护的羧基(低级)烷基氨基甲酰基，其中优选的可以是N-低级烷基-N-酯化的羧基(低级)烷基氨基甲酰基，更优选的可以是N-低级烷基-N-低级烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基[如N-甲基-N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-甲基-N-(乙氧基-羰基甲基)氨基甲酰基、N-甲基-N-(2-乙氧基羰基乙基)氨基甲酰基、N-乙基-N-(2-叔丁氧基羰基乙基)氨基甲酰基、N-丙基-N-(3-甲氧基羰基丙基)氨基甲酰基、N-异丙基-N-(1-丙氧基羰基丙基)氨基甲酰基、N-丙基-N-(1-异丙氧基羰基甲基乙基)氨基甲酰基、N-丁基-N-(丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-异丁基-N-(叔-丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基、N-丁基-N-(4-异丁氧基羰基丁基)氨基甲酰基、N-甲基-N-(2-叔丁氧基羰基甲基-2-甲基乙基)氨基甲酰基、N-戊基-N-(3-戊氧基羰基戊基)氨基甲酰基、N-己基-N-(6-己氧基羰基己基)氨基甲酰基、N-乙基-N-[(1-环丙基基乙氧基)羰基甲基]-氨基甲酰基等]；
N-羟基(低级)烷基氨基甲酰基(如N-羟基甲基氨基甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基、N-(1-羟基乙基)氨基甲酰基、N-(3-羟基丙基)氨基甲酰基、N-(1-羟基丁基)氨基甲酰基、N-(2-羟基甲基-2-甲基乙基)-氨基甲酰基、N-(5-羟基戊基)氨基甲酰基、N-(3-羟基己基)氨基甲酰基等)；下式表示的基团：
Figure A9719781900271
其中下式的基团
Figure A9719781900272
是具有一个或多个取代基的含N杂环基，其中含N的杂环基可以在其环上含有杂原子例如N、O或S等。
前面所述的“含N-杂环基”的合适例子可以包括饱和或不饱和、单环或多环杂环基，例如含有1至4个氮原子的不饱和3-8元(更优选5至7元)杂单环基，如氮杂基(如1H-氮杂基等)、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基和其N-氧化物、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；
含有1至4个氮原子的饱和3至8元(更优选5至7元)杂单环基，如全氢化氮杂基(如全氢化-1H-氮杂基等)、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等；
包含1至4个氮原子的不饱和缩合杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；
包含1至4个氮原子的饱和缩合杂环基，例如，7-氮杂二环[2,2,1]庚基、3-氮杂二环[3,2,2]壬基等；
包含1或2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，例如二氢噁嗪基(如5,6-二氢-4H-二氢-1,3-噁嗪基等)、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)等；
包含1或2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，例如，吗啉基、斯德酮基等；
含有1或2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；
含有1或2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等；
含有1或2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基，例如噻唑烷基、硫代吗啉基等；
含有1或2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；
其中所优选的可以是含有1至4个氮原子的饱和的3至8元杂单环基，
含有1或2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元杂单环基；以及
含有1或2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8元杂单环基。
在此定义的“含N-杂环基”具有1个或更多个(优选1至3个)取代基，如前面提及的低级烷基；羟基(低级)烷基(如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丁基、1-甲基-1-羟甲基乙基、4-羟戊基、3-羟己基等)；低级烷氧基(低级)烷基(如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、3-丙氧基丙基、2-(叔-丁氧基)丁基、5-戊氧基戊基、3-己氧基己基等)；酰氧基(低级)烷基，如低级链烷酰氧基(低级)烷基(如乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、3-丙酰氧基丙基、2-丁酰氧基丁基、4-新戊酰氧基戊基、6-己酰氧基己基等)等；保护的羧基如前面提到的低级烷氧羰基；羧基；芳香(低级)烷基如苯基(低级)烷基(如苄基、苯乙基等)、二苯基(低级)烷基(如二苯甲基等)或三苯基(低级)烷基(如三苯甲基等)；低级烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、叔-丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等)；酰基如前面提到的低级链烷酰基等。
合适的“芳基”包括苯基、萘基、蒽基等，其中优选(C6-C10)芳基，更优选苯基。
所述“芳基”可以具有选自下列基团的1个或多个(优选1至3个)取代基：卤素(如氟、氯、溴、碘)前面提到的低级烷基、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等)、羟基、低级烷基甲硅烷氧基(如三甲基硅氧基、叔-丁二甲基硅烷氧基等)、苯基(低级)烷氧基(如苯基甲氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、苯基丁氧基、苯基戊氧基、苯基己氧基等)、具有卤素(低级)烷基取代的苯基(如三氟甲基苯基等)等。
合适的“芳(低级)烷基”可包括苯基(低级)烷基(如苄基、苯乙基等)、二苯基(低级)烷基(如二苯甲基等)或三苯基(低级)烷基(如三苯甲基等)和诸如此类，其中优选苯基(低级)烷基，更优选苯基(C1-C4)烷基。
这里的“芳香(低级)烷基”可具有1或多个(优选1至3个)取代基，例如前面提到的低级烷氧基等。
合适的“低级亚烷基”可包括直链或支链低级亚烷基，如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等，其中优选(C1-C4)亚烷基，更优选亚甲基和亚乙基。
合适的“离去基团”可包括前面提到的卤素、羟基、酰氧基如链烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)、磺酰氧基(如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)等。
在式(Ⅰ)吡唑并吡啶目标化合物中，
(1)优选式(Ⅰ)化合物是这样一类化合物，其中
R1为苯基，
R2为具有1至3个低级烷基的噻唑基取代的低级烷基；
下式的基团：
Figure A9719781900301
(其中R3为氢、低级的烷基、苯基(低级)烷基、低级链烷酰基、低级烷氧羰基或苯基(低级)烷氧羰基，
R4为氢或羟基，
A为低级亚烷基，
m为0或1的整数，
n为1或2的整数)；
下式的基团：
Figure A9719781900302
(其中R5和R6各自为低级烷基)；或奎宁环基，
(2)更优选的化2物(Ⅰ)为其中
R1为苯基，
R2为具有1至3个低级烷基的噻唑基取代的低级烷基，
(3)非常优选的化合物(Ⅰ)为其中
R1为苯基，
R2为下式的基团：
Figure A9719781900303
(其中R3为氢、低级烷基、苯基(低级)烷基、低级链烷酰基或低级烷氧羰基，
R4为氢，
A为低级亚烷基，
m为0,
n为整数1或2)，
(4)最优选的化合物(Ⅰ)为其中
R1为苯基，
R2为下式的基团：
Figure A9719781900311
(其中R3为低级烷基，
R4为氢，
A为低级的亚烷基，
m为0,
n为整数2)。
在下面详细说明目标化合物(Ⅰ)及其盐的制备方法(方法1-7)。方法1
化合物(Ⅰ)及其盐可以通过化合物(Ⅱ)或其盐与化2物(Ⅲ)或其盐反应制备。
化合物(Ⅲ)的合适盐可以参考化合物(Ⅰ)所列举的盐的例子。
本发明的反应可以在以下溶剂中进行，如水、磷酸盐缓冲液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、仲丁醇、戊醇、乙醚、二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、二甲基亚砜或任何其它对该反应没有不利影响的有机溶剂，优选在具强极性的溶剂中反应。在这些溶剂中，亲水溶剂可以以与水混合的形式使用。当化合物(Ⅲ)为液体时，它也可以用作溶剂。
所述反应优选在碱存在下进行，例如，无机碱如碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱金属氢化物、有机碱如苄基三甲基铵氢氧化物、三甲基胺等。
所述反应温度不是关键的，所述反应通常在于室温冷却下、保温下和加热条件下进行。
本发明的反应优选在碱金属卤化物(如碘化钠、碘化钾等)、碱金属的硫氰酸盐(如硫氰酸钠、硫氰酸钾等)、二(低级)烷基偶氮二羧酸盐(如二乙基偶氮二羧酸盐、二异丙基偶氮二羧酸盐等)等的存在下进行。
当X为-OH时，与三苯膦等相连的OH的活化可以是必要的。方法2
化合物(Ⅰa)及其盐可以通过化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅳ)反应制备。
本方法的反应可以在类似方法1中的条件下进行。方法3
化合物(Ⅰc)和其盐可以通过化合物(Ⅰb)或其盐的酰基消去反应制备。
化合物(Ⅰb)和(Ⅰc)的合适盐可以参考化合物(Ⅰ)中列举的盐。
本反应可以依照常规的方法例如水解作用进行。
所述水解作用优选在碱或包括路易斯酸在内的酸存在下进行。合适的碱包括无机碱和有机碱如碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)、氢氧化物或碳酸盐或其碳酸氢盐、三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯等。
合适的酸包括有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等)。用路易酸如三卤乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸等)或类似酸的消除反应优选在阳离子捕集试剂(如苯甲醚、苯酚等)存在下进行。
所述反应常常在以下溶剂中进行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、它们的混合物或任何不影响该反应的其它溶剂。液体碱或酸也可用作溶剂。
反应温度不是关键并且反应常常在冷却至加热条件下进行。
该方法的反应也可以依照在本技术领域中使用的常规还原方法(如化学还原、催化还原等)进行。方法4
化合物(Ⅰc)和其盐可以通过将化合物(Ⅰd)或其盐经去烷基化反应制备。
化合物(Ⅰc)和(Ⅰd)的合适盐可以参考在化合物(Ⅰ)中列举的例子。
该反应可以通过化合物(Ⅰd)或其盐与去烷基化试剂反应而进行。
所述去烷基化试剂为卤代(低级)烷基卤代甲酸酯等。
所述反应通常在下面常规溶剂中进行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任何对反应没有负面影响的有机溶剂。
这些常规的溶剂如使用与水的混合物。
反应温度不是关键，反应通常是在室温、保温或加热条件下进行。
方法5
化合物(Ⅰe)和其盐可以通过使化合物(Ⅰc)或其盐经烷基化反应制备。
化合物(Ⅰc)和(Ⅰe)的合适盐可以参考在化合物(Ⅰ)中列举的例子。
该反应可以通过化合物(Ⅰc)或其盐与烷基化试剂反应来进行。
所述烷基化试剂是低级的烷基卤化物和类似化合物。
所述反应通常在下面常规溶剂中进行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它对反应不产生不利影响的有机溶剂。这些常规溶剂也可以使用与水混合的形式。
所述反应温度不是很关键，反应通常在室温、保温或加热条件下进行。
本反应优选在碱金属卤化物(如碘化钠、碘化钾等)、碱金属硫氰酸盐(如硫氰酸钠、硫氰酸钾等)或类似的盐存在下进行。方法6
化合物(Ⅰb)和其盐可以通过使化合物(Ⅰc)或其盐经酰化反应制备。
化合物(Ⅰb)和(Ⅰc)的合适盐可以参考在化合物(Ⅰ)中列举的实例。
该反应可以通过化合物(Ⅰc)或其盐与酰化试剂反应来进行。
所述酰化试剂为对应于需要引入的酰基的酰卤化物、对应于需要引入的酰基的酰基酸酐等。
该反应常常在常规的溶剂中进行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它对反应不产生不利影响的有机溶剂。这些常规溶剂也可以使用与水混合的形式。
所述反应温度不是关键，反应通常在室温、保温或加热条件下进行。方法7
化合物(Ⅰf)和其盐可以通过使化合物(Ⅴ)或其盐生成噻唑环的反应制备。
化合物(Ⅴ)和(Ⅰf)的合适盐可以参考在化合物(Ⅰ)中列举的实例。
该反应可以通过化合物(Ⅴ)或其盐与卤代乙醛或其活化的衍生物反应而进行。
所述卤代乙醛或其活化的衍生物是溴代乙醛二乙缩醛等。
所述反应通常在常规溶剂中进行，如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它不对反应产生不利影响的有机溶剂。这些常规溶剂也可以使用与水混合的形式。
所述反应温度不是关键，反应通常在室温、保温或加热条件下进行。
本发明的目标化合物(Ⅰ)是一个腺苷拮抗剂并且具有如上所述的各种不同的药理作用。
为了说明本发明化合物(Ⅰ)的用途，现将本发明有代表性的化合物药理学实验结果表述如下。
实验：腺苷拮抗活性[Ⅰ]实验方法
所述实验化合物的腺苷拮抗活性是通过放射配体结合技术用8-环-苯基-1,3-二丙基黄嘌呤，[二丙基-2,3-3H(N)](3H-DPCPX,2×10-9M)作用于人体A1受体进行检测的。[Ⅱ]实验化合物
3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(实施例2的化合物)。[Ⅲ]实验结果
抑制作用在1.0×10-1(M)剂量时大于90％。
本发明的吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)及其盐用作腺苷拮抗剂并被用来预防和/或治疗抑郁症、痴呆症(如早老性痴呆症、脑血管性痴呆症、帕金森氏病等)、焦虑、疼痛、脑血管疾病(如中风等)、心衰等。
本发明的药用组成可以以药物制剂的形式，例如以固体、半固体或液体形式使用，其包括吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐作为活性组分与适合于直肠、肺内(鼻内或颊内吸入剂)、鼻内、眼内、外用(局部)、口服或非肠道(包括皮下、静脉内和肌肉内)给药或吸入剂的有机或无机载体或赋形剂混合。所述活性成分可以与常用的无毒的、药学上可接受的载体混合制成片剂、丸剂、含片、胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、气雾剂、吹入粉剂、溶液、乳浊液、悬浮液和任何其它合适的使用形式。另外，辅料、稳定剂、增稠剂、着色剂和香料必要时也可以使用。所述吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐以足够的量包含在药用组合物中对疾病的发病过程和状况产生前述所期望的药效。
应用组合物于人或动物时，优选以静脉、肌肉、肺内或口服方式给药或吹入方式给药。治疗有效量的吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)的剂量随着年龄和每个接受治疗病人的病情变化，就静脉给药来说，吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)的日剂量为每kg体重的人或动物0.01-100mg，就肌肉内给药来说，每天剂量为每kg体重的人或动物0.1-100mg吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)，就口服给药来说，每天剂量为每kg体重的人或动物0.5-100mg吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)，这些剂量通常用来预防和/或治疗前面所述的疾病。
下面的制备方法和实施例是用来更详细地说明本发明。制备1
于50℃用6小时向3-(2-氰甲基-3-氧代-2,3-二氢-哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.0g)和三乙胺(1.02ml)在吡啶(10ml)中的混合物力入硫化氢。将混合物倒入水中。通过过滤收集生成的固体得到3-(3-氧代-2-硫代氨基甲酰甲基-2,3-二羟基哒嗪-6-基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.18g)。
mp:220.0-221.0℃(EtOH)
IR(Nujol):3400,3270,3180,1650,1610,1575cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):5.03(2H,s),6.89(1H,d,J=9.7Hz),7.03-7.08(1H,m),7.06(1H,d,J=9.7Hz),7.36-7.50(4H,m),7.64-7.70(2H,m),8.04(1H,d,J=8.9Hz),8.80(1H,d,J=6.9Hz),9.42(1H,s),9.86(1H,s)
(+)-APCI/MS(m/z):362(M+H)+
C19H15N5OS·1/2H2O：的分析计算值
        C 61.61.H 4.35,N 18.91
实测值：C 61.54,H 4.25,N 18.85制备2
于0至10℃向4-哌啶酮盐酸盐(25g)在水(200ml)和四氢呋喃(200ml)混合物的溶液中滴加氯代甲酸苄酯(29ml)，并加入30％氢氧化钠水溶液调节pH值(pH8.5-9.5)。
向反应混合物中加入乙酸乙酯(250ml)并将有机相分离，用200ml饱和食盐水洗两次并用硫酸镁干燥。
蒸发溶剂得到1-苄基氧基羰基-4-哌啶酮(42.5g，产率98.8％)。
NMR(CDCl3,δ):2.45(4H,t,J=6.2Hz),3.79(4H,t,J=6.3Hz),5.18(2H,s),7.36-7.40(5H,m),
(+)-APCI/MS:234(M++1)制备3
在室温和氮气保护下，分部分将三甲基氧化锍的碘化物(41.63g)加入到氢化钠(7.92g,60％分散于矿物油中)在二甲基亚砜(250ml)的悬浮液中。
搅拌1小时后，将1-苄氧基羰基-4-哌啶酮(42g)滴加到反应混合物中，并将反应混合物加热到55℃并搅拌4小时。
将上述反应混合物倒入冰水(800ml)中并用800ml乙酸乙酯萃取三次。
将有机相合并，用水(500ml×3)和饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。
蒸发溶剂得到残留物，用硅胶柱层析以20％乙酸乙酯的正-己烷溶液洗脱得到1-苄氧基羰基哌啶-4-螺-2’-环氧乙烷(23.25g，收率52.2％)。
NMR(CDCl3,δ):1.39-1.51(2H,m),1.76-1.91(2H,m),2.69(2H,s),3.41-3.55(2H,m),3.77-3.90(2H,m),5.15(2H,s),7.28-7.38(5H,m)
(+)-APCI/MS:248(M++1)制备4
于0℃下将三乙胺(60ml)和二-叔丁基二羰酸酯(48.2g)依次加入到(3R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(24.8g)与二噁烷(200ml)和水(200ml)混合物的溶液中，将该混合液升温到室温并搅拌过夜。
蒸发掉溶剂得到残留物，再溶解于乙酸乙酯(400ml)中，依次用1N盐酸溶液(200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和饱和氯化钠溶液(200ml×2)洗涤，并用硫酸镁干燥。
将不溶物过滤除去并将滤液在真空下浓缩得到(3R)-1-叔-丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷(27.17g)。
NMR(CDCl3,δ):1.46(9H,s),1.89-2.05(2H,m),2.77(1H,s),3.30-3.50(4H,m),4.39-4.47(1H,m)
(+)-APCI/MS:188(M-+1)制备5
以基本与制备4中相同的方式获得1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶醇，收率91.2％。
NMR(DMSO-d6,δ):1.14-1.33(2H,m),1.39(9H,s),1.60-1.74(2H,m),2.87-3.01(2H,m),3.55-3.71(3H,m),4.67(1H,d,J=4.1Hz)制备6
以与制备4中基本相同的方式得到1-叔-丁氧基羰基-2-(2-羟乙基)哌啶。
NMR(CDCl3,δ):1.40-2.05(8H,m),1.47(9H,s),2.60-2.80(1H,m),3.25-3.72(2H,m),3.75-4.05(2H,m),4.35-4.50(1H,m)
制备7
在室温和氮气下，向氢化锂铝(2.0g)在四氢呋喃(100ml)中形成的悬浮液滴加1-叔-丁氧基羰基-2-(2-羟基乙基)哌啶(8.0g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。
搅拌6小时后，将反应混合物回流3.5小时。
将反应混合物冷却至5℃，依次小心加入水(2ml)、4N氢氧化钠溶液(2ml)和水(6ml)。
通过过滤移去不溶物，在真空下将滤液浓缩得到残留物，用硅胶柱层析依次以氯仿、氯仿和甲醇混合物(10∶1)以及甲醇洗脱。
收集含有所需产物的部分并在减压下将溶剂移出得到2-(2-羟乙基)-1-甲基哌啶(2.47g)。
NMR(CDCl3,δ):1.20-1.85(7H,m),1.99-2.12(2H,m),2.20-2.35(1H,m),2.37(3H,s),2.85-2.95(1H,m),3.65-3.76(1H,m),3.90-4.04(1H,m)
(+)-APCI/MS(m/z):144(M++1)制备8
在-70至-60℃和氮气下，将丙酰氯(4.5ml)滴加到4-羟基哌啶(5.0g)和三乙胺(7.6ml)的二氯甲烷(100ml)的悬浮液中。
搅拌1小时后，过滤出不溶物并在真空下将滤液浓缩得到残留物，加入乙酸乙酯(200ml)，接着搅拌30分钟。
过滤出不溶物并在真空下将滤液浓缩得到4-羟基-1-丙酰基哌啶(7.70g)。
NMR(CDCl3,δ):1.15(3H,t,J=7.5Hz),1.37-1.59(2H,m),1.82-1.96(2H,m),2.22(2H,br-s),2.36(2H,q,J=7.5Hz),3.65-4.20(3H,m)
(+)-APCI/MS(m/z):158(M++1)制备9
在室温和氮气下，将4-羟基-1-丙酰哌啶(5.0g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液滴加到氢化锂铝(1.81g)的四氢呋喃(100ml)的悬浮液中。
搅拌1小时后，将反应混合物回流4小时，然后冷却到4℃。
向产生的混合物中依次小心地加入水(1.81ml)、4N氢氧化钠溶液(1.81ml)和水(5.43ml)，接着搅拌另外一小时。
过滤出不溶物并在真空下将滤液浓缩得到4-羟基-1-丙基哌啶(4.37g)。
NMR(CDCl3,δ):0.89(3H,t,J=7.4Hz),1.45-1.69(4H,m),1.84-2.19(5H,m),2.24-2.33(2H,m),2.73-2.84(2H,m),3.62-3.76(1H,m)
(+)-APCI/MS(m/z):144(M-+1)制备10
按照以制备8中基本相同的方式获得1-丁酰基-4-羟基哌啶，收率98.7％。
NMR(CDCl3,δ):0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.40-1.75(4H,m),1.80-2.00(2H,m),2.27-2.36(2H,m),2.42(1H,br-s),3.10-3.30(2H,m),3.65-3.80(1H,m),3.85-3.98(1H,m),4.00-4.15(1H,m)
(+)-APCI/MS(m/z):172(M++1)制备11
按照与制备9中基本相同的方法获得1-丁基4-羟基哌啶，收率98.0％。
NMR(CDCl3,δ):0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.20-1.65(6H,m),1.80-2.20(5H,m),2.25-2.35(2H,m),2.70-2.80(2H,m),3.61-3.75(1H,m)
(+)-APCI/MS(m/z):158(M++1)制备12
按照与制备8中基本相同的方法获得4-羟基-1-戊酰基哌啶，收率98.3％。
NMR(CDCl3,δ):0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.20-1.70(6H,m),1.80-2.00(2H,m),2.25(1H,br-s),2.29-2.38(2H,m),3.09-3.27(2H,m),3.65-3.85(1H,m),3.86-4.00(1H,m),4.03-4.18(1H,m)
(+)-APCI/MS(m/z):186(M++1)制备13
按照与制备9中基本相同的方法得到4-羟基-1-戊基哌啶，收率99.4％。
NMR(CDCl3,δ):0.89(3H,t,J=6.4Hz),1.20-1.65(8H,m),1.85-1.95(2H,m),2.00-2.35(5H,m),2.72-2.83(2H,m),3.50-3.75(1H,m)
(+)-APCI/MS(m/z):172(M-+1)制备14
按照与制备8中基本相同的方法得到1-己酰基-4-羟基哌啶，收率96.7％。
NMR(CDCl3,δ):0.90(3H,t,J=6.6Hz),1.20-1.70(8H,m),1.78-2.00(2H,m),2.10(1H,s),2.28-2.37(2H,m),3.10-3.30(2H,m),3.65-3.82(1H,m),3.86-3.99(1H,m),4.03-4.20(1H,m)
(+)-APCI/MS(m/z):200(M++1)
制备15
按照与制备9中基本相同的方法得到1-己基-4-羟基哌啶，收率97.2％。
NMR(CDCl3,δ):0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.20-1.70(10H,m),1.80-1.95(2H,m),2.00-2.35(5H,m),2.70-2.85(2H,m),3.55-3.75(1H,m)
(+)-APCI/MS(m/z):186(M++1)制备16
按照与制备8中基本相同的方法获得1-乙酰基哌啶-4-醇，收率95.6％。
NMR(DMSO-d6,δ):1.10-1.40(2H,m),1.60-1.80(2H,m),1.97(3H,s),2.95(1H,ddd,J=3.4Hz,9.6Hz,13.1Hz),3.05-3.19(1H,m),3.55-3.75(2H,m),3.80-3.95(1H,m),4.72(1H,d,J=4.1Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):144(M++1)制备17
按照与制备9中基本相同的方法获得1-乙基哌啶-4-醇，收率87.0％。
NMR(DMSO-d6,δ):0.96(3H,t,J=7.2Hz),1.24-1.43(2H,m),1.60-1.75(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.26(2H,q,J=7.2Hz),2.60-2.75(2H,m),3.33-3.50(1H,m),4.52(1H,d,J=4.2Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):130(M++1)
制备18
于0℃将38ml1N氢氧化钠溶液和二-叔-丁基二碳酸酯(8.87g)依次加入到异3-哌啶甲酸(isonipecotic acid)(5g)在二噁烷(50ml)和水(25ml)的溶液中，将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。
蒸发出溶剂得到残留物，用乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)溶解。
用2N盐酸水溶液将pH调至2。分离出有机相，并用硫酸镁干燥。
蒸发出溶剂得到1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶羧酸(8.4g)。
NMR(DMSO-d6,δ):1.20-1.50(2H,m),1.39(9H,s),1.70-1.90(2H,m),2.30-2.50(1H,m),2.65-2.95(2H,m),3.83(2H,br-d,J=13.2Hz),12.27(1H,br-s)
制备19
在室温氮气下，将1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶羧酸溶液(1g)滴加到氢化锂铝(350mg)在四氢呋喃(20ml)形成的悬浮液中。
搅拌24小时后，将反应混合物冷却到0℃，并小心地依次加入水(0.35ml)、4N氢氧化钠溶液(0.35ml)和水(1.05ml)。
过滤出不溶物，并在真空下将滤液浓缩得到1-甲基-4-哌啶甲醇(600mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):1.00-1.80(7H,m),2.12(3H,s),2.72(2H,br-d,J=11.5Hz),3.22(2H,t,J=5.6Hz),4.40(1H,t,J=5.3Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):144(M++1)
制备20
在室温氮气下，将三乙基膦酰基乙酸酯(1.2ml)滴加到搅拌的氢化钠(238mg)在四氢呋喃(50ml)的悬浮液中。
搅拌30分钟后，将1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮(1g)滴加到上述反应混合物中，并将混合物搅拌过夜。将水(1ml)加入到搅拌的反应混合物中。
蒸发出溶剂得到残留物，用乙酸乙酯溶解并依次用水(100ml)和盐水(100ml)洗，最后用无水硫酸镁干燥。
蒸发出溶剂得到残留物，用硅胶柱层析，以正-己烷和乙酸乙酯(4∶1)混合物洗脱得到1-叔-丁氧基羰基-4-乙氧基羰基亚甲基哌啶(1.19g)。
NMR(DMSO-d6,δ):1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.38(9H,s),2.20-2.30(2H,m),2.79-2.85(2H,m),3.34-3.44(4H,m),4.07(2H,q,J=7.1Hz),5.75(1H,s)制备21
将1-叔-丁氧基羰基-4-乙氧基羰基-亚甲基哌啶(3g)和在甲醇(150ml)中10％的钯炭(50％湿的，600mg)的溶液通入氢气搅拌2小时。
过滤出催化剂。蒸发出溶剂得到1-叔-丁氧基羰基-4-乙氧基羰基甲基哌啶(3.12g)。
NMR(DMSO-d6,δ):0.90-1.17(2H,m),1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.38(9H,s),1.55-1.95(3H,m),2.23(2H,d,J=7.0Hz),2.55-2.85(2H,m),3.90(2H,br-d,J=13.3Hz),4.05(2H,q,J=7.1Hz)制备22
按照与制备19中基本相同的方法得到1-甲基-4-哌啶乙醇，产率82.0％。
NMR(DMSO-d6,δ):1.00-1.40(5H,m),1.58(2H,br-d,J=12.4Hz),1.70-1.90(2H,m),2.10(3H,s),2.70(2H,br-d,J=11.6Hz),3.41(2H,q,J=6.5Hz),4.31(1H,t,J=5.1Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):130(M++1)实施例1
将3-(3-氧代-2-硫代氨基甲酰甲基-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.50g)和溴乙醛二乙基乙缩醛(0.54ml)的混合物在甲醇(2.5ml)和氯仿(5ml)混合物中一起回流54小时。蒸发出溶剂后，将残留物用硅胶(40ml)层析，用氯仿和乙酸乙酯(20∶1)混合物(40ml)洗脱。收集期望的组份并在真空下蒸出溶剂。将残留物从乙酸乙酯和正-己烷混合物中重结晶得到3-[3-氧代-2-(2-噻唑基甲基)-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.23g)，一种黄色针状物。
mp:130.0-132.0℃(EtOAC-正己烷)
IR(Nujol):1665,1630,1590,1520cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):5.68(2H,s),6.96(1H,d,J=9.7Hz),7.08(1H,dt,J=1.3Hz,6.9Hz),7.10(1H,d,J=9.7Hz),7.37-7.49(4H,m),7.58-7.63(2H,m),7.75(1H,d,J=3.3Hz),7.84(1H,d,J=3.3Hz),7.89(1H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):386(M++1)
C21H15N5OS·1/4H2O计算值：
        C 64.44,H 4.03,N 17.89
实测值：C 64.05,H 3.85,N 17.57实施例2
将3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.0g),4-氯-1-甲基-哌啶盐酸盐(1.24g)和氢化钠(610mg,60％分散于矿物油中)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物搅拌下加热到115℃，并搅拌1天。
将反应混合物冷却到室温并加入水。
蒸发出溶剂得到残留物，用氯仿(300ml)溶解并依次用水(20ml×2)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗，最后在硫酸镁中干燥。
蒸发出溶剂得到残留物，用硅胶(100ml)柱层析，依次用氯仿和氯仿与甲醇(50∶1→40∶1→10∶1)的混合物洗脱。收集包含期望产物的组份并在真空下蒸出溶剂得到产物，从50％乙醇水溶液中重结晶得到3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(471mg)。mp:139.0-140.0℃(EtOH溶液)
FTIR(KBr):1660.4,1589.1.1531.2,1496.5,1465.6cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.50-2.10(6H,m),2.20(3H,s),2.80-3.00(2H,m),4.70-4.90(1H,m),6.87(1H,d,J=9.7Hz),7.05-7.13(2H,m),7.40-7.65(6H,m),7.90(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):386(M+1)
C23H23N5O·H2O计算值：C 68.47,H 6.25,N 17.36
实测值：C 68.71,H 6.08,N 17.37实施例3
在-5-0℃和氮气下，将偶氮二羧酸二乙酯(24.58ml)在搅拌下滴加到3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(30g)、1-甲基-4-羟基哌啶(15.58g)和三苯膦(40.94g)在四氢呋喃(1.2L)的混合物中。
将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。
蒸发出溶剂得到残留物，用乙酸乙酯(2L)溶解并用300ml 2N的盐酸水溶液萃取两次。将水相合并，在保持5-15℃条件下用30％氢氧化钠溶液把pH调节到10.7。
过滤后得到不溶物，用500ml水洗，干燥得到粗产物。
将粗产物溶解在氯仿中，用硅胶(800g)柱层析，依次用乙酸乙酯、氯仿和氯仿与甲醇(40∶1)混合物洗脱。
收集含有期望产物的组份并在真空下除去溶剂得到粗品结晶，从50％乙醇水溶液中重结晶得到3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(19.36g)。实施例4
在-5至0℃和氮气保护下，将偶氮二羧酸二异丙酯(1.03ml)搅拌下滴加入3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.0g)、1-甲基-4-羟基哌啶(520mg)和三苯膦(1.37g)在四氢呋喃(40ml)的溶液中。
将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。
蒸发出溶剂得到残留物，用乙酸乙酯(100ml)溶解并用50ml 6N盐酸溶液萃取两次。合并水相并在保持5至15℃温度下用30％氢氧化钠水溶液把pH值调到10.0。
过滤得到不溶物，并用水洗和在减压下干燥最后得到粗产物。
将粗产物溶解到氯仿中，用硅胶(75g)柱层析，以氯仿和甲醇(40∶1)混合物洗脱。
收集含有期望产物的组份并在真空下蒸出溶剂得到粗结晶物，从50％乙醇水溶液中重结晶得到3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(736mg)。实施例5
将在乙醇(5ml)中的25％盐酸加入到3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(5.7g)悬浮液中，把该反应混合物室温下搅拌过夜。
过滤收集沉淀物，用乙醇洗并在减压下干燥得到3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐(5.77g)。
mp:271.0-274.0℃(EtOH)
FTIR(KBr):1658.5,1587.1,1525.4,1490.7,1467.6,1419.4cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):2.00-2.15(2H,m),2.25-2.45(2H,m),2.76(3H,s),3.15-3.35(2H,m),3.45-3.60(2H,m),5.05-5.25(1H,m),6.89(1H,d,J=9.7Hz),7.04-7.14(2H,m,7.47-7.64(6H,m),8.10(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz),10.72(1H,br-s)
(+)FAB-MS(m/z):386(M++1)
C23H25ClN5O·3/2H2O计算值：C:61.53,H:6.06,N:15.60
实测值：C:61.39,H:5.98,N:15.60实施例6
按照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，产率45.9％。
mp:152.0-153.0℃(EtOH)
FTIR(KBr):1675.8,1660.4,1589.1,1529.3,1469.5,1417.4cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.41(9H,s),1.60-1.90(4H,m),2.80-3.05(2H,m),4.00-4.15(2H,m),4.95-5.15(1H,m),6.91(1H,d,J=9.7Hz),7.08(1H,dt,J=1.3Hz和6.9Hz),7.18(1H,d,J=9.7Hz),7.35-7.55(4H,m),7.56-7.62(2H,m),7.85(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)
C27H29N5O3·H2O计算值：C:66.24,H:6.38,N:14.30
实测值：C:66.66,H:6.26,N:14.24实施例7
将3-[2-((3S)-1-叔-丁氧羰基吡咯烷-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.4g)在6N盐酸溶液(50ml)的混合物回流4.5小时。
将反应混合物冷却并在真空下蒸去溶剂。
向得到的残留物中加入乙醇(15ml)和在乙醇(5ml)中的25％盐酸溶液，将反应混合物室温下搅拌过夜。
过滤收集产生的沉淀物，用乙醇洗并在减压下干燥得到3-[3-氧代-2-((3S)-吡咯烷-3-基)-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐(1.8g)
mp:211.0-212.5℃(EtOH)
FTIR(KBr):1662.3,1589.1,1519.6,1492.6,1465.6,1413.6cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):2.20-2.40(2H,m),3.19-3.30(2H,m),3.41(1H,dd,J=5.2Hz和12.3Hz),3.62(1H,dd,J=7.6Hz和12.3Hz),5.56-5.65(1H,m),6.94(1H,d,J=9.7Hz),7.09(1H,dt,J=1.3Hz和6.9Hz),7.19(1H,d,J=9.7Hz),7.41-7.52(4H,m),7.60-7.65(2H,m),7.93(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz),9.46(2H,br-s)
(+)-FAB/MS(m/z):358(M++1)
C21H20ClN5O·11/4H2O计算值：C 60.58,H 5.45,N 16.82
实测值：C 60.31,H 5.47,N 16.62实施例8
依照在实施例7中基本相同的方法可获得3-[3-氧代-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐，收率79.5％。
mp：大于290℃(EtOH)
FTIR(KBr):1658.5,1587.1,1521.6,1492.6,1465.6,1415.5cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.95-2.40(4H,m),3.00-3.25(2H,m),3.30-3.45(2H,m),5.10-5.30(1H,m),6.89(1H,d,J=9.7Hz),7.05-7.15(2H,m),7.45-7.64(6H,m),8.04(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz),9.16(2H,br-s)
(+)-AFB/MS(m/z):372(M++1)
C22H22ClN5O·3/4H2O计算值：C 62.70,H 5.62,N 16.62
实测值：C 62.76,H 5.72,N 16.53实施例9
在0-5℃和氮气保护下，将偶氮二羧酸二乙酯(2.73ml)滴加入搅拌的3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(3.34g)、(3R)-1-叔-丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷(2.6g)和三苯膦(4.55g)在四氢呋喃(100ml)的混合物中。
将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。
蒸出溶剂得到残留物，加入6N盐酸水溶液(100ml)，将混合物回流8小时。
将反应混合物冷却并用乙酸乙酯(200ml×2)洗涤。
在保持温度5-15℃条件下，用30％氢氧化钠水溶液将水相的pH值调至12。
用氯仿(200ml×2)萃取生成物并合并有机相，用硫酸镁干燥。
蒸发出溶剂得到残留物，用硅胶柱层析，以氯仿和氯仿与甲醇(40∶1→20∶1→10∶1)混合物依次洗脱。
收集含期望产物的组份并在真空下蒸出溶剂得到粗产物，从乙醇中重结晶得到3-[3-氧代-2-((3S)-吡咯烷-3-基)-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.84g)。
mp:144.0-145.5℃(EtOH)
FTIR(KBr):1658.5,1585.2,1525.4,1490.7,1465.6,1415.5cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.80-2.20(2H,m),2.75-3.00(3H,m),3.12(1H,dd,J=7.2Hz和11.7Hz),5.37-5.47(1H,m),6.87(1H,d,J=9.6Hz),7.07(1H,dt,J=1.3Hz和6.9Hz),7.18(1H,d,J=9.6Hz),7.40-7.62(6H,m),7.89(1 H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):358(M-+1)
C21H19N5O·2/3H2O计算值：C 68.28,H 5.55,N 18.96
实测值：C 68.47,H 5.28,N 18.90实施例10
按照在实施例9中基本相同的方法可获得3-[3-氧代-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率62.2％。
mp:115.0-117.0℃(EtOH水溶液)
FTIR(KBr):1656.6,1585.2,1529.3,1494.6,1463.7,1421.3cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.70-1.85(4H,m),2.50-2.70(2H,m),3.00-3.10(2H,m),4.80-5.00(1H,m),6.87(1H,d,J=9.6Hz),7.05-7.13(2H,m),7.43-7.63(6H,m),7.91(1H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):372(M++1)
C22H21N5O·21/4H2O计算值：C 64.21,H 6.25,N 17.02
实测值：C 64.26,H 6.28,N 16.94实施例11
按照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-(1-乙基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率28.1％。
mp:134.0-135.0℃(50％EtOH水溶液)
IR(KBr):1660.4,1589.1,1529.3,1492.6,1465.6,1415.5cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.01(3H,t,J=7.1Hz),1.80-2.15(6H,m),2.36(2H,q,J=7.1Hz),2.90-3.10(2H,m),4.70-4.90(1H,m),6.87(1H,d,J=9.7Hz),7.05-7.15(2H,m),7.45-7.60(6H,m),7.89(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):400(M++1)
C24H25N5O·1/2H2O计算值：C 70.57,H 6.42,N 17.14
实测值：C 71.02,H 6.35 N 17.07实施例12
按照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-(1-丙基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率44.7％。
mp:104.0-106.0℃(50％EtOH水溶液)
IR(KBr):1656.6,1589.1,1531.2,1467.6,1417.4,1290.1cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.35-1.55(2H,m),1.70-2.35(8H,m),2.90-3.05(2H,m),4.70-4.90(1H,m),6.98(1H,d,J=9.7Hz),7.05-7.30(2H,m),7.40-7.60(6H,m),7.88(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):414(M++1)
C25H27N5O·1/10H2O计算值：C 72.58,H 6.60,N 16.86
实测值：C 72.61,H 6.58,N 16.94
实施例13
按照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-(1-丁基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率44.6％。
mp:106.0-108.0℃(50％EtOH水溶液)
IR(KBr):1656.6,1591.0,1538.9,1465.6,1419.4,1342.2cm-1
NMR(CDCl3δ):0.94(3H,t,J=7.1Hz),1.20-1.65(4H,m),1.90-2.50(8H,m),3.05-3.20(2H,m),4.95-5.15(1H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.88-6.96(1H,m),6.98(1H,d,J=9.6Hz),7.28-7.40(1H,m),7.43-7.48(3H,m),7.55-7.62(2H,H),8.01(1H,d,J=8.9Hz),8.52(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):428(M++1)
C26H29N5O·1/2H2O计算值：C 71.53,H 6.93,N 16.04
实测值：C 71.39,H 6.87,N 15.99实施例14
按照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[3-氧代-2-(1-戊基哌啶-4-基)-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率38.8％。
mp:105.5-106.0℃(EtOH水溶液)
FTIR(KBr):1660.4,1589.1,1531.2,1496.5,1465.6,1417.4cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):0.83-0.91(3H,m),1.20-1.45(6H,m),1.75-2.15(6H,m),2.20-2.35(2H,m),2.90-3.05(2H,m),4.70-4.90(1H,m),6.88(1H,d,J=9.6Hz),7.05-7.15(2H,m),7.57-7.60(2H,m),7.88(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):442(M++1)
C27H31N5O·1/4H2O计算值：C 72.70,H 7.12,N 15.70
实测值：C 72.73,H 7.10,N 15.73实施例15
依照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-(1-己基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率26.3％。
mp:106.0-106.5℃(EtOH水溶液)
FTIR(KBr):1660.4,1589.1,1531.2,1463.7,1417.4cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):0.82-0.90(3H,m),1.20-1.55(8H,m),1.70-2.15(6H,m),2.20-2.35(2H,m),2.90-3.05(2H,m),4.70-4.90(1H,m),6.88(1H,d,J=9.6Hz),7.00-7.15(2H,m),7.40-7.65(6H,m),7.88(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):456(M++1)
C28H33N5O·1/8H2O计算值：C 73.45,H 7.32,N 15.30
实测值：C 73.35,H 7.39,N 15.28实施例16
在25℃和氮气保护下，将3-[2-(哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(500mg)滴加到氢化钠(65mg,60％分散在矿物油中)在N,N’-二甲基甲酰胺(20ml)的悬浮液中，然后搅拌30分钟。
将异丙基碘化物(940mg)加到反应混合物中，将混合物搅拌另外18小时。
向产生的混合物中加入过量的三乙胺和水。蒸出溶剂得到残留物，用乙酸乙酯(100ml)溶解并用1N盐酸水溶液洗。用4N氢氧化钠水溶液把水层pH调到10-12并用乙酸乙酯(100ml)提取。分离出有机层，用水(100ml)洗并用硫酸镁干燥。
蒸发出溶剂得到残留物，从50％乙醇水溶液中重结晶得到3-[2-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(350mg)。
mp:157.5-158.3(50％乙醇溶液)
IR(KBr):1660.4,1589.1,1531.2,1467.6,1417.4cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):0.98(6H,d,J=6.5Hz),1.75-2.00(4H,m),2.20-2.40(2H,m),2.65-2.95(3H,m),4.70-4.90(1H,m),6.87(1H,q,J=9.6Hz),7.05-7.13(2H,m),7.40-7.60(6H,m),7.88(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=7.0Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):414(M-+1)实施例17
依照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率31.0％。
mp:126.0-127.0℃(50％EtOH水溶液)
IR(KBr):1658.5,1587.1,1529.3,1465.6,1417.4cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.50-2.10(6H,m),2.18(3H,s),2.70-2.95(2H,m),4.80-5.00(1H,m),6.89(1H,d,J=9.6Hz),7.00-7.15(1H,m),7.19(1H,d,J=9.6Hz),7.40-7.65(6H,m),7.88(1H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):386.1(M++1)
C23H23N5O·2H2O计算值：C 65.54,H 6.46,N 16.61
实测值：C 65.75,H 6.39,N 16.56实施例18
依照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-(1-苄基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率60.7％。
mp:184.1-185.3℃(50％乙醇水溶液)
IR(KBr):1662.3,1589.1,1525.4,1490.7,1459.8,1415.5cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.70-2.20(6H,m),2.93(2H,br-d,J=12.4Hz),3.51(2H,s),4.70-4.90(1H,m),6.88(1H,d,J=9.6Hz),7.00-7.17(2H,m),7.20-7.65(11H,m),7.88(1H,d,J=8.8Hz),8.84(1H,d,J=7.0Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):462(M++1)
C29H27N5O·1/2H2O计算值：C 74.02,H 6.00,N 14.88
实测值：C 74.37,H 6.08,N 15.36实施例19
在室温下将乙酸酐(1.28ml)滴加到搅拌的3-(3-氧代-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.5g)在吡啶(30ml)所形成的溶液中。
将反应混合物搅拌过夜。
蒸出溶剂得到残留物，用乙酸乙酯(100ml)溶解并依次用2N盐酸水溶液(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗，之后用硫酸镁干燥。
过滤出不溶物。将滤液在真空中浓缩得到3-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.5g)。
mp:114.0-116.9℃(EtOH)
IR(KBr):1656.6,1627.6,1585.2,1531.2,1457.9,1427.1cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.50-2.00(4H,m),2.02(3H,s),2.60-2.80(1H,m),3.15-3.35(1H,m),3.90(1H,br-d,J=12.2Hz),4.49(1H,br-d,J=13.2Hz),5.00-5.20(1H,m),6.92(1H,d,J=9.6Hz),7.03-7.12(1H,m),7.20(1H,d,J=9.6Hz),7.40-7.60(6H,m),7.84(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):414(M++1)实施例20
在室温下将碘甲烷(0.17ml)加入搅拌的3-[3-氧代-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡啶并[1,5-a]吡啶(500mg)、叔丁醇钾(182mg)和18-冠-6-醚(34mg)在四氢呋喃(20ml)的混合物中，将上述混合物室温下搅拌过夜。
反应混合物中有不溶物生成，过滤得到不溶物。将粗品固体从乙醇中重结晶得到3-[2-(1,1-二甲基-4-哌啶子基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶碘化物(730mg)。
mp:225.0-226.5℃(己烷)
IR(KBr):1666.2,1631.5,1594.8,1529.3,1465.6cm-1。
NMR(DMSO-d6,δ):1.95-2.30(4H,m),2.99(3H,s),3.17(3H,s),3.45-3.80(4H,m),5.00-5.20(1H,m),6.98(1H,d,J=9.7Hz),7.06-7.14(1H,m),7.32(1H,d,J=9.7Hz),7.40-7.65(6H,m),7.91(1H,d,J=8.9Hz),8.85(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):400(M+)实施例21
依照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-((3S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶,收率60.9％。
mp:165.5-167.0℃(EtOH)
FTIR(KBr):1679.7,1664.3,1591.0,1517.7,1483.0,1457.9,1403.9cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.30-1.40(9H,m),2.10-2.30(2H,m),3.34-3.80(4H,m),5.45-5.60(1H,m),6.89(1H,d,J=9.7Hz),7.04-7.11(1H,m),7.13(1H,d,J=9.7Hz),7.34-7.64(6H,m),7.82(1H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)实施例22
依照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[3-氧代-2-(3-奎宁环基)-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率7.3％。
mp:191.0-192.7℃(50％EtOH水溶液)
IR(KBr):1660.4,1591.0,1535.1,1467.6,1411.6cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.20-1.50(1H,m),1.55-2.00(3H,m),2.15-2.35(1H,m),2.70-3.20(4H,m),3.21-3.35(1H,m),3.59(1H,dd,J=5.6Hz和13.9Hz),5.15-5.25(1H,m),6.80(1H,d,J=9.6Hz),6.87-6.96(1H,m),7.07(1H,d,J=9.6Hz),7.27-7.61(6H,m),7.91(1H,d,J=8.9Hz),8.55(1H,d,J=7.0Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):398(M++1)实施例23
依照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-(1-甲基哌啶-3-基)甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率52.1％。
mp:159.0-160.0℃(50％EtOH水溶液)
IR(KBr):1658.5,1587.1,1529.3,1465.6cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):0.90-1.10(1H,m),1.30-2.00(5H,s),2.05-2.30(1H,m),2.13(3H,s),2.50-2.60(2H,m),3.94-4.15(2H,m),6.87(1H,d,J=9.6Hz),7.03-7.13(2H,m),7.40-7.65(6H,m),7.92(1H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)
C24H25N5O·3/10H2O计算值：C 71.19,H 6.37,N 17.30
实测值：C 71.40,H 6.34,N 17.30
(+)-APCI/MS(m/z):400.2(M++1)实施例24
依照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-(1-甲基哌啶-2-基)甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率58.6％。
mp:154.0-155.0℃(50％EtOH水溶液)
IR(KBr):1662.3,1587.1,1527.3,1498.4,1463.7cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.10-1.70(6H,m),2.05-2.20(1H,m),2.29(3H,s),2.40-2.60(1H,m),2.70-2.85(1H,m),4.04(1H,dd,J=4.7Hz和12.9Hz),4.44(1H,dd,J=4.7Hz和12.9Hz),6.87(1H,d,J=9.6Hz),7.00-7.15(2H,m),7.40-7.65(6H,m),7.98(1H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):400.2(M-+1)
C24H25N5O计算值：C 72.16,H 6.31,N 17.53
实测值：C 72.30,H 6.41,N 17.53实施例25
依照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-{2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率91.0％。
mp:113.5-116.0℃(EtOH-正己烷)
FTIR(KBr):1666.2,1633.4,1589.1,1527.3,1496.5,1463.7,1419.4cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.10-1.75(6H,m),1.80-2.05(4H,m),2.18(3H,s),2.76(1H,br-d,J=11.4Hz),4.10-4.21(2H,m),6.87(1H,d,J=9.6Hz),7.03-7.13(1H,m),7.12(1H,d,J=9.6Hz),7.39-7.63(6H,m),7.94(1H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):414(M-+1)
C25H27N5O·1/8H2O计算值：C 72.22,H 6.61,N 16.84
实测值：C 72.03,H 6.55,N 16.81实施例26
依照在实施例9中基本相同的方法可获得3-[3-氧代-2-{2-(哌啶-2-基)乙基}-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶,收率33.3％。
mp:124.4-125.4℃(50％EtOH水溶液)
IR(KBr):1662.3,1585.2,1527.3,1496.5,1463.7,1446.4,1421.3cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.15-2.20(8H,m),2.50-2.70(2H,m),3.13(1H,br-d,J=12.0Hz),4.19-4.33(1H,m),4.40-4.55(1H,m),6.76(1H,d,J=9.6Hz),6.90-6.97(1H,m),7.03(1H,d,J=9.6Hz),7.30-7.65(6H,m),7.99(1H,d,J=9.0Hz),8.54(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):400(M++1)
C24H25N5O·H2O计算值：C 69.04,H 6.52,N 16.77
实测值：C 69.53,H 6.33,N 16.83实施例27
依照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率7.9％。
mp:179.5-181.0℃(EtOH)
IR(KBr):1656.6,1587.1,1525.4,1490.7,1450,2,1419.4cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.1 5-1.45(2H,m),1.50-1.65(2H,m),1.70-1.95(3H,m),2.14(3H,s),2.74(2H,br-d,J=10.9Hz),4.02(2H,d,J=7.1Hz),6.88(2H,d,J=9.6Hz),7.00-7.20(2H,m),7.40-7.65(6H,m),7.90(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=7.0Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):400(M++1)实施例28
在0-5℃和氮气保护下,向搅拌的3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.7g)、1-甲基-4-哌啶乙醇(1.41g)和三苯膦(3.19g)在四氢呋喃(60ml)的混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.92ml)。
将上述反应混合物升温到室温并搅拌过夜。
蒸发出溶剂得到残留物，加入2N盐酸水溶液，并将反应混合物搅拌1小时。
将反应混合物用乙酸乙酯洗涤。
分离出水相。在保持5-15℃温度下，用15％的氢氧化钠水溶液将水相的pH值调到12。将生成的溶液用乙酸乙酯萃取。
分离出有机相，用水洗并用硫酸镁干燥。
蒸发出溶剂得到残留物，加入乙醇(2ml)。加入25％盐酸的乙醇溶液(1ml)并将混合物搅拌过夜。
收集不溶物并用乙醇洗涤得到3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶盐酸盐(2.93g)。
mp：大于250℃(50％EtOH水溶液)
IR(KBr):1654.6,1583.3,1527.3,1467.6,1417.4cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.30-2.00(7H,m),2.69(3H,s),2.75-3.00(2H,m),3.20-3.50(2H,m),4.17(2H,t,J=6.8Hz),6.89(1H,d,J=9.6Hz),7.05-7.18(2H,m),7.40-7.65(6H,m),7.92(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):414(M-+1)
C25H28ClN5O·1/10H2O计算值：C 66.46,H 6.29,N 15.50
实测值：C 66.18,H 6.34,N 15.34实施例29
向搅拌的3-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶(300mg)在1,2-二氯乙烷(50ml)的混合物中滴加氯甲酸-1-氯乙酯(324μl)。
将反应混合物搅拌下回流16小时。
蒸发出溶剂得到残留物，用乙酸乙酯(100ml)溶解并用100ml 2N盐酸水溶液萃取。分离出水相，在保持5-15℃温度下用30％氢氧化钠水溶液将pH调到12。
用乙酸乙酯(100ml)萃取水相。有机相用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗，并用硫酸镁干燥。
蒸发出溶剂得到粗产物。将粗产物溶解到氯仿中，用硅胶柱层析，以氯仿和甲醇(40∶1)混合液洗脱。
收集含有期望产物的组份并在真空下蒸出溶剂得到粗品固体，从50％乙醇水溶液中重结晶得到3-[3-氧代-2-(哌啶-3-基)甲基-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(75mg)。
mp:250.0-251.3℃(EtOH)
IR(KBr):1656.6,1587.1,1525.4,1465.6,1419.4cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.20-1.80(4H,m),2.10-2.50(1H,m),2.55-2.80(2H,m),3.00-3.30(3H,m),4.08(2H,d,J=7.1Hz),6.90(1H,d,J=9.7Hz),7.00-7.15(2H,m),7.40-7.65(6H,m),7.95(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):386(M-+1)实施例30
依照在实施例29中基本相同的方法可获得3-[2-{(哌啶-2-基)甲基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率17.3％。
mp:141.0-142.5℃(50％EtOH水溶液)
IR(KBr):1666.2,1633.4,1591.0,1527.3,1494.6cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):0.86-1.80(6H,m),2.40-2.60(1H,m),2.90-3.10(3H,m),4.05(2H,d,J=6.1Hz),6.87(1H,d,J=9.6Hz),7.00-7.15(2H,m),7.40-7.65(6H,m),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):386(M++1)
C23H23N5O·1/2H2O计算值：C 70.03,H 5.88,N 17.75
实测值：C 70.31,H 6.12,N 18.19实施例31
依照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-{((2S)-1-甲基吡咯-2-基)甲基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率74.6％。
mp:114.5-117.0℃(正己烷-CHCl3)
FIIR(KBr):1664.3,1635.3,1589.1,1529.3,1496.5,1463.7,1423.2cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.50-2.00(4H,m),2.15-2.30(1H,m),2.30(3H,s),2.60-2.80(1H,m),2.90-3.10(1H,m),4.05(1H,dd,J=7.2Hz和12.7Hz),4.27(1H,dd,J=4.6Hz和12.7Hz),6.88(1H,d,J=9.6Hz),7.00-7.14(2H,m),7.40-7.60(6H,m),8.00(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):386(M++1)
C23H23N5O·1/2H2O计算值：C 70.03,H 6.13,N 17.75
实测值：C 70.06,H 5.97,N 17.67实施例32
依照在实施例9中基本相同的方法可获得3-[3-氧代-2-((2S)-吡咯烷-2-基)甲基-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率62.3％。
mp:111.5-113.5℃(50％乙醇水溶液)
IR(KBr):1662.3,1633.4,1589.1,1529.3,1496.5,1467.6cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.20-1.90(4H,m),2.70-3.00(2H,m),3.45-3.65(1H,m),4.05-4.10(2H,m),6.90(1H,d,J=9.6Hz),7.00-7.15(2H,m),7.30-7.65(6H,m),8.02(1H,d,J=8.9Hz),8.82(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):372(M-+1)
C22H21N5O·H2O计算值：C 67.85,H 5.95,N 17.98
实测值：C 68.21,H 5.73,N 17.64实施例33
向氢氧化钠(300mg)在水(200ml)和甲苯(20ml)的溶液中依次加入3-(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.94g)、苄基三乙基铵氯化物(155mg)和1-苄氧基羰基哌啶-4-螺-2’-环氧乙烷，并将混合物回流5小时。
将反应混合物冷却并用氟仿(200ml)萃取。分离出有机相，依次用1N氢氧化钠水溶液(20ml)和饱和氯化钠溶液洗，并用硫酸镁干燥。
蒸发出溶剂得到残留物，用硅胶(250ml)柱层析，依次用在正己烷中的20％乙酸乙酯和乙酸乙酯洗脱。
收集含有期望产物的组份并在减压下蒸出溶剂得到粗产物，从乙醇中重结晶得到3-[2-(1-苄基氧基羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.8g,79.8％收率)。
mp:175.5-177.0℃(EtOH)
FTIR(KBr):1697.1,1650.8,1583.8,1527.3,1490,7,1469.5cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.42-1.60(4H,m),3.00-3.30(2H,m),3.70-3.90(2H,m),4.21(2H,s),4.95(1H,s),5.06(1H,s),6.89(1H,d,J=9.6Hz),7.03-7.12(2H,m),7.28-7.64(10H,m),8.07(1H,d,J=8.9Hz),8.81(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):536(M++1)
C31H29N5O4计算值：C 69.52,H 5.46,N 13.08
实测值：C 69.32,H 5.40,N 13.01
实施例34
在氮气保护下搅拌3-[2-(1-苄氧基羰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(2.5g)、10％钯炭(500mg,50％湿)和浓盐酸(100μl)在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物。
通过TLC检测证实起始原料反应完毕，将催化剂过滤出并向滤液中力入三乙胺。
减压下蒸出溶剂得到残留物，用硅胶(100ml)柱层析，依次用氯仿、9％和20％甲醇的氯仿液洗脱。
收集含有期望产物的组份并在真空下浓缩得到粗产物，从乙醇中重结晶得到3-[2-(4-羟基哌啶-4-基)甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(817mg,42.6％收率)。
mp：大于260℃(EtOH)
FTIR(KBr):1648.8,1581.3,1517.7,1490.7cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.60-1.90(4H,m),2.90-3.20(4H,rm),4.24(2H,s),5.18(1H,s),6.90(1H,d,J=9.6Hz),7.05-7.12(2H,m),7.39-7.63(6H,m),8.10(1H,d,J=8.9Hz),8.83(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS:402(M++1)实施例35
将3-[2-(4-羟基哌啶-4-基)甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(650mg)和醋酸酐(1.53ml)在吡啶(30ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。
蒸发出溶剂得到残留物，将其溶于氯仿(150ml)中并依次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗，最后用硫酸镁干燥。
蒸发出溶剂得到粗产物，从乙醇中重结晶得到3-[2-(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(284mg,39.6％收率)。
mp:163.0-165.0℃(EtOH)
FTIR(KBr):1646.9,1581.3,1527.3,1490.7cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.40-1.62(4H,m),1.97(3H,s),2.80-3.00(1H,m),3.20-3.40(1H,m),3.50-3.70(1H,m),4.00-4.20(1H,m),4.22(2H,m),4.93(1H,s),6.88(1H,d,J=9.6Hz),7.05-7.10(2H,m),7.39-7.51(4H,m),7.58-7.62(2H,m),8.09(1H,d,J=8.9Hz),8.81(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):444(M++1)
C25H25N5O3·H2O计算值：C 65.06,H 5.90,N 15.17
实测值：C 65.26,H 5.80,N 15.15实施例36
依照在实施例3中基本相同的方法可获得3-[2-(2-甲基噻唑-4-基)甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶，收率51.9％。
mp:196.0-197.5℃(EtOH)
FTIR(KBr):1666.2,1631.5,1592.9,1531.2,1494.6,1469.5,1452.1,1419.4cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):2.67(3H,s),5.38(2H,s),6.89(1H,d,J=9.6Hz),7.05(1H,d,J=9.6Hz),7.05-7.10(1H,m),7.30-7.41(2H,m),7.45-7.50(3H,m),7.59-7.65(2H,m),7.85(1H,d,J=8.9Hz),8.80(1H,d,J=6.9Hz)
(+)-APCI/MS(m/z):400(M++1)
C22H17N5OS·1/4 H2O计算值：C 65.41,H 4.37,N 17.34
实测值：C 65.41,H 4.18,N 17.18

Claims (17)

1．下式(Ⅰ)的吡唑并吡啶化合物或其盐：其中R1为芳基，
R2为具有包含1或2个硫原子和1至3个氮原子的3至8元不饱和杂单环基取代的低级烷基，它可以有1个或多个取代基；下式的基团：其中R3为氢、低级烷基、芳(低级)烷基或酰基，
R4为氢或羟基，
A为低级亚烷基，
m为0或1的整数，
n为1或2的整数；下式的基团：其中R5和R6各自为低级烷基；或奎宁环基。
2．权利要求1的化合物或其盐，其中R1为苯基和R2为含有1至3个低级烷基的噻唑基取代的低级烷基；
下式的基团：
Figure A9719781900031
其中R3为氢、低级烷基、苯基(低级)烷基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基或苯基(低级)烷氧基羰基，
R4为氢或羟基，
A为低级亚烷基，
m为0或1的整数，
n为1或2的整数；
下式的基团：
Figure A9719781900032
其中R5和R6各自为低级烷基；
或奎宁环基。
3．权利要求2的化合物或其盐，其中R2为含有1至3个低级烷基的噻唑基取代的低级烷基。
4．权利要求2的化合物或其盐，其中R2为下式的基团：
Figure A9719781900033
其中R3为氢、低级烷基、苯基(低级)烷基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基或苯基(低级)烷氧基羰基，
R4为氢或羟基，
A为低级亚烷基，
m为0或1的整数，
n为1或2的整数。
5．权利要求4的化合物或其盐，其中R2为下式的基团：
Figure A9719781900041
其中R3为氢、低级烷基、苯基(低级)烷基、低级链烷酰基或低级烷氧基羰基，
R4为氢，
A为低级亚烷基，
m为0，
n为1或2的整数。
6．权利要求5的化合物或其盐，其中R2为下式的基团：
Figure A9719781900042
其中R3为氢、低级烷基、苯基(低级)烷基、低级链烷酰基或低级烷氧基羰基，
R4为氢，
A为低级亚烷基，
m为0,
n为2。
7．权利要求6的化合物或其盐，其中R2为下式的基团：其中R3为低级烷基，
R4为氢，
A为低级亚烷基，
m为0,
n为2。
8．权利要求4的化合物或其盐，其中R4为下式的基团：
Figure A9719781900052
其中R3为氢、低级烷基、低级链烷酰基或苯基(低级)烷氧基羰基，
R4为氢或羟基，
A为低级亚烷基，
m为1,
n为1或2的整数。
9．权利要求8的化合物或其盐，其中R2为下式的基团：
Figure A9719781900053
其中R3为氢或低级烷基，
R4为氢，
A为低级亚烷基，
m为1,
n为1或2的整数。
10．权利要求1的吡唑并吡啶化合物或其盐的制备方法，其包括：
(1)使式(Ⅱ)化合物或其盐：
Figure A9719781900061
其中R1如权利要求1中所定义，与式(Ⅲ)化合物反应：
X-R2    (Ⅲ)其中R2如权利要求1中所定义且X为离去基团，得到式(Ⅰ)化合物或其盐：其中R1和R2各自如权利要求1所定义，
(2)使式(Ⅱ)化合物或其盐：
Figure A9719781900071
其中R1如权利要求1中所定义，与式(Ⅳ)化合物反应：
Figure A9719781900072
其中n如权利要求1中所定义而R3a为酰基，得到式(Ⅰa)化合物或其盐：其中R1和R3a均为如前所定义，
(3)使式(Ⅰb)化合物或其盐：其中R1如权利要求1中所定义且R2b为下式的基团：
Figure A9719781900082
其中A、m、n和R4各自如权利要求1中所定义且R3a如上所定义，经酰基消去反应得到式(Ⅰc)化合物或其盐：
Figure A9719781900083
其中R1为权利要求1中所定义而R2c为下式的基团：
Figure A9719781900091
其中A、m、n和R4各自如上所定义，R3b为氢，
(4)使式(Ⅰd)化合物或其盐：
Figure A9719781900092
其中R1如权利要求1中所定义而R2d为下式的基团：
Figure A9719781900093
其中A、m、n和R4各自如上所定义而R3c为低级烷基，经去烷基化反应得到式(Ⅰc)化合物或其盐：其中R1和R2c各自如上所定义，
(5)使式(Ⅰc)化合物或其盐：其中R1和R2c各自如上所定义，经烷基化反应得到式(Ⅰe)化合物或其盐：其中R1如权利要求1中所定义而R2e为下式的基团：
Figure A9719781900111
其中A、m、n、R3c和R4各自如上所定义，或下式的基团：
Figure A9719781900112
其中R5和R6均如权利要求1中所定义，
(6)使式(Ⅰc)化合物或其盐：
Figure A9719781900113
其中R1和R2c各自如上所定义，经酰基化反应得到式(Ⅰb)化合物或其盐：
Figure A9719781900114
其中R1和R2b各自如上所定义，
(7)使式(Ⅴ)化合物或其盐：
Figure A9719781900121
其中R1和A各自如权利要求1中所定义，经噻唑环生成反应得到式(Ⅰf)化合物：其中R1和A各自如前面所定义。
11．包括权利要求1的化2物或其盐与药学上可接受的载体或赋形剂混合的药用组合物。
12．用于下列疾病的预防或治疗的方法：抑郁症、痴呆症、焦虑症、疼痛、脑血管疾病、心衰、高血压、循环系统功能不全、复苏后心博停止、缓慢心律失常、电-机械分离(electro-mechanicaldissociation)、血液动力衰弱(hemodynamic collapse)、SIRS(全身炎症性反应综合征)、多器官衰竭、肾衰竭(肾功能不全)、肾毒性、肾病、肾炎、水肿、肥胖症、支气管哮喘、痛风、高尿酸血症、婴儿猝死综合征、免疫抑制、糖尿病、溃疡、胰腺炎、梅尼埃尔综合征、贫血、透析导致的低血压、便秘、局部缺血性肠病、肠梗阻、心肌梗塞、血栓生成、阻塞、动脉硬化性管腔闭合、血栓性静脉炎、大脑梗塞、瞬时突发局部缺血和心绞痛，该方法包括给予人或动物权利要求1的化合物或其盐。
13．权利要求1的化合物或其盐作为药剂的用途。
14．权利要求1的化合物或其盐作为腺苷拮抗剂的应用。
15．制备药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物或其盐与药学上可接受的载体或赋形剂混合。
16．权利要求1的化合物或其盐在生产药用组合物中的用途，该药用组合物用于治疗腺苷拮抗剂有疗效的疾病。
17．通过使用权利要求1的化合物或其盐评价腺苷拮抗作用的方法。
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